От курения никотиновая кислота: Люблю тебя как сигарету: как работает никотиновая зависимость

Студенты и их привычки

В ПГТУ много внимания уделяется проблеме профилактики зависимостей студентов от табакокурения, алкоголизма, наркомании. Ежегодно проводятся конкурсы социальной рекламы на различные темы, конкурс видеороликов на социально значимые темы.

В нашем вузе реализован проект «ПГТУ – территория некурящих», в рамках которого изучались способы, методы профилактической работы, реализуемой в вузах России.

Волонтерами была организована акция «Мы – за жизнь без наркотиков», где раздавались ленточки с символикой ПГТУ и слоганом «Я – за жизнь без наркотиков».

В апреле 2010 года прошел выездной семинар «Школа здоровья ПГТУ», на котором были разработаны 6 проектов, направленных на формирование здорового образа жизни студентов.

Обмен веществ и вредные привычки: курение

Каким образом курение вредит здоровью?

Никотин, угарный газ и другие составляющие табачного дыма не просто вдыхаются и выдыхаются, они встраиваются в обмен веществ человека.

Похудеть на табаке?

Курение в целом вызывает ускорение обмена веществ. Организм активнее расходует энергию и сжигает запасы. Поэтому, да, конечно, похудеть при помощи сигарет — можно. Но вот стоит ли результат того?

«Похудение от табака той же природы, что похудение при раке или от неправильной работы щитовидной железы” — говорит Галина Сахарова, доктор медицинских наук, заместитель директора НИИ пульмонологии ФМБА России. — Курильщик худеет потому, что организм пытается справиться с негативными последствиями курения».

Табак сильнее марихуаны

Сравнительные исследования показали, что табак сильнее кофеина и марихуаны вызывает физиологическую зависимость, «проигрывая» алкоголю, героину и кокаину. Что же до психологической зависимости — опережает всех, включая героин и кокаин.

А все потому, что никотин увеличивает уровень дофамина (его еще называют гормоном удовольствия) в мозге и, одновременно, курение подавляет моноаминоксидазу — специальный фермент, который расщепляет дофамин.

Мозг получает сигналы удовольствия, но быстро привыкает к повышенному удовольствию. Со временем доза требуется все больше, а удовольствия все меньше. Наркотик — он и есть наркотик.

Угар клеток

Помимо никотина, в табачном дыме достаточно много угарного газа, который начинает активно участвовать в биохимических процессах организма. Дело в том, что молекула CO (а это и есть угарный газ) превосходно связывается с гемоглобином — сложной молекулой, которая разносит кислород по клеткам. Этот комплекс гораздо прочнее соединения гемоглобина и кислорода, поэтому дефицит кислорода наступает быстро.

Результат: клетки курильщика находятся в постоянном состоянии кислородного голодания. Кстати, точно такой же механизм, только гораздо быстрее, срабатывает, если принять цианистый калий.

Гормоны

Сильно меняет курение и гормональный фон. Как и многие другие алкалоиды, никотин меняет работу эндокринной системы. К примеру, он вызывает выброс адреналина из коры надпочечников. Отсюда и повышенный пульс у курильщиков, и частая тахикардия.

Влияет никотин и на синтез других гормонов. Поэтому, в частности, у курильщиков чаще диагностируют бесплодие. Кроме того, из-за сосудосуживающего действия никотина у мужчин могут возникнуть проблемы с потенцией.

Канцерогены

Рак — постоянный спутник курения. Сам по себе никотин не канцерогенен. Однако табак ведь сгорает не до конца. При тлении сухого табачного листа в дым выделяется много всего другого. В том числе — полициклические ароматические углеводороды, бензпирены и табачные смолы. А вот они вызывают рак. В основном — рак легких, гортани, рта и поджелудочной железы. То есть, самые трудноизлечимые разновидности.

Кстати, самый главный канцероген — радиоактивность — тоже присутствует в табаке. По крайней мере, в выращенном промышленно в развитых странах. Дело в том, что вкус табака зависит от содержания азота в листьях, чем меньше азота — тем вкуснее.

Чтобы уменьшить содержание азота, табак удобряют фосфорными удобрениями, которые в промышленности производят из апатитов. А в этих минералах в качестве примесей присутствуют радий, полоний и радиоактивный изотоп свинца, накапливающиеся в листьях табака. Их немного, но они есть. Факт легкой радиоактивности сигарет пришлось признать даже некоторым ведущим табачным компаниям.

Никотин и никотиновая кислота

Иногда можно услышать, как курильщик оправдывается нехваткой витамина PP (никотиновой кислоты). Дескать, надо пополнять запасы. Это миф. Никотин действительно легко окисляется до никотиновой кислоты (она же — ниацин) — но в человеческом организме нет фермента, осуществляющего эту химическую реакцию. Так что можно одновременно страдать и от отравляющего действия никотина, и от нехватки витамина PP.

О мертвой лошади

«Капля никотина убивает лошадь» — слова, знакомые с детства, и настолько избитые, что воспринимаются иронически. При этом капля никотина (предположим, 0,05 миллилитра) — смертельная доза для взрослого человека (остановка дыхания и сердца).

Курильщик ежедневно потребляет нервно-паралитический яд, и довольно сильный. Его не зря использовали в качестве инсектицида.

Anti Nikotin Nano – спрей против курения

ОТКАЗАТЬСЯ ОТ СИГАРЕТЫ — НЕЛЕГКОЕ ДЕЛО

Наверняка каждый заядлый курильщик хотя бы раз, но задумывался о том, чтобы бросить курить раз и навсегда, однако, когда дело доходит до решения проблемы, оказывается, что это не так просто.

Пристраститься к сигаретам очень легко, а вот бросить это вредное и бесполезное дело для большинства является «невыполнимой миссией». Это происходит оттого, что никотин, как оказывается, внедряется в обменные процессы человеческого организма, и жизнь свою без сигареты человек уже просто не представляет. Если верить статистическим данным, курит чуть ли не более полутора миллиардов людей на земле.

Чтобы бросить курить и навсегда забыть о существовании сигарет, недостаточно одного желания. Здесь стоит воспользоваться помощью медицинских препаратов, имеющих некоторую долю никотина, но в отличие от сигарет, они не содержат в себе канцерогенные смолы, «убийственно» воздействующие на легкие человека.

Стоит помнить о том, что не каждый препарат, пусть хоть и дорогостоящий, способен помочь побороть пагубную привычку. Как те, кому все же удалось отказаться от курения навсегда, одним из самых результативных средств на сегодняшний день является спрей Anti Nikotin Nano.

СПРЕЙ ANTI NIKOTIN NANO

Как известно, отказ от курения сопровождается многими неприятными симптомами, такими как раздражение, постоянные стрессы, ухудшение общего самочувствия. И это далеко не весь список удручающих признаков, с которыми придется столкнуться человеку, отважившемуся бросить курить. Однако основная цель спрея Anti Nikotin Nano — легко справиться с подобными проблемами и трудностями.

— придуманная специалистами антитабачная формула, в основу которой входят только лишь натуральные компоненты. Удивительно, но это средство не имеет никаких аналогов по своему составу и положительному воздействию на организм.

Один из немаловажных плюсов данного модернизированного препарата заключается в том, что пользоваться им может человек в абсолютно любой обстановке: дома, на работе, во время отдыха. Спрей очень удобен и компактен.

Человек, решивший бросить курить, воспользовавшись данным медпрепаратом, замечает первые положительные результаты уже через 3 недели. Как показывают многочисленные исследования, эффект от пользования этим средством долговременный. Многие европейские потребители уже испытали этот препарат на себе и оставляют о нем только лишь положительные .

УНИКАЛЬНЫЙ СОСТАВ ПРЕПАРАТА

Как уже обозначалось ранее, спрей в своем составе имеет ряд натуральных ингредиентов, а у каждого этого ингредиента имеются свои особенные свойства. Стоит упомянуть, что «взаимное сотрудничество» этих натуральных компонентов оказывает очень благотворное воздействие на организм человека, расставшегося с пагубной привычкой.

Так какие же природные компоненты входят в состав «чудо-спрея»?

1. В состав спрея входит экстракт боярышника. Как известно, этот натуральный элемент обладает укрепляющими свойствами и отлично действует на иммунную систему человеческого организма. Благодаря влиянию этого вещества организм отменно очищается от всех накопившихся вредных токсинов. Также этот компонент помогает организму курильщика успешно справляться со стрессовыми ситуациями.
2. Экстракт зверобоя в составе препарата отлично воздействует на всю нервную систему человека. Исчезает навязчивое чувство тревожности, напряженности. У бывшего курильщика в очень скором времени нормализуется сон. Приходит в норму и работа таких важных органов, как печень, почки и весь желудочно-кишечный тракт.
3. Входящие в состав спрея эфирные масла, а это мелисса, мята, ментол и эвкалипт, отлично справляются с очисткой легких от залежей никотина и смолы. Курильщика не напрягает утренний кашель, а его сердечно-сосудистая система очищается.
4. Никотиновая кислота, содержащаяся в средстве, отлично справляется со своей задачей — дарит бывшему заядлому курильщику чувство насыщения, как после получения определенной дозы никотина. Человек с получением никотиновой кислоты обретает помощь в психологическом плане, и желание выкурить сигарету пропадает.

Наверняка для многих очень занимательным является пункт, указывающий про наличие в препарате такого компонента, как никотиновая кислота. Эта кислота, другими словами, заменяет собой никотин, но стоит отметить, что никотин и никотиновая кислота — это два совершенно разных вещества. Никотиновая кислота — это тот же витамин РР, оказывающий на стенки сосудов человеческого организма общее укрепляющее действие. Посредством воздействия именно этого витамина количество холестерина в крови значительно сокращается, а скорость всех обменных процессов стабилизируется.

ИНСТРУКЦИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЗУЛЬТАТЫ

При приеме спрея Anti Nikotin Nano, как и любого другого препарата, необходимо строго придерживаться указанных инструкций.

Применять этот препарат следует в течение 3 недель и не более. Данное средство не только поможет унять безумную тягу выкурить сигарету, но и окажет благотворное воздействие на весь «подпорченный» организм в целом.

Как же конкретно пользоваться этим спреем? На каждой бутылочке никотинового спрея имеется предохранительный колпачок, который необходимо осторожно снять перед использованием средства. Затем препарат можно распылить в ротовую полость. Время длительности эффекта от применения антиникотинового спрея — ровно 4 часа. Препаратом следует пользоваться тогда, когда организм настойчиво и яро требует никотина, то есть когда возникает непреодолимое желание закурить. Максимальная частота применения препарата — 4 раза в сутки.

Когда закончится курс лечения, будут явно ощутимы следующие результаты:

1. Общее самочувствие пойдет на улучшение, да и внешний вид изменится — лицо станет намного свежее. Пропадет постоянная усталость, вялость. Через 3 недели применения препарата у человека создается ощущение, как будто в него вдохнули новую жизнь.
2. Исчезает ощущение страха, тревожности, волнения. Желание закурить пропадает навсегда. У бывшего курильщика, проходящего мимо табачного ларька, даже и мысли не возникает о сигарете.
3. Улучшается работа всего организма, в частности легких и сердца. Перестает мучить одышка.
4. У человека, бросившего курить с помощью спрея Anti Nikotin Nano, простудные заболевания возникают намного реже, так как этот препарат активным образом укрепляет иммунитет. Работоспособность человека в значительной мере повышается, так как организм получает кислорода намного больше.

Препарат Anti Nikotin Nano уникален и неповторим еще и тем, что не имеет абсолютно никаких противопоказаний, так как в своем составе не содержит химических компонентов и соединений.

Таким образом, сейчас любому, даже самому ярому курильщику можно с уверенностью заявить самому себе, что он сможет бросить курить легко. И в этом ему поможет современная «палочка-выручалочка» — спрей против курения Anti Nikotin Nano. Перед заказом почитайте других покупателей.

Остерегайтесь мошенников, оплата только при получении

Как купить?

1. Нужно нажать на кнопку “Купить” в начале, заполняете форму заказа (Номер телефона и имя)
2. Вам позвонит менеджер и вы договоритесь о доставке
3. Получаете товар на почте, там же и оплачиваете
4. Удачных покупок 🙂

Один день без табака

Слово табак – индейского происхождения. «Тобакко» – так на аравакском языке называлось это растение семейства пасленовых, содержащее никотин.

Как действует никотин?

Никотин представляет собой гигроскопичную маслянистую жидкость с горьким вкусом, получаемую из листьев табака.

Попадая в организм, никотин быстро распространяется по крови и в течение 7 секунд достигает мозга. При этом организму для выведения никотина потребуется более 2 часов.

Действительно ли никотин приносит вред организму?

К положительным свойствам никотина относятся:

• повышение умственной работоспособности и ускорение обработки информации мозгом
• основной продукт преобразования никотина в организме – котинин – улучшает память и помогает в лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона;
• предотвращиние потери памяти в пожилом возрасте;
• снижение аппетита, усиление метаболизма;
• помощь в лечении хронический воспалений кишечника;
• производное никотина – витамин В3, он же витамин РР, используется для снижения уровня “плохого” холестерин, стимулирует кроветворную функцию костного мозга, ускоряет заживление язв и ран и т. п.
• попадая в мозг, никотин генерирует выброс адреналина, увеличение концентрации дофамина (гормона, вызывающего чувство удовлетворения), повышает активность человека.

