Современные методы лечения ожирения: Новые методы лечения ожирения – обзор

By | 18.11.1976

Новые методы лечения ожирения – обзор

18.06.21. FDA одобрила гормональный препарат Wegovy для лечения ожирения

FDA разрешила применение инъекций препарата от диабета Wegovy для лечения людей, страдающих ожирением. Лекарство может назначаться пациентам, чей избыточный вес привел к возникновению соответствующих заболеваний, таких как диабет второго типа, одновременно с низкокалорийной диетой и физическими упражнениями. Препарат нужно принимать еженедельными инъекциями. Активный компонент Wegovy — семаглутид, разработанный компанией Novo Nordisk для помощи больным диабетом. Это синтетический аналог человеческого глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) – гормона, который в норме вырабатывается в ответ на прием пищи и регулирует множество процессов, связанных с ее перевариванием. Практика применения семаглутида показала, что принимающие его регулярно люди также теряют вес, после чего он был одобрен уже в новом качестве.

2021. Миниатюрный имплант позволит лечить ожирение без операции

Врачи уже достаточно давно догадались, что можно убирать (избыточное) чувство голода стимуляцией блуждающего нерва в желудке, и таким образом, лечить ожирение. Но традиционный способ стимуляции нервов на сегодняшний день предполагает имплантацию нейростимулятора (это коробочка с электродами типа кардиостимулятора). Поэтому его установка – довольно сложна, рискована и предполагает периодическую замену (т.к. батарейка садится). Команда ученых из Техасского университета под руководством профессора Сунг Иль Парка создала более оптимальный имплант. Это бусинка размером 1 см, которая закрепляется на стенке желудка. Она такая маленькая, потому что в нет батареек – она питается от управляющего радиосигнала с внешнего блока управления, который человек может включать, чтоб ему не хотелось есть. Получив сигнал, бусинка включает светодиод, который своим излучением стимулирует блуждающий нерв.

2020. CRISPR сможет лечить ожирение преобразованием жировых клеток в сжигателей жира

Есть два типа жировой ткани. Коричневая жировая ткань известна как здоровый жир, потому что она сжигает калории, чтобы произвести тепло. Белый жир, напротив, может накапливаться и вызывать ожирение. Группа исследователей из Гарварда под руководством Ю-Хуа Ценг разработала технологию генной модификации клеток белого жира в аналоги клеток коричневого жира (HUMBLE-клетки). Внедрив такие клетки в организм мышки ученым удалось поддерживать ее вес нормальным в условиях очень жирной диеты. Для генной модификации использовалась популярный метод CRISPR.

2020. Обнаружена молекула которая лечит ожирение без диет

Ученые из Виргинского университета (США) обнаружили молекулу (митохондриальный белок разобщитель BAM15), которая показала эффективность в лечении ожирения. Она изменяет метаболизм клеток таким образом, чтобы организм сжигал больше калорий без дополнительных усилий или диет. Определив перспективность BAM15 для борьбы с жировыми отложениями, ученые стремились прежде всего оценить безопасность такого подхода. Эксперименты на моделях мышей показали, что BAM15 не токсичен даже в высоких дозах, а также не влияет на работу области мозга, которая регулирует ощущение сытости. Одним из недостатков лечения оказался короткий период полураспада BAM15, когда лекарство продолжает работать в организме.

2019. Желудочный баллон Sleeveballoon может заменить операцию при ожирении

Внутрижелудочные баллоны – силиконовые шарики, которые сокращают размер желудка и помогают людям с ожирением меньше кушать, придумали уже довольно давно. Но, по мнению некоторых хирургов, они не так эффективны, как урезание желудка. Исследователи из Лондонского Королевского Колледжа под руководством Гертруды Мингрон предложили новую модель внутрижелудочного баллона – Sleeveballoon, который имеет кишечный рукав и принимает форму нижней части желудка, максимально закрывая его стенки. Говорят, установка Sleeveballoon — простая и малоинвазивная процедура и, результатам тестов, снижало потребление пищи на 60%. Устройство должно находиться в организме в течение 6–12 месяцев, за которые у пациента снижается вес и вырабатываются новые правильные привычки питания.

2019. Мера – сервис для снижения веса с живыми наставниками

Есть много приложений для похудения, которые позволяют вести учет питания и физических активностей, ставить цели по снижению веса и следить за прогрессом в их достижении. Есть даже игровые приложения, в которых вы соревнуетесь с друзьями или другими людьми – кто быстрее скинет вес. Но пожалуй, новый сервис Мера – будет еще эффективней. Ведь в нем – к вам привязывают живого наставника, который каждый день через мессенджер будет интересоваться, что и сколько вы сегодня ели или собираетесь поесть. И разумеется, он будет советовать, как вам правильно питаться с учетом ваших индивидуальных особенностей и обстоятельств. Стоит такой карманный ассистент – 5000 руб/мес.

2019. Генотерапевтический препарат против ожирения Setmelanotide прошел клинические испытания

Американская компания Rhythm Pharmaceuticals сообщила, что ее препарат от генетических форм ожирения Setmelanotide успешно прошел 3 фазу клинических испытаний. Планируется, что он появится в продаже в следующем году. Препарат блокирует рецепторы нейронов мозга, которые реагируют на гормоны аппетита и запускают пищевое поведение. Конечно, нельзя сказать, что препарат – особо эффективный. В клинических испытаниях он снижал вес пациентов в среднем на 10%. Но нужно принимать во внимание, что бороться с генетическим ожирением – гораздо сложнее, чем с ожирением из-за переедания.

2019. Активация одного гена может вылечить ожирение

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (Фумитака Иноуи и Надав Ахитув) нашли ген, ответственный за развитие ожирения. Этот ген регулирует чувство насыщения. Если он не достаточно активен, человек бесконтрольно потребляет пищу, и у него развивается ожирение. Ученые научились активировать этот ген (в мышке) с помощью технологии CRISPRa. От обычной технологии CRISPR эта технология отличается тем, что в геноме не вырезают и не заменяют участки ДНК, а лишь активируют нужный ген. Потом, при желании, его можно опять затормозить, так что технология считается довольно безопасной.

2019. Приложение для смартфона помогает лечить ожирение

Новое исследование американских ученых выявило, что даже без соблюдения определенной диеты возможно сбросить лишний вес, просто контролируя ежедневное потребление пищи с помощью приложения для смартфона. Участники эксперимента в течении 3 месяцев записывала и вес и вели журнал питания в приложении + получали мотивирующие письма с советами по сокращению употребления сладких продуктов и контролю объема порций. В итоге, они потеряли, в среднем, 3 кг. Исследователи предполагают, что два ключевых фактора помогли участникам прийти к отличному результату. Во-первых, точные цели, такие как показатели допустимого предела калорийности и желаемого веса, позволили лучше спланировать ход эксперимента. Во-вторых, ежедневные автоматические напоминания от приложения о необходимости заполнить дневник не позволяли забыть и забросить уже начатое дело.

2018. Имплант в желудке поможет сбросить лишний вес

Сбросить лишний вес – очень просто. Нужно больше двигаться и меньше кушать. Но что если кушать очень-очень хочется? Маленький имплант, разработанный учеными из Висконсинского университета (США) – сделает так, что кушать не будет хотеться (по крайней мере очень-очень). Он закрепляется в желудке и при его наполнении до определенного уровня – активируется (за счет перистальтики стенок желудка) и начинает стимулировать блуждающий нерв (мол, желудок уже наполнен). В результате, человек будет меньше есть. Говорят, что имплант – полностью биосовместим. Его протестрировали на крысах. За 12 недель им удалось уменьшить вес на 38 процентов и объем жировой ткани на два кубических сантиметра, причем самая активная фаза снижения веса наблюдалась в первые 15 дней после введения импланта: в остальное время вес оставался стабилен.

2018. Генотерапия позволит лечить ожирение

Ожирение повышает риск смертности, а также является очень важным фактором риска сердечных заболеваний, иммунной дисфункции, гипертонии, артрита, нейродегенеративных заболеваний и некоторых видов рака. Ученые из Автономного университета Барселоны, CIBERDEM и Испанского Национального исследовательского центра по изучению рака продемонстрировали, что однократное введение аденоассоциированных вирусных векторов, кодирующих белок, называемый фактором роста фибробластов-21 (FGF21), может противодействовать ожирению. Исследователи успешно протестировали генную терапию FGF21 на двух разных моделях ожирения у мышей: у одних оно было вызвано неправильным питанием, у других – генетическими мутациями.

2015. MelCap – электронная таблетка для лечения ожирения

Если у человека, страдающего от ожирения, не хватает силы воли меньше есть, даже испытывая чувство голода, ему обычно делают хирургическую операцию по шунтированию (урезанию) желудка. Израильская компания  MelCap придумала, как решить эту проблему без операции. Они предлагают электронную таблетку, которая проглатывается и фиксируется в желудке с помощью внешнего магнита. Там капсула открывается и выпускает облако частиц, абсорбирующих влагу, и заполняющих часть желудка. Таким образом, человек почувствует себя сытым даже после небольшого перекуса. Кроме того, при помощи беспроводного пульта управления человека может активировать таблетку, и она дополнительно стимулирует стенки желудка электрическими импульсами, чтобы еще лучше имитировать чувство сытости. На данный момент MelCap проходит клинические испытания.

2015. Нейростимуляторы начали использовать для лечения ожирения

Ожирение – это опасная болезнь, поэтому в запущенных случаях больному делают операцию по шунтированию желудка, чтобы он стал меньше и прекратил троллить мозг сигналами “Хочу кушать”. Однако, если все дело только в сигналах, то зачем мучить желудок? Ведь с нервными сигналами врачи уже научились бороться с помощью нейростимуляторов. Компания EnteroMedics уже получила американскую и европейскую сертификацию на использование своего нейростимулятора Maestro для лечения ожирения. Электроды нейростимулятора подсоединяются к стенке желудка и посылают импулься в блуждающий нерв, что позволяет блокировать сигналы от желудка к мозгу и приводит к угнетению аппетита.

2013. Ожирение предлагают лечить стволовыми клетками

Ученые из Университета Восточной Англии хотят научиться лечить ожирение путем выработки нейронов в гипоталамусе с помощью стволовых клеток. Гипоталамус — отдел промежуточного мозга, который контролирует деятельность эндокринной системы человека. Именно он играет ведущую роль в регулировании аппетита и жажды. Предполагается, что по окончании исследований будут разработаны специальные препараты, которые будут регулировать объем употребляемой пищи с детства или в более зрелом возрасте, если ожирение появилось с годами.

7 самых эффективных методик лечения ожирения за рубежом

Лечение ожирения за границей высокоэффективно, поскольку к решению проблемы подходят комплексно.

Всемирная организация здравоохранения признала ожирение эпидемией XXI века, поскольку с 1980 по 2014 год количество людей с излишним весом выросло вдвое.

Около 30 % людей страдают ожирением.

Масштабы этой проблемы в общественном здоровье беспокоят врачей во многих зарубежных странах. Благодаря признанию серьезности происходящей пандемии методы лечения тучности постоянно совершенствуются.

Лечение ожирения за границей высокоэффективно, поскольку к решению проблемы подходят комплексно. Кроме того, что используется немедикаментозная терапия, для пациента, страдающего лишним весом, подбирают наиболее подходящие именно ему препараты. В тяжелых случаях все чаще применяются хирургические и эндоскопические способы. 

Какой подход к лечению ожирения самый эффективный на сегодняшний день?

К образованию излишков массы приводят нарушения в области эндокринологии, питания, диетологии, психологии. Обнаружив такие сбои в работе организма, доктора используют как медикаментозные методы терапии (назначение препаратов, подавляющих аппетит, сжигающих жир и т.п.), так и немедикаментозные. К последним относятся:

  • диетотерапия,
  • повышение физической активности,
  • аппаратные процедуры (гирудо- и талассотерапия, лимфодренаж, ультразвуковая, микротоковая, инфракрасная терапии и т. п.).

В более сложных случаях лечение ожирения за рубежом подразумевает использование радикальных способов похудения –  эндохирургических методик. Они считаются наиболее эффективными в борьбе с избыточным весом, поскольку позволяют достичь наибольшей потери веса с сохранением достигнутых результатов.

Бариатрическая хирургия (хирургия ожирения) постоянно развивается. Это обусловлено не только ростом количества людей с проблемами ожирения, но и высокой эффективностью технологии. Важно то, что при использовании техник, успешно сочетающих хирургию и эндоскопию, человек не только теряет лишние килограммы, но и избавляется от заболеваний, вызванных зачастую именно тучностью (сахарный диабет, патологии сердечно-сосудистой сферы, гипертония и др.).




Хирургическое лечение ожирения

% потерь лишней жировой ткани

Гастропластическая техника

50-70%

Гастрошунтирование

от 65 до 75%

Билиопанкреатическое шунтирование

от 70 до 90%

Показаниями для хирургического лечения ожирения являются:

  • избыточная масса тела >  45-50 кг и индекс массы тела > 40 кг/м2.
  • отсутствие эффекта от немедикаментозных и медикаментозных методов лечения.

Вид операции определяется специалистами с учетом всех индивидуальных особенностей пациента.

7 самых современных методик лечения ожирения, используемых за рубежом 

Как уже отмечалось, наиболее результативными способами для снижения веса на длительный срок являются бариатрические операции. Их проводят с использованием эндоскопического хирургического вмешательства, то есть непосредственно через брюшную полость с небольшими разрезами ткани. Преимущество таких операций в том, что восстановительный период после них и протекает легче, и существенно сокращается. 

Рассмотрим три группы методик, оперативно решающих проблемы с избытком веса.

Рестриктивные операции направлены на сокращение объемов желудка. К ним относятся:





Название методики

Суть метода

Вертикальная бандажная гастропластика – без оперативного вмешательства.

Кольцо (манжета) из силикона накладывается на верхнюю часть желудка. Результат – потеря 50-60% лишнего веса.   Это самый безопасный и нетравматичный метод, но самый сложный в послеоперационном периоде.  

Внутрижелудочный баллон – без оперативного вмешательства.

Баллон представляет собой силиконовый шар, заполняемый жидкостью. Объем его примерно 500 мл. Благодаря баллону человек уже не может есть много. Благодаря этой процедуре можно избавиться до 70 кг избыточного веса.

POSE, или первичная эндолюминальная хирургия ожирения

Технология, сокращающая объем желудка без разрезов, Специальные приспособления, создающие в этом органе складки, вводятся пациенту через рот. Благодаря им уменьшается объем желудка. Метод особенно подходит людям, которым не помогает диета. За год можно сбросить до 40-60 кг.

Рукавная гастропластика  (Sleeve Gastrectom)

При гастроэктомии часть желудка удаляется. Благодаря уменьшению его объема человек со временем избавляется от 50 до 80% лишней жировой ткани.

Мальабсорбтивные методы направлены на снижение уровня всасываемости тонким кишечником.


Название методики

Суть метода

Билиопанкреатическое шунтирование

Во время операции изменяется анатомия кишечника – пища и желудочный сок с желчью встречаются в конечных отделах тонкой кишки. Углеводы и жиры всасываются не в полном объеме.

А также применяются 


Название методики

Суть метода

Технология SADI-By-pas Duodeno-Ileal

Сочетание двух методик: гастрошунтирования и рукавной гастропластики. От каждой из методик взято лучшее. Используют при лечении выраженного (морбидного) ожирения.

За более чем 40 лет работы медико-хирургический центр ServiDigest (Испания) накопил большой опыт лечения ожирения.

Среди европейских стран для лечения тучности можно порекомендовать Испанию. Избыточный вес в клиниках этой страны рассматривают как серьезную угрозу здоровью. Поэтому лечение ожирения в Испании ведется с использованием самых инновационных технологий.

Прогрессивные методы применяют при лечении этого системного недуга в клинике SERVIDIGEST в Барселоне. Здесь предоставляют медицинские услуги на новейшем оборудовании с применением интегрированных и персонализированных методик. С пациентами работают лучшие профессионалы Европы. Терапия сопровождается психологической поддержкой и разработкой комплекса последующей терапии.

Кроме того, оплату медико-хирургических услуг принимают по различным схемам – возможна рассрочка без процентов до 36 месяцев и на льготных условиях до 60 месяцев.

Результаты консервативного лечения ожирения – bariatric.1spbgmu.ru

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ

КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА

В настоящее время ожирение рассматривается как хроническое рецидивирующее заболевание, требующее долгосрочного, часто пожизненного, лечения.

Конечной целью лечения избыточной массы тела является увеличение продолжительности жизни, уменьшение частоты ассоциированных с ожирением заболеваний, улучшение самочувствия, качества жизни и психосоциального состояния.Существующие на сегодняшний день методы лечения ожиренияможно условно подразделить на три группы: немедикаментозные, медикаментозные и хирургические.

К немедикаментозным способам борьбы с избыточным весом я относятся изменение образа жизни, диетотерапия, аэробные физические нагрузки и поведенческая терапия.

Изменение образа жизни является первым и обязательным этапом лечения ожирения.  Диетотерапия является основой.  Многочисленные исследования свидетельствуют, что взрослые пациенты с ожирением могут еженедельно терять около 0,5 кг массы тела при условии уменьшения дневного потребления пищевых продуктов на 500-1000 ккал от исходного уровня. Однако подобные изменения происходят только в тех случаях, когда вносимые в рацион ограничения носят систематический характер. Обязательным условием диетотерапии является исключение “пищевых эксцессов” в течение суток, в праздничные, выходные дни и т. д. Если страдающие избыточной массой тела люди способны пересмотреть и изменить свой образ жизни и стереотипы питания, подобный подход позволяет добиться весьма неплохих результатов. К сожалению, клиническая практика показывает, что для большинства пациентов, страдающих ожирением, изменение пищевого поведения на длительный периодвремени представляет собой невыполнимую задачу.Имеющие избыточный вес люди не способны самостоятельно радикально изменить стереотипы питания, часто складывающиеся с самого детства.

Все методики диетотерапии лечения избыточного веса основываются на использовании сбалансированных низко- и сверх- низкокалорийных диет. В настоящее время считается целесообразным проведение лечения в условиях стационара, поскольку в привычных для пациентов домашних условиях точное следование рекомендациям специалистов практически всегда оказывается невозможным.

Лечение избыточной массы тела с помощьюнизкокалорийных диет проводится только под контролем квалифицированного специалиста, поскольку у данной методики имеется большое количество тяжелых побочных эффектов. В большом количестве клинических исследований доказана опасность применения лечебного питания со значительным ограничением калорий у пациентов с сопутствующими ожирению метаболическими нарушениями. При самостоятельном использовании диет с очень низкой калорийностью (ДОНК) или “лечебном” голодании значительно возрастает рис смерти от нарушений сердечного ритма и молочнокислого ацидоза (нарушения кислотно-щелочного равновесия организма).

Эффективность лечения ожирения повышается при сочетании сбалансированного питания и физических нагрузок.Однако многие исследователи проблемы полагают, что роль физической нагрузки в лечении избыточной массы переоценивается. Основанием для подобного суждения стало обширное клиническое исследование (включавшее 25 389 больных ожирением), проведенное в США с 1970 по 1989С. Barlow (Physicalfitness, mortalityandobesity). Наблюдение за пациентами в течение почти двух десятилетийпоказало, что повышение регулярной физической активности приводит к умеренному и недостоверномуснижению массы тела. К аналогичным выводам позволяют прийти и многочисленные более поздние исследования эффективности использования дополнительных физических нагрузок в лечении избыточной массы тела.

Справедливости ради необходимо отметить, чтоумеренная физическая активность уменьшает (отдаляет) развитие сопутствующих избыточной массе тела патологических состояний (сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа) и снижают риск преждевременной смерти, в первую очередь – за счет уменьшения частоты тромботических осложнений.

         Пациенты с выраженным увеличением массы тела (морбидным ожирением) почти всегда имеют тяжелую сопутствующую патологию (артериальную гипертензию, сахарный диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, остеоартроз и др. ), значительно ограничивающую функциональные резервы организма. Использование физических нагрузок в качестве самостоятельного средства лечения ожирения в подобных ситуациях неприемлемо и опасно.

Результаты консервативного лечения ожирения

К сожалению, практический опыт свидетельствует о малой эффективности немедикаментозных методов снижения массы тела. Достигаемый результат оказывается в большинстве случаев незначительным, и через короткое время вес пациентов постепенно возвращается к исходному уровню или начинает превышать первоначальные показатели.

Фармакологическое лечение ожирения применяется при индексе массы тела (ИМТ)от 30,0кг/м2.При наличии ассоциированных с избыточной массой тела заболеваний медикаментозная терапия может использоваться при ИМТ от 27,0 кг/м2.

На сегодняшний день в качестве средствдлялечения ожирения во всем мире выпускается огромное количество препаратов и пищевых добавок (к сожалению, рекламируемых даже средствами массовой информации). Эффективность и безопасность применения большинства из них весьма сомнительны, и подкрепляются исключительно рекламными буклетами производителей или результатами недостоверных и трудно проверяемых“исследований”.

Лекарственные препараты с известными механизмами действия и доказанными клиническими эффектами, применяемые для снижения массы тела, подразделяются на препараты центрального действия (снижающими чувство голода) и периферического (уменьшающими всасывание в пищеварительном тракте нутриентов или их отдельных компонентов).

Из группы медикаментозных средств, обладающих центральным механизмом действия, в настоящее время используется только“Сибутрамин”. Данный препарат является достаточно эффективным как для снижения веса, так и его длительного поддержания на достигнутом уровне. Обычно для лечения ожирения “Сибутрамин”применяется в сочетании с низкокалорийной диетой.

Следует отметить, что терапия “Сибутрамином” имеет доказанные серьезные побочные эффекты. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в 2010 году официально рекомендовалоотказаться от использования данного препарата. Основанием для подобного заключения стали результаты обширного клинического исследования (включавшего 10 000 пациентов с избыточным весом и ожирением), показавшие значительное увеличение частоты инфарктов и инсультов при терапии “Сибутрамином”у людей, отнесенных к группе высокого риска по сердечно-сосудистым заболеваниям.

В настоящее время “Сибутрамин”и его аналоги(“Меридия”, “Слимия”, “Голдлайн”, “Линдакса” и др.) ограничены к применению в государствах Европейского союза (в соответствии с рекомендациями EMA), однако активно продвигаются на рынках других стран, включая Россию.

К препаратам периферического действия, используемым для лечения ожирения, относится “Орлистат” – блокатор кишечных липаз (ферментов, расщепляющих жиры). Подавляя активность желудочно-кишечных липаз,“Орлистат” уменьшает всасывание жиров. Возникающий дефицит поступления высокоэнергетических нутриентов приводит к расщеплению эндогенных (имеющихся в организме) липидов и постепенному снижению массы тела.

“Орлистат”и его аналоги (“Ксеникал”, “Орсотен”, “Ксеналтен” и др.) имеют ряд побочных эффектов: метеоризм, частые позывы к дефекации, недержание кала, стеаторею (жирный стул). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер, их частота снижается по мере возрастания продолжительности лечения. Однако в 10% случаев указанные негативные эффекты становятся причиной отмены препарата.

“Орлистат” снижает абсорбцию (всасывание) жирорастворимых витаминов, в первую очередь, витамина D, что делает обязательным дополнительный прием поливитаминов.

Данных, позволяющих судить о влиянии “Орлистата”на общую смертность или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время нет. Продолжительное применение препарата позволяет добиться снижения избыточного веса у 15-20% больных ожирением.

Результаты медикаментозного лечения сопутствующих избыточной массе тела метаболических нарушений до настоящего времени специально не изучались.Эффективность “Сибутрамина” и “Орлистата” по данным многочисленных клинических исследований невысока. Средние показатели редукции избыточной массы тела при лечении “Сибутрамином” составляют 3,6-4,9 кг в год, “Орлистатом” – 2,3-3,1 кг в год.

Подводя итог обзору возможностей современных немедикаментозных и фармакологических методов лечения ожирения, следует констатировать их невысокую эффективность. Даже комплексное применение различных консервативных вариантов терапии (лечебного питания, повышения физической активности и фармакологических препаратов) большинству,страдающих избыточной массой тела, пациентов трудно добиться снижения веса. Еще более трудной задачейявляется поддержание достигнутого результата.Долгосрочного положительного эффекта консервативного лечения ожирения удается достичь лишь 5-7% больных.

Таковы на сегодняшний день представления о возможностях и результатах нехирургических методов коррекции избыточной массы тела. Вероятно, дальнейшее развитие фармакологии в совокупности с совершенствованием знаний о причинах и механизмах развития ожирения позволят найти эффективные пути решения данной проблемы.  

Какие методы эффективно лечат ожирение?

Хирургическое лечение показано …

Хирургическое лечение показано пациентам с:

     1) индексом массы тела (ИМТ) > 40 кг/м2;

     2) при ИМТ в интервале от 35 до 40 кг/м2 , при наличии сопутствующих заболеваний или метаболических нарушений, а также серьезных проблем психологического и социально-бытового характера, обусловленных ожирением.

     Противопоказаниями являются: обострение язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки, беременность, наркотическая и алкогольная зависимость, тяжелые психические заболевания, необратимые изменения жизненно важных органов. Пациенты, перенесшие бариатрические операции, нуждаются в пожизненном наблюдении специалиста-хирурга.

Внутрижелудочные баллоны

Эндоскопическое лечение с применением внутрижелудочных баллонов целесообразно предлагать лицам с умеренно выраженным ожирением (ИМТ от 30 до 40 кг/м2) в комплексе консервативной терапии, а также для предоперационной подготовки лиц со сверхожирением. При морбидном ожирении лечение с применением баллона не является равнозначной альтернативой хирургическим методам.

Бандажирование желудка

Регулируемое бандажирование желудка (БЖ) предусматривает разделение желудка на две части по типу “песочных часов” с формированием, при помощи специальных регулируемых манжет малой, верхней части желудка, объемом 10-15 мл. Путем простой инъекции можно варьировать диаметр соустья между частями желудка и потерю МТ. При БЖ среднее снижение МТ составляет в среднем около 50% от дооперационного избытка МТ. Пациенты, перенесшие БЖ, должны соблюдать определенный режим питания, иметь возможность периодического обращения для регулирования системы бандажа.

Гастрошунтирование

Гастрошунтирование (ГШ) или шунтирование желудка предусматривает полную изоляцию в субкардии, при помощи сшивателей малой части желудка, объемом до 20-30 мл, анастомозируемой непосредственно с тонкой кишкой. При ГШ из пассажа пищи выключается большая часть желудка, 12-перстная и начальный отдел тощей кишки. После ГШ необходимо пожизненное назначение поливитаминов, препаратов кальция, витамина В12, сульфата железа. Потеря МТ после ГШ составляет в среднем 65 – 75 % от избытка МТ до операции. ГШ более эффективно, по сравнению с рестриктивными операциями (БЖ), воздействует на углеводный обмен при СД-2.

Билиопанкреатическое шунтирование

Билиопанкреатическое шунтирование (БПШ) или билиопанкреатическое отведение относится, в основном, к мальабсорбтивным операциям. При БПШ в модификации Scopinaro производится дистальная субтотальная резекция желудка, а также дозированная реконструкция тонкой кишки с целью селективной малабсорбции жиров и крахмалов. БПШ в модификации Hess-Marceau включает продольную субтотальную резекцию желудка до объема 100-150 мл с сохранением привратника, при этом ,подвздошная кишка анастомозируется с начальным отделом 12- перстной кишки. При всех видах БПШ желчь и сок поджелудочной железы отводятся в терминальную часть подвздошной кишки и на этом уровне включаются в пищеварительный процесс.

      БПШ обеспечивает значительную и наиболее стабильную потерю МТ (в среднем на уровне 70-80 % от дооперационного избытка МТ) при свободном режиме питания. Операция высокоэффективна при СД типа 2 и атерогенных дислипидемиях, трудноконтролируемом пищевом поведении. После БПШ необходима пожизненная заместительная терапия поливитаминами, жирорастворимыми витаминами, препаратами кальция, железа.

     Продольная резекция желудка (ПРЖ) является составной частью БПШ в модификации Hess-Marceau, но может выполняться и в качестве самостоятельной операции. В случае недостаточного эффекта ПРЖ рассматривается возможность второго этапа оперативного лечения (БЖ, ГШ или БПШ).

Выбор за Вами

Каждая из указанных выше операций имеет свои преимущества и недостатки, а выбор операции является совместным решением хирурга и пациента.

     В рекомендациях Американской диабетической ассоциации 2008 г. указано, что “операции на желудке… могут рассматриваться к применению у лиц, страдающих СД 2 типа с индексом массы тела >35 кг/м2”. Эффективность бариатрических операций при СД типа 2 неоднозначна и наиболее выражена при БПШ (устойчивая ремиссия СД типа 2 достигается у 98 % больных).

      Лапароскопические и “открытые” бариатрические операции сопоставимы как по стоимости, так и эффективности в плане снижения МТ, имеют свои преимущества и недостатки, равные права на существование, не исключая, а взаимно дополняя друг друга.      Признавая будущее за нехирургическими методами лечения, в то же время необходимо отметить, что на современном этапе развития медицины, при тяжелых формах ожирения, хирургические методы являются наиболее эффективными.

Российские врачи назвали самый эффективный метод лечения ожирения | Видео | Известия

Конференция «Комплексное лечение ожирения и метаболических нарушений» состоялась 8 декабря на площадках Группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА».

Мероприятие с участием ведущих специалистов по бариатрической хирургии прошло в режиме телемоста между Санкт-Петербургом и Геленджиком. Научно-практическая конференция была организована при поддержке компании Olympus и стала заключительным мероприятием этого года в рамках реализации нового образовательного проекта Группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА».

В нем отмечается, что бариатрическая хирургия, или, иначе, оперативное лечение ожирения, становится всё более распространенной практикой в России. В частности, это направление активно развивается в многопрофильном медицинском центре СОГАЗ в Геленджике.

«Теперь и у жителей Краснодарского края, а не только центральных районов страны, Москвы и Петербурга есть возможность получить не только высококачественное лечение ожирения, но и эффективный механизм управления своим пищевым поведением», — отметил президент Общества бариатрических хирургов России, заведующий НИЛ хирургии метаболических нарушений в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова Минздрава России» (Санкт-Петербург) Александр Неймарк.

В свою очередь, заведующий хирургическим отделением Международного медицинского центра СОГАЗ (Санкт-Петербург) Андрей Проценко подчеркнул, что основная задача бариатрических операций — это не только достижение быстрого результата по снижению веса, а возможность исключить метаболические нарушения, проблемы с суставами, а также риски развития сердечно-сосудистых, онкологических и многих других заболеваний у пациентов.

«Мы выявляем причину возникновения избыточной массы тела, назначаем коррекцию веса без использования инвазивных методик (то есть за счет изменения принципов питания и увеличения физической нагрузки), обязательно подключаем к работе эндокринолога и психолога», — рассказал Проценко.

По словам заведующей отделением диетологии санатория «Белые ночи» Елены Григорьевой, врач-диетолог может оказать реальную помощь пациентам, которым необходимо скорректировать свой вес. В том числе и тем, кто страдает диабетом 2-го типа.

«До проведения бариатрических операций по медицинским показаниям и после инвазивного вмешательства мы предлагаем нашим пациентам эффективные методики снижения веса на разных площадках Группы клиник «СОГАЗ Медицина», — отметила она.

В свою очередь, старший научный сотрудник НИЛ диабетологии и НИЛ хирургической коррекции метаболических нарушений в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова Минздрава России» Екатерина Кравчук подчеркнула, что самым эффективным методом лечения ожирения является изменение образа жизни.

«То есть комплексное решение проблемы с лишним весом: коррекция питания, ведение активного образа жизни, выполнение рекомендаций эндокринологов и диетологов, психологов и хирургов», — рассказала специалист.

Сейчас эксперты, входящие в Общество бариатрических хирургов России, активно работают над рекомендациями по лечению ряда заболеваний, вызванных ожирением. В том числе обсуждают инициативу введения на государственном уровне специальных квот по оказанию высокотехнологичной медицинской помощи, которые позволят на безвозмездной основе в специализированных клиниках России оказывать бариатрическую помощь тяжелобольным пациентам, страдающим ожирением и диабетом 2-го типа.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОЖИРЕНИЯ

Аметов, А. С. Эффективное лечение ожирения – путь борьбы с эпидемией diabetus mellitus / А. С. Аметов // Медицинский совет. – 2013. – № 2. – С. 78-83.

Бирюкова, Е. В. Эффективная фармакотерапия ожирения – залог успешного лечения заболеваний, связанных с лишним весом / Е. В. Бирюкова, И. В. Соловьева // Эффективная фармакотерапия. – 2013. – № 29. – С. 18-26.

Власова, Ю. Ю. Влияние терапии сибутрамином на состав тела и метаболические показатели у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением / Ю. Ю. Власова, А. С. Аметов // Проблемы эндокринологии. – 2012. – № 1. – С. 34-38.

Гурьянова, Н. Н. Перспективы применения диетрессы, нового препарата на основе антител к каннабиноидному рецептору 1 типа в лечении ожирения / Н. Н. Гурьянова, Ю. Л. Дугина, Е. С. Жавберт, О. И. Эпштейн // Электронное периодическое научное издание «Вестник Международной академии наук. Русская секция». – 2012. – №1. – С. 34-38.

Диагностика и лечение ожирения у взрослых. Рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. М., 2010. – № 12.

Мамедов, М. И. Изучение системных эффектов ретардной формы метформина (Багомет 850) у больных метаболическим синдромом / М. И. Мамедов, В. Н. Шишкова //Фарматека. – 2006. – Т. 118. – № 3. – С. 122–127.

Мельниченко, Г. А. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика / Г. А. Мельниченко, Т. И. Романцова // Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под редакцией И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – М.: Медицинское информационное агентство. – 2004. – С. 16-42.

Мычка, В. Б. Медикаментозное лечение ожирения у больных метаболическим синдромом / В. Б. Мычка, Н. В. Блинова, В. В. Горностаев, В. Б. Сергиенко, Д. М. Атауллаханова, В. П. Масенко, И. Е.Чазова. // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. – 2010. – № 2. – С. 38-43.

Неробеев, В. Д. Фармакотерапия и хирургическое лечение ожирения в структуре современных медико-социальных проблем болезней цивилизации / В. Д. Неробеев, Д. В. Неробеев // Новости медицины и фармации. – 2014. – № 9-10 (503-504). – С. 18-20.

Романцова, Т. И. Динамика состояния жировой ткани по данным МР-томографии у больных ожирением на фоне лечения Редуксином / Т. И. Романцова, И. В. Полубояринова, О. В. Роик // Ожирение и метаболизм. – 2012. – № 4. – С. 39-43.

Романцова, Т. И. Кардиометаболический риск и современные подходы к его коррекции / Т. И. Романцова, С. Р. Гиляревский // РМЖ. Кардиология. – 2008. – Т. 16. – № 11. – С. 1576-1578.

Савельева, Л. В. Современная концепция лечения ожирения / Л. В. Савельева // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 1. – С. 51-56.

Учамприна, В. А. Комплексный подход в лечении метаболического синдрома / В. А.Учамприна, Т. И. Романцова, М. Ф. Калашникова // Ожирение и метаболизм. – 2014. – № 1. – С. 32-37.

Юдин, В. А. Хирургическое лечение больных морбидным ожирением / В. А. Юдин, И. А. Усачев, А. А. Мельников // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. – 2013 г. – № 2. – С. 111-118.

Яшков, Ю. И. Стандарты в бариатрической и метаболической хирургии (по материалам международных согласительных конференций) / Ю. И. Яшков // Ожирение и метаболизм. – 2008. – № 3(16). – С. 17-21.

American association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Medical Guidelines for Clinical Practice for the perioperative nutritional, metabolic and non-surgical support of the bariatric surgery patient. Surg Obes Relat Dis. – 2008. – Vol. 4. – Suppl. 5. – P. 109-184.

Astrup, A. The role of low-fat diets in body weight control: a meta- analysis of ad libitum dietary intervention studies / A. Astrup, G. Grunwald // Int J Obes. – 2000. – № 24. – Р. 1545-1552.

Bray, G.A. Evaluation of drugs for treating obesity / G. A. Bray // Obes Res. – 1995. – Vol. 3. – № 4. – P. 425-434.

Desideri, G. Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children / G. Desideri, M. De Simone, L. Iughetti // J Clin Endocrinol Metabol. – 2005. – Vol. 90. – № 6. – P. 3145-3152.

Florentin, M. Sibutramine-associated adverse effects: a practical guide for its safe use / M. Florentin, E. N. Liberopoulos, S. Elisaf // Obesity Reviews. – 2008. – № 9. – Р. 378-387.

Interdisciplinary European guidelines for surgery for severe (morbid) obesity. Obes Surg. – 2007. – № 17. – P. 260- 270.

Lee, H. K. The current status and future perspectives of studies of cannabinoid receptor 1 antagonists as antiobesity agents / H. K. Lee, E. B. Choi, C. S. Pak // Curr. Top. Med. Chem. – 2009. – Vol. 9. – № 6. – P 482-503.

Matias, I. Endocannabinoids: some like it fat (and sweet too) / I. Matias, L. Cristino, V. Di Marzo // J. Neuroendocrinol. – 2008. – V.20. – Suppl 1. – P.100-109.

Metformin. The Gold Standard: A Scientific Handbook / Ed. Bailey C. J., Campbell I. W., Chan J.C.N., Davidson J. A., Howlett H.C.S., Ritz P. – Trento: John Wiley & Sons, 2007. – 288 p.

Miller, W. A meta-analysis of the past 25 years of weight loss research using diet, exercise or diet plus exercise intervention / W. Miller, D. Koceja, E. Hamilton // Int J Obes. – 1997. – № 21. – Р. 941-947.

«Public statement on Acomplia: Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union», European Medicines Agency, 2009.http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Public_statement/2009/11/ WC500012189.pdf

Wilding, J.P.H. Treatment strategies for obesity / J.P.H. Wilding // Obesity Reviews. – 2007. – № 8. – Р. 137-144.

Ожирение

 




Диагностика и лечение


Ведущие специалисты в области снижения веса рекомендуют комплексный подход к лечению ожирения.

Современные программы по борьбе с ожирением включают в себя:

[ полное обследование состояния Вашего здоровья; выявление причины избыточного веса

[ разработку индивидуальной программы постепенного, но стабильного снижения массы тела;

[ лечение сопутствующих заболеваний;

[ профилактику увеличения массы тела и поддержание ее на достигнутом уровне.

 

Прежде чем начинать лечение, нужно определить цели терапии ожирения

1. Уменьшение массы тела (со скоростью не более 0,5-1кг в неделю)

2. Поддержание достигнутой на новом уровне массы тела и предотвращение повторной прибавки массы после похудания

3. Уменьшение выраженности факторов риска/сопутствующих заболеваний

Ожирение – хроническая болезнь, лечение которой следует проводить пожизненно. 

Если у вас индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 или ИМТ > 27 кг/м2, но в сочетании с: 

? абдоминальным ожирением (отношение окружности талии к окружности бедер [ОТ/ОБ] у мужчин >1,0; у женщин > 0,85)

? наследственная предрасположенность к диабету 2 типа, артериальной гипертонии

? факторами риска (повышение уровня холестерина, триглицеридов и т. п.)

? сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертонией),

то лечение нужно начинать немедленно!

Прежде чем приступать к лечению ожирения, первое, что вам нужно сделать – это изменить образ жизни. Никакие рекламируемые препараты не дадут должного эффекта без постепенного повышения физической нагрузки и обучения правильному питанию.

 

Методы лечения ожирения

Современные методы лечения ожирения подразделяются на три основные группы:

? Немедикаментозные методы лечения ожирения

? Медикаментозные методы лечения ожирения

? Хирургические методы лечения ожирения

 

[ К немедикаментозным методам лечения ожирения относят:

? Рациональное гипокалорийное питание

? Повышение физической активности

 

 

 

[ Медикаментозные методы лечения

Прежде чем принимать какой-либо препарат посоветуйтесь с Вашим лечащим врачом! Ведь подавляющее большинство препаратов, так много рекламируемых и сулящих сверхбыстрое похудание или не прошли клинические испытания или просто вредны для здоровья (большое количество побочных эффектов, быстрый и более значительный набор в весе после окончания применения, появление лекарственной зависимости и т. д.).

Современные требования к идеальному препарату для лечения ожирения:

? должен обладать известным механизмом действия

? должен значимо снижать массу тела

? должен положительно влиять на заболевания, сопутствующие ожирению (сахарный диабет, артериальную гипертонию и т.д.)

? должен хорошо переноситься

? не должен вызывать зависимости (привыкания)

? должен быть эффективным и безопасным при длительном применении

Группы препаратов для лечения ожирения

1. Первая группа препаратов – аноректики, подавляющие аппетит (для длительного лечения ожирения не применяются!):

Побочные действия:

– повышенная нервная возбудимость, бессонница, эйфория, потливость

– диарея (понос), тошнота

– повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений

– риск формирования лекарственной зависимости

Характеристики некоторых препаратов:

2. Вторая группа – препараты, уменьшающие всасывание питательных веществ в организм:

– действуют местно, в просвете желудочно-кишечного тракта

– подавляют фермент липазу, благодаря которому жиры пищи расщепляются и всасываются в кровь

– уменьшают всасывание жиров, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела

– предотвращают всасывание около 30% съеденных жиров (триглицеридов) пищи

– помогают контролировать количество жиров пищи

– не влияют на центральную, сердечно-сосудистую системы

– не формируют привыкания и зависимости

– безопасны при длительном приеме.

 

[ Хирургическое лечение

Липосакция – хирургический (косметический) метод лечения ожирения, основанный на удалении излишков жировых тканей из-под кожного покрова.

 

 

 

 

К сожалению данный метод чаще всего имеет временный косметический эффект и не устраняет основные причины заболевания.

Больным с патологическим ожирением, страдающим серьезными осложнениями, предпринимают операции на желудке, которые приводят к образованию изолированного малого желудочка (гастропластика) или к обходному шунтированию желудка (чтобы избежать всасывания пищи).

 

 

Для пациентов с индексом массы тела, большим 40, хирургическое лечение может дать наилучший долгосрочный шанс сохранения сниженного веса тела. Хирургическое вмешательство следует рассматривать только после того, как более традиционные подходы не принесли успеха, и после обследования больного врачами разных профилей, имеющих опыт в этой области. Хирург должен иметь обширный и непрерывный опыт таких операций, так как при этом у больного наилучший шанс хорошего исхода операции. Перевод больного на очень малокалорийную диету в предоперационном периоде может улучшить исход операции благодаря снижению объема печени, и таким образом улучшая визуализацию желудка, а также уменьшая риск осложнений со стороны легких в ходе операции. Следует помнить, что такая операция показана далеко не всем пациентам и является крайней мерой в лечении ожирения.

 

Как удержать достигнутый вес?

Похудеть при желании может каждый. Самая трудная задача – снова не набрать вес.

Очевидно, что в Вашу задачу входит не столько снижение веса, сколько удержание достигнутого результата. Поэтому очень важно, чтобы хотя бы первые несколько месяцев программы снижения веса Вы провели под контролем врача. За это время Вы научитесь правильному образу жизни при лечении ожирения, узнаете об эффективности и влиянии на Ваш организм тех или иных препаратов.

Соблюдение нескольких простых правил помогут Вам:

? Продолжайте контролировать свой режим питания. Диета должна быть сбалансированной, низкожировой и содержать большое количество овощей, фруктов и злаковых.

? Научитесь определять ситуации, в которых вы перестаете контролировать режим питания. Как только Вы научитесь их определять – Вы сможете избегать их.

? Не бросайте физическую нагрузку. Еще никому, нигде и никогда не удавалось удержать достигнутый вес без достаточной физической активности.

? Старайтесь осуществлять большинство мероприятий, советуясь с врачом.

? Не старайтесь делать все в одиночку. Вовлеките в этот процесс друзей или родственников. Их поддержка поможет Вам в решении проблем.

? Небольшая прибавка в весе вполне допустима. Не следует ни переоценивать ее, ни использовать в качестве причины, для того, чтобы сдаться и опустить руки. Просто обсудите этот вопрос с врачом.




 


Современное фармакологическое лечение пациентов с ожирением

Реферат

Существует множество подходов к медикаментозному лечению пациентов с ожирением. С одной стороны, доступны некоторые специфические препараты для снижения веса, с другой, некоторые препараты связаны с непреднамеренными изменениями веса. При лечении пациента с ожирением по поводу любого данного заболевания некоторые физиологические изменения могут влиять на фармакокинетические свойства необходимых лекарств. Таким образом, повышенная масса тела может влиять на эффективность и безопасность некоторых лекарственных препаратов.Еще более сложной является ситуация после операции по снижению веса. Из-за различных изменений в желудочно-кишечном тракте, вызванных различными используемыми хирургическими методами, и динамических изменений состава тела после этого необходимо постоянно пересматривать дозировку лекарств. Хотя все эти вопросы имеют клиническое значение, ни один из них не был исследован с необходимой глубиной и широтой для обеспечения безопасного и эффективного медикаментозного лечения пациентов с массивным ожирением. Индивидуальные соображения должны основываться на сопутствующих заболеваниях, сопутствующем лечении и специфических свойствах лекарств, например, липофильности, объеме распределения и метаболизме.В этой статье мы обобщаем имеющиеся данные о различных аспектах медикаментозного лечения пациентов с ожирением с надеждой на улучшение ухода за пациентами.

Ключевые слова: медикаментозное лечение, ожирение, фармакокинетика, прибавка в весе, снижение веса, операции по снижению веса пациентов продолжает расти. 1 Скорее всего, в обозримом будущем эта тенденция существенно не изменится из-за отсутствия или неэффективности профилактических мероприятий.Ожирение связано с повышенной смертностью и сопутствующими заболеваниями, частично из-за специфических заболеваний, связанных с ожирением, таких как сахарный диабет 2 типа, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения дыхания, некоторые карциномы, неалкогольная жировая болезнь печени и ортопедические дегенеративные заболевания. 2,3 Но клиническое ведение пациентов с ожирением часто бывает сложным независимо от того, связано ли заболевание с ожирением или нет. Практически для всех доступных препаратов отсутствуют специальные рекомендации по коррекции дозы в зависимости от массы тела, хотя есть серьезные опасения, что некоторые препараты, особенно препараты с узким терапевтическим диапазоном, могут потребовать коррекции дозы у пациентов с ожирением.Имеются также лишь скудные данные об эффективности препаратов, регулярно применяемых у пациентов с ожирением. Одной из причин отсутствия данных является недостаточная представленность пациентов с ожирением в клинических испытаниях. 4,5 Таким образом, врачи должны знать, как современная фармакотерапия влияет на обмен веществ и массу тела, а также как фармакотерапия влияет на ожирение.

Взаимосвязь между массой тела и лекарственной терапией характеризуется следующими четырьмя основными темами, 6 , которые также проиллюстрированы в:

Связь лекарственной терапии и массы тела.

Вопросы, на которые следует обратить внимание при планировании фармакотерапии у пациентов с ожирением: Можно ли назначать препарат в той же дозе, что и у пациентов с нормальным весом? Способствует ли препарат увеличению или снижению веса (может ли быть альтернативный препарат с лучшими метаболическими свойствами у пациентов с ожирением). Эффективность и побочные эффекты препарата не зависят от состава тела?

  1. препараты преднамеренно используются для уменьшения массы тела

  2. препараты, вызывающие непреднамеренно весовые изменения в качестве бокового эффекта

  3. фармакокинетические изменения из-за увеличения массы тела

  4. Влияние массы тела на эффективность лечения лекарств

В последние годы несколько препаратов для снижения веса получили разрешение на продажу, и есть несколько текущих обзоров, резюмирующих эту тему. 7–11 Однако данные об изменениях массы тела как побочных эффектах лекарств, фармакокинетических изменениях у пациентов с ожирением и влиянии массы тела на эффективность лекарств встречаются редко.

Здесь мы обобщаем соответствующую информацию, чтобы обеспечить основанную на доказательствах индивидуальную фармакотерапию пациентов с ожирением. Представлены клинически значимые характеристики доступных препаратов против ожирения, важные препараты, способствующие развитию ожирения, а также изменения фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от массы тела.

Препараты против ожирения

Несколько препаратов были разработаны специально для снижения массы тела; некоторые из них получили разрешение на продажу в течение последних 5 лет, в то время как некоторые другие все еще находятся в разработке. 8 Кроме того, потеря веса является важным побочным эффектом некоторых широко используемых лекарств. Хорошо известные примеры включают топирамат, противоэпилептический препарат, который также используется для профилактики мигрени, рофлумиласт при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также бупропион и флуоксетин при лечении депрессии. Для некоторых других препаратов эффект снижения веса не является первичным показанием к лечению, но желателен и, возможно, объясняет часть эффективности. Важными примерами являются ингибиторы натрий-глюкозного транспортного белка 2 (SGLT2) и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), используемые для лечения сахарного диабета 2 типа. 12,13 При некоторых заболеваниях, когда доступно несколько препаратов, может быть выбран конкретный препарат из-за его известного побочного эффекта снижения веса, например, топирамат кажется хорошим вариантом лечения для пациентов с ожирением и мигренью.Но эффект снижения веса может также привести к приему некоторых препаратов не по прямому назначению, и нельзя исключать злоупотребления некоторыми из этих препаратов, например, метилфенидатом. 14

Конечно, не каждый пациент с ожирением нуждается в фармакологическом лечении для снижения веса. Упражнения, диета и модификация поведения всегда должны быть краеугольными камнями лечения ожирения. 15,16 Однако многие больные не теряют вес или не могут поддерживать потерю веса при таком подходе.Существует консенсус в отношении того, что медикаментозное лечение ожирения можно рассматривать для лиц, которые не реагируют на изменения образа жизни после 6  месяцев лечения и имеют индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м 2 или ИМТ > 27 кг/м 2 с сопутствующими заболеваниями, связанными с массой тела. 15,17,18 Однако снижение веса само по себе не должно быть основной целью лечения. Улучшение связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, таких как гипергликемия, гиперлипидемия и артериальная гипертензия, имеет не меньшее значение.Однако ожидания в отношении эффективности снижения веса часто очень нереалистичны. Пациенты и медицинские работники должны осознавать, что эффективность доступных препаратов против ожирения часто ограничивается снижением массы тела на 5–10% в течение 1 года. Медикаментозная потеря веса обычно не происходит более 6–8 месяцев. Ожирение является хроническим заболеванием и требует длительного лечения. Многие пациенты и медицинские работники до сих пор не действуют в соответствии с этой концепцией. Никто не предлагает прекращать противодиабетические препараты, когда гемоглобин A1c (HbA1c) улучшается после начала приема нового препарата.Что касается ожирения, регулярно возникают споры о восстановлении веса после прекращения приема лекарств от ожирения, что свидетельствует о необходимости эффективных стратегий поддержания веса. Как и в случае с другими хроническими заболеваниями, медикаментозное лечение ожирения следует рассматривать как следующий этап лечения на основе непрерывного режима здорового образа жизни, включая повышенную дневную активность и диету с дефицитом калорий. Лекарственная терапия никогда не должна быть отдельной терапией или даже универсальным средством против ожирения. Фармакотерапию можно рассматривать как дополнение к бариатрической хирургии для поддержания веса и предотвращения повторного набора веса через некоторое время после операции. В некоторых случаях дополнительное медикаментозное лечение может даже способствовать дальнейшему снижению массы тела у этих пациентов. 19

Препараты против ожирения в Европе

В Европе имеется широкий спектр препаратов против ожирения, от препаратов амфетаминового ряда до препаратов, изготовленных из водорослей и гомеопатических препаратов. Однако лишь некоторые из этих препаратов рекомендуются в текущих руководствах. 15,16 Препараты против ожирения используются уже более 100 лет. 7 Некоторые из до сих пор выпускаемых препаратов активируют симпатическую нервную систему подобно действию амфетаминов.Эти препараты амфетаминового ряда могут вызывать сердечно-сосудистые и психологические побочные эффекты. Кроме того, сводка информации о продукте содержит предупреждения относительно легочной артериальной гипертензии и потенциальной зависимости при приеме в течение длительного периода времени. Эти препараты могут быть эффективны у некоторых пациентов, но разрешены только для краткосрочного применения (4–12 недель), что не вписывается в хорошо структурированную и долгосрочную эффективную терапию ожирения. Более того, сахарный диабет 2 типа является противопоказанием для симпатомиметиков, и, следовательно, многим пациентам, обращающимся за терапией для снижения веса, такой вид лечения не подходит.Еще одним фактором является отсутствие данных о безопасности крупных рандомизированных контролируемых исследований. Единственным исключением может быть катин (=норпсевдоэфедрин), потому что недавно было проведено по крайней мере небольшое рандомизированное контролируемое исследование. 20 Некоторые из доступных препаратов против ожирения содержат соответствующие количества этанола или йода, которые могут представлять опасность для пациентов с алкогольной зависимостью или заболеваниями щитовидной железы. Набухающие агенты из водорослей или хитиновых продуктов, полученных из ракообразных, для связывания пищевых липидов могут снижать всасывание других лекарств, таких как оральные контрацептивы или гормоны щитовидной железы.Таким образом, назначение или рекомендация этих лекарств и препаратов требует значительных знаний об их свойствах и компонентах.

Из зарегистрированных в Европе препаратов для лечения ожирения достаточная информация об эффективности и безопасности, полученная в ходе крупных рандомизированных контролируемых исследований, доступна только для орлистата, лираглутида, бупропиона/налтрексона и, с некоторыми ограничениями, для катина.

Орлистат

При использовании Орлистата среднее снижение веса составляет примерно 3.В клинических испытаниях наблюдалось на 8 кг больше, чем плацебо. У больных сахарным диабетом 2 типа снижение массы тела составило около 2,5 кг. 21 Наблюдаемое снижение веса было связано со снижением артериального давления; тем не менее, исследования сердечно-сосудистых конечных точек с орлистатом все еще отсутствуют. 22 Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа снижается у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе при лечении орлистатом по сравнению с только изменением образа жизни. 23 Орлистат является ингибитором липазы, снижающим поглощение диетического жира в тонком кишечнике примерно на 30%. Таким образом, эффективность и побочные эффекты зависят от ежедневного потребления жиров. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (жирный/жирный стул, императивные позывы к дефекации, маслянистые выделения, усиленная дефекация, недержание кала, вздутие живота с выделениями и маслянистые выделения) являются распространенными проблемами при применении Орлистата. Одновременное использование натуральных волокон (муциллоида подорожника) может помочь уменьшить эти побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. 24 Орлистат не влияет на метаболизм цитохрома Р450, но возможны лекарственные взаимодействия из-за ингибирования резорбции в тонком кишечнике.Например, это взаимодействие хорошо задокументировано для сопутствующего лечения циклоспорином. 25 Резорбция жирорастворимых витаминов также может быть снижена, поэтому во время лечения следует рассмотреть возможность перорального приема поливитаминов. 26,27 В настоящее время Орлистат является единственным препаратом против ожирения этой категории (ингибитор липазы) в Европе. Цетилистат (ATL-962) эквивалентен орлистату в отношении экскреции жира с калом, но, по-видимому, имеет несколько лучший профиль побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.Цетилистат получил разрешение на продажу в Японии, ожидается одобрение в США. 8

Лираглутид

Лираглутид — это агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) длительного действия, который вводят подкожно один раз в день. В 2009 году Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) было выдано разрешение на продажу препарата в дозах до 1,8 мг для лечения сахарного диабета 2 типа под торговой маркой Victoza®. В 2015 году было получено регистрационное удостоверение для лечения ожирения в дозах до 3 мг в день, соответствующее торговое название Saxenda®. 7,9 В исследовании SCALE Obesity and Prediabetes лираглутид оценивался у пациентов с ожирением и избыточной массой тела без диабета. В исследование был включен 3731 человек, получавших лираглутид в дозе 3 мг в день или плацебо. Пациентов также консультировали по диете и физическим упражнениям. В конце 56-недельного исследования группа лираглутида потеряла в среднем 8% (7,2 кг) от исходной массы тела по сравнению с 2,6% (2,8 кг) в группе плацебо. Потеря веса с поправкой на плацебо составила 4,4 кг. 28 Доля пациентов, достигших снижения массы тела на 5–10% от исходной массы тела, при применении лираглутида в 2–3 раза выше, чем при применении плацебо. 28,29 Для снижения массы тела существует четкая дозовая зависимость для доз до 3 мг в день. 30 Рекомендуемая схема дозирования: начинать с 0,6 мг в день, а затем увеличивать дозу на 0,6 мг еженедельно до целевой или максимальной дозы, чтобы уменьшить частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. 8,9 Сердечно-сосудистая безопасность имеет первостепенное значение для новых препаратов против ожирения, особенно после отмены сибутрамина из-за повышенного риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. 31 Лечение лираглутидом снижает окружность талии, уровень липидов, HbA1c, кровяное давление, уровень сахара в крови и уровень инсулина в степени, пропорциональной достигнутой потере веса. Более того, исследование LEADER впервые продемонстрировало при лечении агонистом рецептора GLP1 снижение сердечно-сосудистой и общей смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 32 Хотя снижение массы тела не было основной конечной точкой в ​​исследовании LEADER, лечение лираглутидом привело к снижению массы тела на 2 балла.3 кг по сравнению с плацебо. Тем не менее, долгосрочная эффективность и безопасность агонистов рецептора GLP1 остаются спорными. Даже если сердечно-сосудистая защита кажется классовым эффектом, предполагаемый риск ухудшения диабетической ретинопатии все еще нуждается в уточнении. 32 Риск панкреатита и холецистита в настоящее время в значительной степени считается опровергнутым, но отсутствуют долгосрочные данные о применении лираглутида и других агонистов рецепторов GLP1 для лечения ожирения. Исследования на животных с лираглутидом вызвали подозрение на связь с медуллярным раком щитовидной железы.Несмотря на то, что признаков этой ассоциации у людей не было, личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы или множественной эндокринной неоплазии типа 2 считается противопоказанием для лечения этим препаратом. 33 Лираглутид является полезным терапевтическим вариантом для достижения снижения веса у отдельных субъектов, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако стоимость терапии может быть слишком высокой для многих пациентов, что может ограничивать более широкое использование этих препаратов в зависимости от ситуации с возмещением расходов в конкретной стране.