Но все это справедливо только если никотин не употреблять длительно и в больших количествах. В противном случае постепенно формируется физическая и психическая зависимость от него.

Зачем же бросать курить?

В организм человека в подавляющем большинстве случаев никотин попадает посредством курения сигарет. Почему же тогда, не смотря на пользу никотина, курение является вредной привычкой?

Все дело в том, что сигаретный дым, образующийся от горения табака, сигаретной бумаги и веществ, выделяемых фильтром под действием высокой температуры, содержит ряд химических соединений. Большинство из них ядовиты.

Действие табачного дыма на организм человека

Кожа лица

Первостепенная задача кожи – защита организма в целом. Также она играет немаловажную роль в регулировании температуры тела. Является органом тактильных ощущений. Активное и пассивное курение воздействует на кожу лица. Без сигаретного дыма кожный метаболизм протекает так, как это нужно, отсутствует эффект преждевременного старения, кожа лица чистая и гладкая.

Даже курение на протяжении короткого периода влияет на состояние кожи. У курильщика ухудшается кровообращение, появляется склонность к высыпаниям, кожа лица становится тоньше и суше. Раны на коже заживают медленно. Со временем кожа приобретает серый оттенок и теряет упругость. Недостаток кислорода и питательных веществ приводит к увеличению количества морщин. Многие курильщики выглядят значительно старше, чем на самом деле.

Рот и гортань

Помимо того, что рот служит для принятия и пережевывания пищи, он помогает осуществлять коммуникацию между людьми.

Некурящий человек имеет более здоровые и чистые зубы и десны, а, значит, и свежее дыхание.

У человека, курящего время от времени, уже наблюдается обесцвечивание зубов, появляется неприятный запах изо рта и воспаляются десны. Чувство вкуса притупляется.

У заядлых курильщиков защитная система организма слабее, поэтому во рту и гортани постоянно возникают воспаления. Десны образуют карманы, и бактерии получают легкий доступ к внутренней части десны кровотоку. Риск преждевременной потери зубов и возникновения рака рта и гортани увеличивается.

Легкие

Задача легких доставлять в организм кислород и выводить углекислый газ. За сутки они перерабатывают тысячи литров воздуха.

Некурящие люди практически не имеют проблем с дыханием как в спокойном состоянии, так и при физических нагрузках, например, при подъеме по лестнице. Воспаления легких у таких людей встречаются реже, чем у курящих, да и выздоровление происходит быстрее.

Но даже при нечастом курении бронхи сужаются и появляется кашель. При этом ухудшается система защиты организма, человек чаще простужается и медленнее выздоравливает. Снабжение крови кислородом также ухудшается.

Чем дольше человек курит, тем больше вероятность возникновения серьезных заболевания легких и даже рака.

Сердце

Сердце перекачивает кровь в различные части тела. Количество ударов в сутки насчитывается более 100 000.

Сердце некурящего человека эффективно справляется со своей задачей, т.к. продукты горения сигарет не мешают транспортировке кислорода.

Сердце курящего человека страдает от недостатка кислорода. Чтобы справляться с возложенной на него нагрузкой, сердце должно работать больше, даже когда вы лежите на диване. Кровеносные сосуды и коронарные артерии постепенно сужаются. Это может привести к внезапным закупоркам в артериях, недостатку кислорода и некрозу – или к серьезной аритмии, которая может вызвать остановку сердца.

Пищеварительная система

Пищеварительная система преобразует пищу в удобоваримую для организма форму. И это очень важно для иммунитета и защиты организма.

Некурящие люди обычно не испытывают проблем с желудком и кишечником. При этом организм вырабатывает достаточное количество гормонов, которые защищают желудок.

Сигаретный дым раздражает слизистые оболочки пищевода и желудка. Появляются такие симптомы проблем с желудком, как изжога. Никотин ухудшает качество желудочной кислоты, кровообращение и уменьшает количество защищающих желудок гормонов.

При этом значительно увеличивается риск рака прямой кишки и рака толстой кишки. Также увеличивается риск развития рака горла и пищевода, болезни Крона (это воспалительное заболевание кишечника, которое становится все более распространенным).

Кости

Кости скелета являются корсетом для тела и опорой для мышц во время движения.

Если человек не имеет вредных привычек, его кости долго остаются крепкими, а их структура плотной. Кальций и витамин D лучше усваиваются и питают скелет. При этом риск переломов минимален.

Курение ухудшает усвоение витамина D, препятствует переносу кислорода и питательных веществ. Кости постепенно теряют плотность, риск заболевания остеопорозом и получения переломов от самого незначительного воздействия возрастает.

Репродуктивная система

Задача репродуктивной системы заключается в воспроизведении здорового потомства.

Планируя беременность, женщины часто используют противозачаточные средства. У курящих женщин при этом возрастает вероятность возникновения тромбов. Чувствительность к инфекции повышается, а защитная система организма становится слабее.

В целом организм становится более восприимчив к воздействию вирусов и бактерий, в том числе заболеваний, передающихся половым путем.

У мужчин ухудшается кровоток, что может вызвать проблемы с эрекцией, снижение количества и качества сперматозоидов.

Кисти рук и ногти

Кисти рук выполняют сенсорную, хватательную и другие функции.

Благодаря кровообращению, кисти рук имеют температуру тела, а ногти – ровный светлый тон.

Курение сужает кровеносные сосуды, кровообращение в пальцах кистей рук ухудшается, температура пальцев понижается. Смола и никотин окрашивают кончики пальцев и ногти в желтый цвет.

Поэтому у длительно курящих людей холодные руки, темно-желтые пальцы и ногти, подверженные грибковым заболеваниям.

Мышцы

Человеческое тело состоит из мышечной ткани и разных типов мышц. Основная задача мыщц и связок состоит в обеспечении двигательной активности человека. Кислород и питательные вещества необходимы для роста и развития мышечной массы тела.

У курящих людей из-за сужения сосудов нарушается транспортировка кислорода и питательных веществ к мышцам. В итоге человек становится физически менее выносливым, а мышечные травмы проходят значительно дольше.

Кровеносные сосуды

По кровеносным сосудам кровь поступает в различные части организма. Кровь переносит кислород и питательные вещества, помогает выводить продукты жизнедеятельности организма. Чем дольше кровеносные сосуды остаются эластичными, здоровыми и функциональными, тем ниже риск образования тромбов и других серьезных заболеваний.

Стенки артерий курильщика теряют эластичность, повреждаются и накапливают холестерин. Кровь сворачивается легче, что вызывает образование тромбов.

Все описанные факты вредного воздействия сигаретного дыма на организм должны заставить задуматься о последствиях курения и сделать попытку хотя бы на 1 день отказаться от этой вредной привычки. Что это даст? Ученые установили, что за этот промежуток времени снизится частота сердечных сокращений и кровяное давление, а в течение 12 часов после последней выкуренной сигареты содержание угарного газа в крови упадет до нормального уровня.

Через год отказа от курения значительно улучшатся функции кровообращения и легких, уменьшится или вовсе исчезнет кашель и одышка, в два раза понизится риск развития ишемической болезни сердца.

Исследования показали, если отказаться от пагубной привычки в возрасте до 30 лет, риск развития болезней, связанных с курением, снижается на 90%. До 50 — риск преждевременной смерти уменьшается на 50% по сравнению с людьми, которые продолжают курить. После 60 лет и старше – вчерашние курильщики живут дольше, чем их курящие ровесники.

Делайте выбор в пользу здоровья и долголетия!

Подготовлено по материалам Интернет

ГБУЗ АО “АОКБ” – ГЛАВНАЯ

КАК БРОСИТЬ КУРИТЬ?

Чем опасно курение?

Активное и пассивное курение повышают риск развития многих тяжёлых заболеваний, прежде всего онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также мозга, дыхательной системы, системы пищеварения, страдает внешний вид человека, особенно кожи, зубов. Курение само по себе вредит здоровью сердца и кровеносных сосудов, поскольку табачный дым содержит целый спектр вредных – токсических для многих органов и тканей веществ, основные из них: никотин, окись углерода – СО, цианистый водород, канцерогенные вещества (бензол, хлористый винил, различные «смолы», формальдегид, никель, кадмий и др. ). Никотин, например, нарушает тонус сосудистой стенки, способствуя её повреждениям, спазмам и образованию тромбов в кровеносных сосудах. Окись углерода, соединяясь с гемоглобином, образует карбоксигемоглобин, который блокирует перенос кислорода к органам и тканям. Кроме того, вредные компоненты табачного дыма способствуют развитию таких мощных факторов риска, как артериальная гипертония, нарушения в системе переноса холестерина в стенки сосудов, усугубляя отложение в них холестерина. В результате создаётся самый опасный для здоровья сердца и сосудов комплекс факторов риска, так называемый высокий суммарный риск.

Советы друзьям и родственникам: напоминайте курильщику о вреде курения для его здоровья и для здоровья близким ему людей (детей, женщин), никогда не создавайте комфортных условий для курения, не дарите курильщику приятных «курительных» аксессуаров (дорогих сигарет, зажигалок, пепельниц), всячески содействуйте желанию курильщика отказаться от курения.

Человеку, начинающему курить или только пробующему «побаловаться» курением, необходимо отдавать себе отчёт в том, что при этом быстро формируется никотиновая зависимость, которая потом, когда возникнет желание отказаться от курения, сделает это очень трудным.

Советы для тех курильщиков, кто хочет отказаться о курения:

• Когда решаете отказаться от курения, думайте о том, что вместо него вы приобретаете: здоровье своё и своих близких, экономию денег. Отказ от курения уже через 6 месяцев положительно скажется на вашем здоровье.
• Наметьте заранее день отказа о курения.
• Прекращайте курить сразу, не пытаясь сначала уменьшить число сигарет или перейти на «лёгкие» сигареты или сигареты с фильтрами, так как доказано, что это лишь «фикция» уменьшения вреда курения и только мешает с ним решительно покончить.
• Старайтесь избегать ситуаций, провоцирующих курение, в том числе общества курящих людей.
• Вознаграждайте себя за каждый пройденный этап чем-то приятным.
• Преодолению желания закурить помогает занятость интересным и полезным делом, жевательная резинка.
• После отказа от курения наступает улучшение вкусовой чувствительности, возможно повышение аппетита, что ведёт к увеличению массы тела в первые 2-3 месяца, поэтому постарайтесь употреблять в пищу низкокалорийные продукты, повысьте свою физическую активность, обычно в течение года после отказа от курения вес тела приходит к исходному.
• Не отчаивайтесь, если произошёл срыв. При повторных попытках шансы на успех возрастают.
• Обратитесь к врачу за помощью осуществить своё желание отказаться от курения для назначения лекарственной поддержки и для снижения симптомов отмены, следуйте его советам.

Как бросить курить? Нужно ли бросить курить?

Вы задавали себе вопросы: -“Почему Я курю?”

Неужели чтобы:

• Успокоиться?
• Отдохнуть?
• Снять стресс?
• Расслабиться?
• Сосредоточиться?
• Начать трудный разговор?

Анализируя причины своих привычек, становится ясно, что: мы курим, потому что не можем быть спокойны, не мыслим отдыха без перекура, постоянно нервничаю в ожидании чего-то, не могу сосредоточиться и адекватно общаться без очередной сигареты…

Я курю, потому что не могу не курить!

Оцените, насколько Вы зависимы?

Курю много! Жить не могу без сигареты и думаю об этом постоянно!

Это, наверное, зависимость! А можно ли измерить степень своей никотиновой зависимости?

Специальный тест – тест Фагестрема поможет оценить степень никотиновой зависимости

Просто ответьте на вопросы и считайте баллы!

Итак, сумма баллов:

0-2 – у меня очень слабая зависимость, я справлюсь!

3-4 – у меня слабая зависимость, может, в самом деле, взять и бросить курить!

5 – у меня средняя зависимость, надо подумать!

6-7 – у меня высокая зависимость! Что же делать, надо бежать за помощью!

8-10 – у меня очень высокая зависимость! Точно надо искать помощь!

Вы решили бросить курить? А как это проверить?

Опять считаем баллы!

Сумма баллов больше 6 – ура! Я хочу, я могу, я буду бросать курить! Скорей, за помощью, в целях полного отказа от этой пагубной привычки!

Сумма баллов от 4 – 6 – да, слабовата мотивация! Но попытаться стоит, хотя бы снизить сначала интенсивность курения, и работать над собой. .. Надо искать помощь…

Сумма баллов меньше 3 – да, похоже, я совсем еще не готов к таким подвигам! Но делать что-то надо! Может, пока начать меньше курить?!

Бросить курить раз и навсегда!

Надо «завязывать» – бросить курить раз и навсегда!!!

Единственный эффективный способ навсегда избавиться от сигарет, и всего вреда, связанного с ними.

Другие же бросают, и я смогу! Резко, дерзко, без отговорок, самообмана и смешных попыток снизить количество выкуриваемых сигарет.