Существует еще несколько агонистов рецепторов GLP-1 длительного действия, которые либо уже лицензированы для лечения сахарного диабета 2 типа, либо проходят клинические испытания. В настоящее время семаглутид исследуется как терапия для снижения веса, и в будущем он будет доступен в форме для перорального применения. 34,35

Бупропион/налтрексон

Фиксированная комбинация налтрексона и бупропиона с замедленным высвобождением была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2014 г. под торговым названием Contrave®, а EMA в 2015 г. – Mysimba. ®. 8 Комбинированный препарат налтрексон/бупропион, по-видимому, обладает меньшей эффективностью снижения веса, чем ранее описанный лираглутид, что уравновешивается комбинированным спектром побочных эффектов обоих препаратов. 36 Бупропион снижает аппетит и увеличивает расход энергии за счет повышения активности дофамина и активации нейронов проопиомеланокортина (POMC). В нескольких клинических исследованиях была показана умеренная дозозависимая эффективность снижения веса. 37,38 Общий профиль безопасности бупропиона хороший, у некоторых пациентов сообщалось лишь о незначительном повышении артериального давления и легкой тахикардии, а при применении бупропиона замедленного высвобождения риск судорог существенно снижался. 36

Длительная эффективность бупропиона подавляется отрицательной обратной связью на проопиомеланокортиновых (POMC) нейронах через опиоидные рецепторы , которые, в свою очередь, блокируются налтрексоном. Налтрексон не вызывал постоянной или клинически значимой потери веса, но комбинация бупропиона/налтрексона вызывала значительно большую потерю веса в течение 56 недель по сравнению с монотерапией и плацебо. 36,39 Хотя комбинация с фиксированными дозами может помочь некоторым пациентам с ожирением снизить вес, отсутствие долгосрочных данных о безопасности сердечно-сосудистой системы ограничивает использование этого препарата у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Катин

Катин является одним из оставшихся агентов эпохи амфетаминов и препаратов амфетаминового ряда, которые использовались в течение последних 40  лет для лечения ожирения. 20 Катин — это алкалоид, выделенный из листьев ката, который лицензирован для краткосрочного лечения ожирения, связанного с питанием. Фармакологически катин действует как агент амфетаминового ряда и вызывает анорексию, повышенную бдительность, усиление сенсорной стимуляции, гипертермию, учащение дыхания и частоты сердечных сокращений, повышение кровяного давления, запор и задержку мочи. 20 В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 241 пациента с избыточной массой тела и ожирением лечение тремя дозами катина (16 мг, 32 мг, 53,3 мг) сравнивали с плацебо в течение 24-недельного периода лечения. Пациенты, получавшие катин, имели значительно большую потерю веса по сравнению с плацебо в течение 24 недель (6,5 ± 4,2 кг; 6,2 ± 4,7 кг и 9,1 ± 5,4 кг соответственно против 2,4 ± 4,4 кг для плацебо). В группах лечения наблюдалось умеренное дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений, но в остальном никаких проблем с безопасностью обнаружено не было.Общий показатель отсева был самым высоким в группе плацебо. Терапия катином в течение 24 недель, по-видимому, безопасна и обладает значительной эффективностью, но долгосрочное соотношение пользы и риска все еще остается неясным, и необходимы дальнейшие исследования в более крупных клинических испытаниях, особенно в отношении сердечно-сосудистой безопасности. 20

Препараты против ожирения, одобренные FDA

В дополнение к вышеупомянутым препаратам против ожирения, доступным в Европе, селективный агонист серотониновых рецепторов Лоркасерин (торговое название Belviq®) и комбинированный препарат фентермин/топирамат (торговое название Qsymia®) ) одобрены FDA для лечения ожирения в США. 7–9

Лоркасерин снижает аппетит, связываясь с 5-HT2C-рецепторами, в отношении которых он обладает в ~15–100 раз большей селективностью по сравнению с 5-HT2A- и 5-HT2B-рецепторами. Эффективность и безопасность были показаны в исследованиях BLOSSOM и BLOOM. Пациенты, получавшие лоркасерин, потеряли значительно больше массы тела по сравнению с плацебо (-5,8% против -2,5%). Головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит были частыми побочными эффектами. Важно отметить, что показатели сердечной вальвулопатии были аналогичны плацебо.В группе лоркасерина по сравнению с плацебо наблюдались значительные улучшения липидных и гликемических показателей, показателей качества жизни и основных показателей жизнедеятельности. 40

Фентермин относится к классу препаратов амфетаминового ряда и способствует снижению веса за счет активации симпатической нервной системы, что увеличивает расход энергии в состоянии покоя и снижает потребление пищи. Фентермин противопоказан пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, гипертиреозом и глаукомой, а также пациентам, принимавшим ингибиторы моноаминоксидазы в течение 14 дней.Вторым препаратом Qsymia® является топирамат, одобренный для лечения эпилепсии и профилактики мигрени. Наблюдаемые побочные эффекты, снижающие вес, предположительно вызваны индуцированным отвращением к вкусу и, таким образом, снижением потребления калорий. Топирамат является тератогенным и поэтому противопоказан во время беременности; женщины детородного возраста должны принимать меры контрацепции. 41–43 Эффективность и безопасность комбинации фентермин/топирамат были продемонстрированы в исследованиях EQUIP, Conquer и Sequel.Сообщалось о дозозависимой потере массы тела за вычетом плацебо примерно на 9% после 1 года лечения. Неблагоприятные побочные эффекты включали парестезии, головокружение, сухость во рту, запор, дисгезию, бессонницу и тревогу. В клинических исследованиях наблюдались улучшения параметров липидов и артериального давления, а также улучшение уровня глюкозы натощак, уровня инсулина и снижение прогрессирования до сахарного диабета 2 типа. 41–43 Специальных исследований безопасности для сердечно-сосудистой системы до настоящего времени не проводилось.

Перспектива

Семаглутид и эксенатид являются агонистами рецептора GLP-1 и зарегистрированы на рынке для лечения сахарного диабета 2 типа. Оба препарата находятся в разработке для лечения ожирения. 8 В то время как эксенатид является аналогом ГПП-1 короткого действия и, таким образом, не обеспечивает существенного лечебного эффекта по сравнению с лираглутидом, семаглутид является аналогом ГПП-1 длительного действия при подкожном введении один раз в неделю (0,25 мг до 1,0 мг). Кроме того, разрабатывается и пероральное применение, что сделает препарат намного более привлекательным для пациентов. 34 Как семаглутид, так и эксенатид обеспечивают сравнимую или даже большую эффективность, чем лечение лираглутидом. Оба препарата находятся в фазе II испытаний, и в ближайшем будущем можно ожидать маркетингового одобрения для лечения ожирения. 8 В настоящее время исследуется несколько других агентов, нацеленных на особые пути, участвующие в развитии ожирения. Примерами перспективных агентов являются: агонисты рецепторов меланокортина-4 (RM-493), ингибиторы NPY (агонист рецепторов Y2/Y4 обинепитид и селективный агонист рецепторов Y4 TM30339), симпатомиметики (тезофензин), комбинации GLP-1 и PYY3-рецепторов. 36 агонистов, ингибиторы липазы с меньшими побочными эффектами (цетилистат, разрешение на продажу в Японии уже получено), агонисты β3-адренорецепторов (LY-377604 + Сибутрамин), ингибиторы ангиогенеза (ALS-L1023), активаторы сиртуина 1 (SIRT1), молекулы, нацеленные на цГМФ пути (силденафил и линаклотид), а также несколько агонистов двойных рецепторов, таких как тирзепатид, который является многообещающим двойным агонистом рецепторов GIP (Gastrin Inhibitory Peptide) и GLP-1, который в настоящее время находится в разработке. 8,44–46 Эти препараты являются лишь немногими кандидатами в список препаратов для лечения ожирения. 45

Распространенные классы препаратов, влияющие на изменение веса

В повседневной клинической практике пациенты могут жаловаться на увеличение веса, связанное с лечением. Класс препаратов для увеличения веса номер один в списке — это атипичные нейролептики, наряду с системно применяемыми глюкокортикоидами и инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения уровня глюкозы в крови. 47–49 Конкретные знания по этой теме часто остаются анекдотичными, поскольку изменения массы тела часто игнорируются во время исследований по регистрации лекарственных средств.С одной стороны, каждое лекарство с седативным эффектом может способствовать увеличению веса из-за возможного снижения повседневной активности; с другой стороны, препараты с угнетающим действием на центральную нервную систему (ЦНС) часто проявляют широкое влияние на различные рецепторы и транспортеры нейротрансмиттеров. Предполагать патофизиологическую связь можно только в тех случаях, когда известно влияние препарата на голод, насыщение и энергетический обмен. К сожалению, для большинства препаратов такие данные отсутствуют. Таким образом, только наблюдения в клинических исследованиях или регистрах могут быть приняты в качестве доказательства влияния веса.Текущие знания об увеличении массы тела при применении некоторых препаратов, полученные в ходе клинических испытаний, обобщены в . В таблице мы также назвали препараты по тем же показаниям с более благоприятным влиянием на вес, но это не означает явную рекомендацию по лечению. Следует помнить о влиянии некоторых препаратов на массу тела, особенно при лечении пациентов с ожирением. Однако, конечно, это не может быть единственным критерием выбора. Вопрос о том, подходит ли в качестве терапевтической альтернативы нейтральный или даже снижающий вес препарат, должен решаться с клинической точки зрения для каждого конкретного пациента.

Таблица 1.

Сообщалось о влиянии препарата на массу тела в клинических испытаниях.

3 1,2-5,8 A

3 2.4

3 Risperidone

2

2

23 Sit117

22

3 +/- 0

Наркотики, ведущие к увеличению веса Возможенную альтернативу Возможные альтернативы Потеря веса в кг
Антипилептики / Стабилизатор настроения Valproate Зонисамид −7,7
Габапентин 2. 2 Топирамат -3,8
литий 4,0 Ламотриджин ± 0
Карбамазепин 1,0
Нейролептики Olanzapine 2.4 Ziprasidone Ziprasidone -3.2 до -2.7 A

Keetiapine 1.1
0. 8
Клозапин 4,2 9,9
арипипразола 0,6
Глюкокортикоиды Эффект Класс Примерно 4-8% увеличение массы тела
Антидиабетика Insulin Insulin 1.8-6.59 A

2 3

глимепирид 2. 1 Метформина -1,1
Глибенкламид 2,6 акарбоз -0,4
пиоглитазон 2,6 GLP1-агонисты -1,2 до -5,6
Толбутамида 2.8 SGLT2-ингибиторы -2,2 к -4.7
0.55
Nateglinide 0.3
антидепрессанты нортриптилин 3. 7 бупропион -1,3
доксепин 2.7 Флуоксетин -1,3
Амитриптилин 1,8 Сертралин (неизвестный)
Миртазапины 1,5 Венлафаксин (неизвестный)
Дулоксетины (неизвестный)
бета-блокаторы ATENOLOL 1 A

2

3 (ACE-ингибиторы)

3 (ACE-ингибиторы)

3 B

+/- 0
MetoProlol 0. 5-1.5 A B B
22

-0,6 до 2.3 A A

3 (Тиазиды) B

+/–0

Противодиабетические средства

Влияние лекарств на массу тела играет важную роль, особенно при лечении сахарного диабета 2 типа, поскольку увеличение массы тела тесно связано с прогрессированием заболевания и многими противодиабетическими препаратами способствовать набору веса. 50 Инсулин и аналоги инсулина стимулируют увеличение веса в большей степени, чем пероральные противодиабетические препараты. В клинических испытаниях средняя прибавка веса при инсулинотерапии составляла от 1,8 до 6,5 кг. 48 Здесь играют роль различные механизмы, такие как повышенная частота гипогликемии, снижение потерь энергии через почки за счет нормализации уровня глюкозы в крови и анаболический эффект на мышцы и жировую ткань. Кроме того, в качестве возможных механизмов обсуждаются центральные эффекты инсулина, а также нефизиологическое введение в подкожную жировую ткань. 50 Предположительно из-за стимуляции секреции эндогенного инсулина препараты сульфонилмочевины также вызывают значительное увеличение массы тела. Также было показано, что тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, увеличивают массу тела. Напротив, ингибиторы альфа-глюкозидазы, а также ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не влияют на массу тела, а метформин, ингибиторы SGLT-2 и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 снижают массу тела с возрастающей эффективностью. 48,50,51

Нейролептики

Нейролептики с их разнообразием сродства нейротрансмиттер-рецептор по-разному влияют на массу тела. 48 В целом препараты класса типичных нейролептиков обычно вызывают большее увеличение массы тела, что наиболее выражено при лечении пациентов тиоридазином. Среди препаратов класса атипичных нейролептиков, особенно клозапин, оланзапин и рисперидон, во время терапии наблюдается увеличение массы тела. В этом классе препаратов только зипразидон не связан с развитием ожирения. Литий, который используется в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве, также часто приводит к увеличению массы тела. 48

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты связаны с увеличением веса. Особенно это касается амитриптилина, кломипрамина, доксепина и имипрамина. Точно так же ингибиторы монаминоксидазы приводят к увеличению массы тела. Новые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и миртазапин, с меньшей вероятностью увеличивают массу тела, а иногда пациенты даже теряют вес во время терапии. 52

Противоэпилептические средства

Вальпроат и карбамазепин связаны с увеличением веса, так же как габапентин и прегабалин. Только у пациентов, получавших топирамат и зонисамид, этот нежелательный эффект не наблюдался. 53

Иммунодепрессанты

Из препаратов, используемых для иммунодепрессивной терапии, особенно глюкокортикоиды, а также специфические ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, и ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, увеличивают массу тела. 48

Другие препараты

Вопреки распространенному мнению, что терапия половыми гормонами способствует увеличению веса, исследования дали противоречивые результаты. У женщин ни заместительная гормональная терапия после менопаузы (не имеет значения, если это заместительная гормональная терапия на основе эстрогена/прогестерона или фитоэстрогены) 54,55 , ни гормональная контрацепция систематически не приводят к увеличению веса. 56 Наоборот, подавление выработки половых гормонов у женщин в пременопаузе снижает базовый уровень метаболизма, 57 предполагает даже эффект снижения веса половых гормонов.Недавно была обнаружена связь с повышенным потреблением энергии у пациентов, получавших ингибиторы β-гидрокси β-метилглутарил (HMG)-Co-A (статины). 58

Влияние ожирения на фармакокинетические параметры лекарственных средств

Масса тела определяется в основном ростом и соотношением воды, жира и мышечной массы. Изменения в составе этих компартментов приводят к изменению фармакокинетических свойств лекарств. Физиологические пропорции тела пациентов с ожирением принципиально отличаются от таковых у пациентов с нормальным весом.В дополнение к чрезмерно увеличенной доле жировой ткани также происходят изменения регионарного кровотока, увеличивается сердечный выброс, снижается содержание воды в организме и снижается относительная доля безжировой массы на килограмм массы тела. 59 Эти антропометрические изменения приводят к клинически значимым изменениям фармакокинетических и фармакодинамических свойств лекарств, как показано на рис. 60 В нескольких недавних обзорах описывается необходимость индивидуальной терапии детей и взрослых с ожирением с учетом описанных изменений состава тела и физиологии. 6,61,62 Несмотря на большое количество пациентов с ожирением во всем мире и четкие указания на различия в фармакокинетике многих препаратов, в информационных сводках по большинству препаратов отсутствуют конкретные рекомендации по дозированию с поправкой на массу тела. 5

Изменения фармакокинетических свойств лекарств, вызванные ожирением.

У пациентов с ожирением изменяются фармакокинетические свойства препарата (стрелки указывают: ↑↓ безразлично, ↑ повышено, ↓ снижено). Следовательно, результирующая концентрация препарата в месте действия и фармакологический эффект могут отличаться от таковых у пациентов с нормальной массой тела.

В связи с разным составом тела у пациентов с ожирением и с нормальным весом, а также с непропорционально большим количеством жировой ткани у пациентов с ожирением кажется разумным, что для пациентов с ожирением необходимо индивидуально дозировать препараты в зависимости от их соответствующих фармакологических и физико-химических свойств. Однако рост, вес или ИМТ человека не отражают должным образом состава тела. Анализ биоэлектрического импеданса в настоящее время представляет собой самый простой, быстрый, доступный и недорогой подход к оценке безжировой и жировой массы тела.Альтернативные подходы к оценке состава тела включают двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, количественную компьютерную томографию, методы разбавления, плетизмографию с вытеснением воздухом, трехмерные фотонные сканеры, количественный магнитный резонанс, магнитно-резонансную томографию и спектроскопию. 63 Существуют специальные таблицы преобразования, например, для почечной недостаточности, но в настоящее время они недоступны для пациентов с ожирением. 5 На сегодняшний день фармакокинетические различия у пациентов с ожирением плохо изучены, особенно потому, что эта группа пациентов часто недопредставлена ​​в клинических испытаниях. 4,5 Пока нет другого пути, кроме как определить индивидуальную дозировку из фармакокинетических свойств соответствующего препарата. 62 Особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует использовать терапевтический мониторинг лекарств (TDM) для обеспечения безопасности пациента. 5

Фармакокинетические свойства лекарства основаны на четырех процессах: всасывании, распределении, метаболизме и выведении (принцип ADME). Существенные изменения в любом из этих процессов из-за высокого процента жира в организме требуют коррекции дозы у пациентов с ожирением. 60,62 В следующих разделах мы обобщаем известные связанные с ожирением изменения всасывания, распределения, метаболизма и экскреции.

Всасывание

Доступно лишь несколько исследований, в которых изучали изменения всасывания лекарств у лиц с избыточным весом и ожирением. Несмотря на возможные различия в кишечном кровотоке и опорожнении желудка, 64,65 увеличение массы тела, по-видимому, не связано с клинически значимыми изменениями желудочно-кишечной абсорбции лекарств. 59

Изменение всасывания подкожных, трансдермальных или внутримышечных препаратов весьма вероятно у пациентов с ожирением из-за увеличения доли подкожной жировой ткани, 66 и снижения местного кровотока. 67 Однако результаты клинических исследований в этом отношении иногда противоречивы. В то время как клинически значимые различия в абсорбции не могли быть продемонстрированы в исследованиях с Актрапидом и низкомолекулярными гепаринами, 68–70 другие исследования с быстродействующим инсулином и человеческим хорионгонадотропином показали значительные различия в абсорбции после подкожной инъекции. 71,72 Огромное количество подкожной жировой ткани и ее сниженный кровоток предполагают изменение биодоступности даже при трансдермальном введении. Среди прочего, , для никотина было продемонстрировано снижение чрескожной биодоступности. 73 Кроме того, возможны ошибки применения при внутримышечном введении препаратов; стандартные иглы могут быть слишком короткими для людей с ожирением, что приводит к подкожной инъекции. 74–76

Распределение

Распределение лекарств зависит от количества жировой ткани, безжировой массы, кровотока и сродства связывания с белками плазмы и тканевыми структурами. 59,62 При увеличении абсолютного количества жировой ткани и безжировой массы у больных с ожирением изменены их пропорции со снижением процента безжировой массы и увеличением процента жировой массы по сравнению с предметы с нормальным весом. 66,77 Сердечный выброс и, следовательно, общая перфузия органов увеличиваются с увеличением массы тела, 78 , тогда как относительный кровоток в жировой ткани уменьшается. 67 Нет показаний для изменения связывания с альбумином плазмы, который является наиболее важным белком плазмы, связывающим лекарственные средства.Однако возможно усиленное связывание с другими белками плазмы, в частности с альфа(1)-кислым гликопротеином, секреция которого усиливается при ожирении. 59

Описанные изменения влияют на объем распределения лекарств у лиц с ожирением. Однако сделать общее утверждение о том, как меняется распределение лекарств при ожирении, невозможно. 79 Объем распределения лекарственного средства зависит от его фармакологических и физико-химических свойств, в частности от связывающей способности. 80 В зависимости от того, является ли препарат липофильной или гидрофильной молекулой, у пациентов с ожирением требуются различные модели коррекции дозы. В случае гидрофильного препарата решающее значение имеет безжировая масса или безжировая масса тела, тогда как для липофильных веществ расчет индивидуальной терапевтической дозы должен основываться на общей массе тела. 79,81 Однако этот вывод может относиться только к хронической терапии. Например, при неотложной кратковременной терапии введение анестетиков во время операции и коррекция дозы в соответствии с общей массой тела могут привести к передозировке даже в случае препаратов с высокой липофильностью, поэтому для дозирования обычно рекомендуется использовать тощую массу тела. расчет во время анестезии. 82 Аналогичным образом безжировая масса тела может быть наиболее подходящим ориентиром для индивидуальной коррекции дозы у пациентов с избыточным весом и ожирением, нуждающихся в химиотерапии из-за злокачественных новообразований. 83 Однако имеются недостаточные и часто противоречивые клинические данные, и, таким образом, из-за опасений по поводу потенциальной недостаточной дозы и, как следствие, отсутствия эффективности, текущие онкологические руководства рекомендуют, чтобы расчет дозы основывался главным образом на общей массе тела или поверхности тела. площадь рассчитывается исходя из общей массы тела. 84,85 Срочно необходимы клинические испытания для оптимизации медикаментозного лечения онкологических больных с ожирением.

Метаболизм

Печень является наиболее важным органом для метаболизма лекарств. Метаболизм в печени подразделяют на реакции фазы I и фазы II. Окисление, восстановление и гидролиз относятся к I фазе, а сопряжение (глюкуронирование, сульфатирование и др.) — к II фазе реакций. Реакции катализируются печеночными ферментами, на экспрессию которых влияют различные факторы, например цитокины.Многие заболевания, например воспаление, сахарный диабет 2 типа и ожирение, приводят к изменению скорости печеночного метаболизма. 86 У пациентов с ожирением снижена скорость метаболизма посредством изоферментов CYP3A4, в то время как метаболизм уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз (UGT1 и UGT2 с соответствующими подсемействами), ксантиноксидазы, N-ацетилтрансферазы и CYP2E1 ускоряется. 87 Кроме того, может повышаться активность CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, но результаты исследований в этом отношении противоречивы. 60,87 Имеются лишь ограниченные данные о влиянии ожирения на реакции II фазы. Глюкуронирование и сульфатирование лекарственных средств, по-видимому, индуцируются у пациентов с ожирением, о чем может свидетельствовать повышенный клиренс парацетамола (484 против 323 мл/мин у мужчин и 312 против 227 мл/мин у женщин). и сульфатированные. 88 Предполагается, что глюкуронирование индуцируется сильнее, чем сульфатирование, о чем свидетельствует ускоренный метаболизм бензодиазепинов. 89 Однако одинаковый клиренс прокаинамида и салицилатов у худых и тучных людей может свидетельствовать о том, что не все реакции фазы II изменяются при ожирении. 90,91

Влияние ожирения на внепеченочный метаболизм лекарственных средств мало изучено. Помимо печени, кишечный тракт также является очень важным местом метаболизма лекарств. 92 Связь между приемом пищи и экспрессией кишечного CYP и р-гликопротеина может быть обнаружена; таким образом, связанные с ожирением изменения, вероятно, существуют и в кишечном метаболизме лекарств. 93,94 Однако точные данные для оценки клинической значимости этих изменений отсутствуют. Жировая ткань сама по себе играет лишь незначительную роль в метаболизме лекарств. Тем не менее, исследование с преднизолоном выявило значительные различия между здоровыми и тучными субъектами, которые нельзя было объяснить измененной экспрессией фермента в печени. Причиной считают наличие 11-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа в жировой ткани и, таким образом, увеличение скорости внепеченочного метаболизма при ожирении. 95

Выведение

Лекарственные препараты и их метаболиты выводятся преимущественно через почки. Основными распространенными факторами риска хронической болезни почек являются артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа; оба сильно связаны с ожирением. Таким образом, трудно выделить конкретные причины снижения функции почек при ожирении. 96 Тем не менее, у пациентов с длительным ожирением заболевание почек встречается относительно часто. Даже если основные механизмы имеют много общего, ожирение, по-видимому, независимо способствует гломерулопатии. 97 Значительную корреляцию почечной недостаточности с ИМТ также можно было увидеть в исследовании пациентов с ожирением перед бариатрической операцией. 98 Скорость почечной элиминации определяется клубочковой фильтрацией, а также канальцевой реабсорбцией и секрецией. Различные морфологические и функциональные изменения, в частности внутри клубочков, наблюдались после диеты с высоким содержанием жиров и последующего увеличения веса у собак. 99 Первоначально быстрое увеличение массы тела, по-видимому, приводит к увеличению канальцевой реабсорбции натрия и компенсаторной почечной вазодилатации.Точный механизм этого раннего увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до конца не ясен, но, по крайней мере, первоначально увеличение веса, по-видимому, увеличивает СКФ. 100 Вопрос о том, вызвана ли наблюдаемая первоначально повышенная СКФ увеличением веса, до сих пор остается спорным. Другое исследование у пациентов с морбидным ожирением без определяемой протеинурии не показало увеличения скорости клубочковой фильтрации по сравнению с лицами с нормальным весом. 101 Это явное несоответствие можно объяснить различиями в определении СКФ. 59 В большинстве случаев почечная функция определяется как расчетная СКФ (рСКФ). Формулы, лежащие в основе расчета, обычно основаны на общей массе тела или стандартизованной площади поверхности тела. Однако эти формулы не валидированы для пациентов с ожирением и могут использоваться только в очень ограниченной степени в этой популяции. 102,103 Это отражено в небольшом исследовании, включавшем 17 человек с нормальным уровнем креатинина в сыворотке. В этом сравнении СКФ не была повышена у восьми пациентов с ожирением по сравнению с девятью субъектами с нормальным весом, когда измеренная СКФ была скорректирована на безжировую массу тела.В данном исследовании для определения СКФ использовали инулиновый метод, позволяющий точно определить СКФ независимо от массы тела. 104

В отличие от СКФ, канальцевую реабсорбцию и секрецию измерить труднее. Тем не менее, некоторые исследования предполагают возможные изменения при ожирении. Литий фильтруется через клубочки и реабсорбируется клетками канальцев. Следовательно, повышенный клиренс лития у пациентов с ожирением без сопутствующего изменения СКФ указывает на снижение канальцевой реабсорбции. 105 Аналогичным образом повышенная канальцевая секреция может привести к увеличению экскреции прокаинамида при ожирении. 90 Подтверждая эти результаты, аналогичные данные об изменении канальцевой секреции и реабсорбции при ожирении доступны для ципрофлоксацина и циметидина. 106

Другим путем выведения лекарств и их метаболитов является через секрецию желчи. При ожирении снижена экспрессия внутрипеченочных транспортных белков, необходимых для экскреции многих химических веществ.Таким образом, даже если имеется лишь ограниченная информация об изменении секреции желчи при ожирении, для многих ксенобиотиков следует предположить нарушение способности секреции желчи. 107 Результаты исследования пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, связанной с ожирением, неубедительны. В то время как метаболизм печени может быть снижен, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания, активность переносчиков печеночного оттока, по-видимому, увеличивается, предположительно для предотвращения дальнейшего повреждения токсикантами. 108

Специальные рекомендации по дозировке при ожирении

обобщает лекарства, для которых рекомендации по дозировке при ожирении получены в результате клинических испытаний.Большинство изученных препаратов используются только кратковременно во время анестезии или для лечения инфекционных заболеваний. Препараты, используемые для лечения хронических заболеваний, часто не имеют надежных данных фармакокинетических исследований. Коррекция дозы для препаратов, не включенных в список, должна устанавливаться на индивидуальной основе, особенно когда речь идет о препаратах с узким терапевтическим окном. По крайней мере до тех пор, пока не появятся более надежные доказательства, общим руководством для корректировки дозы может быть использование общей массы тела в качестве основы для расчета дозы в случае высоколипофильных препаратов, используемых для краткосрочного лечения, и безжировой массы тела в случае хронического лечения или гидрофильные препараты. 79 Важно отметить, что рекомендации по дозировке могут быть уместны в отдельных случаях, которые не охвачены соответствующим регистрационным удостоверением и кратким описанием характеристик препарата. Эти случаи должны быть отнесены к использованию не по прямому назначению со всеми юридическими последствиями.

Таблица 2.

Лекарства с опубликованными рекомендациями по дозировке при ожирении.

109

6

препарат рекомендуется регулировка дозы
8

Aminoglycosides Идеальный вес тела A + 0. 4 (общая масса тела – идеальная масса тела), лекарственный мониторинг
Ванкомицин Общая масса тела, лекарственный мониторинг
Бета-лактамные антибиотики Мало данных, корректировка, скорее всего, в зависимости от площади поверхности тела Daptomycin Общий вес тела, чуть меньше, если это уместно
Flucytosine Flucytosine идеальный вес тела
Amphothericine LBM (мало данных) 7 9022

Туберкулостатика Идеальный вес тела (мало данных)
Анестетики 82110
тиопентал индукции анестезии: УШМ
Поддержание анестезии: общий вес тела
Пропофол индукции анестезии: УШМ
Поддержание анестезии: общая масса тела
фентанил УШМ
Ремифентанил УШМ
Succinylcholine Общий вес тела
Vecuronium Идеальный вес тела
Rocuronium Идеальный вес тела
Атракуриум идеальный вес тела
Cisatracurium идеальный вес тела
Бензодиазепины Загрузка дозы: общий вес тела
Техническое обслуживание доза: идеальный вес тела
антитромботических 111112
Низкомолекулярные гепарины Профилактика: фиксированная доза, увеличенная в соответствии с общей массой тела (мало данных)
Лечение: общая масса тела, при необходимости максимальная доза при крайней степени ожирения
Prophy 9 лакс: фиксированная доза может быть увеличена (мало данных)
Лечение: масса тела >100 кг: 10 мг в день

Медикаментозное лечение после операции по снижению веса

, В зависимости от типа операции по снижению веса Редукционные вмешательства вызывают более или менее резкие анатомические изменения в желудочно-кишечном тракте. Наряду с резкой потерей веса и, соответственно, изменением состава тела следует ожидать непредсказуемых изменений фармакокинетики лекарственных средств. Краткое изложение возможных изменений после операции приведено в .

Таблица 3.

Возможные физиологические изменения после операции по снижению веса, имеющие значение для медикаментозного лечения.

Физиологические изменения сразу после операции 114 Физиологические изменения Долгосрочные после операции
Абсорбция Изменение времени опорожнения желудка, желудка / желудочно-кишечный PH.
Поверхность всасывания в двенадцатиперстной кишке уменьшена.
Снижение метаболизма первого прохождения через кишечник (CYP3A4, CYP3A5).
Снижение оттока p-гликопротеина из кишечника.
Уменьшение времени кишечного транзита.
Диссоциация доставки солей желчных кислот.
Нет долговременной адаптации/нормализации
Распределение Нет немедленных изменений после операции Нормализация изменений, вызванных ожирением 60 :
↓ безжировая масса, ↓↓ объем, ↓ жировая масса, выделение , ↓ объем крови, изменение связывания с белками, ↓ альфа-1-кислый гликопротеин, ↓ липиды плазмы, ↓ свободные жирные кислоты
Метаболизм Нет немедленных изменений после операции ↓ кишечный кровоток, ↑ CYP3A4, ↓ жир печени , ↓ холестаз, ↓ перипортальный фиброз, ↓ специфические ферменты (уридиндифосфат-глюкуронозил-трансфераза, ксантиноксидаза, N-ацетилтрансфераза, CYP2E1), ↓ глюкуронидация, сульфидирование, ↓ билиарная секреция/транспортная активность, ↓ воспаление Нет немедленных изменений после операции Регенерация почечной недостаточности, вызванная ожирением?