Надо только найти метод, который подходит именно мне! Не поможет, попробуем другой!

А у меня не получается резко и сразу, что же мне махнуть рукой и оставаться не всю жизнь курильщиком?

Нет, можно попытаться для начала бросать постепенно, но чтобы потом – насовсем! Я сделаю это:

• Буду планировать количество выкуриваемых сигарет на каждый день до окончательного отказа от них;




• Стану уменьшать количество выкуриваемых сигарет каждый день;




• Буду покупать сигареты не больше одной пачки, заменить марку на менее любимую. …




• Буду прятать сигареты в необычные места или отдавать их кому-нибудь на хранение, чтобы каждый раз приходилось их искать, просить, когда захочется курить.

Бросить курить: с чего начать?

• Попробую разобраться, почему я курю!
• Попробую разобраться, сколько я курю: сколько сигарет в день, одну, полторы или две пачки, сколько из них «по делу», а сколько автоматически?
• Буду перекладывать сигареты на новое место, вдалеке от зажигалки, чтоб «автоматически» вдруг не закурить.
• Придется обходить стороной компании курящих и прокуренные помещения
• Надо собраться, и, наконец, назначить день полного отказа от курения – в выходные, или в свой день рождения? С другой стороны, в день рождения придется выпить, а это может расстроить планы бросить курить.
• Вообще, надо остерегаться не нужных стимулов закурить – алкоголь, кофе.
• Надо рассказать родным, их поддержка не помешает.
• Надо больше бывать на открытом воздухе, начну бегать по утрам, или в другое время, гулять. Кстати, давно собирался записаться в тренажерный зал. Думаю, время пришло!

Куда пойти, что делать?

Есть множество способов отказа от курения, какой выбрать?

Сам: собрался, решил, бросил. Дешево и сердито. Но не всегда и не для всех применим.

Спорт: очень полезное занятие и приятная альтернатива курению – способен предупредить тягу к курению, депрессивные состояния, нервозность, стрессовые ситуации, прибавку в весе, а по сему помогает предупреждать рецидивы курения и повысить самооценку.

С помощью врача: врач порекомендует, расскажет, поможет и поддержит…

Индивидуально или в группе: психологическая поддержка – индивидуальная или групповая помогает в отказе от курения. Часто в сочетании с лекарствами.

Гипноз: возможно, помогает, хотя нет убедительных данных. Может найти что-нибудь другое?

Лекарства: есть такие, но лучше, чтобы их рекомендовал и назначил врач. Некоторые лекарственные препараты в виде пластырей ингаляторов и жевательных резинок содержат никотин и призваны частично восполнять его запасы в организме уже бывшего курильщика, чтобы тот не сильно переживал синдром отмены любимых сигарет. Другие лекарства ведут себя как никотин и также призваны снижать тягу к курению.

Не лекарства.Иголки, электромагнитные волны, электропунктура – все это хорошо, все работает, помогает преодолеть синдром отмены, а порой, и предупредить его.

Все методы хороши, если есть желание и твердая воля к победе!

Свершилось! Что дальше?

• Похоже, первые дни после отказа от курения – самые тяжелые;
• Приходится заглушать желание курить, мне советуют;

– питаться дробно;

– больше есть фруктов и овощей;

– пить соки, воду

– больше проводить времени на свежем воздухе.

Тогда организм освободится от никотина и его вредных действий.

• Может усилиться кашель, но скоро пройдет
• При сильной тяге к курению всегда можно обратиться к врачу.
• Сорвался, не выдержал, – к нему же! И не падать духом! Некоторым нужно несколько попыток, некоторым – еще больше!
• Надо просто понять причину срыва и не повторять ошибок…

ССЫЛКИ ПО ТЕМЕ:

как бросить курить и не поправиться

То, что курение является вредной привычкой, ни для кого не секрет. Однако курильщики со стажем готовы оправдать свое нежелание расстаться с сигаретой любыми способами. И зачастую самый весомый довод – страх располнеть. Как отказаться от курения и не поправиться, и стоит ли вообще настраивать себя на такой результат, если вы твердо решили избавить от пагубной привычки? Эти вопросы мы адресовали известному диетологу, кандидату медицинских наук и автору оздоровительных программ для многих российских звезд Маргарите Королевой.

ХлебСоль: Бытует мнение, что отказ от курения чреват катастрофической прибавкой в весе. Это миф или реальность?

Маргарита Королева: К сожалению, увеличение веса в данной ситуации – проблема вполне реальная. Однако сталкиваются с ней не все: многое зависит от индивидуальной предрасположенности организма. Кто-то бросает курить и не прибавляет ни одного лишнего килограмма. И к тому же с удовольствием наблюдает, как розовеет кожа, очищаются зубы и восстанавливаются волосы. А кого-то из бывших курильщиков отражение в зеркале совсем не радует: второй подбородок, округлившийся живот и прочие «побочные эффекты». И все-таки впадать в отчаяние в этом случае не стоит: лишний вес можно достаточно легко сбросить. Поэтому, если вы хотите жить долго и счастливо, не бойтесь сделать шаг для избавления от этой пагубной привычки. И не забывайте, что отказ от курения значительно снизит риск развития сердечно-сосудистых, легочных и других серьезных недугов.

ХС: Какие изменения происходят в организме человека, бросившего курить? Почему в ряде случаев они способствуют увеличению массы тела?

МК: Расставшись с вредной привычкой, можно набрать от 3 до 10 килограммов в течение ближайших нескольких месяцев. При этом, как правило, чем больше сигарет вы выкуривали каждый день, тем больше наберете в весе. На то есть несколько причин. Во-первых, метаболические процессы в организме курильщика протекают в ускоренном темпе, необходимом для нейтрализации яда, которым постоянно отравляется организм во время курения. Только представьте: одна пачка «нейтрализует» 150 калорий! Именно столько мы сжигаем, работая на приусадебном участке или выполняя гимнастические упражнения в течение целого часа. Не будем забывать и о том, что аппетит курильщика значительно снижен, так как никотин подавляет вкусовые рецепторы. Вот почему курящие хуже воспринимают запахи и вкус пищи. Кроме того, под влиянием никотина печень выделяет гликоген, что подавляет чувство голода. И наконец, курение спасает от скуки и стрессов. Ведь сигареты и вкусная еда являются испытанными «лекарствами» от тяжелых жизненных ситуаций. «Эмоциональные» едоки стресс заедают, а курильщики просто закуривают: никотин увеличивает концентрацию допамина в головном мозге, что способствует улучшению настроения. То же происходит и при употреблении сладостей. Сигарета и конфета – природные антидепрессанты, впрочем, как и алкоголь. Именно поэтому при отказе от курения возникает искушение заменить сигареты другой палочкой- выручалочкой. Есть и еще один немаловажный момент. Во время курения у вас заняты руки и рот, а ведь это своеобразная «имитация» еды.

ХС: Существуют ли эффективные диеты, помогающие отказаться от курения и сохранить форму?

МК: Правильнее будет назвать их не диетами, а программами, поскольку они подразумевают целый комплекс мероприятий. Если вы курите не так много, то расстаться с пагубной привычкой, возможно, будет не так уж сложно. В этом случае мы имеем дело только с психической зависимостью. Однако, если ваш стаж курения значителен и вы не обходитесь без пары пачек сигарет в день, никотин начинает участвовать во многих физиологических и биохимических процессах организма. А значит, со временем формируется еще и физическая зависимость. Как же облегчить жизнь, если вы решили отказаться от курения? Здесь все способы хороши, если они помогают именно вам, за исключением калорийной пищи. К примеру, можно воспользоваться таблетками, леденцами, жевательной резинкой или пластырем, заменяющими привычный никотин фармацевтическим. А вот орешками, сухариками или чипсами увлекаться не стоит – голод они на время утолят, только вот заодно и обеспечат вам несколько лишних килограммов. Отличной палочкой-выручалочкой в период отвыкания станет смена обстановки или увлекательное хобби. Попробуйте «приурочить» момент прекращения курения, к примеру, к поездке в отпуск или выберите какое-либо другое приятное событие в вашей жизни. И не забывайте о главном: ни в коем случае не заменять курение «заеданием», иначе поправитесь непременно. Кроме того, необходимо понимать, что одновременно отказаться от курения и начать худеть – задача не из легких. Я всегда рекомендую своим пациентам планировать ситуацию заранее, за две–четыре недели, чтобы привыкнуть к мысли и полностью осознать свое решение. В этот период старайтесь увеличивать расход энергии так, чтобы компенсировать в дальнейшем те 150–200 калорий, которые вы больше не будете сжигать за счет никотина.

ХС: Какие продукты нужно ввести в рацион, расставшись с сигаретами?

МК: Очень часто курильщики не отдают себе отчет в том, что потребляют более жирную пищу, так как ее запах и вкус изменяются благодаря никотину. Чтобы вкусовые рецепторы приспособились к новым условиям, потребуется время. Поэтому для улучшения вкуса пищи можно воспользоваться различными ароматными приправами, ограничив при этом соль. При систематическом курении в организме перестает вырабатываться никотиновая кислота, которая участвует в процессе пищеварения и многих других обменных процессах. Поэтому, особенно на первом этапе, эту недостачу необходимо восполнить продуктами, содержащими никотиновую кислоту в достаточном количестве. Сделайте ставку на различные крупы, особенно гречку, хлеб грубого помола, бобовые, мясо, рыбу, молоко, а также овощи и фрукты. Как видите список внушительный – из него легко выбрать продукты по вашему вкусу. Пересмотрите свой рацион и наполните его витаминами, минералами и биодобавками с антиоксидантами. Помните, что немыслимое количество полезных веществ улетучивалось вместе с сигаретным дымом в течение тех лет, что вы курили.

ХС: Какого режима питания следует придерживаться в период отказа от курения?

МК: Бросившим курить нужно есть не реже 5–6 раз в день небольшими порциями. Такая система станет залогом положительного результата. И конечно же обильное питье! Кроме того, важна и физическая активность: замените перекуры занятиями физкультурой или просто прогулками, откажитесь от лифта или эскалатора. При этом вы достаточно легко сможете сжигать в день не 150 калорий, а значительно больше, так что ваш вес не повысится, а наоборот, снизится и стабилизируется. Таким образом вы не только сможете сжечь лишние калории, но и избежать переедания и победить тягу к сигаретам. И еще одна важная рекомендация: постарайтесь отказаться от алкоголя, ведь спиртное может вызвать непреодолимое желание покурить или наесться до отвала.

Бен Аффлек не раз признавался, что ему долгое время не удавалось отказаться от курения, как бы он ни старался. За пару месяцев до рождения старшей дочери Вайолет актер предпринял очередную попытку отказаться от курения, которая, к счастью, оказалась успешной. Распрощаться с вредной привычкой и закрепить достигнутый результат Бену помогли не только искреннее желание и сила воли. По просьбе актера его диетолог составил специальную оздоровительную программу, чтобы максимально смягчить период отвыкания от сигарет. Благодаря системе ежедневного дробного питания, дыхательной гимнастике, занятиям йогой и плаванию актер справился со всеми трудностями и не прибавил в весе.

Для Дженнифер Энистон расставание с сигаретами оказалось настоящим испытанием. Актриса очень хотела отказаться курения, но при этом панически боялась поправиться. Каково же было удивление Дженнифер, когда она обнаружила, что все ее опасения были напрасны. Энистон бросила курить после нескольких сеансов гипноза, а затем выбрала для себя щадящую диету: много овощей и фруктов, морепродукты, свежевыжатые соки, паста из твердых сортов пшеницы, рыба. Следуя такому рациону, актриса не прибавила ни одного килограмма в течение первых месяцев отвыкания от никотина и сумела в дальнейшем сохранить стройность и заряд энергии.  

Какие продукты помогают бросить курить • INMYROOM FOOD

Давайте договоримся, что список продуктов ниже не сотворит чуда и не избавит вас от зависимости. Это лишь те компоненты, которые в коалиции с вашей силой воли поспособствуют отказу от курения. Лишь один из них напрямую благодаря никотиновой кислоте в составе снимает тягу. Остальные же способны ее лишь перебить. Весь этот список эффективен в комплексе и по отдельности с условием, что в самый первый стрессовый период нам только и нужно, что продержаться, не сорваться и выстоять.

Кроме того, существует и черный список продуктов, которые тягу к сигаретам лишь разжигают. Чтобы получить эффект от перечня из нашего материала, обязательно необходимо исключить на время из своей жизни кофе и спиртные напитки. Как утверждают ученые, чем выше градус алкогольного напитка, тем сильнее будет тяга вновь задымить. На период, пока легкие очищаются от никотина, советуем перейти на соки и морсы. А иначе — срыв, чувство вины и отчаяние.

Так что же выручит в ситуациях, которые, как кажется, немыслимы без сигарет?

Баклажаны

Основная пытка в период бросания — нехватка никотиновой кислоты, так как организм к ней приучен и жить без нее не может. Чтобы разрыв с никотином не был столь болезненным и резким, были придуманы никотиновые пластыри, но мы рекомендуем средство полезнее, проще и дешевле — баклажаны. В них есть никотиновая кислота, но, в отличие от сигарет, полезная, например для нервов. Наркологи советуют при отказе от курения есть этот овощ каждый день. Это поможет избежать депрессий. 

Молоко

Специалистами было выявлено, что выпитая кружка прохладного или теплого молока перед курением оставляет послевкусие и делает сам вкус сигареты очень противным. Если перед каждым перекуром проделать такую манипуляцию, организм перестанет получать удовольствие от процесса и в скором времени разлюбит это дело.

Имбирь

Его желательно нарезать на кусочки и носить с собой в маленьком контейнере. Когда вас начнет терзать тяга, положите имбирь на язык. Пробирающий, жгучий вкус имбиря перебьет желание напрочь. К тому же курильщики более уязвимы к простуде и вирусам. Имбирь — природный иммуностимулятор, обладающий противовоспалительным действием. Он защитит уязвимую слизистую и заодно освежит дыхание.

Цитрусовые

Их кислый привкус тоже сбивает настрой на курение. Чтобы снизить тягу к сигарете, съешьте мандарин, апельсин или дольку лимона. К тому же они в большом количестве содержат витамин С, которого в организме курильщика всегда дефицит, так как токсины от сигарет его разрушают. 

Бананы

В них много витамина В6, одна из задач которого — защищать наши легкие от злокачественных опухолей. Вторая задача витамина — делать нас радостней из-за участия в синтезе гормона счастья серотонина. А понурому бросающему курильщику, как правило, с мучительным выражением лица хорошее настроение ой как понадобится!

Брокколи

Еще одна защитница в борьбе с никотиновой зависимостью. Эффективна она в этой войне благодаря содержанию сульфорафана, который предотвращает токсическое отравление клеток и защищает их от никотина.

И еще…

Очень помогают зеленая фасоль, шпинат, помидоры, молодые кабачки и спаржа. Сделайте из них салат и бросайте курить на здоровье. Они перебьют тягу, оттянут время. При новой вспышке желания попробуйте сельдерей. Он здорово портит вкус сигареты, отбивая тем самым «аппетит» курить. Находясь в кафе, можно заказать из него фреш или салат на его основе.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота
или витамином В3 и ее производная
никотинамид используются
организмом в процессе
преобразования пищи в энергию.

 Никотиновая кислота
содержится во многих видах
продуктов, и хорошо
сбалансированная разнообразная
диета обеспечивает организм
необходимым количеством
никотиновой кислоты.
Рекомендованная диетическая норма (РДН)
составляет 15 мг для пожилых мужчин и
13 мг для пожилых женщин.

Диетический дефицит никотиновой
кислоты, называемый пеллагрой,
наблюдается достаточно редко. Если
Вам необходимо увеличить прием
получать больше никотиновой
кислоты, то лучше потреблять
богатые ей продукты, а не принимать
витаминную добавку. Вы должны
потреблять препараты никотиновой
кислоты для предотвращения и
лечения ее дефицита только в том
случае, если в Вашем рационе не
содержится достаточного количества
никотиновой кислоты.

Никотиновая кислота, но не
никотинамид, имеет и еще одно
применение. Она может
использоваться в комплексной
терапии гиперхолестеринемии,
наряду с низкохолестериновой
диетой и физическими упражнениями.
Дозировки для этих целей, 300 мг или
более, намного превышают количество
препарата в витаминных препаратах
(10-20 мг).  

Прием никотиновой кислоты в
этих целях является только
вспомогательным средством и не
заменяет снижение массы тела и
физических упражнений. Побочные
эффекты никотиновой кислоты,
такие как расширение кровеносных
сосудов, что приводит к приливу
крови к лицу и верхней части тела а
также к появлению зуда, снижают
терапевтичесую ценность данного
препарата. Этот негативный эффект
можно уменьшить если принять за 30
минут до приема никотиновой
кислоты одну таблетку аспирина.

Никотиновая кислота
неэффективна при лечении
шизофрении и других психических
расстройств, не связанных с
дефицитом никотиновой кислоты. Не
доказана и эффективность этого
препарата при лечении заболеваний
кровеносных сосудов, проказы и
профилактики укачивания.

Если Вы принимаете никотиновую
кислоту без наблюдения врача, не
превышайте РДН. 

Избыток никотиновой кислоты,
превышающий суточную потребность,
просто проходит через Ваш организм,
и выводится с мочой. Избегайте
использования пролонгированных
форм никотиновой кислоты,
поскольку это чревато поражением
печени.

Пища с высоким содержанием никотиновой
кислоты (витамин В3)

Говядина, свинина, печень, яйца,
орехи, домашняя птица, молоко и
молочные продукты (все они богаты
холестерином и/или жиром), рыба,
цельнозерновые и
витаминизированные хлеб и хлопья,
бобы, горох, картофель.

 Термообработка разрушает
некоторое количество никотиновой
кислоты.

Добавка никотиновой кислоты: влияние на статус никотиновой кислоты, цитогенетические повреждения и поли(АДФ-рибозилирование) в лимфоцитах курильщиков

В качестве субстрата для поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP; EC, 2.4.2.30), фермента, который активируется разрывами цепей ДНК и, как считается, способствует эффективной репарации ДНК, участвуют NAD+ и его предшественник никотиновая кислота (ниацин). в клеточной защите от повреждения ДНК генотоксичными соединениями.В этом исследовании влияние добавок никотиновой кислоты на цитогенетические повреждения и поли(АДФ-рибозилирование) оценивали в популяции людей, которые постоянно подвергаются воздействию генотоксических агентов, например, у курильщиков. С помощью плацебо-контролируемого вмешательства 21 здоровый курильщик дополнительно получал никотиновую кислоту в дозе 0-100 мг/день в течение 14 недель. Повышенный статус ниацина, оцениваемый по концентрации никотинамида в крови и концентрации NAD+ в лимфоцитах, наблюдался в группах, принимавших 50 и 100 мг/день.Этот эффект был наиболее выражен у лиц с более низким исходным уровнем НАД+. Повышенный ниациновый статус не приводил к снижению частоты вариантов гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и индукции микроядер в лимфоцитах периферической крови (ЛПК). Однако обмены сестринских хроматид в PBL увеличивались после добавления никотиновой кислоты. Это увеличение было положительно связано с суточной дозой никотиновой кислоты. Не было обнаружено эффектов добавок никотиновой кислоты для ex vivo (+/-)-7 бета, 8 альфа-дигидрокси-9 альфа, 10 альфа-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробензо[a]пирена, индуцированных поли( АДФ-рибозилирование), хотя небольшое количество образцов, которые удалось проанализировать (n = 12), не позволяет сделать однозначные выводы.Поскольку не было обнаружено никаких доказательств снижения индуцированного сигаретным дымом цитогенетического повреждения в PBL курильщиков после приема никотиновой кислоты в дозе до 100 мг/день, делается вывод, что дополнительный прием ниацина не способствует снижению генетического риска у здоровых курильщиков.

COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы

Toxicol Rep. 2020; 7: 658–663.

^{а, б, *}

^а Лаборатория Мол.Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Константинос Фарсалинос

^a Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Raymond Niaura

Кафедра социальной и Наука о поведении и эпидемиология, Колледж глобального общественного здравоохранения, Нью-Йоркский университет, США

Jacques Le Houezec

Лаборатория Mol. Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Анастасия Барбуни

Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Димитриос Куретас

Кафедра биохимии и биотехнологии , Университет Фессалии, Лариса, 41500, Греция

Константинос Пулас

Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

1. Введение

По состоянию на 20 апреля почти у 1,7 миллиона человек во всем мире была диагностирована коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), пандемия, возникшая в результате появления нового штамма коронавируса, острого респираторного синдрома коронавирус 2 ( SARS-CoV-2) в Китае. Сообщается о более чем 170 000 смертей, в то время как, безусловно, гораздо больше случаев более легких заболеваний, которые не были диагностированы и официально подтверждены из-за ограниченных возможностей тестирования в большинстве стран. Пандемия представляет собой глобальную чрезвычайную ситуацию из-за быстрой передачи болезни и потенциальной перегрузки систем здравоохранения, и ожидается, что она окажет значительное влияние на экономику и здоровье. В последнее время изучались способствующие факторы и их возможная роль в относительно высоких показателях инфицирования, смертности между странами и происхождения [1,2]. Эта новая вспышка была дополнительно оценена на предмет текущих знаний о коронавирусах на основе краткой истории эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений заболевания, а также стратегий лечения и профилактики [3].Поиск потенциальных защитных и терапевтических противовирусных стратегий представляет собой особую и неотложную задачу [4].

Хотя в большинстве случаев, особенно у молодых людей без сопутствующих заболеваний, предполагается относительно легкое течение заболевания, у значительной части пациентов развиваются осложнения, и они нуждаются в реанимации и искусственной вентиляции легких. В одной серии случаев из 1099 пациентов в Китае [5] 6,1% случаев страдали от первичной комбинированной конечной точки госпитализации в отделение интенсивной терапии, использования искусственной вентиляции легких или смерти. Пациенты с тяжелым течением заболевания обычно имеют одышку и гипоксемию вскоре после начала заболевания и могут быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности [6]. Предикторами неблагоприятных исходов являются повышенные уровни воспалительных маркеров и провоспалительных цитокинов. Исследование 150 случаев COVID-19 показало, что повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина и ИЛ-6 были связаны со смертью [7]. IL-6, важный провоспалительный цитокин, был повышен в смертельных случаях COVID-19 в другом исследовании с участием 191 пациента [8].В другом исследовании с участием 452 пациентов сообщалось, что у пациентов с тяжелым заболеванием наблюдались лимфоцитопения, нейтрофилия, низкий уровень моноцитов, эозинофилов и базофилов, а также повышенный уровень связанных с инфекцией биомаркеров и воспалительных цитокинов [9]. Патологическое исследование случая в Китае выявило двустороннее диффузное альвеолярное повреждение, десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновых мембран и интерстициальные мононуклеарные воспалительные инфильтраты [10]. Проточная цитометрия периферической крови выявила снижение уровня CD4+ и CD8 + Т-клеток, которые, однако, были гиперактивированы, и повышенную концентрацию провоспалительных CCR6+ Th27 в CD4 + Т-клетках.Такие результаты являются отличительными чертами ОРДС и напоминают признаки, наблюдаемые при атипичной пневмонии и ближневосточном респираторном синдроме [11,12]. Также наблюдался системный васкулит [10]. Таким образом, кажется, что иммунная дисрегуляция может быть связана с патофизиологией тяжелой формы COVID-19.

2. Цитокиновый шторм

В то время как в течение десятилетий считалось, что каждый иммунный ответ на антигенную инвазию всегда полезен для предотвращения потенциального повреждения, исследования 1980-х годов показали, что иммунные клетки продуцируют белки с плейотропными или вредным [13].Было обнаружено, что белки, называемые цитокинами, вызывают клинические проявления, сходные с сепсисом, такие как гемодинамическая нестабильность, лихорадка и локализованное воспаление [14,15]. Цитокины играют важную роль в опосредовании как рекрутирования иммунных клеток, так и сложных механизмов контроля внутриклеточной передачи сигналов, которые характеризуют контроль воспаления и инфекции. Они экспрессируются многочисленными клетками, включая макрофаги, моноциты, В-клетки и Т-клетки, способствуют дифференцировке Т-хелперов и стимулируют CD4+ клетки [16].Хотя активация иммунной системы важна для борьбы с патогенами, нарушение регуляции выработки цитокинов может привести к неконтролируемым эффектам, которые в конечном итоге могут нанести вред здоровью [16,17].

Цитокиновый шторм (также называемый синдромом активации макрофагов) представляет собой системную воспалительную реакцию, которая может быть вызвана различными факторами, такими как инфекции и лекарства [18]. Это представляет собой неспособность воспалительной реакции вернуться к гомеостазу. Возникающая в результате нерегулируемая иммунная активность потенциально может привести к катастрофическому повреждению тканей. Термин впервые появился в 1993 г. в статье, посвященной реакции «трансплантат против хозяина» [19]. Впоследствии цитокиновый шторм стал явлением, признанным как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях. Он был особенно изучен при вирусных инфекциях, таких как цитомегаловирусный пневмонит, вирус гриппа и SARS-CoV [[20], [21], [22], [23]]. Бермехо-Мартин и др. [21] привлекли как стационарных, так и амбулаторных пациентов во время первой волны пандемического гриппа в 2009 г. (nvh2N1) и изучили влияние иммунного ответа хозяина на развитие легкого или тяжелого заболевания путем измерения уровней в сыворотке нескольких хемокинов и цитокинов.Они обнаружили резкое увеличение медиаторов, которые стимулируют ответы Th-1 и Th-17 (которые отвечают за атаку внутриклеточных патогенов и уничтожение патогенов во время защитных реакций хозяина) среди госпитализированных пациентов с тяжелой формой по сравнению с более легкими случаями инфекции nvh2N1. Цитокиновый шторм может привести к острому повреждению легких и дальнейшему развитию ОРДС. Это характеризуется локальной инфильтрацией воспалительных клеток, повышенной проницаемостью сосудов и системным выбросом медиаторов воспаления, что может вызывать системные сепсис-подобные симптомы [23].В то время как внимание к обнаружению цитокинового шторма в основном зависит от измерения цитокинов в системном кровотоке, было высказано предположение, что измерение системных медиаторов воспаления может недооценивать степень иммунологического каскада, который имеет место локально в глубоких тканях, таких как дыхательные пути [23]. Принимая во внимание вышеизложенное, контроль воспалительной реакции может быть эффективным способом предотвращения побочного повреждения, вызванного чрезмерной активацией иммунной системы для элиминации патогенов.