Измененные условия всасывания с часто значительно уменьшенной поверхностью резорбции кишечника вместе с динамическими изменениями состава тела и, возможно, измененной активностью ферментов и переносчиков лекарств могут привести к непредсказуемым изменениям в эффективности лекарств, всегда в зависимости от типа и времени после снижения веса. операция.С другой стороны, активность многих связанных с ожирением сопутствующих заболеваний улучшается после операции. В литературе имеется много обзоров, описывающих эту проблему, но до сих пор доступно лишь несколько клинических испытаний, из которых можно извлечь четкие, общеприменимые клинические рекомендации. 114–120 Некоторые примеры из литературы предполагают, что абсорбция и эффективность препарата могут зависеть от времени, прошедшего после операции. 121,122 Следует отметить, что биодоступность в этих двух примерах отличается противоположным образом.В то время как биодоступность обоих исследованных препаратов нормализовалась через несколько месяцев после операции, абсорбция аторвастатина изначально была увеличена, а абсорбция ингибиторов обратного захвата серотонина изначально снижена. 121,122 Причиной этого несоответствия может быть измененная активность фермента цитохрома Р450 и транспортной активности в печени и кишечнике. 120 Из-за многочисленных и разнообразных изменений после операции по снижению веса, а также из-за специфических физико-химических свойств лекарств нельзя дать общие рекомендации о том, как правильно дозировать этих пациентов с течением времени. Некоторые небольшие клинические испытания выявили некоторые специфические изменения фермента CYP, но, к сожалению, результаты несколько противоречивы, и поэтому трудно сделать конкретные выводы. 123,124 Для многих препаратов, обычно используемых у пациентов с ожирением для лечения сопутствующих заболеваний, таких как антидепрессанты, антидиабетические препараты, статины, антигипертензивные препараты, кортикостероиды, контрацептивы и гормоны щитовидной железы, после бариатрической хирургии требуются меньшие поддерживающие дозы; однако для других препаратов требуются более высокие дозы. 114,118–120 Были предприняты попытки использовать фармакокинетическое моделирование для прогнозирования концентрации в плазме, но без новаторского успеха. 117,118 Однако некоторые клинические наблюдения подчеркивают важность этого вопроса; например, наблюдение повышенного уровня самоубийств после бариатрической хирургии, что может быть вызвано снижением биодоступности некоторых антидепрессантов. 125

Изменение фармакокинетики после операции желудочного шунтирования по Ру

Желудочное шунтирование по Ру — один из самых популярных и эффективных методов бариатрической хирургии.Физиологические изменения, вызванные шунтированием желудка по Ру, влияют на фармакокинетику за счет уменьшения объема желудка, снижения кислотности желудка, замедления опорожнения желудка, уменьшения поверхности слизистой оболочки кишечника, снижения метаболизма при первом прохождении через печень, сокращения времени прохождения через кишечник и более дистального смешивания химуса. с желчными кислотами и ферментами поджелудочной железы. 116 В целом, лекарственные препараты в жидких формах (сиропы, растворы и т. д.) всасываются лучше, чем таблетки, и растворимость основных лекарственных средств может быть нарушена, в то время как кислые лекарственные средства всасываются легче и быстрее после операции обходного желудочного анастомоза по Ру.Поскольку время кишечного транзита также является решающим фактором для биодоступности многих лекарств, и, кроме того, задерживается смешивание с желчными кислотами и ферментами поджелудочной железы, следует ожидать, что растворение высоколипофильных лекарств будет затруднено, а их биодоступность снижена. 119

При всасывании в слизистой оболочке кишечника уже происходит ферментативный метаболизм. Кроме того, существует пресистемная элиминация многих лекарств переносчиками лекарств, такими как р-гликопротеин.Возможности этих процессов в послеоперационном периоде резко ограничиваются элиминацией проксимального отдела тонкой кишки, и, таким образом, биодоступность пораженных препаратов может значительно возрастать. 118 Как упоминалось выше, исследования, изучающие изменения активности CYP, не дали надежных результатов и их трудно интерпретировать. 123,124 Проведено всего несколько исследований с достаточно большими группами пациентов, в которых удалось продемонстрировать специфические послеоперационные изменения биодоступности лекарств после желудочного анастомоза по Ру.Немногочисленная литература была оценена в нескольких недавних обзорах. 114,118–120 Имеющиеся данные указывают на повышенную биодоступность парацетамола и, возможно, аторвастатина (вскоре после операции), предположительно неизменную биодоступность метформина, морфина, кофеина, толбутамида, мидазолама, моксифлоксацина и омепразола и предположительно сниженную биодоступность обратного захвата серотонина ингибиторы, фенитоин, микофенолат, сиролимус, такролимус и азитромицин. 114,118–120

В целом срочно необходимы дополнительные исследования для оптимизации медикаментозного лечения после бариатрической хирургии, и до сих пор не существует четкого и простого алгоритма для прогнозирования изменений кинетики всасывания лекарств после операции по снижению веса. 120

Современное фармакологическое лечение пациентов с ожирением

Abstract

При медикаментозном лечении пациентов с ожирением необходимо учитывать множество аспектов. С одной стороны, доступны некоторые специфические препараты для снижения веса, с другой, некоторые препараты связаны с непреднамеренными изменениями веса. При лечении пациента с ожирением по поводу любого данного заболевания некоторые физиологические изменения могут влиять на фармакокинетические свойства необходимых лекарств. Таким образом, повышенная масса тела может влиять на эффективность и безопасность некоторых лекарственных препаратов.Еще более сложной является ситуация после операции по снижению веса. Из-за различных изменений в желудочно-кишечном тракте, вызванных различными используемыми хирургическими методами, и динамических изменений состава тела после этого необходимо постоянно пересматривать дозировку лекарств. Хотя все эти вопросы имеют клиническое значение, ни один из них не был исследован с необходимой глубиной и широтой для обеспечения безопасного и эффективного медикаментозного лечения пациентов с массивным ожирением. Индивидуальные соображения должны основываться на сопутствующих заболеваниях, сопутствующем лечении и специфических свойствах лекарств, например, липофильности, объеме распределения и метаболизме.В этой статье мы обобщаем имеющиеся данные о различных аспектах медикаментозного лечения пациентов с ожирением с надеждой на улучшение ухода за пациентами.

Ключевые слова: медикаментозное лечение, ожирение, фармакокинетика, прибавка в весе, снижение веса, операции по снижению веса пациентов продолжает расти. 1 Скорее всего, в обозримом будущем эта тенденция существенно не изменится из-за отсутствия или неэффективности профилактических мероприятий.Ожирение связано с повышенной смертностью и сопутствующими заболеваниями, частично из-за специфических заболеваний, связанных с ожирением, таких как сахарный диабет 2 типа, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения дыхания, некоторые карциномы, неалкогольная жировая болезнь печени и ортопедические дегенеративные заболевания. 2,3 Но клиническое ведение пациентов с ожирением часто бывает сложным независимо от того, связано ли заболевание с ожирением или нет. Практически для всех доступных препаратов отсутствуют специальные рекомендации по коррекции дозы в зависимости от массы тела, хотя есть серьезные опасения, что некоторые препараты, особенно препараты с узким терапевтическим диапазоном, могут потребовать коррекции дозы у пациентов с ожирением.Имеются также лишь скудные данные об эффективности препаратов, регулярно применяемых у пациентов с ожирением. Одной из причин отсутствия данных является недостаточная представленность пациентов с ожирением в клинических испытаниях. 4,5 Таким образом, врачи должны знать, как современная фармакотерапия влияет на обмен веществ и массу тела, а также как фармакотерапия влияет на ожирение.

Взаимосвязь между массой тела и лекарственной терапией характеризуется следующими четырьмя основными темами, 6 , которые также проиллюстрированы в:

Связь лекарственной терапии и массы тела.

Вопросы, на которые следует обратить внимание при планировании фармакотерапии у пациентов с ожирением: Можно ли назначать препарат в той же дозе, что и у пациентов с нормальным весом? Способствует ли препарат увеличению или снижению веса (может ли быть альтернативный препарат с лучшими метаболическими свойствами у пациентов с ожирением). Эффективность и побочные эффекты препарата не зависят от состава тела?

  1. препараты преднамеренно используются для уменьшения массы тела

  2. препараты, вызывающие непреднамеренно весовые изменения в качестве бокового эффекта

  3. фармакокинетические изменения из-за увеличения массы тела

  4. Влияние массы тела на эффективность лечения лекарств

В последние годы несколько препаратов для снижения веса получили разрешение на продажу, и есть несколько текущих обзоров, резюмирующих эту тему. 7–11 Однако данные об изменениях массы тела как побочных эффектах лекарств, фармакокинетических изменениях у пациентов с ожирением и влиянии массы тела на эффективность лекарств встречаются редко.

Здесь мы обобщаем соответствующую информацию, чтобы обеспечить основанную на доказательствах индивидуальную фармакотерапию пациентов с ожирением. Представлены клинически значимые характеристики доступных препаратов против ожирения, важные препараты, способствующие развитию ожирения, а также изменения фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от массы тела.

Препараты против ожирения

Несколько препаратов были разработаны специально для снижения массы тела; некоторые из них получили разрешение на продажу в течение последних 5 лет, в то время как некоторые другие все еще находятся в разработке. 8 Кроме того, потеря веса является важным побочным эффектом некоторых широко используемых лекарств. Хорошо известные примеры включают топирамат, противоэпилептический препарат, который также используется для профилактики мигрени, рофлумиласт при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также бупропион и флуоксетин при лечении депрессии.Для некоторых других препаратов эффект снижения веса не является первичным показанием к лечению, но желателен и, возможно, объясняет часть эффективности. Важными примерами являются ингибиторы натрий-глюкозного транспортного белка 2 (SGLT2) и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), используемые для лечения сахарного диабета 2 типа. 12,13 При некоторых заболеваниях, когда доступно несколько препаратов, может быть выбран конкретный препарат из-за его известного побочного эффекта снижения веса, например, топирамат кажется хорошим вариантом лечения для пациентов с ожирением и мигренью.Но эффект снижения веса может также привести к приему некоторых препаратов не по прямому назначению, и нельзя исключать злоупотребления некоторыми из этих препаратов, например, метилфенидатом. 14

Конечно, не каждый пациент с ожирением нуждается в фармакологическом лечении для снижения веса. Упражнения, диета и модификация поведения всегда должны быть краеугольными камнями лечения ожирения. 15,16 Однако многие больные не теряют вес или не могут поддерживать потерю веса при таком подходе.Существует консенсус в отношении того, что медикаментозное лечение ожирения можно рассматривать для лиц, которые не реагируют на изменения образа жизни после 6  месяцев лечения и имеют индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м 2 или ИМТ > 27 кг/м 2 с сопутствующими заболеваниями, связанными с массой тела. 15,17,18 Однако снижение веса само по себе не должно быть основной целью лечения. Улучшение связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, таких как гипергликемия, гиперлипидемия и артериальная гипертензия, имеет не меньшее значение.Однако ожидания в отношении эффективности снижения веса часто очень нереалистичны. Пациенты и медицинские работники должны осознавать, что эффективность доступных препаратов против ожирения часто ограничивается снижением массы тела на 5–10% в течение 1 года. Медикаментозная потеря веса обычно не происходит более 6–8 месяцев. Ожирение является хроническим заболеванием и требует длительного лечения. Многие пациенты и медицинские работники до сих пор не действуют в соответствии с этой концепцией. Никто не предлагает прекращать противодиабетические препараты, когда гемоглобин A1c (HbA1c) улучшается после начала приема нового препарата.Что касается ожирения, регулярно возникают споры о восстановлении веса после прекращения приема лекарств от ожирения, что свидетельствует о необходимости эффективных стратегий поддержания веса. Как и в случае с другими хроническими заболеваниями, медикаментозное лечение ожирения следует рассматривать как следующий этап лечения на основе непрерывного режима здорового образа жизни, включая повышенную дневную активность и диету с дефицитом калорий. Лекарственная терапия никогда не должна быть отдельной терапией или даже универсальным средством против ожирения. Фармакотерапию можно рассматривать как дополнение к бариатрической хирургии для поддержания веса и предотвращения повторного набора веса через некоторое время после операции.В некоторых случаях дополнительное медикаментозное лечение может даже способствовать дальнейшему снижению массы тела у этих пациентов. 19

Препараты против ожирения в Европе

В Европе имеется широкий спектр препаратов против ожирения, от препаратов амфетаминового ряда до препаратов, изготовленных из водорослей и гомеопатических препаратов. Однако лишь некоторые из этих препаратов рекомендуются в текущих руководствах. 15,16 Препараты против ожирения используются уже более 100 лет. 7 Некоторые из до сих пор выпускаемых препаратов активируют симпатическую нервную систему подобно действию амфетаминов.Эти препараты амфетаминового ряда могут вызывать сердечно-сосудистые и психологические побочные эффекты. Кроме того, сводка информации о продукте содержит предупреждения относительно легочной артериальной гипертензии и потенциальной зависимости при приеме в течение длительного периода времени. Эти препараты могут быть эффективны у некоторых пациентов, но разрешены только для краткосрочного применения (4–12 недель), что не вписывается в хорошо структурированную и долгосрочную эффективную терапию ожирения. Более того, сахарный диабет 2 типа является противопоказанием для симпатомиметиков, и, следовательно, многим пациентам, обращающимся за терапией для снижения веса, такой вид лечения не подходит.Еще одним фактором является отсутствие данных о безопасности крупных рандомизированных контролируемых исследований. Единственным исключением может быть катин (=норпсевдоэфедрин), потому что недавно было проведено по крайней мере небольшое рандомизированное контролируемое исследование. 20 Некоторые из доступных препаратов против ожирения содержат соответствующие количества этанола или йода, которые могут представлять опасность для пациентов с алкогольной зависимостью или заболеваниями щитовидной железы. Набухающие агенты из водорослей или хитиновых продуктов, полученных из ракообразных, для связывания пищевых липидов могут снижать всасывание других лекарств, таких как оральные контрацептивы или гормоны щитовидной железы.Таким образом, назначение или рекомендация этих лекарств и препаратов требует значительных знаний об их свойствах и компонентах.

Из зарегистрированных в Европе препаратов для лечения ожирения достаточная информация об эффективности и безопасности, полученная в ходе крупных рандомизированных контролируемых исследований, доступна только для орлистата, лираглутида, бупропиона/налтрексона и, с некоторыми ограничениями, для катина.

Орлистат

При использовании Орлистата среднее снижение веса составляет примерно 3.В клинических испытаниях наблюдалось на 8 кг больше, чем плацебо. У больных сахарным диабетом 2 типа снижение массы тела составило около 2,5 кг. 21 Наблюдаемое снижение веса было связано со снижением артериального давления; тем не менее, исследования сердечно-сосудистых конечных точек с орлистатом все еще отсутствуют. 22 Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа снижается у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе при лечении орлистатом по сравнению с только изменением образа жизни. 23 Орлистат является ингибитором липазы, снижающим поглощение диетического жира в тонком кишечнике примерно на 30%.Таким образом, эффективность и побочные эффекты зависят от ежедневного потребления жиров. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (жирный/жирный стул, императивные позывы к дефекации, маслянистые выделения, усиленная дефекация, недержание кала, вздутие живота с выделениями и маслянистые выделения) являются распространенными проблемами при применении Орлистата. Одновременное использование натуральных волокон (муциллоида подорожника) может помочь уменьшить эти побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. 24 Орлистат не влияет на метаболизм цитохрома Р450, но возможны лекарственные взаимодействия из-за ингибирования резорбции в тонком кишечнике.Например, это взаимодействие хорошо задокументировано для сопутствующего лечения циклоспорином. 25 Резорбция жирорастворимых витаминов также может быть снижена, поэтому во время лечения следует рассмотреть возможность перорального приема поливитаминов. 26,27 В настоящее время Орлистат является единственным препаратом против ожирения этой категории (ингибитор липазы) в Европе. Цетилистат (ATL-962) эквивалентен орлистату в отношении экскреции жира с калом, но, по-видимому, имеет несколько лучший профиль побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.Цетилистат получил разрешение на продажу в Японии, ожидается одобрение в США. 8

Лираглутид

Лираглутид — это агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) длительного действия, который вводят подкожно один раз в день. В 2009 году Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) было выдано разрешение на продажу препарата в дозах до 1,8 мг для лечения сахарного диабета 2 типа под торговой маркой Victoza®. В 2015 году было получено регистрационное удостоверение для лечения ожирения в дозах до 3 мг в день, соответствующее торговое название Saxenda®. 7,9 В исследовании SCALE Obesity and Prediabetes лираглутид оценивался у пациентов с ожирением и избыточной массой тела без диабета. В исследование был включен 3731 человек, получавших лираглутид в дозе 3 мг в день или плацебо. Пациентов также консультировали по диете и физическим упражнениям. В конце 56-недельного исследования группа лираглутида потеряла в среднем 8% (7,2 кг) от исходной массы тела по сравнению с 2,6% (2,8 кг) в группе плацебо. Потеря веса с поправкой на плацебо составила 4,4 кг. 28 Доля пациентов, достигших снижения массы тела на 5–10% от исходной массы тела, при применении лираглутида в 2–3 раза выше, чем при применении плацебо. 28,29 Для снижения массы тела существует четкая дозовая зависимость для доз до 3 мг в день. 30 Рекомендуемая схема дозирования: начинать с 0,6 мг в день, а затем увеличивать дозу на 0,6 мг еженедельно до целевой или максимальной дозы, чтобы уменьшить частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. 8,9 Сердечно-сосудистая безопасность имеет первостепенное значение для новых препаратов против ожирения, особенно после отмены сибутрамина из-за повышенного риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. 31 Лечение лираглутидом снижает окружность талии, уровень липидов, HbA1c, кровяное давление, уровень сахара в крови и уровень инсулина в степени, пропорциональной достигнутой потере веса. Более того, исследование LEADER впервые продемонстрировало при лечении агонистом рецептора GLP1 снижение сердечно-сосудистой и общей смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 32 Хотя снижение массы тела не было основной конечной точкой в ​​исследовании LEADER, лечение лираглутидом привело к снижению массы тела на 2 балла.3 кг по сравнению с плацебо. Тем не менее, долгосрочная эффективность и безопасность агонистов рецептора GLP1 остаются спорными. Даже если сердечно-сосудистая защита кажется классовым эффектом, предполагаемый риск ухудшения диабетической ретинопатии все еще нуждается в уточнении. 32 Риск панкреатита и холецистита в настоящее время в значительной степени считается опровергнутым, но отсутствуют долгосрочные данные о применении лираглутида и других агонистов рецепторов GLP1 для лечения ожирения. Исследования на животных с лираглутидом вызвали подозрение на связь с медуллярным раком щитовидной железы.Несмотря на то, что признаков этой ассоциации у людей не было, личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы или множественной эндокринной неоплазии типа 2 считается противопоказанием для лечения этим препаратом. 33 Лираглутид является полезным терапевтическим вариантом для достижения снижения веса у отдельных субъектов, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако стоимость терапии может быть слишком высокой для многих пациентов, что может ограничивать более широкое использование этих препаратов в зависимости от ситуации с возмещением расходов в конкретной стране.

Существует еще несколько агонистов рецепторов GLP-1 длительного действия, которые либо уже лицензированы для лечения сахарного диабета 2 типа, либо проходят клинические испытания. В настоящее время семаглутид исследуется как терапия для снижения веса, и в будущем он будет доступен в форме для перорального применения. 34,35

Бупропион/налтрексон

Фиксированная комбинация налтрексона и бупропиона с замедленным высвобождением была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2014 г. под торговым названием Contrave®, а EMA в 2015 г. – Mysimba. ®. 8 Комбинированный препарат налтрексон/бупропион, по-видимому, обладает меньшей эффективностью снижения веса, чем ранее описанный лираглутид, что уравновешивается комбинированным спектром побочных эффектов обоих препаратов. 36 Бупропион снижает аппетит и увеличивает расход энергии за счет повышения активности дофамина и активации нейронов проопиомеланокортина (POMC). В нескольких клинических исследованиях была показана умеренная дозозависимая эффективность снижения веса. 37,38 Общий профиль безопасности бупропиона хороший, у некоторых пациентов сообщалось лишь о незначительном повышении артериального давления и легкой тахикардии, а при применении бупропиона замедленного высвобождения риск судорог существенно снижался. 36

Длительная эффективность бупропиона подавляется отрицательной обратной связью на проопиомеланокортиновых (POMC) нейронах через опиоидные рецепторы , которые, в свою очередь, блокируются налтрексоном. Налтрексон не вызывал постоянной или клинически значимой потери веса, но комбинация бупропиона/налтрексона вызывала значительно большую потерю веса в течение 56 недель по сравнению с монотерапией и плацебо. 36,39 Хотя комбинация с фиксированными дозами может помочь некоторым пациентам с ожирением снизить вес, отсутствие долгосрочных данных о безопасности сердечно-сосудистой системы ограничивает использование этого препарата у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Катин

Катин является одним из оставшихся агентов эпохи амфетаминов и препаратов амфетаминового ряда, которые использовались в течение последних 40  лет для лечения ожирения. 20 Катин — это алкалоид, выделенный из листьев ката, который лицензирован для краткосрочного лечения ожирения, связанного с питанием. Фармакологически катин действует как агент амфетаминового ряда и вызывает анорексию, повышенную бдительность, усиление сенсорной стимуляции, гипертермию, учащение дыхания и частоты сердечных сокращений, повышение кровяного давления, запор и задержку мочи. 20 В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 241 пациента с избыточной массой тела и ожирением лечение тремя дозами катина (16 мг, 32 мг, 53,3 мг) сравнивали с плацебо в течение 24-недельного периода лечения. Пациенты, получавшие катин, имели значительно большую потерю веса по сравнению с плацебо в течение 24 недель (6,5 ± 4,2 кг; 6,2 ± 4,7 кг и 9,1 ± 5,4 кг соответственно против 2,4 ± 4,4 кг для плацебо). В группах лечения наблюдалось умеренное дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений, но в остальном никаких проблем с безопасностью обнаружено не было.Общий показатель отсева был самым высоким в группе плацебо. Терапия катином в течение 24 недель, по-видимому, безопасна и обладает значительной эффективностью, но долгосрочное соотношение пользы и риска все еще остается неясным, и необходимы дальнейшие исследования в более крупных клинических испытаниях, особенно в отношении сердечно-сосудистой безопасности. 20

Препараты против ожирения, одобренные FDA

В дополнение к вышеупомянутым препаратам против ожирения, доступным в Европе, селективный агонист серотониновых рецепторов Лоркасерин (торговое название Belviq®) и комбинированный препарат фентермин/топирамат (торговое название Qsymia®) ) одобрены FDA для лечения ожирения в США. 7–9

Лоркасерин снижает аппетит, связываясь с 5-HT2C-рецепторами, в отношении которых он обладает в ~15–100 раз большей селективностью по сравнению с 5-HT2A- и 5-HT2B-рецепторами. Эффективность и безопасность были показаны в исследованиях BLOSSOM и BLOOM. Пациенты, получавшие лоркасерин, потеряли значительно больше массы тела по сравнению с плацебо (-5,8% против -2,5%). Головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит были частыми побочными эффектами. Важно отметить, что показатели сердечной вальвулопатии были аналогичны плацебо.В группе лоркасерина по сравнению с плацебо наблюдались значительные улучшения липидных и гликемических показателей, показателей качества жизни и основных показателей жизнедеятельности. 40

Фентермин относится к классу препаратов амфетаминового ряда и способствует снижению веса за счет активации симпатической нервной системы, что увеличивает расход энергии в состоянии покоя и снижает потребление пищи. Фентермин противопоказан пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, гипертиреозом и глаукомой, а также пациентам, принимавшим ингибиторы моноаминоксидазы в течение 14 дней.Вторым препаратом Qsymia® является топирамат, одобренный для лечения эпилепсии и профилактики мигрени. Наблюдаемые побочные эффекты, снижающие вес, предположительно вызваны индуцированным отвращением к вкусу и, таким образом, снижением потребления калорий. Топирамат является тератогенным и поэтому противопоказан во время беременности; женщины детородного возраста должны принимать меры контрацепции. 41–43 Эффективность и безопасность комбинации фентермин/топирамат были продемонстрированы в исследованиях EQUIP, Conquer и Sequel.Сообщалось о дозозависимой потере массы тела за вычетом плацебо примерно на 9% после 1 года лечения. Неблагоприятные побочные эффекты включали парестезии, головокружение, сухость во рту, запор, дисгезию, бессонницу и тревогу. В клинических исследованиях наблюдались улучшения параметров липидов и артериального давления, а также улучшение уровня глюкозы натощак, уровня инсулина и снижение прогрессирования до сахарного диабета 2 типа. 41–43 Специальных исследований безопасности для сердечно-сосудистой системы до настоящего времени не проводилось.

Перспектива

Семаглутид и эксенатид являются агонистами рецептора GLP-1 и зарегистрированы на рынке для лечения сахарного диабета 2 типа. Оба препарата находятся в разработке для лечения ожирения. 8 В то время как эксенатид является аналогом ГПП-1 короткого действия и, таким образом, не обеспечивает существенного лечебного эффекта по сравнению с лираглутидом, семаглутид является аналогом ГПП-1 длительного действия при подкожном введении один раз в неделю (0,25 мг до 1,0 мг). Кроме того, разрабатывается и пероральное применение, что сделает препарат намного более привлекательным для пациентов. 34 Как семаглутид, так и эксенатид обеспечивают сравнимую или даже большую эффективность, чем лечение лираглутидом. Оба препарата находятся в фазе II испытаний, и в ближайшем будущем можно ожидать маркетингового одобрения для лечения ожирения. 8 В настоящее время исследуется несколько других агентов, нацеленных на особые пути, участвующие в развитии ожирения. Примерами перспективных агентов являются: агонисты рецепторов меланокортина-4 (RM-493), ингибиторы NPY (агонист рецепторов Y2/Y4 обинепитид и селективный агонист рецепторов Y4 TM30339), симпатомиметики (тезофензин), комбинации GLP-1 и PYY3-рецепторов. 36 агонистов, ингибиторы липазы с меньшими побочными эффектами (цетилистат, разрешение на продажу в Японии уже получено), агонисты β3-адренорецепторов (LY-377604 + Сибутрамин), ингибиторы ангиогенеза (ALS-L1023), активаторы сиртуина 1 (SIRT1), молекулы, нацеленные на цГМФ пути (силденафил и линаклотид), а также несколько агонистов двойных рецепторов, таких как тирзепатид, который является многообещающим двойным агонистом рецепторов GIP (Gastrin Inhibitory Peptide) и GLP-1, который в настоящее время находится в разработке. 8,44–46 Эти препараты являются лишь немногими кандидатами в список препаратов для лечения ожирения. 45

Распространенные классы препаратов, влияющие на изменение веса

В повседневной клинической практике пациенты могут жаловаться на увеличение веса, связанное с лечением. Класс препаратов для увеличения веса номер один в списке — это атипичные нейролептики, наряду с системно применяемыми глюкокортикоидами и инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения уровня глюкозы в крови. 47–49 Конкретные знания по этой теме часто остаются анекдотичными, поскольку изменения массы тела часто игнорируются во время исследований по регистрации лекарственных средств.С одной стороны, каждое лекарство с седативным эффектом может способствовать увеличению веса из-за возможного снижения повседневной активности; с другой стороны, препараты с угнетающим действием на центральную нервную систему (ЦНС) часто проявляют широкое влияние на различные рецепторы и транспортеры нейротрансмиттеров. Предполагать патофизиологическую связь можно только в тех случаях, когда известно влияние препарата на голод, насыщение и энергетический обмен. К сожалению, для большинства препаратов такие данные отсутствуют. Таким образом, только наблюдения в клинических исследованиях или регистрах могут быть приняты в качестве доказательства влияния веса.Текущие знания об увеличении массы тела при применении некоторых препаратов, полученные в ходе клинических испытаний, обобщены в . В таблице мы также назвали препараты по тем же показаниям с более благоприятным влиянием на вес, но это не означает явную рекомендацию по лечению. Следует помнить о влиянии некоторых препаратов на массу тела, особенно при лечении пациентов с ожирением. Однако, конечно, это не может быть единственным критерием выбора. Вопрос о том, подходит ли в качестве терапевтической альтернативы нейтральный или даже снижающий вес препарат, должен решаться с клинической точки зрения для каждого конкретного пациента.

Таблица 1.

Сообщалось о влиянии препарата на массу тела в клинических испытаниях.

3 1,2-5,8 A

3 2.4

3 Risperidone

2

2

23 Sit117

22

3 +/- 0

Наркотики, ведущие к увеличению веса Возможенную альтернативу Возможные альтернативы Потеря веса в кг
Антипилептики / Стабилизатор настроения Valproate Зонисамид −7,7
Габапентин 2.2 Топирамат -3,8
литий 4,0 Ламотриджин ± 0
Карбамазепин 1,0
Нейролептики Olanzapine 2.4 Ziprasidone Ziprasidone -3.2 до -2.7 A

Keetiapine 1.1
0.8
Клозапин 4,2 9,9
арипипразола 0,6
Глюкокортикоиды Эффект Класс Примерно 4-8% увеличение массы тела
Антидиабетика Insulin Insulin 1.8-6.59 A

2 3

глимепирид 2.1 Метформина -1,1
Глибенкламид 2,6 акарбоз -0,4
пиоглитазон 2,6 GLP1-агонисты -1,2 до -5,6
Толбутамида 2.8 SGLT2-ингибиторы -2,2 к -4.7
0.55
Nateglinide 0.3
антидепрессанты нортриптилин 3.7 бупропион -1,3
доксепин 2.7 Флуоксетин -1,3
Амитриптилин 1,8 Сертралин (неизвестный)
Миртазапины 1,5 Венлафаксин (неизвестный)
Дулоксетины (неизвестный)
бета-блокаторы ATENOLOL 1 A

2

3 (ACE-ингибиторы)

3 (ACE-ингибиторы)

3 B

+/- 0
MetoProlol 0.5-1.5 A B B
22

-0,6 до 2.3 A A

3 (Тиазиды) B

+/–0

Противодиабетические средства

Влияние лекарств на массу тела играет важную роль, особенно при лечении сахарного диабета 2 типа, поскольку увеличение массы тела тесно связано с прогрессированием заболевания и многими противодиабетическими препаратами способствовать набору веса. 50 Инсулин и аналоги инсулина стимулируют увеличение веса в большей степени, чем пероральные противодиабетические препараты. В клинических испытаниях средняя прибавка веса при инсулинотерапии составляла от 1,8 до 6,5 кг. 48 Здесь играют роль различные механизмы, такие как повышенная частота гипогликемии, снижение потерь энергии через почки за счет нормализации уровня глюкозы в крови и анаболический эффект на мышцы и жировую ткань. Кроме того, в качестве возможных механизмов обсуждаются центральные эффекты инсулина, а также нефизиологическое введение в подкожную жировую ткань. 50 Предположительно из-за стимуляции секреции эндогенного инсулина препараты сульфонилмочевины также вызывают значительное увеличение массы тела. Также было показано, что тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, увеличивают массу тела. Напротив, ингибиторы альфа-глюкозидазы, а также ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не влияют на массу тела, а метформин, ингибиторы SGLT-2 и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 снижают массу тела с возрастающей эффективностью. 48,50,51

Нейролептики

Нейролептики с их разнообразием сродства нейротрансмиттер-рецептор по-разному влияют на массу тела. 48 В целом препараты класса типичных нейролептиков обычно вызывают большее увеличение массы тела, что наиболее выражено при лечении пациентов тиоридазином. Среди препаратов класса атипичных нейролептиков, особенно клозапин, оланзапин и рисперидон, во время терапии наблюдается увеличение массы тела. В этом классе препаратов только зипразидон не связан с развитием ожирения. Литий, который используется в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве, также часто приводит к увеличению массы тела. 48

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты связаны с увеличением веса. Особенно это касается амитриптилина, кломипрамина, доксепина и имипрамина. Точно так же ингибиторы монаминоксидазы приводят к увеличению массы тела. Новые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и миртазапин, с меньшей вероятностью увеличивают массу тела, а иногда пациенты даже теряют вес во время терапии. 52

Противоэпилептические средства

Вальпроат и карбамазепин связаны с увеличением веса, так же как габапентин и прегабалин. Только у пациентов, получавших топирамат и зонисамид, этот нежелательный эффект не наблюдался. 53

Иммунодепрессанты

Из препаратов, используемых для иммунодепрессивной терапии, особенно глюкокортикоиды, а также специфические ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, и ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, увеличивают массу тела. 48

Другие препараты

Вопреки распространенному мнению, что терапия половыми гормонами способствует увеличению веса, исследования дали противоречивые результаты. У женщин ни заместительная гормональная терапия после менопаузы (не имеет значения, если это заместительная гормональная терапия на основе эстрогена/прогестерона или фитоэстрогены) 54,55 , ни гормональная контрацепция систематически не приводят к увеличению веса. 56 Наоборот, подавление выработки половых гормонов у женщин в пременопаузе снижает базовый уровень метаболизма, 57 предполагает даже эффект снижения веса половых гормонов.Недавно была обнаружена связь с повышенным потреблением энергии у пациентов, получавших ингибиторы β-гидрокси β-метилглутарил (HMG)-Co-A (статины). 58

Влияние ожирения на фармакокинетические параметры лекарственных средств

Масса тела определяется в основном ростом и соотношением воды, жира и мышечной массы. Изменения в составе этих компартментов приводят к изменению фармакокинетических свойств лекарств. Физиологические пропорции тела пациентов с ожирением принципиально отличаются от таковых у пациентов с нормальным весом.В дополнение к чрезмерно увеличенной доле жировой ткани также происходят изменения регионарного кровотока, увеличивается сердечный выброс, снижается содержание воды в организме и снижается относительная доля безжировой массы на килограмм массы тела. 59 Эти антропометрические изменения приводят к клинически значимым изменениям фармакокинетических и фармакодинамических свойств лекарств, как показано на рис. 60 В нескольких недавних обзорах описывается необходимость индивидуальной терапии детей и взрослых с ожирением с учетом описанных изменений состава тела и физиологии. 6,61,62 Несмотря на большое количество пациентов с ожирением во всем мире и четкие указания на различия в фармакокинетике многих препаратов, в информационных сводках по большинству препаратов отсутствуют конкретные рекомендации по дозированию с поправкой на массу тела. 5

Изменения фармакокинетических свойств лекарств, вызванные ожирением.

У пациентов с ожирением изменяются фармакокинетические свойства препарата (стрелки указывают: ↑↓ безразлично, ↑ повышено, ↓ снижено). Следовательно, результирующая концентрация препарата в месте действия и фармакологический эффект могут отличаться от таковых у пациентов с нормальной массой тела.

В связи с разным составом тела у пациентов с ожирением и с нормальным весом, а также с непропорционально большим количеством жировой ткани у пациентов с ожирением кажется разумным, что для пациентов с ожирением необходимо индивидуально дозировать препараты в зависимости от их соответствующих фармакологических и физико-химических свойств. Однако рост, вес или ИМТ человека не отражают должным образом состава тела. Анализ биоэлектрического импеданса в настоящее время представляет собой самый простой, быстрый, доступный и недорогой подход к оценке безжировой и жировой массы тела.Альтернативные подходы к оценке состава тела включают двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, количественную компьютерную томографию, методы разбавления, плетизмографию с вытеснением воздухом, трехмерные фотонные сканеры, количественный магнитный резонанс, магнитно-резонансную томографию и спектроскопию. 63 Существуют специальные таблицы преобразования, например, для почечной недостаточности, но в настоящее время они недоступны для пациентов с ожирением. 5 На сегодняшний день фармакокинетические различия у пациентов с ожирением плохо изучены, особенно потому, что эта группа пациентов часто недопредставлена ​​в клинических испытаниях. 4,5 Пока нет другого пути, кроме как определить индивидуальную дозировку из фармакокинетических свойств соответствующего препарата. 62 Особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует использовать терапевтический мониторинг лекарств (TDM) для обеспечения безопасности пациента. 5

Фармакокинетические свойства лекарства основаны на четырех процессах: всасывании, распределении, метаболизме и выведении (принцип ADME). Существенные изменения в любом из этих процессов из-за высокого процента жира в организме требуют коррекции дозы у пациентов с ожирением. 60,62 В следующих разделах мы обобщаем известные связанные с ожирением изменения всасывания, распределения, метаболизма и экскреции.

Всасывание

Доступно лишь несколько исследований, в которых изучали изменения всасывания лекарств у лиц с избыточным весом и ожирением. Несмотря на возможные различия в кишечном кровотоке и опорожнении желудка, 64,65 увеличение массы тела, по-видимому, не связано с клинически значимыми изменениями желудочно-кишечной абсорбции лекарств. 59

Изменение всасывания подкожных, трансдермальных или внутримышечных препаратов весьма вероятно у пациентов с ожирением из-за увеличения доли подкожной жировой ткани, 66 и снижения местного кровотока. 67 Однако результаты клинических исследований в этом отношении иногда противоречивы. В то время как клинически значимые различия в абсорбции не могли быть продемонстрированы в исследованиях с Актрапидом и низкомолекулярными гепаринами, 68–70 другие исследования с быстродействующим инсулином и человеческим хорионгонадотропином показали значительные различия в абсорбции после подкожной инъекции. 71,72 Огромное количество подкожной жировой ткани и ее сниженный кровоток предполагают изменение биодоступности даже при трансдермальном введении. Среди прочего, , для никотина было продемонстрировано снижение чрескожной биодоступности. 73 Кроме того, возможны ошибки применения при внутримышечном введении препаратов; стандартные иглы могут быть слишком короткими для людей с ожирением, что приводит к подкожной инъекции. 74–76

Распределение

Распределение лекарств зависит от количества жировой ткани, безжировой массы, кровотока и сродства связывания с белками плазмы и тканевыми структурами. 59,62 При увеличении абсолютного количества жировой ткани и безжировой массы у больных с ожирением изменены их пропорции со снижением процента безжировой массы и увеличением процента жировой массы по сравнению с предметы с нормальным весом. 66,77 Сердечный выброс и, следовательно, общая перфузия органов увеличиваются с увеличением массы тела, 78 , тогда как относительный кровоток в жировой ткани уменьшается. 67 Нет показаний для изменения связывания с альбумином плазмы, который является наиболее важным белком плазмы, связывающим лекарственные средства.Однако возможно усиленное связывание с другими белками плазмы, в частности с альфа(1)-кислым гликопротеином, секреция которого усиливается при ожирении. 59

Описанные изменения влияют на объем распределения лекарств у лиц с ожирением. Однако сделать общее утверждение о том, как меняется распределение лекарств при ожирении, невозможно. 79 Объем распределения лекарственного средства зависит от его фармакологических и физико-химических свойств, в частности от связывающей способности. 80 В зависимости от того, является ли препарат липофильной или гидрофильной молекулой, у пациентов с ожирением требуются различные модели коррекции дозы. В случае гидрофильного препарата решающее значение имеет безжировая масса или безжировая масса тела, тогда как для липофильных веществ расчет индивидуальной терапевтической дозы должен основываться на общей массе тела. 79,81 Однако этот вывод может относиться только к хронической терапии. Например, при неотложной кратковременной терапии введение анестетиков во время операции и коррекция дозы в соответствии с общей массой тела могут привести к передозировке даже в случае препаратов с высокой липофильностью, поэтому для дозирования обычно рекомендуется использовать тощую массу тела. расчет во время анестезии. 82 Аналогичным образом безжировая масса тела может быть наиболее подходящим ориентиром для индивидуальной коррекции дозы у пациентов с избыточным весом и ожирением, нуждающихся в химиотерапии из-за злокачественных новообразований. 83 Однако имеются недостаточные и часто противоречивые клинические данные, и, таким образом, из-за опасений по поводу потенциальной недостаточной дозы и, как следствие, отсутствия эффективности, текущие онкологические руководства рекомендуют, чтобы расчет дозы основывался главным образом на общей массе тела или поверхности тела. площадь рассчитывается исходя из общей массы тела. 84,85 Срочно необходимы клинические испытания для оптимизации медикаментозного лечения онкологических больных с ожирением.

Метаболизм

Печень является наиболее важным органом для метаболизма лекарств. Метаболизм в печени подразделяют на реакции фазы I и фазы II. Окисление, восстановление и гидролиз относятся к I фазе, а сопряжение (глюкуронирование, сульфатирование и др.) — к II фазе реакций. Реакции катализируются печеночными ферментами, на экспрессию которых влияют различные факторы, например цитокины.Многие заболевания, например воспаление, сахарный диабет 2 типа и ожирение, приводят к изменению скорости печеночного метаболизма. 86 У пациентов с ожирением снижена скорость метаболизма посредством изоферментов CYP3A4, в то время как метаболизм уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз (UGT1 и UGT2 с соответствующими подсемействами), ксантиноксидазы, N-ацетилтрансферазы и CYP2E1 ускоряется. 87 Кроме того, может повышаться активность CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, но результаты исследований в этом отношении противоречивы. 60,87 Имеются лишь ограниченные данные о влиянии ожирения на реакции II фазы. Глюкуронирование и сульфатирование лекарственных средств, по-видимому, индуцируются у пациентов с ожирением, о чем может свидетельствовать повышенный клиренс парацетамола (484 против 323 мл/мин у мужчин и 312 против 227 мл/мин у женщин). и сульфатированные. 88 Предполагается, что глюкуронирование индуцируется сильнее, чем сульфатирование, о чем свидетельствует ускоренный метаболизм бензодиазепинов. 89 Однако одинаковый клиренс прокаинамида и салицилатов у худых и тучных людей может свидетельствовать о том, что не все реакции фазы II изменяются при ожирении. 90,91

Влияние ожирения на внепеченочный метаболизм лекарственных средств мало изучено. Помимо печени, кишечный тракт также является очень важным местом метаболизма лекарств. 92 Связь между приемом пищи и экспрессией кишечного CYP и р-гликопротеина может быть обнаружена; таким образом, связанные с ожирением изменения, вероятно, существуют и в кишечном метаболизме лекарств. 93,94 Однако точные данные для оценки клинической значимости этих изменений отсутствуют. Жировая ткань сама по себе играет лишь незначительную роль в метаболизме лекарств. Тем не менее, исследование с преднизолоном выявило значительные различия между здоровыми и тучными субъектами, которые нельзя было объяснить измененной экспрессией фермента в печени. Причиной считают наличие 11-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа в жировой ткани и, таким образом, увеличение скорости внепеченочного метаболизма при ожирении. 95

Выведение

Лекарственные препараты и их метаболиты выводятся преимущественно через почки. Основными распространенными факторами риска хронической болезни почек являются артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа; оба сильно связаны с ожирением. Таким образом, трудно выделить конкретные причины снижения функции почек при ожирении. 96 Тем не менее, у пациентов с длительным ожирением заболевание почек встречается относительно часто. Даже если основные механизмы имеют много общего, ожирение, по-видимому, независимо способствует гломерулопатии. 97 Значительную корреляцию почечной недостаточности с ИМТ также можно было увидеть в исследовании пациентов с ожирением перед бариатрической операцией. 98 Скорость почечной элиминации определяется клубочковой фильтрацией, а также канальцевой реабсорбцией и секрецией. Различные морфологические и функциональные изменения, в частности внутри клубочков, наблюдались после диеты с высоким содержанием жиров и последующего увеличения веса у собак. 99 Первоначально быстрое увеличение массы тела, по-видимому, приводит к увеличению канальцевой реабсорбции натрия и компенсаторной почечной вазодилатации.Точный механизм этого раннего увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до конца не ясен, но, по крайней мере, первоначально увеличение веса, по-видимому, увеличивает СКФ. 100 Вопрос о том, вызвана ли наблюдаемая первоначально повышенная СКФ увеличением веса, до сих пор остается спорным. Другое исследование у пациентов с морбидным ожирением без определяемой протеинурии не показало увеличения скорости клубочковой фильтрации по сравнению с лицами с нормальным весом. 101 Это явное несоответствие можно объяснить различиями в определении СКФ. 59 В большинстве случаев почечная функция определяется как расчетная СКФ (рСКФ). Формулы, лежащие в основе расчета, обычно основаны на общей массе тела или стандартизованной площади поверхности тела. Однако эти формулы не валидированы для пациентов с ожирением и могут использоваться только в очень ограниченной степени в этой популяции. 102,103 Это отражено в небольшом исследовании, включавшем 17 человек с нормальным уровнем креатинина в сыворотке. В этом сравнении СКФ не была повышена у восьми пациентов с ожирением по сравнению с девятью субъектами с нормальным весом, когда измеренная СКФ была скорректирована на безжировую массу тела.В данном исследовании для определения СКФ использовали инулиновый метод, позволяющий точно определить СКФ независимо от массы тела. 104

В отличие от СКФ, канальцевую реабсорбцию и секрецию измерить труднее. Тем не менее, некоторые исследования предполагают возможные изменения при ожирении. Литий фильтруется через клубочки и реабсорбируется клетками канальцев. Следовательно, повышенный клиренс лития у пациентов с ожирением без сопутствующего изменения СКФ указывает на снижение канальцевой реабсорбции. 105 Аналогичным образом повышенная канальцевая секреция может привести к увеличению экскреции прокаинамида при ожирении. 90 Подтверждая эти результаты, аналогичные данные об изменении канальцевой секреции и реабсорбции при ожирении доступны для ципрофлоксацина и циметидина. 106

Другим путем выведения лекарств и их метаболитов является через секрецию желчи. При ожирении снижена экспрессия внутрипеченочных транспортных белков, необходимых для экскреции многих химических веществ.Таким образом, даже если имеется лишь ограниченная информация об изменении секреции желчи при ожирении, для многих ксенобиотиков следует предположить нарушение способности секреции желчи. 107 Результаты исследования пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, связанной с ожирением, неубедительны. В то время как метаболизм печени может быть снижен, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания, активность переносчиков печеночного оттока, по-видимому, увеличивается, предположительно для предотвращения дальнейшего повреждения токсикантами. 108

Специальные рекомендации по дозировке при ожирении

обобщает лекарства, для которых рекомендации по дозировке при ожирении получены в результате клинических испытаний.Большинство изученных препаратов используются только кратковременно во время анестезии или для лечения инфекционных заболеваний. Препараты, используемые для лечения хронических заболеваний, часто не имеют надежных данных фармакокинетических исследований. Коррекция дозы для препаратов, не включенных в список, должна устанавливаться на индивидуальной основе, особенно когда речь идет о препаратах с узким терапевтическим окном. По крайней мере до тех пор, пока не появятся более надежные доказательства, общим руководством для корректировки дозы может быть использование общей массы тела в качестве основы для расчета дозы в случае высоколипофильных препаратов, используемых для краткосрочного лечения, и безжировой массы тела в случае хронического лечения или гидрофильные препараты. 79 Важно отметить, что рекомендации по дозировке могут быть уместны в отдельных случаях, которые не охвачены соответствующим регистрационным удостоверением и кратким описанием характеристик препарата. Эти случаи должны быть отнесены к использованию не по прямому назначению со всеми юридическими последствиями.

Таблица 2.

Лекарства с опубликованными рекомендациями по дозировке при ожирении.

109

6

препарат рекомендуется регулировка дозы
8

Aminoglycosides Идеальный вес тела A + 0.4 (общая масса тела – идеальная масса тела), лекарственный мониторинг
Ванкомицин Общая масса тела, лекарственный мониторинг
Бета-лактамные антибиотики Мало данных, корректировка, скорее всего, в зависимости от площади поверхности тела Daptomycin Общий вес тела, чуть меньше, если это уместно
Flucytosine Flucytosine идеальный вес тела
Amphothericine LBM (мало данных) 7 9022

Туберкулостатика Идеальный вес тела (мало данных)
Анестетики 82110
тиопентал индукции анестезии: УШМ
Поддержание анестезии: общий вес тела
Пропофол индукции анестезии: УШМ
Поддержание анестезии: общая масса тела
фентанил УШМ
Ремифентанил УШМ
Succinylcholine Общий вес тела
Vecuronium Идеальный вес тела
Rocuronium Идеальный вес тела
Атракуриум идеальный вес тела
Cisatracurium идеальный вес тела
Бензодиазепины Загрузка дозы: общий вес тела
Техническое обслуживание доза: идеальный вес тела
антитромботических 111112
Низкомолекулярные гепарины Профилактика: фиксированная доза, увеличенная в соответствии с общей массой тела (мало данных)
Лечение: общая масса тела, при необходимости максимальная доза при крайней степени ожирения
Prophy 9 лакс: фиксированная доза может быть увеличена (мало данных)
Лечение: масса тела >100 кг: 10 мг в день

Медикаментозное лечение после операции по снижению веса

, В зависимости от типа операции по снижению веса Редукционные вмешательства вызывают более или менее резкие анатомические изменения в желудочно-кишечном тракте.Наряду с резкой потерей веса и, соответственно, изменением состава тела следует ожидать непредсказуемых изменений фармакокинетики лекарственных средств. Краткое изложение возможных изменений после операции приведено в .

Таблица 3.

Возможные физиологические изменения после операции по снижению веса, имеющие значение для медикаментозного лечения.

Физиологические изменения сразу после операции 114 Физиологические изменения Долгосрочные после операции
Абсорбция Изменение времени опорожнения желудка, желудка / желудочно-кишечный PH.
Поверхность всасывания в двенадцатиперстной кишке уменьшена.
Снижение метаболизма первого прохождения через кишечник (CYP3A4, CYP3A5).
Снижение оттока p-гликопротеина из кишечника.
Уменьшение времени кишечного транзита.
Диссоциация доставки солей желчных кислот.
Нет долговременной адаптации/нормализации
Распределение Нет немедленных изменений после операции Нормализация изменений, вызванных ожирением 60 :
↓ безжировая масса, ↓↓ объем, ↓ жировая масса, выделение , ↓ объем крови, изменение связывания с белками, ↓ альфа-1-кислый гликопротеин, ↓ липиды плазмы, ↓ свободные жирные кислоты
Метаболизм Нет немедленных изменений после операции ↓ кишечный кровоток, ↑ CYP3A4, ↓ жир печени , ↓ холестаз, ↓ перипортальный фиброз, ↓ специфические ферменты (уридиндифосфат-глюкуронозил-трансфераза, ксантиноксидаза, N-ацетилтрансфераза, CYP2E1), ↓ глюкуронидация, сульфидирование, ↓ билиарная секреция/транспортная активность, ↓ воспаление Нет немедленных изменений после операции Регенерация почечной недостаточности, вызванная ожирением?

Измененные условия всасывания с часто значительно уменьшенной поверхностью резорбции кишечника вместе с динамическими изменениями состава тела и, возможно, измененной активностью ферментов и переносчиков лекарств могут привести к непредсказуемым изменениям в эффективности лекарств, всегда в зависимости от типа и времени после снижения веса. операция.С другой стороны, активность многих связанных с ожирением сопутствующих заболеваний улучшается после операции. В литературе имеется много обзоров, описывающих эту проблему, но до сих пор доступно лишь несколько клинических испытаний, из которых можно извлечь четкие, общеприменимые клинические рекомендации. 114–120 Некоторые примеры из литературы предполагают, что абсорбция и эффективность препарата могут зависеть от времени, прошедшего после операции. 121,122 Следует отметить, что биодоступность в этих двух примерах отличается противоположным образом.В то время как биодоступность обоих исследованных препаратов нормализовалась через несколько месяцев после операции, абсорбция аторвастатина изначально была увеличена, а абсорбция ингибиторов обратного захвата серотонина изначально снижена. 121,122 Причиной этого несоответствия может быть измененная активность фермента цитохрома Р450 и транспортной активности в печени и кишечнике. 120 Из-за многочисленных и разнообразных изменений после операции по снижению веса, а также из-за специфических физико-химических свойств лекарств нельзя дать общие рекомендации о том, как правильно дозировать этих пациентов с течением времени.Некоторые небольшие клинические испытания выявили некоторые специфические изменения фермента CYP, но, к сожалению, результаты несколько противоречивы, и поэтому трудно сделать конкретные выводы. 123,124 Для многих препаратов, обычно используемых у пациентов с ожирением для лечения сопутствующих заболеваний, таких как антидепрессанты, антидиабетические препараты, статины, антигипертензивные препараты, кортикостероиды, контрацептивы и гормоны щитовидной железы, после бариатрической хирургии требуются меньшие поддерживающие дозы; однако для других препаратов требуются более высокие дозы. 114,118–120 Были предприняты попытки использовать фармакокинетическое моделирование для прогнозирования концентрации в плазме, но без новаторского успеха. 117,118 Однако некоторые клинические наблюдения подчеркивают важность этого вопроса; например, наблюдение повышенного уровня самоубийств после бариатрической хирургии, что может быть вызвано снижением биодоступности некоторых антидепрессантов. 125

Изменение фармакокинетики после операции желудочного шунтирования по Ру

Желудочное шунтирование по Ру — один из самых популярных и эффективных методов бариатрической хирургии.Физиологические изменения, вызванные шунтированием желудка по Ру, влияют на фармакокинетику за счет уменьшения объема желудка, снижения кислотности желудка, замедления опорожнения желудка, уменьшения поверхности слизистой оболочки кишечника, снижения метаболизма при первом прохождении через печень, сокращения времени прохождения через кишечник и более дистального смешивания химуса. с желчными кислотами и ферментами поджелудочной железы. 116 В целом, лекарственные препараты в жидких формах (сиропы, растворы и т. д.) всасываются лучше, чем таблетки, и растворимость основных лекарственных средств может быть нарушена, в то время как кислые лекарственные средства всасываются легче и быстрее после операции обходного желудочного анастомоза по Ру.Поскольку время кишечного транзита также является решающим фактором для биодоступности многих лекарств, и, кроме того, задерживается смешивание с желчными кислотами и ферментами поджелудочной железы, следует ожидать, что растворение высоколипофильных лекарств будет затруднено, а их биодоступность снижена. 119

При всасывании в слизистой оболочке кишечника уже происходит ферментативный метаболизм. Кроме того, существует пресистемная элиминация многих лекарств переносчиками лекарств, такими как р-гликопротеин.Возможности этих процессов в послеоперационном периоде резко ограничиваются элиминацией проксимального отдела тонкой кишки, и, таким образом, биодоступность пораженных препаратов может значительно возрастать. 118 Как упоминалось выше, исследования, изучающие изменения активности CYP, не дали надежных результатов и их трудно интерпретировать. 123,124 Проведено всего несколько исследований с достаточно большими группами пациентов, в которых удалось продемонстрировать специфические послеоперационные изменения биодоступности лекарств после желудочного анастомоза по Ру.Немногочисленная литература была оценена в нескольких недавних обзорах. 114,118–120 Имеющиеся данные указывают на повышенную биодоступность парацетамола и, возможно, аторвастатина (вскоре после операции), предположительно неизменную биодоступность метформина, морфина, кофеина, толбутамида, мидазолама, моксифлоксацина и омепразола и предположительно сниженную биодоступность обратного захвата серотонина ингибиторы, фенитоин, микофенолат, сиролимус, такролимус и азитромицин. 114,118–120

В целом срочно необходимы дополнительные исследования для оптимизации медикаментозного лечения после бариатрической хирургии, и до сих пор не существует четкого и простого алгоритма для прогнозирования изменений кинетики всасывания лекарств после операции по снижению веса. 120

Современное фармакологическое лечение пациентов с ожирением

Abstract

При медикаментозном лечении пациентов с ожирением необходимо учитывать множество аспектов. С одной стороны, доступны некоторые специфические препараты для снижения веса, с другой, некоторые препараты связаны с непреднамеренными изменениями веса. При лечении пациента с ожирением по поводу любого данного заболевания некоторые физиологические изменения могут влиять на фармакокинетические свойства необходимых лекарств. Таким образом, повышенная масса тела может влиять на эффективность и безопасность некоторых лекарственных препаратов.Еще более сложной является ситуация после операции по снижению веса. Из-за различных изменений в желудочно-кишечном тракте, вызванных различными используемыми хирургическими методами, и динамических изменений состава тела после этого необходимо постоянно пересматривать дозировку лекарств. Хотя все эти вопросы имеют клиническое значение, ни один из них не был исследован с необходимой глубиной и широтой для обеспечения безопасного и эффективного медикаментозного лечения пациентов с массивным ожирением. Индивидуальные соображения должны основываться на сопутствующих заболеваниях, сопутствующем лечении и специфических свойствах лекарств, например, липофильности, объеме распределения и метаболизме.В этой статье мы обобщаем имеющиеся данные о различных аспектах медикаментозного лечения пациентов с ожирением с надеждой на улучшение ухода за пациентами.

Ключевые слова: медикаментозное лечение, ожирение, фармакокинетика, прибавка в весе, снижение веса, операции по снижению веса пациентов продолжает расти. 1 Скорее всего, в обозримом будущем эта тенденция существенно не изменится из-за отсутствия или неэффективности профилактических мероприятий.Ожирение связано с повышенной смертностью и сопутствующими заболеваниями, частично из-за специфических заболеваний, связанных с ожирением, таких как сахарный диабет 2 типа, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения дыхания, некоторые карциномы, неалкогольная жировая болезнь печени и ортопедические дегенеративные заболевания. 2,3 Но клиническое ведение пациентов с ожирением часто бывает сложным независимо от того, связано ли заболевание с ожирением или нет. Практически для всех доступных препаратов отсутствуют специальные рекомендации по коррекции дозы в зависимости от массы тела, хотя есть серьезные опасения, что некоторые препараты, особенно препараты с узким терапевтическим диапазоном, могут потребовать коррекции дозы у пациентов с ожирением.Имеются также лишь скудные данные об эффективности препаратов, регулярно применяемых у пациентов с ожирением. Одной из причин отсутствия данных является недостаточная представленность пациентов с ожирением в клинических испытаниях. 4,5 Таким образом, врачи должны знать, как современная фармакотерапия влияет на обмен веществ и массу тела, а также как фармакотерапия влияет на ожирение.

Взаимосвязь между массой тела и лекарственной терапией характеризуется следующими четырьмя основными темами, 6 , которые также проиллюстрированы в:

Связь лекарственной терапии и массы тела.

Вопросы, на которые следует обратить внимание при планировании фармакотерапии у пациентов с ожирением: Можно ли назначать препарат в той же дозе, что и у пациентов с нормальным весом? Способствует ли препарат увеличению или снижению веса (может ли быть альтернативный препарат с лучшими метаболическими свойствами у пациентов с ожирением). Эффективность и побочные эффекты препарата не зависят от состава тела?