3. Холинергический противовоспалительный путь

С начала 2000-х годов холинергическая нервная система была идентифицирована как важный путь, который модифицирует и контролирует воспалительную реакцию. Хирургическое рассечение блуждающего нерва у мышей приводило к усилению продукции ФНО и чрезмерному ответу на введение эндотоксина, в то время как электрическая стимуляция блуждающего нерва подавляла синтез ФНО и предотвращала острую воспалительную реакцию [[24], [25], [26]]. Несколько экспериментальных моделей на животных, индуцирующих провоспалительные цитокины, такие как сепсис, ишемия-реперфузия и панкреатит, показали, что стимуляция блуждающего нерва улучшает исходы.Этот эффект опосредуется α7-субъединицей никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) на макрофагах [27]. Мыши с дефицитом субъединицы α7 демонстрировали повышенную эндотоксин-индуцированную продукцию TNF, а электрическая иннервация блуждающего нерва не снижала уровни TNF в сыворотке [27]. В-лимфоциты также экспрессируют α7 nAChR. Макрофаги, по-видимому, очень чувствительны к ацетилхолину, что позволяет предположить, что любой источник ацетилхолина, даже из ненейрональных источников, таких как эпителиальные и эндотелиальные клетки, может также модулировать активность соседних макрофагов [25].Помимо TNF, ацетилхолин ингибирует и другие провоспалительные цитокины, такие как группа высокой подвижности B1 (HMGB1), IL-1 и IL-6 [28].

Модуляция воспалительного и иммунного ответа центральной нервной системы (ЦНС) через блуждающий нерв основана на двунаправленной связи между иммунной и нервной системами. Афферентные волокна блуждающего нерва, расположенные в ядре одиночного пути, обеспечивают сенсорную информацию ЦНС о воспалительном статусе, что может привести к передаче эфферентных сигналов, исходящих из дорсального двигательного ядра, для контроля воспалительной реакции [29].Такой ответ является быстрым и локализованным, в отличие от диффузной противовоспалительной сети, которая является медленной, распределенной, неинтегрированной и зависит от градиентов концентрации [25].

4. Никотин, никотиновая холинергическая система и COVID-19

Известно, что курение повышает риск восприимчивости и тяжести респираторных инфекций [30,31]. Учитывая, что Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 пандемией, можно ожидать значительного бремени болезни среди примерно 1 человека.1 миллиард курильщиков, особенно в странах с высокой распространенностью курения. Поэтому были понятны опасения по поводу этой подгруппы населения [32]. Кроме того, связанные с курением заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ, также являются установленными факторами риска неблагоприятных исходов при COVID-19 [33]. Китай был первой страной, пострадавшей от пандемии, и имеет высокую распространенность курения. В 2018 году распространенность курения среди населения составила 26,6 %, при этом распространенность курения среди мужчин была значительно выше (50.5 %), чем у женщин (2,1 %) [34]. Таким образом, можно ожидать высокой распространенности курения среди пациентов с COVID-19, даже если курение не оказывает неблагоприятного влияния на восприимчивость и тяжесть заболевания.

23 марта предварительный анализ, проведенный некоторыми членами нашей группы, изучил данные из 5 серий случаев госпитализации пациентов с COVID-19 из Китая и подсчитал, что распространенность курения составляет 10,2 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %). расчетная ожидаемая распространенность составила 31,3 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %) [35]. Анализ был дополнительно расширен 3 апреля путем изучения 13 китайских исследований и 5960 госпитализированных пациентов с COVID-19, при этом общая распространенность курения составила 6 человек.5 % (95 % ДИ: 4,9–8,2 %) [36]. В этот день мы впервые представили гипотезу о потенциальных полезных эффектах никотина, которая впоследствии была расширена [37]. Несмотря на то, что в анализе исследования были ограничения, в основном из-за невозможности скорректировать смешанные факторы, результаты низкой распространенности курения среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае были одинаковыми во всех исследованиях и согласовывались с серией случаев из США [38, 39]. Первоначальная гипотеза была основана на противовоспалительных свойствах никотина через холинергическую противовоспалительную систему, признавая, что заболевание, по-видимому, связано с нарушением регуляции иммунного ответа на вирусную инвазию.

Совершенно неуместно предлагать кому-либо начать курить или продолжать курить из-за хорошо известных заболеваний, связанных с курением, и большого количества токсичных химических веществ в сигаретном дыме. Кроме того, маловероятно, что какое-либо другое соединение в табачном сигаретном дыме, кроме никотина, может быть связано с потенциальными преимуществами, наблюдаемыми у курильщиков. Более того, из-за неблагоприятных последствий курения и того факта, что многие курильщики будут страдать сопутствующими заболеваниями (такими как сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ и т.), ожидается, что потенциальные преимущества никотина будут маскироваться неблагоприятными последствиями курения.

Никотин является холинергическим агонистом. Следовательно, он является важным ингибитором провоспалительных цитокинов, действующих через холинергический противовоспалительный путь через α7-nAChR. Никотин ингибирует TNF, IL-1, IL-6 и HMGB1, но не ингибирует противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 [28]. В моделях на животных in vivo было обнаружено, что никотин защищает от липополисахарид-индуцированного ОРДС, уменьшая инфильтрацию лейкоцитов и провоспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [40].Такие эффекты имеют отношение к COVID-19, поскольку цитокиновый шторм, по-видимому, является отличительной чертой тяжелых случаев [41,42]. У пациентов с COVID-19 повышен уровень нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF и CCL2 [43]. Было предложено лечение препаратами анти-ИЛ-6 и анти-ФНО, и клинические испытания уже проводятся [44,45]. Однако может быть более эффективным ингибировать несколько, а не селективно один цитокин, в то время как некоторые ингибиторы цитокинов связаны с повышенным риском оппортунистических инфекций [46].Кроме того, возможно, что измерение уровня воспалительных цитокинов в крови неточно отражает степень иммунного дисбаланса, существующего локально в легких. В любом случае холинергическая противовоспалительная система может обеспечить лучший контроль и модуляцию цитокинового ответа по сравнению с блокированием одного агента, а никотин может эффективно способствовать поддержанию сбалансированного иммунного ответа против вирусной инфекции. Поэтому не исключено, что клинические проявления цитокинового шторма у больных COVID-19 являются следствием дисфункции холинергического противовоспалительного пути.

Известно, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетку [47]. ACE2 обладает хорошо зарекомендовавшими себя сосудорасширяющими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Исследования курения и ACE2 показали противоречивые результаты. Исследования, опубликованные до пандемии COVID-19, показали, что курение и никотин снижают уровень ACE2 [48,49]. Однако более поздние исследования показывают, что они активируют ACE2 [[50], [51], [52]]. В настоящее время нет доказательств того, что активация ACE2 связана с повышенной восприимчивостью к COVID-19 или его тяжестью.Фактически, активация ACE2, по-видимому, защищает от повреждения тканей, вызванного SARS-CoV-2. Было обнаружено, что ACE2 защищает мышей от развития ОРДС [[53], [54], [55]]. Данные экспериментальных исследований SARS показывают, что непрерывная инфекция и репликация SARS-CoV-2 вызывают немедленное снижение регуляции ACE2, что может быть связано с повреждением органов и тяжестью заболевания [56]. Дальнейшее подтверждение полезной роли ACE2 исходит из данных о том, что эстрогены, по-видимому, усиливают регуляцию ACE2, в то время как у детей и молодых людей уровни ACE2 выше по сравнению с пожилыми людьми [57,58]. В то же время женщины, дети и молодежь имеют более легкие симптомы COVID-19. Если это точно и подтверждено, то недавно наблюдаемая активация ACE2 у курильщиков, вероятно, индуцируется как защитный механизм для противодействия эффектам ангиотензина II. Вероятно, существует динамический баланс между АПФ и АПФ2, который постоянно меняется в зависимости от стрессоров и раздражителей. Таким образом, существует неопределенность в отношении того, влияет ли никотин на прогрессирование COVID-19 через ось ренин-ангиотензин-альдостерон, и нет известного взаимодействия между рецепторами ACE2 и nAChR.

Важно отметить, что ACE2 экспрессируется в нескольких областях головного мозга. Области, где заканчиваются афферентные волокна блуждающего нерва и берут начало эфферентные волокна блуждающего нерва, обнаруживают экспрессию ACE2 [59,60]. Нейроинвазия является общей чертой коронавирусов [61]. Пациенты с COVID-19 сообщали об аносмии и агевзии [62]. SARS-CoV-2 может проникать в ЦНС либо через кровоток, либо через обонятельный нерв через решетчатую пластинку [63,64]. В серии случаев из 214 пациентов сообщалось, что у 36,4 % были неврологические проявления [65].Таким образом, возможно, что вирус может инфицировать конечные области афферентных волокон блуждающего нерва или начало эфферентных волокон блуждающего нерва, вызывая снижение регуляции ACE2 и приводя к локальному воспалению, которое может нарушить холинергический противовоспалительный путь и нарушить регуляцию воспалительной реакции. Никотин может обладать защитными свойствами против возможного воспаления головного мозга, вызванного SARS-CoV-2, опосредованного через α7-AChR [66].

Примечательным параметром аносмии и агевзии, наблюдаемым у пациентов с COVID-19, является то, что они являются характерными продромальными немоторными проявлениями болезни Паркинсона [67,68].Хотя агевзия широко не изучалась, нарушение обоняния является очень распространенным признаком, наблюдаемым у 95 % пациентов с болезнью Паркинсона [68] и может появиться за несколько лет до появления двигательных симптомов. При приеме агонистов дофамина улучшения обоняния не происходит [69,70]. В отличие от общей популяции, где курение связано с нарушением обонятельной функции, у курильщиков с болезнью Паркинсона наблюдается меньшее снижение обоняния по сравнению с некурящими, что свидетельствует о защитном эффекте курения [71].Это может быть объяснено тем фактом, что потеря обоняния была связана с нарушением холинергической передачи [72], в то время как никотин улучшал обоняние в мышиной модели болезни Паркинсона [73]. Обонятельная луковица имеет богатую сеть nAChR, но α7 nAChR также могут экспрессироваться на окончаниях аксонов нейронов обонятельных рецепторов [74]. Хотя это может свидетельствовать об облегчении инфекции головного мозга за счет антероградного транспорта по обонятельному нерву, возможно, что нейроны обонятельных рецепторов могут действовать как вирусные сенсоры первой линии и инициировать быстрый иммунный ответ [75].Это могло бы объяснить легкие симптомы у пациентов с COVID-19 с потерей обоняния. В любом случае аносмия может представлять собой еще один признак дисфункции никотиновой холинергической системы при COVID-19.

Характерным признаком COVID-19 является коагулопатия, приводящая к тромбоэмболическим осложнениям. Венозная тромбоэмболия была зарегистрирована у 25 % пациентов, не получавших тромбопрофилактику, и была связана с более высокой смертностью [76]. Аномальные параметры коагуляции также были связаны с плохой выживаемостью [77].Хотя венозная тромбоэмболия является хорошо известным осложнением любой серьезной инфекции, в COVID-19 могут быть вовлечены дополнительные механизмы, такие как повреждение эндотелия, повышенная проницаемость сосудов и окклюзия микрососудов [78]. Важно отметить, что тромбоциты экспрессируют функциональные α7-AChR [79], в то время как гемопоэтический дефицит α7 nAChR увеличивает воспаление и активность тромбоцитов [80]. Недавно было обнаружено, что ацетилхолин является эндогенным ингибитором активации тромбоцитов [81]. Следовательно, дисфункция никотиновой холинергической системы может быть связана с тромботическими и сосудистыми осложнениями COVID-19.

5. COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы -воспалительный путь [36]. По мере того как в большем количестве исследований были представлены клинические проявления, лабораторные данные и прогрессирование заболевания у пациентов с COVID-19, стало очевидным, что никотиновая холинергическая система может объяснить большинство (если не все) характеристик заболевания.Маловероятно, чтобы одна «защитная система» облегчила все разнообразные и сложные проявления COVID-19, если только этот «защитный механизм» не был целью вирусного хозяина. Возможно ли это?

SARS-CoV-2, по-видимому, произошел от коронавируса летучих мышей. Джи и др. [82] провели всесторонний анализ последовательности в сочетании с относительной предвзятостью использования синонимичных кодонов и сообщили, что вирус мог быть рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучей мыши и коронавирусом неизвестного происхождения [83].Одним из возможных промежуточных хозяев могла быть змея. Принимая во внимание, что токсины змеиного яда являются конкурентными антагонистами ацетилхолина на рецепторе α7-nACh с высокой аффинностью, мы решили изучить гипотезу о том, что SARS-CoV-2 мог приобретать последовательности с помощью любого из потенциальных и еще не определенных промежуточных соединений через геномная рекомбинация. Мы сравнили белковые последовательности между SARS-CoV-2 и нейротоксинами змеиного яда. Нам удалось идентифицировать области с идентичностью четырех или пяти аминокислот между коронавирусом и несколькими молекулами нейротоксина (например,г. SARS-CoV-2 по сравнению с белком, подобным мускариновому токсину, A; SARS-CoV-2 и кобротоксин – Naja siamensis, B).

Сравнение BLAST-P белка SARS-CoV-2 с белком, подобным мускариновому токсину (A) и кобратоксину (Naja siamensis) (B), с указанием областей с относительно высокой идентичностью.

Таким образом, мы предполагаем, что те или иные последовательности белков SARS-CoV-2, сходные с активными центрами нейротоксина, могут приводить к связыванию с nAChR и могут неблагоприятно влиять на их функцию, предотвращая действие ацетилхолина. .

6. Никотин как потенциальное средство для лечения COVID-19

Никотин может выступать в качестве конкурентного агониста nAChR, способного восстанавливать нарушенную функцию никотиновой холинергической системы. Это может быть осуществимо путем перепрофилирования уже одобренных (для других показаний) фармацевтических никотиновых продуктов, таких как никотиновые пластыри, для использования некурящими или даже путем использования этих продуктов, как уже указано (т. е. в качестве заменителей курения), среди нынешних курильщиков. Эти продукты доступны без рецепта в большинстве стран.Их вводили терапевтически некурящим при неврологических состояниях и воспалительных заболеваниях кишечника в течение более длительных периодов времени, чем это было бы необходимо для COVID-19 [[83], [84], [85]]. У некурящих не наблюдалось склонности к злоупотреблению, несмотря на введение в течение нескольких недель [84,85]. Помимо жевательных резинок и пластырей, никотин можно вводить ингаляционно, при необходимости с использованием небулайзера или других аэрозольных систем. Введение никотина может быть добавлено к противовирусным или другим терапевтическим вариантам для COVID-19.Восстанавливая и повторно активируя холинергический противовоспалительный путь, можно, вероятно, добиться более универсального подавления цитокинового шторма по сравнению с введением ингибиторов одного цитокина. Также следует изучить потенциальную необходимость предоставления фармацевтических никотиновых продуктов курильщикам и потребителям других никотиновых продуктов, у которых наблюдается резкое прекращение употребления никотина при госпитализации по поводу COVID-19 или которые стремятся следовать медицинским рекомендациям по отказу от курения. Если гипотеза о благотворном влиянии никотина верна, курильщики, отказавшиеся от употребления никотина при госпитализации, будут лишены этих преимуществ.Во Франции Сеть по предотвращению зависимости (RESPADD) официально рекомендует курильщикам использовать заместительную никотиновую терапию при госпитализации по поводу любого заболевания [86]. Клинические испытания будут определять будущие подходы и роль никотина в COVID-19, в то время как дальнейшие экспериментальные исследования должны изучить сродство вируса к nAChR.

7. Выводы

В заключение мы заметили, что большинство клинических характеристик тяжелого течения COVID-19 можно объяснить нарушением регуляции холинергического противовоспалительного пути. Наблюдение за тем, что у пациентов в конечном итоге развивается цитокиновый шторм, который приводит к быстрому клиническому ухудшению, привело к разработке гипотезы о серии событий, связанных с неблагоприятными исходами при COVID-19 ().

Прогрессирование COVID-19 после заражения SARS-CoV-2.

Когда кто-то заражается SARS-CoV-2, иммунная система мобилизуется. По мере репликации вируса клеточный и вирусный дебрис или вирионы могут взаимодействовать с nAChR, блокируя действие холинергического противовоспалительного пути.Если первоначального иммунного ответа недостаточно для борьбы с вирусной инвазией на ранней стадии, экстенсивная и длительная репликация вируса в конечном итоге нарушит холинергический противовоспалительный путь, что серьезно поставит под угрозу его способность контролировать и регулировать иммунный ответ. Неконтролируемое действие провоспалительных цитокинов приведет к развитию цитокинового шторма с острым поражением легких, приводящим к ОРДС, нарушениям коагуляции и полиорганной недостаточности. Исходя из этой гипотезы, COVID-19, по-видимому, в конечном итоге становится заболеванием никотиновой холинергической системы.Никотин может поддерживать или восстанавливать функцию холинергической противовоспалительной системы и, таким образом, контролировать высвобождение и активность провоспалительных цитокинов. Это может предотвратить или подавить цитокиновый шторм. Эту гипотезу необходимо проверить в лаборатории и в клинических условиях.

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Финансирование

Финансирование данного исследования не предоставлялось.

Декларация о конкурирующих интересах

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Гумену М., Сарияннис Д., Цацакис А., Анести О., Доча А.О., Петракис Д., Цукалас Д., Костофф Р., Ракицкий В., Спандидос Д.А., Ашнер М., Калина Д. , COVID-19 в Северной Италии: комплексный обзор факторов, которые могли повлиять на резкое увеличение вспышки (обзор) Mol. Мед. Респ. 2020; 0,0 (1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2.Гумену М., Спандидос Д.А., Цацакис А. «[От редакции] Возможность передачи через собак является фактором, способствующим экстремальной вспышке Covid 19 в Северной Италии. Mol. Med. Rep. 2020; 21.6: 2293–2295. [ЧВК бесплатно article] [PubMed] [Google Scholar] 3. Доча А.О., Цацакис А., Албулеску Д., Кристя О., Златиан О., Винчети М., Мосхос С.А., Цукалас Д., Гумену М., Дракулис Н., Думанов Дж.М., Тутельян В.А., Онищенко Г.Г., Ашнер М., Спандидос Д.А., Калина Д. Новая угроза от старого врага: Возрождение коронавируса (обзор) Int.Дж. Мол. Мед. 2020;45.6:1631–1643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Скальный А.В., Ринк Л., Айсувакова О.П., Ашнер М., Гриценко В.А., Алексеенко С., Свистунов А.А., Петракис Д., Спандидос Д.А., Аасет Дж., Цацакис А., Тиньков А.А. Цинк и инфекции дыхательных путей: перспективы COVID 19 (обзор) Int. Дж. Мол. Мед. 2020;0,0(1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Гуан В.Дж., Ни З.И., Ху Ю., Лян В.Х., Оу К.К., Хе Д.С., Лю Л., Шань Х., Лэй К.Л., Хуэй Д.С.С., Ду Б., Li LJ, Zeng G., Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T., Chen PY, Xiang J., Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L., Liu Y., Hu YH , Пэн П., Ван Дж. Л.М., Лю Дж. Ю., Чен З., Ли Г., Чжэн З. Дж., Цю С. К., Луо Дж., Е К. Дж., Чжу С. Ю. Чжун Н.С.; Китайская группа экспертов по лечению Covid-19. Клинические характеристики коронавирусной болезни 2019 года в Китае. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMoa2002032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Чен Н., Чжоу М., Донг С.Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 года в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. 2020;395(10223):507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Руан К., Ян К., Ван В., Цзян Л., Сонг Дж. Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Уханя, Китай. Интенсивная терапия Мед. 2020; 3 (март) doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8.Чжоу Ф., Юй Т., Ду Р., Фань Г., Лю Ю., Лю З., Сян Дж., Ван Ю., Сун Б., Гу С., Гуань Л., Вэй Ю., Ли Х. ., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian DS Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с COVID -19 в Ухане, Китай.клин. Заразить. Дис. 2020; 12 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa248.3. Пии: ciaa248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Сюй З., Ши Л., Ван Ю., Чжан Дж., Хуан Л., Чжан С., Лю С., Чжао П., Лю Х., Чжу Л., Тай Ю., Бай С., Гао Т. ., Сун Дж., Ся П., Дун Дж., Чжао Дж., Ван Ф. С. Патологические проявления COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир. Мед. 2020; 8 (апрель (4)): 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11.Нг Д.Л., Аль Хосани Ф., Китинг М.К., Гербер С.И., Джонс Т.Л., Меткалф М.Г., Тонг С., Тао Ю., Алами Н.Н., Хейнс Л.М., Мутей М.А., Абдель-Варет Л., Уеки Т.М., Свердлоу Д.Л., Баракат М., Заки С.Р. Клинико-патологические, иммуногистохимические и ультраструктурные данные смертельного случая коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома в Объединенных Арабских Эмиратах, апрель 2014 г. Am. Дж. Патол. 2016; 186 (март (3)): 652–658. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.10.024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12.Дин Ю., Ван Х., Шэнь Х., Ли З., Гэн Дж., Хань Х., Цай Дж., Ли С., Кан В., Венг Д., Лу Ю., У Д., Хе Л. ., Яо К. Клиническая патология тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС): отчет из Китая. Дж. Патол. 2003; 200 (июль (3)): 282–289. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Трейси К.Дж. Физиология и иммунология холинергического противовоспалительного пути. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 2007; 117 (февраль (2)): 289–296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Трейси К.Дж., Бейтлер Б., Лоури С.Ф., Merryweather J., Wolpe S., Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, 3rd, Zentella A., Albert JD Шок и повреждение тканей, вызванное рекомбинантным кахектином человека. Наука. 1986; 234 (октябрь (4775)): 470–474. [PubMed] [Google Scholar] 15. Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM, Bernheim HA, Beutler B., Cerami A., Figari IS, Palladino MA, Jr, O’Connor JV Фактор некроза опухоли (кахектин) является эндогенным пирогеном и индуцирует продукцию интерлейкина 1. J .эксп. Мед. 1986; 163 (июнь (6)): 1433–1450.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Тернер М.Д., Неджай Б., Херст Т., Пеннингтон Д.Дж. Цитокины и хемокины: на перекрестке клеточных сигналов и воспалительных заболеваний. Биохим. Биофиз. Акта. 2014; 1843 (ноябрь (11)): 2563–2582. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Симабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., Штеммлер Х.Дж., Шлёссер Х.А., Шлаак М., Коханек М., Бёлль Б., фон Бергвельт-Бейлдон М.С. Синдром выброса цитокинов. Дж. Иммунотер.Рак. 2018; 6 (июнь (1)): 56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Феррара Дж.Л., Абхьянкар С., Гиллиланд Д.Г. Цитокиновый шторм болезни «трансплантат против хозяина»: критическая эффекторная роль интерлейкина-1. Пересадка. проц. 1993; 25 (февраль (1 часть 2)): 1216–1217. [PubMed] [Google Scholar] 20. Барри С.М., Джонсон М.А., Яносси Г. Цитопатология или иммунопатология? Еще раз загадка цитомегаловирусного пневмонита. Пересадка костного мозга. 2000; 26 (сентябрь (6)): 591–597.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Бермехо-Мартин Дж.Ф., Ортис де Лехарасу Р., Пумарола Т., Релло Дж., Альманса Р., Рамирес П., Мартин-Лочес И., Варильяс Д., Гальегос М.С., Серон С., Мишело Д. , Гомес Дж.М. , Тенорио-Абреу А., Рамос М.Дж., Молина М.Л., Уидобро С., Санчес Э., Гордон М., Фернандес В., Дель Кастильо А., Маркос М.А., Вильянуэва Б., Лопес С.Дж., Родригес-Домингес М., Галан Дж. К., Кантон Р., Лиетор А., Рохо С., Эйрос Дж. М., Инохоса К., Гонсалес И., Торнер Н., Баннер Д., Леон А., Куэста П., Роу Т., Келвин Д.Дж. Гиперцитокинемия Th2 и Th27 как признак раннего ответа хозяина при тяжелой пандемии гриппа. крит. Уход. 2009;13(6):R201. doi: 10.1186/cc8208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Хуан К.Дж., Су И.Дж., Терон М., Ву Ю.К., Лай С.К., Лю К.С., Лэй Х.Ю. Цитокиновый шторм, связанный с гамма-интерфероном, у пациентов с атипичной пневмонией. Дж. Мед. Вирол. 2005; 75 (февраль (2)): 185–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Тисончик Дж. Р., Корт М. Дж., Симмонс С. П., Фаррар Дж., Мартин Т.Р., Катце М.Г. В глаз цитокинового шторма. микробиол. Мол. биол. 2012 г.; 76 (март (1)): 16–32. doi: 10.1128/MMBR.05015-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Боровикова Л.В., Иванова С., Чжан М., Ян Х., Бочкина Г.И., Уоткинс Л.Р., Ван Х., Абумрад Н., Итон Дж.В., Трейси К.Дж. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системный воспалительный ответ на эндотоксин. Природа. 2000; 405 (май (6785)): 458–462. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван Х., Ю М., Очани М., Амелла С.А., Танович М., Сусарла С., Ли Дж.Х., Ван Х., Ян Х., Уллоа Л., Аль-Абед Ю., Чура С.Дж., Трейси К.Дж. Альфа-субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора является важным регулятором воспаления. Природа. 2003; 421 (январь (6921)): 384–388. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уллоа Л. Блуждающий нерв и никотиновый противовоспалительный путь. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4 (август (8)): 673–684. [PubMed] [Google Scholar] 29. Павлов В.А., Ван Х., Чура С.Дж., Фридман С.Г., Трейси К.Дж. Холинергический противовоспалительный путь: недостающее звено в нейроиммуномодуляции.Мол Мед. 2003; 9 (май-август (5-8)): 125–134. Обзор. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Коэн С., Тиррелл Д. А., Рассел М.А., Джарвис М.Дж., Смит А.П. Курение, употребление алкоголя и восприимчивость к простуде. Являюсь. Дж. Общественное здравоохранение. 1993; 83 (сентябрь (9)): 1277–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Миллет Э.Р., Де Ставола Б.Л., Куинт Дж.К., Смит Л., Томас С.Л. Факторы риска госпитализации в течение 28 дней после постановки диагноза внебольничной пневмонии у пожилых людей и их вклад в увеличение частоты госпитализаций с течением времени: когортное исследование.Открытый БМЖ. 2015; 5 (декабрь (12)) doi: 10.1136/bmjopen-2015-008737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. У З., МакГуган Дж. М. Характеристики вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае и важные уроки: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72 314 случаях. ДЖАМА. 2020; 24 (февраль) doi: 10.1001/jama.2020.2648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.2; 2020. Курение, вейпинг и госпитализация при COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 36. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.11; 2020. Курение, вейпинг и госпитализация по поводу COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 37. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Систематический обзор распространенности курения в настоящее время среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае: может ли никотин быть терапевтическим вариантом? Стажер Эмердж. Мед. 2020 (в печати) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Центры по контролю и профилактике заболеваний Предварительные оценки распространенности отдельных основных состояний здоровья среди пациентов с коронавирусной болезнью, 2019 г. — США, 12 февраля — 28 марта 2020 г.MMWR Морб. Смертный. еженедельно. Отчет 2020 г. doi: 10.15585/mmwr.mm6913e2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Ричардсон С., Хирш Дж.С., Нарасимхан М.Н., Кроуфорд Дж.М., Макгинн Т., Дэвидсон К.В. Исследовательский консорциум Northwell COVID-19. Представляем характеристики, сопутствующие заболевания и исходы среди 5700 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в районе Нью-Йорка. ДЖАМА. Дои 2020 г.: 10.1001/jama.2020.6775. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Мэйбли Дж., Гордон С., Пахер П. Никотин оказывает противовоспалительное действие в мышиной модели острого повреждения легких. Воспаление. 2011;34(4):231–237. doi: 10.1007/s10753-010-9228-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсалл Р.С., Мэнсон Дж.Дж., HLH Across Specialty Collaboration, UK COVID-19: рассмотрим синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. 2020; 395 (март (10 229)): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.Хуанг С., Ван Ю., Ли С., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю., Чжан Л., Фан Г., Сюй Дж., Гу С., Ченг З., Ю Т., Ся Дж. ., Вэй Ю., Ву В., Се С., Инь В., Ли Х., Лю М., Сяо Ю., Гао Х., Го Л. , Се Дж., Ван Г., Цзян Р., Гао З., Джин К., Ван Дж., Цао Б. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане. Китай. Ланцет. 2020; 395: 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. МакГонагл Д., Шариф К., О’Реган А., Бриджвуд К. Роль цитокинов, включая интерлейкин-6, в пневмонии, вызванной COVID-19, и заболевании, подобном синдрому активации макрофагов.Аутоиммун. Ред. 2020; 3 (апрель) doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Фельдманн М., Майни Р.Н., Вуди Дж.Н., Холгейт С.Т., Винтер Г., Роуленд М., Ричардс Д., Хассел Т. Срочно необходимы испытания терапии против фактора некроза опухоли при COVID-19. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Резерфорд А.И., Субессингх С., Хайрич К.Л., Галлоуэй Дж.Б. Серьезная инфекция у пациентов с ревматоидным артритом, получавших биологическую терапию: результаты Регистра биологических препаратов Британского общества ревматологии для ревматоидного артрита. Аня. Реум. Дис. 2018; 77: 905–910. [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан Х., Пеннингер Дж.М., Ли Ю., Чжун Н., Слуцкий А.С. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) как рецептор SARS-CoV-2: молекулярные механизмы и потенциальная терапевтическая мишень. Интенсивная терапия Мед. 2020; 46 (апрель (4)): 586–590. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Оукс Дж. М., Фукс Р. М., Гарднер Дж. Д., Лазартиг Э., Юэ X. Никотин и ренин-ангиотензиновая система. Являюсь. Дж. Физиол. Регул.интегр. Комп. Физиол. 2018;315(5):R895–R906. doi: 10.1152/ajpregu.00099.2018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Yue X., Basting TM, Flanagan TW, Xu J., Lobell TD, Gilpin NW, Gardner JD, Lazartigues E. Никотин подавляет компенсаторный ангиотензинпревращающий фермент 2/рецептор ангиотензина типа 2 ренин-ангиотензиновой системы. Аня. Являюсь. Торак. соц. 2018; 15 (апрель (приложение 2)): S126–S127. doi: 10.1513/AnnalsATS.201706-464MG. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 50. Кай Г.Массовая и одноклеточная транскриптомика выявляет несоответствие употребления табака в экспрессии гена ACE2 в легких, рецептора 2019-nCov. Препринты. Doi 2020 г.: 10.20944/preprints202002.0051.v3. 2020020051 (предварительная публикация) [CrossRef] [Google Scholar]51. Леунг Дж.М., Ян С.Х., Там А., Шайпанич Т., Хакетт Т.Л., Сингера Г.К., Доршейд Д.Р., Син Д.Д. Экспрессия ACE-2 в эпителии малых дыхательных путей курильщиков и пациентов с ХОБЛ: последствия для COVID-19. medRxiv 2020.03.18.20038455. дои. 10.1101/2020.03.18.20038455.(предварительная публикация). [Бесплатная статья PMC] [PubMed]52. Блейк С.Дж., Барнсли К., Лу В., МакАлинден К.Д., Ипен М.С., Сохал С.С. Курение активирует рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2: потенциальное место адгезии для нового коронавируса SARS-CoV-2 (Covid-19). J. клин. Мед. 2020;9(3):841. doi: 10.3390/jcm