  1. препараты преднамеренно используются для уменьшения массы тела

  2. препараты, вызывающие непреднамеренно весовые изменения в качестве бокового эффекта

  3. фармакокинетические изменения из-за увеличения массы тела

  4. Влияние массы тела на эффективность лечения лекарств

В последние годы несколько препаратов для снижения веса получили разрешение на продажу, и есть несколько текущих обзоров, резюмирующих эту тему. 7–11 Однако данные об изменениях массы тела как побочных эффектах лекарств, фармакокинетических изменениях у пациентов с ожирением и влиянии массы тела на эффективность лекарств встречаются редко.

Здесь мы обобщаем соответствующую информацию, чтобы обеспечить основанную на доказательствах индивидуальную фармакотерапию пациентов с ожирением. Представлены клинически значимые характеристики доступных препаратов против ожирения, важные препараты, способствующие развитию ожирения, а также изменения фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от массы тела.

Препараты против ожирения

Несколько препаратов были разработаны специально для снижения массы тела; некоторые из них получили разрешение на продажу в течение последних 5 лет, в то время как некоторые другие все еще находятся в разработке. 8 Кроме того, потеря веса является важным побочным эффектом некоторых широко используемых лекарств. Хорошо известные примеры включают топирамат, противоэпилептический препарат, который также используется для профилактики мигрени, рофлумиласт при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также бупропион и флуоксетин при лечении депрессии.Для некоторых других препаратов эффект снижения веса не является первичным показанием к лечению, но желателен и, возможно, объясняет часть эффективности. Важными примерами являются ингибиторы натрий-глюкозного транспортного белка 2 (SGLT2) и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), используемые для лечения сахарного диабета 2 типа. 12,13 При некоторых заболеваниях, когда доступно несколько препаратов, может быть выбран конкретный препарат из-за его известного побочного эффекта снижения веса, например, топирамат кажется хорошим вариантом лечения для пациентов с ожирением и мигренью.Но эффект снижения веса может также привести к приему некоторых препаратов не по прямому назначению, и нельзя исключать злоупотребления некоторыми из этих препаратов, например, метилфенидатом. 14

Конечно, не каждый пациент с ожирением нуждается в фармакологическом лечении для снижения веса. Упражнения, диета и модификация поведения всегда должны быть краеугольными камнями лечения ожирения. 15,16 Однако многие больные не теряют вес или не могут поддерживать потерю веса при таком подходе.Существует консенсус в отношении того, что медикаментозное лечение ожирения можно рассматривать для лиц, которые не реагируют на изменения образа жизни после 6  месяцев лечения и имеют индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м 2 или ИМТ > 27 кг/м 2 с сопутствующими заболеваниями, связанными с массой тела. 15,17,18 Однако снижение веса само по себе не должно быть основной целью лечения. Улучшение связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, таких как гипергликемия, гиперлипидемия и артериальная гипертензия, имеет не меньшее значение.Однако ожидания в отношении эффективности снижения веса часто очень нереалистичны. Пациенты и медицинские работники должны осознавать, что эффективность доступных препаратов против ожирения часто ограничивается снижением массы тела на 5–10% в течение 1 года. Медикаментозная потеря веса обычно не происходит более 6–8 месяцев. Ожирение является хроническим заболеванием и требует длительного лечения. Многие пациенты и медицинские работники до сих пор не действуют в соответствии с этой концепцией. Никто не предлагает прекращать противодиабетические препараты, когда гемоглобин A1c (HbA1c) улучшается после начала приема нового препарата.Что касается ожирения, регулярно возникают споры о восстановлении веса после прекращения приема лекарств от ожирения, что свидетельствует о необходимости эффективных стратегий поддержания веса. Как и в случае с другими хроническими заболеваниями, медикаментозное лечение ожирения следует рассматривать как следующий этап лечения на основе непрерывного режима здорового образа жизни, включая повышенную дневную активность и диету с дефицитом калорий. Лекарственная терапия никогда не должна быть отдельной терапией или даже универсальным средством против ожирения. Фармакотерапию можно рассматривать как дополнение к бариатрической хирургии для поддержания веса и предотвращения повторного набора веса через некоторое время после операции.В некоторых случаях дополнительное медикаментозное лечение может даже способствовать дальнейшему снижению массы тела у этих пациентов. 19

Препараты против ожирения в Европе

В Европе имеется широкий спектр препаратов против ожирения, от препаратов амфетаминового ряда до препаратов, изготовленных из водорослей и гомеопатических препаратов. Однако лишь некоторые из этих препаратов рекомендуются в текущих руководствах. 15,16 Препараты против ожирения используются уже более 100 лет. 7 Некоторые из до сих пор выпускаемых препаратов активируют симпатическую нервную систему подобно действию амфетаминов.Эти препараты амфетаминового ряда могут вызывать сердечно-сосудистые и психологические побочные эффекты. Кроме того, сводка информации о продукте содержит предупреждения относительно легочной артериальной гипертензии и потенциальной зависимости при приеме в течение длительного периода времени. Эти препараты могут быть эффективны у некоторых пациентов, но разрешены только для краткосрочного применения (4–12 недель), что не вписывается в хорошо структурированную и долгосрочную эффективную терапию ожирения. Более того, сахарный диабет 2 типа является противопоказанием для симпатомиметиков, и, следовательно, многим пациентам, обращающимся за терапией для снижения веса, такой вид лечения не подходит.Еще одним фактором является отсутствие данных о безопасности крупных рандомизированных контролируемых исследований. Единственным исключением может быть катин (=норпсевдоэфедрин), потому что недавно было проведено по крайней мере небольшое рандомизированное контролируемое исследование. 20 Некоторые из доступных препаратов против ожирения содержат соответствующие количества этанола или йода, которые могут представлять опасность для пациентов с алкогольной зависимостью или заболеваниями щитовидной железы. Набухающие агенты из водорослей или хитиновых продуктов, полученных из ракообразных, для связывания пищевых липидов могут снижать всасывание других лекарств, таких как оральные контрацептивы или гормоны щитовидной железы.Таким образом, назначение или рекомендация этих лекарств и препаратов требует значительных знаний об их свойствах и компонентах.

Из зарегистрированных в Европе препаратов для лечения ожирения достаточная информация об эффективности и безопасности, полученная в ходе крупных рандомизированных контролируемых исследований, доступна только для орлистата, лираглутида, бупропиона/налтрексона и, с некоторыми ограничениями, для катина.

Орлистат

При использовании Орлистата среднее снижение веса составляет примерно 3.В клинических испытаниях наблюдалось на 8 кг больше, чем плацебо. У больных сахарным диабетом 2 типа снижение массы тела составило около 2,5 кг. 21 Наблюдаемое снижение веса было связано со снижением артериального давления; тем не менее, исследования сердечно-сосудистых конечных точек с орлистатом все еще отсутствуют. 22 Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа снижается у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе при лечении орлистатом по сравнению с только изменением образа жизни. 23 Орлистат является ингибитором липазы, снижающим поглощение диетического жира в тонком кишечнике примерно на 30%.Таким образом, эффективность и побочные эффекты зависят от ежедневного потребления жиров. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (жирный/жирный стул, императивные позывы к дефекации, маслянистые выделения, усиленная дефекация, недержание кала, вздутие живота с выделениями и маслянистые выделения) являются распространенными проблемами при применении Орлистата. Одновременное использование натуральных волокон (муциллоида подорожника) может помочь уменьшить эти побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. 24 Орлистат не влияет на метаболизм цитохрома Р450, но возможны лекарственные взаимодействия из-за ингибирования резорбции в тонком кишечнике.Например, это взаимодействие хорошо задокументировано для сопутствующего лечения циклоспорином. 25 Резорбция жирорастворимых витаминов также может быть снижена, поэтому во время лечения следует рассмотреть возможность перорального приема поливитаминов. 26,27 В настоящее время Орлистат является единственным препаратом против ожирения этой категории (ингибитор липазы) в Европе. Цетилистат (ATL-962) эквивалентен орлистату в отношении экскреции жира с калом, но, по-видимому, имеет несколько лучший профиль побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.Цетилистат получил разрешение на продажу в Японии, ожидается одобрение в США. 8

Лираглутид

Лираглутид — это агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) длительного действия, который вводят подкожно один раз в день. В 2009 году Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) было выдано разрешение на продажу препарата в дозах до 1,8 мг для лечения сахарного диабета 2 типа под торговой маркой Victoza®. В 2015 году было получено регистрационное удостоверение для лечения ожирения в дозах до 3 мг в день, соответствующее торговое название Saxenda®. 7,9 В исследовании SCALE Obesity and Prediabetes лираглутид оценивался у пациентов с ожирением и избыточной массой тела без диабета. В исследование был включен 3731 человек, получавших лираглутид в дозе 3 мг в день или плацебо. Пациентов также консультировали по диете и физическим упражнениям. В конце 56-недельного исследования группа лираглутида потеряла в среднем 8% (7,2 кг) от исходной массы тела по сравнению с 2,6% (2,8 кг) в группе плацебо. Потеря веса с поправкой на плацебо составила 4,4 кг. 28 Доля пациентов, достигших снижения массы тела на 5–10% от исходной массы тела, при применении лираглутида в 2–3 раза выше, чем при применении плацебо. 28,29 Для снижения массы тела существует четкая дозовая зависимость для доз до 3 мг в день. 30 Рекомендуемая схема дозирования: начинать с 0,6 мг в день, а затем увеличивать дозу на 0,6 мг еженедельно до целевой или максимальной дозы, чтобы уменьшить частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. 8,9 Сердечно-сосудистая безопасность имеет первостепенное значение для новых препаратов против ожирения, особенно после отмены сибутрамина из-за повышенного риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. 31 Лечение лираглутидом снижает окружность талии, уровень липидов, HbA1c, кровяное давление, уровень сахара в крови и уровень инсулина в степени, пропорциональной достигнутой потере веса. Более того, исследование LEADER впервые продемонстрировало при лечении агонистом рецептора GLP1 снижение сердечно-сосудистой и общей смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 32 Хотя снижение массы тела не было основной конечной точкой в ​​исследовании LEADER, лечение лираглутидом привело к снижению массы тела на 2 балла.3 кг по сравнению с плацебо. Тем не менее, долгосрочная эффективность и безопасность агонистов рецептора GLP1 остаются спорными. Даже если сердечно-сосудистая защита кажется классовым эффектом, предполагаемый риск ухудшения диабетической ретинопатии все еще нуждается в уточнении. 32 Риск панкреатита и холецистита в настоящее время в значительной степени считается опровергнутым, но отсутствуют долгосрочные данные о применении лираглутида и других агонистов рецепторов GLP1 для лечения ожирения. Исследования на животных с лираглутидом вызвали подозрение на связь с медуллярным раком щитовидной железы.Несмотря на то, что признаков этой ассоциации у людей не было, личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы или множественной эндокринной неоплазии типа 2 считается противопоказанием для лечения этим препаратом. 33 Лираглутид является полезным терапевтическим вариантом для достижения снижения веса у отдельных субъектов, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако стоимость терапии может быть слишком высокой для многих пациентов, что может ограничивать более широкое использование этих препаратов в зависимости от ситуации с возмещением расходов в конкретной стране.

Существует еще несколько агонистов рецепторов GLP-1 длительного действия, которые либо уже лицензированы для лечения сахарного диабета 2 типа, либо проходят клинические испытания. В настоящее время семаглутид исследуется как терапия для снижения веса, и в будущем он будет доступен в форме для перорального применения. 34,35

Бупропион/налтрексон

Фиксированная комбинация налтрексона и бупропиона с замедленным высвобождением была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2014 г. под торговым названием Contrave®, а EMA в 2015 г. – Mysimba. ®. 8 Комбинированный препарат налтрексон/бупропион, по-видимому, обладает меньшей эффективностью снижения веса, чем ранее описанный лираглутид, что уравновешивается комбинированным спектром побочных эффектов обоих препаратов. 36 Бупропион снижает аппетит и увеличивает расход энергии за счет повышения активности дофамина и активации нейронов проопиомеланокортина (POMC). В нескольких клинических исследованиях была показана умеренная дозозависимая эффективность снижения веса. 37,38 Общий профиль безопасности бупропиона хороший, у некоторых пациентов сообщалось лишь о незначительном повышении артериального давления и легкой тахикардии, а при применении бупропиона замедленного высвобождения риск судорог существенно снижался. 36

Длительная эффективность бупропиона подавляется отрицательной обратной связью на проопиомеланокортиновых (POMC) нейронах через опиоидные рецепторы , которые, в свою очередь, блокируются налтрексоном. Налтрексон не вызывал постоянной или клинически значимой потери веса, но комбинация бупропиона/налтрексона вызывала значительно большую потерю веса в течение 56 недель по сравнению с монотерапией и плацебо. 36,39 Хотя комбинация с фиксированными дозами может помочь некоторым пациентам с ожирением снизить вес, отсутствие долгосрочных данных о безопасности сердечно-сосудистой системы ограничивает использование этого препарата у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Катин

Катин является одним из оставшихся агентов эпохи амфетаминов и препаратов амфетаминового ряда, которые использовались в течение последних 40  лет для лечения ожирения. 20 Катин — это алкалоид, выделенный из листьев ката, который лицензирован для краткосрочного лечения ожирения, связанного с питанием. Фармакологически катин действует как агент амфетаминового ряда и вызывает анорексию, повышенную бдительность, усиление сенсорной стимуляции, гипертермию, учащение дыхания и частоты сердечных сокращений, повышение кровяного давления, запор и задержку мочи. 20 В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 241 пациента с избыточной массой тела и ожирением лечение тремя дозами катина (16 мг, 32 мг, 53,3 мг) сравнивали с плацебо в течение 24-недельного периода лечения. Пациенты, получавшие катин, имели значительно большую потерю веса по сравнению с плацебо в течение 24 недель (6,5 ± 4,2 кг; 6,2 ± 4,7 кг и 9,1 ± 5,4 кг соответственно против 2,4 ± 4,4 кг для плацебо). В группах лечения наблюдалось умеренное дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений, но в остальном никаких проблем с безопасностью обнаружено не было.Общий показатель отсева был самым высоким в группе плацебо. Терапия катином в течение 24 недель, по-видимому, безопасна и обладает значительной эффективностью, но долгосрочное соотношение пользы и риска все еще остается неясным, и необходимы дальнейшие исследования в более крупных клинических испытаниях, особенно в отношении сердечно-сосудистой безопасности. 20

Препараты против ожирения, одобренные FDA

В дополнение к вышеупомянутым препаратам против ожирения, доступным в Европе, селективный агонист серотониновых рецепторов Лоркасерин (торговое название Belviq®) и комбинированный препарат фентермин/топирамат (торговое название Qsymia®) ) одобрены FDA для лечения ожирения в США. 7–9

Лоркасерин снижает аппетит, связываясь с 5-HT2C-рецепторами, в отношении которых он обладает в ~15–100 раз большей селективностью по сравнению с 5-HT2A- и 5-HT2B-рецепторами. Эффективность и безопасность были показаны в исследованиях BLOSSOM и BLOOM. Пациенты, получавшие лоркасерин, потеряли значительно больше массы тела по сравнению с плацебо (-5,8% против -2,5%). Головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит были частыми побочными эффектами. Важно отметить, что показатели сердечной вальвулопатии были аналогичны плацебо.В группе лоркасерина по сравнению с плацебо наблюдались значительные улучшения липидных и гликемических показателей, показателей качества жизни и основных показателей жизнедеятельности. 40

Фентермин относится к классу препаратов амфетаминового ряда и способствует снижению веса за счет активации симпатической нервной системы, что увеличивает расход энергии в состоянии покоя и снижает потребление пищи. Фентермин противопоказан пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, гипертиреозом и глаукомой, а также пациентам, принимавшим ингибиторы моноаминоксидазы в течение 14 дней.Вторым препаратом Qsymia® является топирамат, одобренный для лечения эпилепсии и профилактики мигрени. Наблюдаемые побочные эффекты, снижающие вес, предположительно вызваны индуцированным отвращением к вкусу и, таким образом, снижением потребления калорий. Топирамат является тератогенным и поэтому противопоказан во время беременности; женщины детородного возраста должны принимать меры контрацепции. 41–43 Эффективность и безопасность комбинации фентермин/топирамат были продемонстрированы в исследованиях EQUIP, Conquer и Sequel.Сообщалось о дозозависимой потере массы тела за вычетом плацебо примерно на 9% после 1 года лечения. Неблагоприятные побочные эффекты включали парестезии, головокружение, сухость во рту, запор, дисгезию, бессонницу и тревогу. В клинических исследованиях наблюдались улучшения параметров липидов и артериального давления, а также улучшение уровня глюкозы натощак, уровня инсулина и снижение прогрессирования до сахарного диабета 2 типа. 41–43 Специальных исследований безопасности для сердечно-сосудистой системы до настоящего времени не проводилось.

Перспектива

Семаглутид и эксенатид являются агонистами рецептора GLP-1 и зарегистрированы на рынке для лечения сахарного диабета 2 типа. Оба препарата находятся в разработке для лечения ожирения. 8 В то время как эксенатид является аналогом ГПП-1 короткого действия и, таким образом, не обеспечивает существенного лечебного эффекта по сравнению с лираглутидом, семаглутид является аналогом ГПП-1 длительного действия при подкожном введении один раз в неделю (0,25 мг до 1,0 мг). Кроме того, разрабатывается и пероральное применение, что сделает препарат намного более привлекательным для пациентов. 34 Как семаглутид, так и эксенатид обеспечивают сравнимую или даже большую эффективность, чем лечение лираглутидом. Оба препарата находятся в фазе II испытаний, и в ближайшем будущем можно ожидать маркетингового одобрения для лечения ожирения. 8 В настоящее время исследуется несколько других агентов, нацеленных на особые пути, участвующие в развитии ожирения. Примерами перспективных агентов являются: агонисты рецепторов меланокортина-4 (RM-493), ингибиторы NPY (агонист рецепторов Y2/Y4 обинепитид и селективный агонист рецепторов Y4 TM30339), симпатомиметики (тезофензин), комбинации GLP-1 и PYY3-рецепторов. 36 агонистов, ингибиторы липазы с меньшими побочными эффектами (цетилистат, разрешение на продажу в Японии уже получено), агонисты β3-адренорецепторов (LY-377604 + Сибутрамин), ингибиторы ангиогенеза (ALS-L1023), активаторы сиртуина 1 (SIRT1), молекулы, нацеленные на цГМФ пути (силденафил и линаклотид), а также несколько агонистов двойных рецепторов, таких как тирзепатид, который является многообещающим двойным агонистом рецепторов GIP (Gastrin Inhibitory Peptide) и GLP-1, который в настоящее время находится в разработке. 8,44–46 Эти препараты являются лишь немногими кандидатами в список препаратов для лечения ожирения. 45

Распространенные классы препаратов, влияющие на изменение веса

В повседневной клинической практике пациенты могут жаловаться на увеличение веса, связанное с лечением. Класс препаратов для увеличения веса номер один в списке — это атипичные нейролептики, наряду с системно применяемыми глюкокортикоидами и инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения уровня глюкозы в крови. 47–49 Конкретные знания по этой теме часто остаются анекдотичными, поскольку изменения массы тела часто игнорируются во время исследований по регистрации лекарственных средств.С одной стороны, каждое лекарство с седативным эффектом может способствовать увеличению веса из-за возможного снижения повседневной активности; с другой стороны, препараты с угнетающим действием на центральную нервную систему (ЦНС) часто проявляют широкое влияние на различные рецепторы и транспортеры нейротрансмиттеров. Предполагать патофизиологическую связь можно только в тех случаях, когда известно влияние препарата на голод, насыщение и энергетический обмен. К сожалению, для большинства препаратов такие данные отсутствуют. Таким образом, только наблюдения в клинических исследованиях или регистрах могут быть приняты в качестве доказательства влияния веса.Текущие знания об увеличении массы тела при применении некоторых препаратов, полученные в ходе клинических испытаний, обобщены в . В таблице мы также назвали препараты по тем же показаниям с более благоприятным влиянием на вес, но это не означает явную рекомендацию по лечению. Следует помнить о влиянии некоторых препаратов на массу тела, особенно при лечении пациентов с ожирением. Однако, конечно, это не может быть единственным критерием выбора. Вопрос о том, подходит ли в качестве терапевтической альтернативы нейтральный или даже снижающий вес препарат, должен решаться с клинической точки зрения для каждого конкретного пациента.

Таблица 1.

Сообщалось о влиянии препарата на массу тела в клинических испытаниях.

3 1,2-5,8 A

3 2.4

3 Risperidone

2

2

23 Sit117

22

3 +/- 0

Наркотики, ведущие к увеличению веса Возможенную альтернативу Возможные альтернативы Потеря веса в кг
Антипилептики / Стабилизатор настроения Valproate Зонисамид −7,7
Габапентин 2.2 Топирамат -3,8
литий 4,0 Ламотриджин ± 0
Карбамазепин 1,0
Нейролептики Olanzapine 2.4 Ziprasidone Ziprasidone -3.2 до -2.7 A

Keetiapine 1.1
0.8
Клозапин 4,2 9,9
арипипразола 0,6
Глюкокортикоиды Эффект Класс Примерно 4-8% увеличение массы тела
Антидиабетика Insulin Insulin 1.8-6.59 A

2 3

глимепирид 2.1 Метформина -1,1
Глибенкламид 2,6 акарбоз -0,4
пиоглитазон 2,6 GLP1-агонисты -1,2 до -5,6
Толбутамида 2.8 SGLT2-ингибиторы -2,2 к -4.7
0.55
Nateglinide 0.3
антидепрессанты нортриптилин 3.7 бупропион -1,3
доксепин 2.7 Флуоксетин -1,3
Амитриптилин 1,8 Сертралин (неизвестный)
Миртазапины 1,5 Венлафаксин (неизвестный)
Дулоксетины (неизвестный)
бета-блокаторы ATENOLOL 1 A

2

3 (ACE-ингибиторы)

3 (ACE-ингибиторы)

3 B

+/- 0
MetoProlol 0.5-1.5 A B B
22

-0,6 до 2.3 A A

3 (Тиазиды) B

+/–0

Противодиабетические средства

Влияние лекарств на массу тела играет важную роль, особенно при лечении сахарного диабета 2 типа, поскольку увеличение массы тела тесно связано с прогрессированием заболевания и многими противодиабетическими препаратами способствовать набору веса. 50 Инсулин и аналоги инсулина стимулируют увеличение веса в большей степени, чем пероральные противодиабетические препараты. В клинических испытаниях средняя прибавка веса при инсулинотерапии составляла от 1,8 до 6,5 кг. 48 Здесь играют роль различные механизмы, такие как повышенная частота гипогликемии, снижение потерь энергии через почки за счет нормализации уровня глюкозы в крови и анаболический эффект на мышцы и жировую ткань. Кроме того, в качестве возможных механизмов обсуждаются центральные эффекты инсулина, а также нефизиологическое введение в подкожную жировую ткань. 50 Предположительно из-за стимуляции секреции эндогенного инсулина препараты сульфонилмочевины также вызывают значительное увеличение массы тела. Также было показано, что тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, увеличивают массу тела. Напротив, ингибиторы альфа-глюкозидазы, а также ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не влияют на массу тела, а метформин, ингибиторы SGLT-2 и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 снижают массу тела с возрастающей эффективностью. 48,50,51

Нейролептики

Нейролептики с их разнообразием сродства нейротрансмиттер-рецептор по-разному влияют на массу тела. 48 В целом препараты класса типичных нейролептиков обычно вызывают большее увеличение массы тела, что наиболее выражено при лечении пациентов тиоридазином. Среди препаратов класса атипичных нейролептиков, особенно клозапин, оланзапин и рисперидон, во время терапии наблюдается увеличение массы тела. В этом классе препаратов только зипразидон не связан с развитием ожирения. Литий, который используется в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве, также часто приводит к увеличению массы тела. 48

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты связаны с увеличением веса. Особенно это касается амитриптилина, кломипрамина, доксепина и имипрамина. Точно так же ингибиторы монаминоксидазы приводят к увеличению массы тела. Новые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и миртазапин, с меньшей вероятностью увеличивают массу тела, а иногда пациенты даже теряют вес во время терапии. 52

Противоэпилептические средства

Вальпроат и карбамазепин связаны с увеличением веса, так же как габапентин и прегабалин. Только у пациентов, получавших топирамат и зонисамид, этот нежелательный эффект не наблюдался. 53

Иммунодепрессанты

Из препаратов, используемых для иммунодепрессивной терапии, особенно глюкокортикоиды, а также специфические ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, и ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, увеличивают массу тела. 48

Другие препараты

Вопреки распространенному мнению, что терапия половыми гормонами способствует увеличению веса, исследования дали противоречивые результаты. У женщин ни заместительная гормональная терапия после менопаузы (не имеет значения, если это заместительная гормональная терапия на основе эстрогена/прогестерона или фитоэстрогены) 54,55 , ни гормональная контрацепция систематически не приводят к увеличению веса. 56 Наоборот, подавление выработки половых гормонов у женщин в пременопаузе снижает базовый уровень метаболизма, 57 предполагает даже эффект снижения веса половых гормонов.Недавно была обнаружена связь с повышенным потреблением энергии у пациентов, получавших ингибиторы β-гидрокси β-метилглутарил (HMG)-Co-A (статины). 58

Влияние ожирения на фармакокинетические параметры лекарственных средств

Масса тела определяется в основном ростом и соотношением воды, жира и мышечной массы. Изменения в составе этих компартментов приводят к изменению фармакокинетических свойств лекарств. Физиологические пропорции тела пациентов с ожирением принципиально отличаются от таковых у пациентов с нормальным весом.В дополнение к чрезмерно увеличенной доле жировой ткани также происходят изменения регионарного кровотока, увеличивается сердечный выброс, снижается содержание воды в организме и снижается относительная доля безжировой массы на килограмм массы тела. 59 Эти антропометрические изменения приводят к клинически значимым изменениям фармакокинетических и фармакодинамических свойств лекарств, как показано на рис. 60 В нескольких недавних обзорах описывается необходимость индивидуальной терапии детей и взрослых с ожирением с учетом описанных изменений состава тела и физиологии. 6,61,62 Несмотря на большое количество пациентов с ожирением во всем мире и четкие указания на различия в фармакокинетике многих препаратов, в информационных сводках по большинству препаратов отсутствуют конкретные рекомендации по дозированию с поправкой на массу тела. 5

Изменения фармакокинетических свойств лекарств, вызванные ожирением.

У пациентов с ожирением изменяются фармакокинетические свойства препарата (стрелки указывают: ↑↓ безразлично, ↑ повышено, ↓ снижено). Следовательно, результирующая концентрация препарата в месте действия и фармакологический эффект могут отличаться от таковых у пациентов с нормальной массой тела.

В связи с разным составом тела у пациентов с ожирением и с нормальным весом, а также с непропорционально большим количеством жировой ткани у пациентов с ожирением кажется разумным, что для пациентов с ожирением необходимо индивидуально дозировать препараты в зависимости от их соответствующих фармакологических и физико-химических свойств. Однако рост, вес или ИМТ человека не отражают должным образом состава тела. Анализ биоэлектрического импеданса в настоящее время представляет собой самый простой, быстрый, доступный и недорогой подход к оценке безжировой и жировой массы тела.Альтернативные подходы к оценке состава тела включают двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, количественную компьютерную томографию, методы разбавления, плетизмографию с вытеснением воздухом, трехмерные фотонные сканеры, количественный магнитный резонанс, магнитно-резонансную томографию и спектроскопию. 63 Существуют специальные таблицы преобразования, например, для почечной недостаточности, но в настоящее время они недоступны для пациентов с ожирением. 5 На сегодняшний день фармакокинетические различия у пациентов с ожирением плохо изучены, особенно потому, что эта группа пациентов часто недопредставлена ​​в клинических испытаниях. 4,5 Пока нет другого пути, кроме как определить индивидуальную дозировку из фармакокинетических свойств соответствующего препарата. 62 Особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует использовать терапевтический мониторинг лекарств (TDM) для обеспечения безопасности пациента. 5

Фармакокинетические свойства лекарства основаны на четырех процессах: всасывании, распределении, метаболизме и выведении (принцип ADME). Существенные изменения в любом из этих процессов из-за высокого процента жира в организме требуют коррекции дозы у пациентов с ожирением. 60,62 В следующих разделах мы обобщаем известные связанные с ожирением изменения всасывания, распределения, метаболизма и экскреции.

Всасывание

Доступно лишь несколько исследований, в которых изучали изменения всасывания лекарств у лиц с избыточным весом и ожирением. Несмотря на возможные различия в кишечном кровотоке и опорожнении желудка, 64,65 увеличение массы тела, по-видимому, не связано с клинически значимыми изменениями желудочно-кишечной абсорбции лекарств. 59

Изменение всасывания подкожных, трансдермальных или внутримышечных препаратов весьма вероятно у пациентов с ожирением из-за увеличения доли подкожной жировой ткани, 66 и снижения местного кровотока. 67 Однако результаты клинических исследований в этом отношении иногда противоречивы. В то время как клинически значимые различия в абсорбции не могли быть продемонстрированы в исследованиях с Актрапидом и низкомолекулярными гепаринами, 68–70 другие исследования с быстродействующим инсулином и человеческим хорионгонадотропином показали значительные различия в абсорбции после подкожной инъекции. 71,72 Огромное количество подкожной жировой ткани и ее сниженный кровоток предполагают изменение биодоступности даже при трансдермальном введении. Среди прочего, , для никотина было продемонстрировано снижение чрескожной биодоступности. 73 Кроме того, возможны ошибки применения при внутримышечном введении препаратов; стандартные иглы могут быть слишком короткими для людей с ожирением, что приводит к подкожной инъекции. 74–76

Распределение

Распределение лекарств зависит от количества жировой ткани, безжировой массы, кровотока и сродства связывания с белками плазмы и тканевыми структурами. 59,62 При увеличении абсолютного количества жировой ткани и безжировой массы у больных с ожирением изменены их пропорции со снижением процента безжировой массы и увеличением процента жировой массы по сравнению с предметы с нормальным весом. 66,77 Сердечный выброс и, следовательно, общая перфузия органов увеличиваются с увеличением массы тела, 78 , тогда как относительный кровоток в жировой ткани уменьшается. 67 Нет показаний для изменения связывания с альбумином плазмы, который является наиболее важным белком плазмы, связывающим лекарственные средства.Однако возможно усиленное связывание с другими белками плазмы, в частности с альфа(1)-кислым гликопротеином, секреция которого усиливается при ожирении. 59

Описанные изменения влияют на объем распределения лекарств у лиц с ожирением. Однако сделать общее утверждение о том, как меняется распределение лекарств при ожирении, невозможно. 79 Объем распределения лекарственного средства зависит от его фармакологических и физико-химических свойств, в частности от связывающей способности. 80 В зависимости от того, является ли препарат липофильной или гидрофильной молекулой, у пациентов с ожирением требуются различные модели коррекции дозы. В случае гидрофильного препарата решающее значение имеет безжировая масса или безжировая масса тела, тогда как для липофильных веществ расчет индивидуальной терапевтической дозы должен основываться на общей массе тела. 79,81 Однако этот вывод может относиться только к хронической терапии. Например, при неотложной кратковременной терапии введение анестетиков во время операции и коррекция дозы в соответствии с общей массой тела могут привести к передозировке даже в случае препаратов с высокой липофильностью, поэтому для дозирования обычно рекомендуется использовать тощую массу тела. расчет во время анестезии. 82 Аналогичным образом безжировая масса тела может быть наиболее подходящим ориентиром для индивидуальной коррекции дозы у пациентов с избыточным весом и ожирением, нуждающихся в химиотерапии из-за злокачественных новообразований. 83 Однако имеются недостаточные и часто противоречивые клинические данные, и, таким образом, из-за опасений по поводу потенциальной недостаточной дозы и, как следствие, отсутствия эффективности, текущие онкологические руководства рекомендуют, чтобы расчет дозы основывался главным образом на общей массе тела или поверхности тела. площадь рассчитывается исходя из общей массы тела. 84,85 Срочно необходимы клинические испытания для оптимизации медикаментозного лечения онкологических больных с ожирением.

Метаболизм

Печень является наиболее важным органом для метаболизма лекарств. Метаболизм в печени подразделяют на реакции фазы I и фазы II. Окисление, восстановление и гидролиз относятся к I фазе, а сопряжение (глюкуронирование, сульфатирование и др.) — к II фазе реакций. Реакции катализируются печеночными ферментами, на экспрессию которых влияют различные факторы, например цитокины.Многие заболевания, например воспаление, сахарный диабет 2 типа и ожирение, приводят к изменению скорости печеночного метаболизма. 86 У пациентов с ожирением снижена скорость метаболизма посредством изоферментов CYP3A4, в то время как метаболизм уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз (UGT1 и UGT2 с соответствующими подсемействами), ксантиноксидазы, N-ацетилтрансферазы и CYP2E1 ускоряется. 87 Кроме того, может повышаться активность CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, но результаты исследований в этом отношении противоречивы. 60,87 Имеются лишь ограниченные данные о влиянии ожирения на реакции II фазы. Глюкуронирование и сульфатирование лекарственных средств, по-видимому, индуцируются у пациентов с ожирением, о чем может свидетельствовать повышенный клиренс парацетамола (484 против 323 мл/мин у мужчин и 312 против 227 мл/мин у женщин). и сульфатированные. 88 Предполагается, что глюкуронирование индуцируется сильнее, чем сульфатирование, о чем свидетельствует ускоренный метаболизм бензодиазепинов. 89 Однако одинаковый клиренс прокаинамида и салицилатов у худых и тучных людей может свидетельствовать о том, что не все реакции фазы II изменяются при ожирении. 90,91

Влияние ожирения на внепеченочный метаболизм лекарственных средств мало изучено. Помимо печени, кишечный тракт также является очень важным местом метаболизма лекарств. 92 Связь между приемом пищи и экспрессией кишечного CYP и р-гликопротеина может быть обнаружена; таким образом, связанные с ожирением изменения, вероятно, существуют и в кишечном метаболизме лекарств. 93,94 Однако точные данные для оценки клинической значимости этих изменений отсутствуют. Жировая ткань сама по себе играет лишь незначительную роль в метаболизме лекарств. Тем не менее, исследование с преднизолоном выявило значительные различия между здоровыми и тучными субъектами, которые нельзя было объяснить измененной экспрессией фермента в печени. Причиной считают наличие 11-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа в жировой ткани и, таким образом, увеличение скорости внепеченочного метаболизма при ожирении. 95

Выведение

Лекарственные препараты и их метаболиты выводятся преимущественно через почки. Основными распространенными факторами риска хронической болезни почек являются артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа; оба сильно связаны с ожирением. Таким образом, трудно выделить конкретные причины снижения функции почек при ожирении. 96 Тем не менее, у пациентов с длительным ожирением заболевание почек встречается относительно часто. Даже если основные механизмы имеют много общего, ожирение, по-видимому, независимо способствует гломерулопатии. 97 Значительную корреляцию почечной недостаточности с ИМТ также можно было увидеть в исследовании пациентов с ожирением перед бариатрической операцией. 98 Скорость почечной элиминации определяется клубочковой фильтрацией, а также канальцевой реабсорбцией и секрецией. Различные морфологические и функциональные изменения, в частности внутри клубочков, наблюдались после диеты с высоким содержанием жиров и последующего увеличения веса у собак. 99 Первоначально быстрое увеличение массы тела, по-видимому, приводит к увеличению канальцевой реабсорбции натрия и компенсаторной почечной вазодилатации.Точный механизм этого раннего увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до конца не ясен, но, по крайней мере, первоначально увеличение веса, по-видимому, увеличивает СКФ. 100 Вопрос о том, вызвана ли наблюдаемая первоначально повышенная СКФ увеличением веса, до сих пор остается спорным. Другое исследование у пациентов с морбидным ожирением без определяемой протеинурии не показало увеличения скорости клубочковой фильтрации по сравнению с лицами с нормальным весом. 101 Это явное несоответствие можно объяснить различиями в определении СКФ. 59 В большинстве случаев почечная функция определяется как расчетная СКФ (рСКФ). Формулы, лежащие в основе расчета, обычно основаны на общей массе тела или стандартизованной площади поверхности тела. Однако эти формулы не валидированы для пациентов с ожирением и могут использоваться только в очень ограниченной степени в этой популяции. 102,103 Это отражено в небольшом исследовании, включавшем 17 человек с нормальным уровнем креатинина в сыворотке. В этом сравнении СКФ не была повышена у восьми пациентов с ожирением по сравнению с девятью субъектами с нормальным весом, когда измеренная СКФ была скорректирована на безжировую массу тела.В данном исследовании для определения СКФ использовали инулиновый метод, позволяющий точно определить СКФ независимо от массы тела. 104

В отличие от СКФ, канальцевую реабсорбцию и секрецию измерить труднее. Тем не менее, некоторые исследования предполагают возможные изменения при ожирении. Литий фильтруется через клубочки и реабсорбируется клетками канальцев. Следовательно, повышенный клиренс лития у пациентов с ожирением без сопутствующего изменения СКФ указывает на снижение канальцевой реабсорбции. 105 Аналогичным образом повышенная канальцевая секреция может привести к увеличению экскреции прокаинамида при ожирении. 90 Подтверждая эти результаты, аналогичные данные об изменении канальцевой секреции и реабсорбции при ожирении доступны для ципрофлоксацина и циметидина. 106

Другим путем выведения лекарств и их метаболитов является через секрецию желчи. При ожирении снижена экспрессия внутрипеченочных транспортных белков, необходимых для экскреции многих химических веществ.Таким образом, даже если имеется лишь ограниченная информация об изменении секреции желчи при ожирении, для многих ксенобиотиков следует предположить нарушение способности секреции желчи. 107 Результаты исследования пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, связанной с ожирением, неубедительны. В то время как метаболизм печени может быть снижен, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания, активность переносчиков печеночного оттока, по-видимому, увеличивается, предположительно для предотвращения дальнейшего повреждения токсикантами. 108

Специальные рекомендации по дозировке при ожирении

обобщает лекарства, для которых рекомендации по дозировке при ожирении получены в результате клинических испытаний.Большинство изученных препаратов используются только кратковременно во время анестезии или для лечения инфекционных заболеваний. Препараты, используемые для лечения хронических заболеваний, часто не имеют надежных данных фармакокинетических исследований. Коррекция дозы для препаратов, не включенных в список, должна устанавливаться на индивидуальной основе, особенно когда речь идет о препаратах с узким терапевтическим окном. По крайней мере до тех пор, пока не появятся более надежные доказательства, общим руководством для корректировки дозы может быть использование общей массы тела в качестве основы для расчета дозы в случае высоколипофильных препаратов, используемых для краткосрочного лечения, и безжировой массы тела в случае хронического лечения или гидрофильные препараты. 79 Важно отметить, что рекомендации по дозировке могут быть уместны в отдельных случаях, которые не охвачены соответствующим регистрационным удостоверением и кратким описанием характеристик препарата. Эти случаи должны быть отнесены к использованию не по прямому назначению со всеми юридическими последствиями.

Таблица 2.

Лекарства с опубликованными рекомендациями по дозировке при ожирении.

109

6

препарат рекомендуется регулировка дозы
8

Aminoglycosides Идеальный вес тела A + 0.4 (общая масса тела – идеальная масса тела), лекарственный мониторинг
Ванкомицин Общая масса тела, лекарственный мониторинг
Бета-лактамные антибиотики Мало данных, корректировка, скорее всего, в зависимости от площади поверхности тела Daptomycin Общий вес тела, чуть меньше, если это уместно
Flucytosine Flucytosine идеальный вес тела
Amphothericine LBM (мало данных) 7 9022

Туберкулостатика Идеальный вес тела (мало данных)
Анестетики 82110
тиопентал индукции анестезии: УШМ
Поддержание анестезии: общий вес тела
Пропофол индукции анестезии: УШМ
Поддержание анестезии: общая масса тела
фентанил УШМ
Ремифентанил УШМ
Succinylcholine Общий вес тела
Vecuronium Идеальный вес тела
Rocuronium Идеальный вес тела
Атракуриум идеальный вес тела
Cisatracurium идеальный вес тела
Бензодиазепины Загрузка дозы: общий вес тела
Техническое обслуживание доза: идеальный вес тела
антитромботических 111112
Низкомолекулярные гепарины Профилактика: фиксированная доза, увеличенная в соответствии с общей массой тела (мало данных)
Лечение: общая масса тела, при необходимости максимальная доза при крайней степени ожирения
Prophy 9 лакс: фиксированная доза может быть увеличена (мало данных)
Лечение: масса тела >100 кг: 10 мг в день

Медикаментозное лечение после операции по снижению веса

, В зависимости от типа операции по снижению веса Редукционные вмешательства вызывают более или менее резкие анатомические изменения в желудочно-кишечном тракте.Наряду с резкой потерей веса и, соответственно, изменением состава тела следует ожидать непредсказуемых изменений фармакокинетики лекарственных средств. Краткое изложение возможных изменений после операции приведено в .

Таблица 3.

Возможные физиологические изменения после операции по снижению веса, имеющие значение для медикаментозного лечения.

Физиологические изменения сразу после операции 114 Физиологические изменения Долгосрочные после операции
Абсорбция Изменение времени опорожнения желудка, желудка / желудочно-кишечный PH.
Поверхность всасывания в двенадцатиперстной кишке уменьшена.
Снижение метаболизма первого прохождения через кишечник (CYP3A4, CYP3A5).
Снижение оттока p-гликопротеина из кишечника.
Уменьшение времени кишечного транзита.
Диссоциация доставки солей желчных кислот.
Нет долговременной адаптации/нормализации
Распределение Нет немедленных изменений после операции Нормализация изменений, вызванных ожирением 60 :
↓ безжировая масса, ↓↓ объем, ↓ жировая масса, выделение , ↓ объем крови, изменение связывания с белками, ↓ альфа-1-кислый гликопротеин, ↓ липиды плазмы, ↓ свободные жирные кислоты
Метаболизм Нет немедленных изменений после операции ↓ кишечный кровоток, ↑ CYP3A4, ↓ жир печени , ↓ холестаз, ↓ перипортальный фиброз, ↓ специфические ферменты (уридиндифосфат-глюкуронозил-трансфераза, ксантиноксидаза, N-ацетилтрансфераза, CYP2E1), ↓ глюкуронидация, сульфидирование, ↓ билиарная секреция/транспортная активность, ↓ воспаление Нет немедленных изменений после операции Регенерация почечной недостаточности, вызванная ожирением?

Измененные условия всасывания с часто значительно уменьшенной поверхностью резорбции кишечника вместе с динамическими изменениями состава тела и, возможно, измененной активностью ферментов и переносчиков лекарств могут привести к непредсказуемым изменениям в эффективности лекарств, всегда в зависимости от типа и времени после снижения веса. операция.С другой стороны, активность многих связанных с ожирением сопутствующих заболеваний улучшается после операции. В литературе имеется много обзоров, описывающих эту проблему, но до сих пор доступно лишь несколько клинических испытаний, из которых можно извлечь четкие, общеприменимые клинические рекомендации. 114–120 Некоторые примеры из литературы предполагают, что абсорбция и эффективность препарата могут зависеть от времени, прошедшего после операции. 121,122 Следует отметить, что биодоступность в этих двух примерах отличается противоположным образом.В то время как биодоступность обоих исследованных препаратов нормализовалась через несколько месяцев после операции, абсорбция аторвастатина изначально была увеличена, а абсорбция ингибиторов обратного захвата серотонина изначально снижена. 121,122 Причиной этого несоответствия может быть измененная активность фермента цитохрома Р450 и транспортной активности в печени и кишечнике. 120 Из-за многочисленных и разнообразных изменений после операции по снижению веса, а также из-за специфических физико-химических свойств лекарств нельзя дать общие рекомендации о том, как правильно дозировать этих пациентов с течением времени.Некоторые небольшие клинические испытания выявили некоторые специфические изменения фермента CYP, но, к сожалению, результаты несколько противоречивы, и поэтому трудно сделать конкретные выводы. 123,124 Для многих препаратов, обычно используемых у пациентов с ожирением для лечения сопутствующих заболеваний, таких как антидепрессанты, антидиабетические препараты, статины, антигипертензивные препараты, кортикостероиды, контрацептивы и гормоны щитовидной железы, после бариатрической хирургии требуются меньшие поддерживающие дозы; однако для других препаратов требуются более высокие дозы. 114,118–120 Были предприняты попытки использовать фармакокинетическое моделирование для прогнозирования концентрации в плазме, но без новаторского успеха. 117,118 Однако некоторые клинические наблюдения подчеркивают важность этого вопроса; например, наблюдение повышенного уровня самоубийств после бариатрической хирургии, что может быть вызвано снижением биодоступности некоторых антидепрессантов. 125

Изменение фармакокинетики после операции желудочного шунтирования по Ру

Желудочное шунтирование по Ру — один из самых популярных и эффективных методов бариатрической хирургии.Физиологические изменения, вызванные шунтированием желудка по Ру, влияют на фармакокинетику за счет уменьшения объема желудка, снижения кислотности желудка, замедления опорожнения желудка, уменьшения поверхности слизистой оболочки кишечника, снижения метаболизма при первом прохождении через печень, сокращения времени прохождения через кишечник и более дистального смешивания химуса. с желчными кислотами и ферментами поджелудочной железы. 116 В целом, лекарственные препараты в жидких формах (сиропы, растворы и т. д.) всасываются лучше, чем таблетки, и растворимость основных лекарственных средств может быть нарушена, в то время как кислые лекарственные средства всасываются легче и быстрее после операции обходного желудочного анастомоза по Ру.Поскольку время кишечного транзита также является решающим фактором для биодоступности многих лекарств, и, кроме того, задерживается смешивание с желчными кислотами и ферментами поджелудочной железы, следует ожидать, что растворение высоколипофильных лекарств будет затруднено, а их биодоступность снижена. 119

При всасывании в слизистой оболочке кишечника уже происходит ферментативный метаболизм. Кроме того, существует пресистемная элиминация многих лекарств переносчиками лекарств, такими как р-гликопротеин.Возможности этих процессов в послеоперационном периоде резко ограничиваются элиминацией проксимального отдела тонкой кишки, и, таким образом, биодоступность пораженных препаратов может значительно возрастать. 118 Как упоминалось выше, исследования, изучающие изменения активности CYP, не дали надежных результатов и их трудно интерпретировать. 123,124 Проведено всего несколько исследований с достаточно большими группами пациентов, в которых удалось продемонстрировать специфические послеоперационные изменения биодоступности лекарств после желудочного анастомоза по Ру.Немногочисленная литература была оценена в нескольких недавних обзорах. 114,118–120 Имеющиеся данные указывают на повышенную биодоступность парацетамола и, возможно, аторвастатина (вскоре после операции), предположительно неизменную биодоступность метформина, морфина, кофеина, толбутамида, мидазолама, моксифлоксацина и омепразола и предположительно сниженную биодоступность обратного захвата серотонина ингибиторы, фенитоин, микофенолат, сиролимус, такролимус и азитромицин. 114,118–120

В целом срочно необходимы дополнительные исследования для оптимизации медикаментозного лечения после бариатрической хирургии, и до сих пор не существует четкого и простого алгоритма для прогнозирования изменений кинетики всасывания лекарств после операции по снижению веса. 120

Новое средство от ожирения способствует безопасно контролируемой потере веса и подавлению аппетита

Согласно новому клиническому исследованию, проведенному исследователями Johns Hopkins Medicine, у пациентов, которым была проведена новая минимально инвазивная процедура по поводу ожирения, наблюдалась измеримая потеря веса и подавление аппетита на срок до одного года. Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность экспериментальной процедуры бариатрической эмболизации, которая может стать потенциальным средством борьбы с ожирением.

Бариатрическая эмболизация — это процедура под визуальным контролем, при которой микроскопические шарики доставляются в артерии желудка, чтобы блокировать кровоток в верхней части желудка и снизить уровень стимулирующего чувство голода гормона грелина.

По словам исследователей, эти результаты, опубликованные в апрельском номере журнала Радиология , могут открыть двери для безопасного и менее инвазивного способа похудеть, особенно для тех, кто страдает патологическим ожирением с индексом массы тела. (ИМТ) 40 и более.

«Это большой шаг вперед для этой процедуры в установлении ранней осуществимости, безопасности и эффективности», — говорит Клиффорд Вайс, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования, доцент кафедры радиологии и радиологической науки в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса, и медицинский директор Центра биоинженерии, инноваций и дизайна Джона Хопкинса. «Всем нам чрезвычайно приятно видеть, как что-то, что началось как идея, развивалось в течение более чем 12 лет совместных исследований, а затем прошло весь путь до первоначальных клинических испытаний.

В последние годы бариатрическая эмболизация превратилась в революционный метод лечения ожирения, и Вайс руководил одним из последних исследований. Во-первых, в 2008 году исследовательская группа под руководством Джона Хопкинса выявила пониженный уровень грелина у свиней. Затем, в 2016 году, Вайс и его исследовательская группа сообщили о протоколе текущего клинического испытания и первоначальных данных о безопасности того, как процедура, по-видимому, инициировала потерю веса, резкое снижение чувства голода и снижение уровня грелина у людей.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, ожирение является кризисом общественного здравоохранения, от которого страдают более 93 миллионов американцев и сотни миллионов людей во всем мире.Было доказано, что традиционные методы лечения, такие как поведенческая терапия, диета и физические упражнения, не способствуют снижению веса у многих пациентов. Отсутствие эффективности привело к необходимости хирургических вмешательств, включая рукавную гастрэктомию, шунтирование желудка и бандажирование желудка. Хотя эти операции эффективны, они могут представлять риск, что еще больше увеличивает потребность в минимально инвазивных и экономически эффективных вариантах, таких как бариатрическая эмболизация.

В течение 12 месяцев исследователи оценивали влияние процедуры на 20 участников с тяжелым ожирением — 16 женщин и четырех мужчин в возрасте от 27 до 68 лет, с ИМТ от 40 до 56 и средним весом более 300 фунтов.Из женщин 5 были европеоидами и 11 афроамериканками. Среди мужчин трое были европеоидами и один афроамериканец.

Все пациенты получали комплексные услуги по контролю веса либо в Центре контроля веса Джона Хопкинса (15 пациентов), либо в группе контроля веса в больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке (5 пациентов).

Чтобы выполнить эмболизацию, исследователи доставили микроскопические шарики в артерии через небольшой катетер, вставленный в крошечный надрез на коже паха или запястья.Таким образом, процедура считается менее инвазивной. Затем шарики направляют в артерии желудка, чтобы блокировать кровоток в верхней части желудка, на дне.

Предполагается, что эта реакция подавляет выработку «гормона голода» грелина. Клетки глазного дна более активно выделяют гормон голода, чем соседние клетки, а также более чувствительны к прекращению кровотока.

Всем участникам было предложено посетить свою команду по контролю веса, чтобы помочь оценить их диету, потерю веса, физическую активность, чувство голода и улучшение образа жизни.Исследователи сообщают, что процедура была успешно проведена для всех 20 участников исследования без каких-либо серьезных побочных эффектов.

Было показано, что участники потеряли в весе 8,2% в течение первого месяца, 11,5% в течение третьего месяца, 12,8% в течение шестого месяца и 11,5% в течение 12-го месяца. В целом эмболизация привела к средней потере избыточного веса на 11 процентов и средней общей потере веса на 7,6 кг, или чуть менее 17 фунтов.

По мнению исследователей, 5-процентная общая потеря веса является клинически значимой с доказанной пользой для здоровья.

«Большинство из этих пациентов либо несколько раз терпели неудачу при использовании традиционной диеты и программ упражнений, либо никогда не могли сбросить или поддерживать потерю веса в прошлом до нашего клинического испытания», — добавляет Вайс.

Пиковая потеря веса зафиксирована на шестом месяце. Только трое участников вернулись к своему исходному весу в течение 12 месяцев. Ни один из участников не был тяжелее своего исходного веса.

Участники испытали уменьшение чувства голода и увеличение чувства сытости во время еды.Максимальное подавление аппетита произошло в первый месяц. Голод уменьшался в течение четырех недель после эмболизации, а затем усиливался, не достигая уровня до эмболизации. Хотя аппетит неуклонно возрастал, на 12-м месяце он оставался на 26 процентов ниже, чем в первый месяц.

Наблюдались метаболические изменения у больных со снижением общего холестерина и повышением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), так называемого «хорошего холестерина». С первого по третий месяц уровень общего холестерина снижался.К 12-му месяцу уровень общего холестерина был ниже, чем в первый месяц. Липопротеины снижались в течение первого месяца после эмболизации, но повышались во все последующие сроки.

Опросы качества жизни, в которых проверялись физические функции, самооценка, сексуальная жизнь, трудовая жизнь и общественное беспокойство, были проведены среди участников и начали показывать улучшение на третьем месяце. В течение 12 месяцев показатели физической функции увеличились с 55 до 70, показатели самооценки улучшились с 50 до 72, показатели сексуальной жизни увеличились с 61 до 88, показатели общественного дистресса увеличились с 68 до 79, а показатели работы увеличились с 73 до 88.

Участники также отметили клинические изменения после бариатрической эмболизации, такие как улучшение состояния сердечно-сосудистой системы и профилактика диабета.

«Это результат совместных исследований, пошаговых фундаментальных и трансляционных научных исследований, которые позволили нам безопасно провести клинические испытания», — говорит Вайс. «У нас была междисциплинарная команда, включающая интервенционных радиологов, гастроэнтерологов, зарегистрированных диетологов, психологов, экспертов по гормонам, бариатрических хирургов и статистиков, которые исследовали все под разными углами, чтобы убедиться, что мы проводим тщательное и научное исследование.

Несмотря на то, что результаты показывают перспективность менее инвазивного метода снижения веса, исследователи предупреждают, что исследование имело несколько ограничений. Небольшой размер выборки с неравным распределением участников между центрами и отсутствием контрольной группы ограничили данные.

Некоторые участники не получали непрерывного наблюдения на протяжении всего исследования или не сдавали некоторые анкеты, что приводило к получению неадекватных данных по некоторым конечным точкам. В разных местах исследования консультирование по вопросам образа жизни и управления весом варьировалось.Это представляет собой проблему для установления эффективности бариатрической эмболизации для контроля веса. Наконец, афроамериканские женщины были чрезмерно представлены в этом исследовании, что делало результаты менее обобщаемыми для всех групп населения из-за генетических различий в наборе и потере веса среди людей разных национальностей.

Вайс говорит, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить долгосрочную безопасность, механизм действия и процедурную эффективность по сравнению с имитацией лечения. Исследователи отслеживают гормональные изменения у пациентов и готовятся вскоре опубликовать результаты, которые показывают долгосрочные результаты и возможное влияние эффекта плацебо.

Исследователи надеются, что бариатрическая эмболизация когда-нибудь станет стандартом лечения в рамках более персонализированного подхода к лечению ожирения, болезни, которая, как все чаще понимают, по-разному влияет на каждого пациента.


В Интернете:

стратегий профилактики и лечения ожирения | Избыточный вес и ожирение

Не существует единого или простого решения эпидемии ожирения. Это сложная проблема, и здесь должен быть комплексный подход. Политики, государственные и местные организации, лидеры бизнеса и сообществ, школы, специалисты по уходу за детьми и здравоохранению, а также отдельные лица должны работать вместе, чтобы создать среду, способствующую здоровому образу жизни.Существует несколько способов, которыми государственные и местные организации могут создать благоприятную среду для пропаганды здорового образа жизни, предотвращающего ожирение.

Государственные и местные программы

Имеются ресурсы, помогающие распространять последовательные рекомендации в области общественного здравоохранения и основанные на фактических данных методы для государственных, местных, территориальных и племенных организаций общественного здравоохранения, получателей грантов и практикующих врачей.

Знание своего индекса массы тела (ИМТ), достижение и поддержание здорового веса, а также регулярная физическая активность — все это действия, которые вы можете предпринять для борьбы с ожирением.

Усилия сообщества

Чтобы обратить вспять эпидемию ожирения, усилия сообщества должны быть сосредоточены на поддержке здорового питания и активного образа жизни в различных условиях. Узнайте о различных мерах, которые можно использовать в дошкольных учреждениях, больницах, школах и местах общественного питания.

Здоровый образ жизни

Ключом к достижению и поддержанию здорового веса являются не краткосрочные изменения в питании; речь идет об образе жизни, который включает в себя здоровое питание и регулярную физическую активность.

  • Оценка вашего веса
    ИМТ и окружность талии — это два инструмента скрининга для оценки состояния веса и потенциального риска заболевания.
  • Здоровый вес
    Высокий ИМТ может указывать на высокую степень ожирения. Посетите веб-сайт здорового веса; узнать о балансе калорий, похудении и поддержании здорового веса.
  • ChooseMyPlateexternal icon
    Здоровое питание — ключевой фактор здорового веса. Посетите веб-сайт ChooseMyPlate ; ищите информацию о пищевой ценности продуктов, отслеживайте потребление калорий, планируйте питание и находите полезные рецепты.
  • Основы физической активности
    Физическая активность важна для здоровья и здорового веса. Узнайте о различных видах физической активности и рекомендациях по количеству, необходимому каждый день.
  • Советы для родителей
    Узнайте о серьезности детского ожирения и о том, как помочь ребенку выработать здоровое поведение.

Борьба с ожирением | Contemporary Clinic

ВВЕДЕНИЕ

Понимание наиболее эффективной стратегии лечения ожирения, включая диету, активность, консультирование, технологии, иглоукалывание и экономические стимулы, может улучшить клинические навыки и отношения между пациентом и врачом.В этой статье рассматривается и обобщается актуальная информация о лечении ожирения, при этом основное внимание уделяется методам общения и консультирования.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В 2013 г. распространенность ожирения во всем мире составила 36,9% у мужчин и 38% у женщин. Эта распространенность значительно выше в развитых странах, чем в развивающихся странах, и резко увеличилась в период с 1980 по 2013 год. 1 Ожирение связано с множеством осложнений, включая общее ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем. 2

ДИАГНОСТИКА

Ожирение определяется как индекс массы тела (ИМТ), превышающий или равный 30. ИМТ — это показатель жировых отложений, основанный на росте и весе. Здоровый взрослый человек должен иметь ИМТ от 18,5 до 24,9. Взрослые с избыточным весом имеют ИМТ от 25 до 29,9. Ожирение делится на 3 класса.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Ожирение приводит к повышенному риску общей смертности и инвалидности и заболеваемости на протяжении всей жизни. 3,4 Это связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ишемической болезни сердца, инсульта, сердечной недостаточности, мерцательной аритмии и венозной тромбоэмболии. 5 Ожирение во время беременности увеличивает риск осложнений, которые сопровождают другие состояния, такие как вызванная беременностью гипертензия, дородовая венозная тромбоэмболия, индукция родов, кесарево сечение и раневая инфекция, а также смертность плода и новорожденного. 6

Кроме того, ожирение и малоподвижный образ жизни повышают риск развития диабета 2 типа, а также многих видов рака как у мужчин, так и у женщин. 7,8 Ожирение в среднем и пожилом возрасте также связано с повышенным риском деменции, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний печени. 9-11

ЛЕЧЕНИЕ

Основным методом лечения ожирения является снижение веса с помощью диеты и физических упражнений. Потеря веса от 5% до 15% значительно уменьшает количество осложнений у людей с ожирением. 12 Другие стратегии включают поведенческую и когнитивно-поведенческую терапию. 13 Иглоукалывание и лекарства также продемонстрировали некоторую эффективность в лечении ожирения. 14

ДИЕТА

При консультировании пациентов с ожирением объясните, что их расход калорий должен превышать потребление калорий, чтобы любая диета эффективно приводила к снижению веса. В частности, взрослый может терять от 1 до 2 фунтов в неделю, если он потребляет на 500-1000 калорий меньше в день. В целом, диеты, состоящие из продуктов с низким содержанием углеводов и высоким содержанием белков, связаны с большей потерей веса, чем другие диеты. 15 Пациенты, увеличивающие потребление овощей и фруктов, также могут способствовать снижению веса. 16 Кроме того, снижение количества потребляемого диетического сахара может привести к значительной потере веса. 17 Другие эффективные способы похудеть включают средиземноморскую диету. 18,19 Поощрение пациентов к использованию порционного контроля также может быть эффективным. 20

Наконец, исследования показывают, что употребление 500 мл воды перед едой приводит к ускорению потери веса у взрослых с ожирением и избыточным весом. 21

АКТИВНОСТЬ

Американский колледж спортивной медицины рекомендует упражнения и диету для лечения ожирения у взрослых.Эта комбинация с большей вероятностью приведет к снижению веса, чем любое вмешательство по отдельности. 22 Упражнения умеренной интенсивности, такие как быстрая ходьба или спокойное плавание более 150 минут в неделю, могут привести к устойчивой потере веса. 23 Хотя длительные тренировки с отягощениями неэффективны для снижения веса, они могут улучшить профиль холестерина, инсулинорезистентность и кровяное давление пациента. 24 Кроме того, некоторые результаты исследований показывают, что физическая активность образа жизни (например, сгребание листьев, использование лестницы вместо лифта и быстрая ходьба) может быть столь же эффективной, как и структурированная программа упражнений для снижения веса в течение 2 лет. 25

КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

Исследование, проведенное в 2006 году, отправило опросы жителям США и задавало вопросы об их успешных и неудачных стратегиях похудения. С 6207 ответами результаты исследования показали, что наиболее успешные стратегии, о которых сообщили участники, включали 26 :

  • Занятия спортом более 30 минут в день
  • Добавление физической активности в повседневную жизнь
  • Использование меньшего количества безрецептурных диетических продуктов
  • Планирование питания в большинство дней недели
  • Отслеживание калорий
  • Отслеживание жира
  • Измерение еды на тарелке
  • Ежедневное взвешивание
  • Поднятие тяжестей

Аналогичным образом, исследования показывают, что регулярное самостоятельное взвешивание способствует снижению веса без увеличения неблагоприятных психологических последствий . 27 Индивидуальное обучение и консультирование по вопросам управления ожирением в учреждениях первичной медико-санитарной помощи может привести к умеренной потере веса, и исследования показывают, что это на самом деле более эффективно, чем лекарства. 28

Консультирование в учреждениях первичной медико-санитарной помощи часто включает короткие ежемесячные визиты, включающие измерение ИМТ пациента и обучение диете и физической активности. Консультации могут повысить осведомленность пациента о рисках для здоровья, связанных с ожирением, и мотивировать пациентов продолжать добиваться своих целей по снижению веса.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

За последнее десятилетие было разработано множество компьютерных программ по снижению веса и приложений по питанию. В систематическом обзоре 2012 года оценивалась эффективность компьютерных вмешательств для снижения веса у 2537 взрослых. Исследование показало, что компьютерное вмешательство имеет скромную пользу по сравнению с отсутствием вмешательства; однако они не так эффективны, как личные консультации лечащего врача пациента. 29

Еще одно недавнее исследование, проведенное в 2016 году, проанализировало основные функции 13 приложений для мобильных телефонов, связанных с питанием, и сравнило их стратегии оценки питания и отзывы пользователей. 30 Это исследование показало, что большинство приложений предлагают дневник питания, выбор размера порции, отслеживание физической активности и мотивационные тренировки. Одно приложение под названием Fat Secret связывало пациентов с их лечащим врачом, а другое под названием S Health предоставляло уникальную оценку баланса питательных веществ. Хотя исследования показывают, что пациенты, использующие приложения, не более или менее склонны к похудению, чем те, кто этого не делает, результаты других исследований показывают, что объединение приложений с группами по снижению веса приводит к значительной устойчивой потере веса. 31,32

ЭКОНОМИЧЕСКИЕ СТИМУЛЫ

Новый подход к снижению веса включает экономические стимулы. Рандомизированное исследование 2013 года, опубликованное в Annals of Internal Medicine , сравнило контрольную группу с людьми, которые получали 100 долларов в месяц за достижение целей по снижению веса, и группами, которые делили 500 долларов в месяц за достижение целей по снижению веса. 33 Исследование показало, что групповые финансовые поощрения способствовали снижению веса в большей степени, чем индивидуальные поощрения или вообще никакие.

АКУПУНКТУРА

Иглоукалывание, хотя о нем часто забывают, также может помочь пациентам достичь своих целей по снижению веса. Систематический обзор, опубликованный в 2009 году, показал, что иглоукалывание было связано со значительной потерей веса у пациентов с ожирением по сравнению с обычными методами лечения. 34 В исследовании иглоукалывание привело к потере дополнительных 4,2 фунтов. С другой стороны, самостоятельная акупрессура не так эффективна, как иглоукалывание, и не рекомендуется для лечения ожирения. 35

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Для пациентов, стремящихся похудеть, необходимо последующее наблюдение. Ежемесячные встречи дают поставщикам первичной медико-санитарной помощи возможность переоценить основные показатели жизнедеятельности, окружность веса и ИМТ, а также усилить санитарное просвещение.

Вот коды МКБ-10, относящиеся к ожирению. МКБ-10 — это медицинский классификационный список Всемирной организации здравоохранения:

  • Z71.3 диетическое консультирование и наблюдение
  • E66 ожирение
  • E66.0 ожирение, вызванное избытком калорий
  • E66.1 ожирение, вызванное лекарствами
  • E66.2 крайнее ожирение с альвеолярной гиповентиляцией
  • E66.8 другое ожирение (применяется при патологическом ожирении)
  • E66.9 ожирение неуточненное

Melissa ДеКапуа, DNP, PMHNP-BC, практикующая психиатрическая медсестра с клиническим опытом в психосоматической медицине. Сейчас она работает исследователем дизайна в технологической отрасли, руководя разработкой продуктов, сочетая свой клинический опыт и творческое мышление.Она активно выступает за расширение прав и возможностей медсестер и твердо убеждена, что медсестры должны играть ключевую роль в формировании современного здравоохранения. Чтобы узнать больше о докторе ДеКапуа, посетите ее веб-сайт melissadecapua.com и подпишитесь на ее страницу в Твиттере @melissadecapua.

Ссылки

  1. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Глобальная, региональная и национальная распространенность избыточного веса и ожирения у детей и взрослых в 1980-2013 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2013 г. Ланцет . 2014;384(9945):766-781. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8.
  2. Yancy WS Jr, Olsen MK, Westman EC, Bosworth HB, Edelman D. Связь между ожирением и качеством жизни мужчин, связанным со здоровьем. Обес Рез. 2002;10(10):1057-1067.
  3. Глобальное сотрудничество по оценке смертности от ИМТ. Индекс массы тела и смертность от всех причин: метаанализ данных по отдельным участникам 239 проспективных исследований на четырех континентах. Ланцет . 2016;388(10046):776-786. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30175-1.
  4. Visscher TL, Rissanen A, Seidell JC, et al. Ожирение и нездоровые годы жизни у взрослых финнов: эмпирический подход. Арка стажера-медика . 2004;164(13):1413-1420.
  5. Мерфи Н.Ф., Макинтайр К., Стюарт С., Харт С.Л., Отверстие Д., МакМюррей Дж.Дж. Долгосрочные сердечно-сосудистые последствия ожирения: 20-летнее наблюдение за более чем 15 000 мужчин и женщин среднего возраста (исследование Ренфрю-Пейсли). Европейское Сердце J . 2006;27(1):96-106.
  6. Робинсон Х.Э., О’Коннелл К.М., Джозеф К.С., Маклеод Н.Л.Исходы матери при беременности, осложненной ожирением. Акушер-гинеколог . 2005;106(6):1357.
  7. Cloostermans L, Wendel-Vos W, Doornbos G, Howard B, et al. Независимое и комбинированное влияние физической активности и индекса массы тела на развитие диабета 2 типа — метаанализ 9 проспективных когортных исследований. Int J Behav Nutr Phys Act . 2015;12:147. doi: 10.1186/s12966-015-0304-3.
  8. Ренехан А.Г., Тайсон М., Эггер М., Хеллер Р.Ф., Цвален М. Индекс массы тела и заболеваемость раком: систематический обзор и метаанализ проспективных обсервационных исследований. Ланцет. 2008;371(9612):569-578. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X.
  9. Loef M, Walach H. Ожирение среднего возраста и деменция: метаанализ и скорректированный прогноз распространенности деменции в США и Китае. Ожирение . 2013;21(1):E5-5. doi: 10.1002/oby.20037.
  10. Хампель Х., Абрахам Н.С., Эль-Сераг Х.Б. Метаанализ: ожирение и риск гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее осложнений. Энн Интерн Мед . 2005;143(3):199-211.
  11. Харт С.Л., Моррисон Д.С., Бэтти Г.Д., Митчелл Р.Дж., Дэйви Смит Г.Влияние индекса массы тела и потребления алкоголя на заболевание печени: анализ данных двух проспективных когортных исследований. БМЖ. 2010;340:c1240. дои: 10.1136/bmj.c1240.
  12. Кушнер Р.Ф., Райан Д.Х. Оценка и управление образом жизни пациентов с ожирением: клинические рекомендации из систематических обзоров. ЯМА. 2014;312(9):943-952. дои: 10.1001/jama.2014.10432.
  13. Бут Х.П., Прево Т.А., Райт А.Дж., Гуллифорд М.С. Эффективность поведенческих вмешательств по снижению веса, проводимых в условиях первичной медико-санитарной помощи: систематический обзор и метаанализ. Семейная практика. 2014;31(6):643-653. doi: 10.1093/fampra/cmu064.
  14. Чо С.Х., Ли Дж.С., Табане Л., Ли Дж. Иглоукалывание при ожирении: систематический обзор и метаанализ. Int J Obes (Лондон). 2009;33(2):183-196. doi: 10.1038/ijo.2008.269.
  15. Krieger JW, Sitren HS, Daniels MJ, Langkamp-Henken B. Влияние изменений в потреблении белков и углеводов на массу и состав тела во время ограничения энергии: метарегрессия 1. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):260-274.
  16. Свендсен М., Бломхофф Р., Холм И., Тонстад С.Влияние повышенного потребления овощей и фруктов на потерю веса, кровяное давление и антиоксидантную защиту у субъектов с нарушениями дыхания, связанными со сном. Евр Дж Клин Нутр . 2007;61(11):1301-1211.
  17. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Пищевые сахара и масса тела: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний и когортных исследований. БМЖ . 2012;346:e7492. дои: 10.1136/bmj.e7492.
  18. Эспозито К., Касторини К.М., Панайотакос Д.Б., Джульяно Д.Средиземноморская диета и потеря веса: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Метаб Синдром Отношения Расстройства . 2011;9(1):1-12. doi: 10.1089/мет.2010.0031.
  19. Педерсен С.Д., Канг Дж., Клайн Г.А. Порционная контрольная тарелка для снижения веса у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа: контролируемое клиническое исследование. Arch Intern Med. 2007;167(12):1277-1283.
  20. Рулоны BJ. Какова роль контроля порций в управлении весом. Int J Obes (Лондон). 2014;38(доп.1):s1-S8.doi: 10.1038/ijo.2014.82.
  21. Parretti HM, Aveyard P, Blannin A, et al. Эффективность предварительной загрузки водой перед основными приемами пищи в качестве стратегии снижения веса у пациентов первичного звена с ожирением: РКИ. Ожирение (Серебряная весна). 2015;23(9):1785-1791. doi: 10.1002/oby.21167.
  22. Фостер-Шуберт К.Е., Альфано К.М., Дагган К.Р. и др. Влияние диеты и физических упражнений, по отдельности или в сочетании, на вес и состав тела у женщин в постменопаузе с избыточным весом и ожирением. Ожирение (Серебряная весна).2012;20(8):1628-1638. doi: 10.1038/oby.2011.76.
  23. Якичич Дж.М., Отто А.Д., Ланг В. и др. Влияние физической активности на 18-месячное изменение веса у взрослых с избыточным весом. Ожирение (Серебряная весна). 2011;19(1):100-109. doi: 10.1038/oby.2010.122.
  24. Брошю М., Малита М.Ф., Мессье В. и др. Тренировки с отягощениями не способствуют улучшению метаболического профиля после 6-месячной программы снижения веса у женщин в постменопаузе с избыточным весом и ожирением. J Clin Endocrinol Metab .2009;94(9):3226-3233. doi: 10.1210/jc.2008-2706.
  25. Данн А.Л., Маркус Б.Х., Камперт Дж.Б., Гарсия М.Е., Коль Х.В., Блэр С.Н. Сравнение образа жизни и структурированных вмешательств для повышения физической активности и кардиореспираторного состояния: рандомизированное исследование. ЯМА . 1999;281(4):327-334.
  26. Крюгер Дж., Бланк Х.М., Гиллеспи К. Диетическое поведение и физическая активность среди взрослых, успешно поддерживающих потерю веса. Int J Behav Nutr Phys Act . 2006; 3:17.
  27. Чжэн Ю., Клем М.Л., Серейка С.М., Дэнфорд К.А., Юинг Л.Дж., Берк Л.Е.Самовзвешивание в управлении весом: систематический обзор литературы. Ожирение (Серебряная весна). 2015;23(2):256-265. doi: 10.1002/oby.20946.
  28. Цай А.Г., Вадден Т.А. Лечение ожирения в практике первичной медико-санитарной помощи в США: систематический обзор. J Gen Intern Med. 2009;24(9):1073-1079. doi: 10.1007/s11606-009-1042-5.
  29. Wieland LS, Falzon L, Sciamanna CN, et al. Интерактивные компьютерные вмешательства для снижения или поддержания веса у людей с избыточным весом или ожирением. Кокрановская система базы данных, версия . 2012;(8):CD007675. doi: 10.1002/14651858.CD007675.pub2.
  30. Franco RZ, Fallaize R, Lovegrove JA, Hwang F. Популярные мобильные приложения, связанные с питанием: оценка функций. JMIR Mhealth Uhealth . 2016;4(3):e85. doi: 10.2196/mhealth.5846.
  31. Laing BY, Mangione CM, Tseng CH, et al. Эффективность приложения для смартфона для снижения веса по сравнению с обычным уходом за пациентами с избыточной массой тела, оказывающими первичную помощь: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед .2014;161(10 доп.):S5-12. дои: 10.7326/M13-3005.
  32. Спринг Б., Дункан Дж.М., Янке Э.А. и др. Интеграция технологии в стандартное лечение потери веса: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA Intern Med . 2013;173(2):105-11. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.1221.
  33. Kullgren JT, Troxel AB, Loewenstein G, et al. Финансовые стимулы для похудения на индивидуальной и групповой основе: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед . 2013;158(7):505-514. doi: 10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00002.
  34. Чо С.Х., Ли Дж.С., Табане Л., Ли Дж. Иглоукалывание при ожирении: систематический обзор и метаанализ. Int J Obes (Лондон) . 2009;33(2):183-196. doi: 10.1038/ijo.2008.269.
  35. Старейшина К.Р., Галлион К.М., Дебар Л.Л. и др. Рандомизированное исследование техники тапас-акупрессуры для поддержания потери веса. Дополнение BMC Altern Med . 2012;12:19. дои: 10.1186/1472-6882-12-19.

Семейная поведенческая терапия является ключом к решению проблемы детского ожирения

Обзор

Кредиты CE:
1

Цели обучения: 
Прочитав эту статью, кандидаты CE смогут:

  1. Обсудите основные результаты нового клинического руководства APA по лечению ожирения и избыточного веса у детей.
  2. Опишите исследования, которые все еще необходимы в этой области.
  3. Обсудите работу, которую еще предстоит проделать, чтобы изменить нездоровую окружающую среду, включая школы и сообщества.

Для получения дополнительной информации о том, как получить кредит CE за эту статью, посетите веб-сайт www.apa.org/ed/ce/resources/ce-corner.


Уровень детского ожирения в Соединенных Штатах уже много лет вызывает тревогу. Согласно последним данным Национального исследования состояния здоровья и питания (NHANES), в 2015–2016 годах почти каждый пятый ребенок страдал ожирением.Уровень детского ожирения, определяемый как индекс массы тела (ИМТ), равный или превышающий 95-й процентиль для детей и подростков того же возраста и пола, увеличился более чем в три раза по сравнению с NHANES 1976–1980 годов. Среди подростков этот показатель увеличился в четыре раза, с 5 до более чем 20 процентов.

Еще более тревожно: «Одни показатели сами по себе не показывают, что сегодня все больше детей страдают тяжелым ожирением», — говорит Дениз Уилфли, доктор философии, психолог Вашингтонского университета в Сент-Луисе, изучающая причины, профилактику и лечение расстройств пищевого поведения. и ожирение.Считается, что у детей тяжелое ожирение, когда их ИМТ превышает 99-й процентиль для их возраста и пола. А последствия тяжелого ожирения значительны.

Эти дети подвергаются повышенному риску множества хронических проблем со здоровьем, включая астму, апноэ во сне и диабет 2 типа.

Дети с избыточным весом также чаще становятся взрослыми с ожирением, подвержены большему риску сердечных заболеваний и многих видов рака. И потери от ожирения не только физические.Люди с ожирением сталкиваются со значительной стигматизацией и предубеждением на протяжении всей своей жизни. Дети с ожирением чаще страдают депрессией, социальной изоляцией и низкой самооценкой, чаще, чем их сверстники, подвергаются издевательствам.

Чем больше мы узнаем об ожирении, тем сложнее мы его понимаем. За числом на шкале стоит сложное уравнение, включающее генетику, поведение и мощные социальные и экологические силы. «У вас есть человек с генетической предрасположенностью к ожирению, и он живет в стране, где все работает против него», — говорит Уилфли.Чтобы покончить с детским ожирением, нам необходимо принять меры на многих уровнях, включая меры в школах, реализацию политики по созданию более здоровых сообществ и улучшение доступа к лечению на индивидуальном уровне.

«Как эксперты в области изменения поведения, психологи играют большую роль в разработке, тестировании и реализации методов лечения ожирения», — говорит Холли Рейнор, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, LDN, клинический психолог и профессор общественного питания, изучающая меры по борьбе с детским ожирением в Университет Теннесси, Ноксвилл.«Нам нужны люди, хорошо обученные принципам изменения поведения и понимающие, как участвовать в обучении родительским навыкам», — говорит она. «Область психологии критически важна для проведения этих вмешательств и проведения исследований для продвижения вперед».

Первая семья

И Уилфли, и Рейнор входили в группу экспертов по ожирению, которые разработали новое руководство APA по клинической практике, содержащее рекомендации по лечению избыточного веса и ожирения у детей и подростков.
Клиническое практическое руководство по многокомпонентному поведенческому лечению ожирения и избыточного веса у детей и подростков
, март 2018 г.)

Изучив литературу, группа разработчиков рекомендаций обнаружила доказательства, настоятельно рекомендующие семейные многокомпонентные поведенческие вмешательства для лечения ожирения у детей в возрасте от 2 до 18 лет. Вместо того, чтобы сосредотачиваться исключительно на детях с ожирением, эти методы лечения побуждают всю семью вести более здоровый образ жизни — улучшать питание, повышать физическую активность и уменьшать малоподвижный образ жизни. Вмешательства также в значительной степени основаны на науке об изменении поведения, обучении родителей стратегиям постановки целей, решения проблем, наблюдении за поведением детей и моделировании позитивного родительского поведения.Этим навыкам обычно обучают как на семейных занятиях, когда дети и их опекуны посещают вместе, так и на индивидуальных занятиях, предназначенных для детей или взрослых членов семьи, которые могут посещать в одиночку.

Семейные поведенческие методы лечения детского ожирения существуют уже более трех десятилетий и первоначально были разработаны психологом Леонардом Эпштейном, доктором философии, ведущим экспертом по педиатрическому ожирению в Школе медицины и биомедицинских наук Джейкобса Университета Буффало.Эти программы работают, и исследователи находят новые способы сделать их еще более эффективными.

В одном недавнем примере Эпштейн, Уилфли и коллеги провели многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, чтобы изучить, может ли добавление социального вмешательства к семейному поведенческому лечению улучшить долгосрочные результаты для детей в возрасте от 7 до 11 лет с ожирением. Все участники прошли четырехмесячную семейную программу похудения. Затем две группы семей приняли участие в программе поддержания социальной поддержки (SFM), в рамках которой они разработали стратегии, позволяющие заручиться социальной поддержкой и поддерживать более здоровые привычки в социальных условиях, таких как школа, обеды в ресторанах и времяпрепровождение с друзьями. .Одна группа участвовала в 32 сеансах УЛП, а другая – в 16 сеансах УЛП. Контрольная группа получила дополнительную информацию о диете и физических упражнениях без обучения социальной помощи или обучения навыкам.

Двенадцать месяцев спустя 64% детей, принимавших участие в 16-сеансовой программе SFM, достигли клинически значимых целей по снижению веса. В группе из 32 занятий 82 процента детей достигли этой цели. Только 48 процентов детей в контрольной группе достигли целевых показателей по снижению веса год спустя (
JAMA Pediatrics
, Том.171, № 12, 2017).

Семьям может быть трудно придерживаться таких интенсивных программ, но не существует быстрого решения для изменения привычек образа жизни, которые часто глубоко укоренились. Руководство APA по клинической практике рекомендует минимум 26 часов контакта для семейных поведенческих вмешательств по управлению весом. К сожалению, такие программы могут быть дорогостоящими. Страховое покрытие варьируется от штата к штату, но во многих местах лечение детского ожирения не покрывается ни Medicaid, ни частной страховкой.Даже когда программы охвачены, они могут быть недоступны для широкого круга лиц. Многие из них предлагаются в специализированных клиниках, которые часто связаны с академическими медицинскими центрами или детскими больницами.

Для многих детей с ожирением и их семей стоимость, география и затраты времени являются препятствиями для получения помощи. «Самая большая проблема с этими интенсивными вмешательствами заключается в том, что многие медицинские учреждения не созданы для их проведения, как с точки зрения страхового покрытия, так и с точки зрения необходимого количества контактов с поставщиками», — говорит Рейнор.

Итак, исследователи работают над переводом этих программ в большее количество мест, чтобы охватить больше детей. Эпштейн и его коллеги адаптировали семейную поведенческую терапию для детей и родителей с ожирением, которую можно было бы проводить в отделениях первичной медико-санитарной помощи. Родители в течение 12 месяцев посещали групповые занятия с другими семьями в кабинете педиатра. Обученные тренеры по здоровому образу жизни проводили занятия, а между ними консультировали семьи по телефону. Одна группа получила семейную терапию на групповых занятиях, которая включала подробные рекомендации по питанию и физической активности как для родителей, так и для детей.Эти участники также прошли обучение по модификации поведения и родительским навыкам. Контрольная группа получила обучение по диете и физическим упражнениям, которое было сосредоточено только на детях и не включало самоконтроль или обучение навыкам родителей.

Через двенадцать месяцев после окончания вмешательства дети в группе семейной терапии в среднем потеряли вес, в то время как дети в группе обучения образу жизни набрали вес. Исследователи провели экономический анализ и пришли к выводу, что программа семейной терапии была не только полезной для детей, но и экономически эффективным способом предоставления лечения за пределами специализированных клиник.
Педиатрия
, Том.140, № 2, 2017).

Это хорошее начало, но все еще есть много детей, которые не получают лечения, которое могло бы направить их на путь к более здоровой взрослой жизни. «Нам нужно найти способ изменить политику в области здравоохранения», — говорит Уилфли, чтобы больше поведенческих методов лечения признавались за их эффективность, покрывались страховкой и были доступны семьям.

Пробелы в исследованиях

Тем временем всегда есть над чем поработать. Большинство исследований семейных вмешательств были сосредоточены на детях школьного возраста — возрасте, когда родители еще могут существенно влиять на привычки в отношении питания и физической активности.Но когда эти дети становятся подростками, их родители имеют гораздо меньше контроля над выбором своих детей. Исследователям ожирения все еще необходимо выяснить, как и в какой степени родители должны участвовать в лечении подростков, говорит Мелани Бин, доктор медицинских наук, клинический психолог, изучающий лечение детского ожирения и политику школьного питания и один из руководителей Центра здорового образа жизни при Детской больнице. Ричмонда в Университете Содружества Вирджинии. «Мы значительно выросли в понимании детей младшего возраста, и это правильно, потому что раннее вмешательство очень важно», — говорит она.«Но подростковый возраст — это последняя возможность для семейной заботы, прежде чем они начнут взрослую жизнь».

Также необходимо лучше понимать, как обращаться с детьми из определенных расовых или этнических групп. В то время как 18,5% детей в США в целом страдают ожирением, 22% чернокожих детей и 25,8% латиноамериканских детей попадают в эту категорию. «Часто эти семьи имеют более низкий социально-экономический статус [СЭС], и один только этот компонент может помешать семье участвовать в этих очень интенсивных контактных программах», — говорит Рейнор.

Но предпринимаются попытки провести дополнительные исследования с этими группами. Чтобы лучше охватить детей из групп населения с более низким СЭС, в 2018 году Центры по контролю и профилактике заболеваний предложили исследователям финансирование для упаковки и распространения проверенных педиатрических вмешательств по контролю веса, которые могут использоваться медицинскими, общественными и общественными организациями здравоохранения для обслуживания людей с низким уровнем жизни. -доходы детей и их семей.

Оздоровление школ

В то время как одни психологи и их коллеги в области медицины, питания и общественного здравоохранения продолжают совершенствовать методы лечения детей и их семей, другие нацеливаются на изменение окружающего мира.Индивидуальное лечение важно, говорит Венди Уорд, доктор философии, ABPP, психолог из Арканзасского университета медицинских наук, изучающая профилактику и лечение детского ожирения. «Но есть так много факторов окружающей среды, которые программа лечения не может контролировать».

Школа

— логичное место, где можно взять на себя эти факторы. Около 31 миллиона детей ежедневно едят школьные обеды, поэтому изменения в столовой могут иметь далеко идущие последствия. Принятый Конгрессом в 2010 году Закон о здоровых детях без голода, отстаиваемый Мишель Обамой, внес заметные изменения в федеральную программу школьного питания.Закон устанавливает стандарты питания для всех продуктов, продаваемых в школах, включая обеды, а также закуски и напитки из торговых автоматов, школьных магазинов и обеденных линий à la carte.

«В то время как старые стандарты устанавливали только минимум калорий для школьного питания, новые правила также устанавливают ограничения калорий», — говорит Марлен Шварц, доктор философии, психолог-исследователь и директор Центра продовольственной политики и ожирения Радда в Университете Коннектикута.

Многие штаты предприняли шаги по удалению газированных напитков и других нездоровых продуктов из школ, но закон 2010 года обеспечил детям в каждом штате доступ к более здоровым вариантам, говорит она.«Раньше основное внимание уделялось обеспечению достаточного количества еды. Теперь больше внимания уделяется питательным качествам и разнообразию этой пищи, например, предлагая разнообразные фрукты и овощи каждую неделю и увеличивая количество цельнозерновых продуктов».

Некоторые школьные округа в районах с низким доходом также расширили свои программы питания, предоставив бесплатные завтраки и обеды всем учащимся. Согласно анализу, проведенному эпидемиологом NHANES Синтией Огден, доктором философии, и его коллегами, ожирение в значительной степени связано с отсутствием продовольственной безопасности у детей в возрасте от 6 до 11 лет, но не у детей младшего возраста.
Журнал Академии питания и диетологии
, Том.115, № 5, 2015). «[Диетические] модели и сигналы сытости устанавливаются рано, и дети с отсутствием продовольственной безопасности могут быть более склонны к перееданию, когда еда доступна», — объясняет Бин. «Наличие постоянного доступа к здоровому питанию может иметь большое значение для поддержания здорового веса».

По мере того, как школы принимают меры, у психологов-исследователей появляется много возможностей узнать, как учащиеся делают выбор в отношении того, какие продукты положить на свои тарелки, и как сделать питательные варианты более привлекательными.Бин, например, в настоящее время изучает, как введение салат-баров влияет на модели питания среди детей в школьных округах с низким доходом, и какие факторы побуждают детей действительно откусывать незнакомые продукты, которые они могут положить на свои тарелки. «Нам нужно понять, какие сообщения должны быть в школах, чтобы способствовать выбору и потреблению более здоровой пищи», — говорит она.

Тем временем, по словам Шварца, защитники здоровья должны продолжать оказывать давление на пищевую промышленность, чтобы она прекратила продавать детям сладкие хлопья, газированные напитки и другие нездоровые продукты.«Мы твердо убеждены, что должны изменить окружающую среду», — говорит она. «Несправедливо оказывать все давление на семьи, чтобы они сами боролись с этим».

Борьба со стигмой ожирения

Нездоровая среда, в которой мы живем, тоже противоречива. В то время как существует бесчисленное множество сигналов переедать и сидеть, уставившись в экраны, существует также значительная стигматизация и предубеждение в отношении ожирения.

«Кризис общественного здравоохранения связан не только с медицинскими проблемами [связанными с ожирением], но и с эмоциональным и психологическим воздействием на семьи», — говорит Бин.«В медицинских учреждениях и даже в программах лечения ожирения предвзятость веса имеет большое значение. Как психологи, мы можем быть настоящими лидерами в обучении других медицинских работников тому, как правильно говорить с семьями об ожирении, а также помочь избавиться от стигматизации и чрезмерного акцента на личной ответственности».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.