41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Hung YH, Hsieh WY, Hsieh JS, Liu FC, Tsai CH, Lu LC, Huang CY, Wu CL, Lin CS Альтернативные роли сигнальных путей STAT3 и MAPK в активации MMP и прогрессировании повреждения легких, вызванного воздействием сигаретного дыма при ACE2 нокаутные мыши. Междунар. Дж. Биол. науч. 2016;12:454–465. doi: 10.7150/ijbs.13379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Имаи Ю., Куба К., Пеннингер Дж. М. Открытие ангиотензинпревращающего фермента 2 и его роль в остром повреждении легких у мышей. Эксп. Физиол. 2008; 93 (май (5)): 543–548. doi: 10.1113/expphysiol.2007.040048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Имаи Ю., Куба К., Рао С., Хуан Ю., Го Ф., Гуан Б., Ян П., Сарао Р., Вада Т., Леонг-Пои Х., Краковер М.А., Фукамидзу А., Hui C.C., Hein L., Uhlig S., Slutsky A.S., Jiang C., Penninger J.M. Ангиотензинпревращающий фермент 2 защищает от тяжелой острой легочной недостаточности. Природа. 2005; 436 (июль (7047)): 112–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Вадуганатан М., Вардени О., Мишель Т., МакМюррей Дж.Дж.В., Пфеффер М.А., Соломон С.Д. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с Covid-19. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMsr2005760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кристиани Л., Манчино Э., Матера Л., Ненна Р., Пьеранджели А., Сканьолари К., Мидулла Ф. Раскроют ли дети свою тайну? Дилемма коронавируса. Евро. Дыхание J. 2020;2 (апрель) doi: 10.1183/13993003.00749-2020. pii: 2000749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ciaglia E., Vecchione C., Puca A.A. Инфекция COVID-19 и прогнозируемые уровни растворимого ACE2: благоприятная защита детей и женщин. Фронт. Педиатр. 2020 г.: 10.3389/fped.2020.00206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59.Xia H., Lazartigues E. Ангиотензинпревращающий фермент 2: центральный регулятор сердечно-сосудистой функции. Курс. гипертензии. Отчет 2010; 12 (июнь (3)): 170–175. doi: 10.1007/s11906-010-0105-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Дубей М.Ф., Талман Л.С., Обр Т.Д., Тиан Х., Дэвиссон Р.Л., Лазартиг Э. Дифференциальная экспрессия нейронального ACE2 у трансгенных мышей с гиперэкспрессией ренин-ангиотензиновой системы головного мозга. Являюсь. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 2007; 292 (январь (1)): R373–81.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Дефорж М., Ле Купанек А., Дюбо П. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы. 2020;12:14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джакомелли А., Пеццати Л., Конти Ф., Бернаккиа Д., Сиано М., Орени Л., Рускони С., Джервасони К., Ридольфо А.Л., Рицзардини Г., Антинори С., Галли М. Самооценка обоняния и нарушения вкуса у пациентов с SARS-CoV-2: перекрестное исследование.клин. Заразить. Дис. 2020; 26 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa330. ПИИ: ciaa330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Манджи Х., Карр А.С., Браунли В.Дж., Ланн М.П. Неврология во времена covid-19. БМЖ. 2020 doi.0.1136/jnnp-2020-323414. [Google Академия]64. Байг А.М., Халик А., Али У., Сайеда Х. Доказательства того, что вирус COVID-19 поражает ЦНС: распределение в тканях, взаимодействие вирус-хозяин и предполагаемые нейротропные механизмы. АКС хим. Неврологи. 2020; 11 (7 апреля)): 995–998. дои: 10.1021/acschemneuro.0c00122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Мао Л., Цзинь Х., Ван М., Ху Ю., Чен С., Хе К., Чанг Дж., Хун С., Чжоу Ю., Ван Д., Мяо С., Ли Ю., Ху Б. , Неврологические проявления госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Ухане, Китай. ДЖАМА Нейрол. 2020; 10 (апрель) doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Беншериф М., Липпиелло П.М., Лукас Р., Марреро М.Б. Никотиновые рецепторы альфа7 как новые терапевтические мишени для воспалительных заболеваний.Клетка. Мол. Жизнь наук. 2011; 68 (март (6)): 931–949. doi: 10.1007/s00018-010-0525-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Оппо В., Мелис М., Мелис М., Томассини Барбаросса И., Коссу Г. Болезнь Паркинсона «обоняние и вкус»: использование органов чувств для улучшения знаний о болезни. Front. Aging Neurosci. 2020; 25 (февраль (12)). ): 43. doi: 10.3389/fnagi.2020.00043. eCollection 2020. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Обонятельная дисфункция при паркинсонизме: общий дефицит, не связанный к неврологическим признакам, стадии заболевания или длительности заболевания.Неврология. 1988; 38 (август (8)): 1237–1244. [PubMed] [Google Scholar]70. Мюллер А., Мюнгерсдорф М., Райхманн Х., Штреле Г., Хуммель Т. Обонятельная функция при паркинсонических синдромах. Дж. Клин. Неврологи. 2002; 9 (сентябрь (5)): 521–524. [PubMed] [Google Scholar]71. Шарер Дж. Д., Леон-Сармьенто Ф. Э., Морли Дж. Ф., Вайнтрауб Д., Доти Р. Л. Обонятельная дисфункция при болезни Паркинсона: положительный эффект курения сигарет. Мов. Беспорядок. 2015;30:859–862. doi: 10.1002/mds.26126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72.Бонен Н.И., Мюллер М.Л., Котагал В., Кеппе Р.А., Килбурн М.А., Альбин Р.Л., Фрей К.А. Обонятельная дисфункция, центральная холинергическая целостность и когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Головной мозг. 2010; 133 (июнь (часть 6)): 1747–1754. doi: 10.1093/мозг/awq079. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Ян Дж., Лв Д.Дж., Ли Л.С., Ван Ю.Л., Ци Д., Чен Дж., Мао С.Дж., Ван Ф., Лю Ю., Ху Л.Ф., Лю С.Ф. Никотин улучшал обонятельные нарушения в мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной MPTP.Нейротоксикология. 2019; 73 (июль): 175–182. doi: 10.1016/j.neuro.2019.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Д’Суза Р.Д., Виджаярагхаван С. Обращая внимание на запах: холинергическая передача сигналов в обонятельной луковице. Фронт. Синаптические нейроны. 2014; 6 (сентябрь (21)) doi: 10.3389/fnsyn.2014.00021. eCollection 2014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Бутовт Р., Билинска К. SARS-CoV-2: обоняние, инфекция головного мозга и острая потребность в клинических образцах, позволяющих обнаруживать вирус на более раннем этапе.АКС хим. Неврологи. 2020; 13 (апрель) doi: 10.1021/acschemneuro.0c00172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Цуй С., Чен С., Ли С., Лю С., Ван Ф. Распространенность венозной тромбоэмболии у пациентов с тяжелой новой коронавирусной пневмонией. Дж. Тромб. Гемост. 2020 г.: 10.1111/jth.14830. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тан Н., Ли Д., Ван С., Сунь З. Аномальные параметры коагуляции связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией.Дж. Тромб. Гемост. 2020; 18: 844–847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Коллиас А., Кириакулис К.Г., Димакакос Э., Пулаку Г., Стергиу Г.С., Сиригос К. Тромбоэмболический риск и антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19: новые доказательства и призыв к действию. бр. Дж. Гематол. 2020; 18 (апрель) doi: 10.1111/bjh.16727. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Шедель А., Торнтон С., Шлосс П., Клютер Х., Бугерт П. Тромбоциты человека экспрессируют функциональные альфа-7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 2011; 31 (апрель (4)): 928–934. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.218297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Койман С., Мёрс И., ван дер Стоп М., Хабетс К.Л., Ламмерс Б., Берби Дж.Ф., Хавекес Л.М., ван Экк М., Ромейн Дж.А., Корпорал С.Дж., Ренсен П.К. Дефицит гемопоэтических α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов увеличивает воспаление и состояние активации тромбоцитов, но не усугубляет атеросклероз. Дж. Тромб. Гемост. 2015; 13 (январь (1)): 126–135. doi: 10.1111/jth.12765. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Беннет Дж. А., Туре С. К., Шмидт Р. А., Мастранжело М. А., Кэмерон С. Дж., Терри Л. Э., Юл Д. И., Моррелл С. Н., Лоуэнштейн С. Дж. Ацетилхолин ингибирует активацию тромбоцитов. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 2019; 369 (май (2)): 182–187. doi: 10.1124/jpet.118.253583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Ji W., Wang W., Zhao X., Zai J., Li X. Межвидовая передача недавно выявленного коронавируса 2019-nCoV. Дж. Мед. Вирол. 2020; 92 (апрель (4)): 433–440.doi: 10.1002/jmv.25682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Пуллан Р.Д., Родс Дж., Ганеш С., Мани В., Моррис Дж.С., Уильямс Г.Т., Ньюкомб Р.Г., Рассел М.А., Фейерабенд С., Томас Г.А., Саве Ю. Трансдермальный никотин при активном язвенном колите. Н. англ. Дж. Мед. 1994; 330 (март (12)): 811–815. [PubMed] [Google Scholar]84. Вильяфан Г., Чезаро П., Риалланд А., Балул С., Азими С., Бурде С., Ле Уезек Дж., Маккин-Мавье И., Мезон П. Хронические высокие дозы трансдермального никотина при болезни Паркинсона: открытое исследование .Евро. Дж. Нейрол. 2007; 14 (декабрь (12)) 1313-6. Epub 2007, 17 октября. [PubMed] [Google Scholar]85. Ньюхаус П., Келлар К., Айсен П., Уайт Х., Веснес К., Кодерре Э., Пфафф А., Уилкинс Х., Ховард Д., Левин Э.Д. Лечение никотином легких когнитивных нарушений: 6-месячное двойное слепое пилотное клиническое исследование. Неврология. 2012; 78 (январь (2)): 91–101. doi: 10.1212/WNL.0b013e31823efcbb. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы

Toxicol Rep.2020; 7: 658–663.

^{а, б, *}

^а Лаборатория Мол. Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Константинос Фарсалинос

^a Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Raymond Niaura

Кафедра социальной и Наука о поведении и эпидемиология, Колледж глобального общественного здравоохранения, Нью-Йоркский университет, США

Jacques Le Houezec

Лаборатория Mol.Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Анастасия Барбуни

Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Димитриос Куретас

Кафедра биохимии и биотехнологии , Университет Фессалии, Лариса, 41500, Греция

Константинос Пулас

Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

1. Введение

По состоянию на 20 апреля почти у 1,7 миллиона человек во всем мире была диагностирована коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), пандемия, возникшая в результате появления нового штамма коронавируса, острого респираторного синдрома коронавирус 2 ( SARS-CoV-2) в Китае. Сообщается о более чем 170 000 смертей, в то время как, безусловно, гораздо больше случаев более легких заболеваний, которые не были диагностированы и официально подтверждены из-за ограниченных возможностей тестирования в большинстве стран.Пандемия представляет собой глобальную чрезвычайную ситуацию из-за быстрой передачи болезни и потенциальной перегрузки систем здравоохранения, и ожидается, что она окажет значительное влияние на экономику и здоровье. В последнее время изучались способствующие факторы и их возможная роль в относительно высоких показателях инфицирования, смертности между странами и происхождения [1,2]. Эта новая вспышка была дополнительно оценена на предмет текущих знаний о коронавирусах на основе краткой истории эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений заболевания, а также стратегий лечения и профилактики [3].Поиск потенциальных защитных и терапевтических противовирусных стратегий представляет собой особую и неотложную задачу [4].

Хотя в большинстве случаев, особенно у молодых людей без сопутствующих заболеваний, предполагается относительно легкое течение заболевания, у значительной части пациентов развиваются осложнения, и они нуждаются в реанимации и искусственной вентиляции легких. В одной серии случаев из 1099 пациентов в Китае [5] 6,1% случаев страдали от первичной комбинированной конечной точки госпитализации в отделение интенсивной терапии, использования искусственной вентиляции легких или смерти.Пациенты с тяжелым течением заболевания обычно имеют одышку и гипоксемию вскоре после начала заболевания и могут быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности [6]. Предикторами неблагоприятных исходов являются повышенные уровни воспалительных маркеров и провоспалительных цитокинов. Исследование 150 случаев COVID-19 показало, что повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина и ИЛ-6 были связаны со смертью [7]. IL-6, важный провоспалительный цитокин, был повышен в смертельных случаях COVID-19 в другом исследовании с участием 191 пациента [8].В другом исследовании с участием 452 пациентов сообщалось, что у пациентов с тяжелым заболеванием наблюдались лимфоцитопения, нейтрофилия, низкий уровень моноцитов, эозинофилов и базофилов, а также повышенный уровень связанных с инфекцией биомаркеров и воспалительных цитокинов [9]. Патологическое исследование случая в Китае выявило двустороннее диффузное альвеолярное повреждение, десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновых мембран и интерстициальные мононуклеарные воспалительные инфильтраты [10]. Проточная цитометрия периферической крови выявила снижение уровня CD4+ и CD8 + Т-клеток, которые, однако, были гиперактивированы, и повышенную концентрацию провоспалительных CCR6+ Th27 в CD4 + Т-клетках.Такие результаты являются отличительными чертами ОРДС и напоминают признаки, наблюдаемые при атипичной пневмонии и ближневосточном респираторном синдроме [11,12]. Также наблюдался системный васкулит [10]. Таким образом, кажется, что иммунная дисрегуляция может быть связана с патофизиологией тяжелой формы COVID-19.

2. Цитокиновый шторм

В то время как в течение десятилетий считалось, что каждый иммунный ответ на антигенную инвазию всегда полезен для предотвращения потенциального повреждения, исследования 1980-х годов показали, что иммунные клетки продуцируют белки с плейотропными или вредным [13].Было обнаружено, что белки, называемые цитокинами, вызывают клинические проявления, сходные с сепсисом, такие как гемодинамическая нестабильность, лихорадка и локализованное воспаление [14,15]. Цитокины играют важную роль в опосредовании как рекрутирования иммунных клеток, так и сложных механизмов контроля внутриклеточной передачи сигналов, которые характеризуют контроль воспаления и инфекции. Они экспрессируются многочисленными клетками, включая макрофаги, моноциты, В-клетки и Т-клетки, способствуют дифференцировке Т-хелперов и стимулируют CD4+ клетки [16].Хотя активация иммунной системы важна для борьбы с патогенами, нарушение регуляции выработки цитокинов может привести к неконтролируемым эффектам, которые в конечном итоге могут нанести вред здоровью [16,17].

Цитокиновый шторм (также называемый синдромом активации макрофагов) представляет собой системную воспалительную реакцию, которая может быть вызвана различными факторами, такими как инфекции и лекарства [18]. Это представляет собой неспособность воспалительной реакции вернуться к гомеостазу. Возникающая в результате нерегулируемая иммунная активность потенциально может привести к катастрофическому повреждению тканей.Термин впервые появился в 1993 г. в статье, посвященной реакции «трансплантат против хозяина» [19]. Впоследствии цитокиновый шторм стал явлением, признанным как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях. Он был особенно изучен при вирусных инфекциях, таких как цитомегаловирусный пневмонит, вирус гриппа и SARS-CoV [[20], [21], [22], [23]]. Бермехо-Мартин и др. [21] привлекли как стационарных, так и амбулаторных пациентов во время первой волны пандемического гриппа в 2009 г. (nvh2N1) и изучили влияние иммунного ответа хозяина на развитие легкого или тяжелого заболевания путем измерения уровней в сыворотке нескольких хемокинов и цитокинов.Они обнаружили резкое увеличение медиаторов, которые стимулируют ответы Th-1 и Th-17 (которые отвечают за атаку внутриклеточных патогенов и уничтожение патогенов во время защитных реакций хозяина) среди госпитализированных пациентов с тяжелой формой по сравнению с более легкими случаями инфекции nvh2N1. Цитокиновый шторм может привести к острому повреждению легких и дальнейшему развитию ОРДС. Это характеризуется локальной инфильтрацией воспалительных клеток, повышенной проницаемостью сосудов и системным выбросом медиаторов воспаления, что может вызывать системные сепсис-подобные симптомы [23].В то время как внимание к обнаружению цитокинового шторма в основном зависит от измерения цитокинов в системном кровотоке, было высказано предположение, что измерение системных медиаторов воспаления может недооценивать степень иммунологического каскада, который имеет место локально в глубоких тканях, таких как дыхательные пути [23]. Принимая во внимание вышеизложенное, контроль воспалительной реакции может быть эффективным способом предотвращения побочного повреждения, вызванного чрезмерной активацией иммунной системы для элиминации патогенов.

3. Холинергический противовоспалительный путь

С начала 2000-х годов холинергическая нервная система была идентифицирована как важный путь, который модифицирует и контролирует воспалительную реакцию. Хирургическое рассечение блуждающего нерва у мышей приводило к усилению продукции ФНО и чрезмерному ответу на введение эндотоксина, в то время как электрическая стимуляция блуждающего нерва подавляла синтез ФНО и предотвращала острую воспалительную реакцию [[24], [25], [26]]. Несколько экспериментальных моделей на животных, индуцирующих провоспалительные цитокины, такие как сепсис, ишемия-реперфузия и панкреатит, показали, что стимуляция блуждающего нерва улучшает исходы.Этот эффект опосредуется α7-субъединицей никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) на макрофагах [27]. Мыши с дефицитом субъединицы α7 демонстрировали повышенную эндотоксин-индуцированную продукцию TNF, а электрическая иннервация блуждающего нерва не снижала уровни TNF в сыворотке [27]. В-лимфоциты также экспрессируют α7 nAChR. Макрофаги, по-видимому, очень чувствительны к ацетилхолину, что позволяет предположить, что любой источник ацетилхолина, даже из ненейрональных источников, таких как эпителиальные и эндотелиальные клетки, может также модулировать активность соседних макрофагов [25].Помимо TNF, ацетилхолин ингибирует и другие провоспалительные цитокины, такие как группа высокой подвижности B1 (HMGB1), IL-1 и IL-6 [28].

Модуляция воспалительного и иммунного ответа центральной нервной системы (ЦНС) через блуждающий нерв основана на двунаправленной связи между иммунной и нервной системами. Афферентные волокна блуждающего нерва, расположенные в ядре одиночного пути, обеспечивают сенсорную информацию ЦНС о воспалительном статусе, что может привести к передаче эфферентных сигналов, исходящих из дорсального двигательного ядра, для контроля воспалительной реакции [29].Такой ответ является быстрым и локализованным, в отличие от диффузной противовоспалительной сети, которая является медленной, распределенной, неинтегрированной и зависит от градиентов концентрации [25].

4. Никотин, никотиновая холинергическая система и COVID-19

Известно, что курение повышает риск восприимчивости и тяжести респираторных инфекций [30,31]. Учитывая, что Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 пандемией, можно ожидать значительного бремени болезни среди примерно 1 человека.1 миллиард курильщиков, особенно в странах с высокой распространенностью курения. Поэтому были понятны опасения по поводу этой подгруппы населения [32]. Кроме того, связанные с курением заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ, также являются установленными факторами риска неблагоприятных исходов при COVID-19 [33]. Китай был первой страной, пострадавшей от пандемии, и имеет высокую распространенность курения. В 2018 году распространенность курения среди населения составила 26,6 %, при этом распространенность курения среди мужчин была значительно выше (50.5 %), чем у женщин (2,1 %) [34]. Таким образом, можно ожидать высокой распространенности курения среди пациентов с COVID-19, даже если курение не оказывает неблагоприятного влияния на восприимчивость и тяжесть заболевания.

23 марта предварительный анализ, проведенный некоторыми членами нашей группы, изучил данные из 5 серий случаев госпитализации пациентов с COVID-19 из Китая и подсчитал, что распространенность курения составляет 10,2 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %). расчетная ожидаемая распространенность составила 31,3 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %) [35]. Анализ был дополнительно расширен 3 апреля путем изучения 13 китайских исследований и 5960 госпитализированных пациентов с COVID-19, при этом общая распространенность курения составила 6 человек.5 % (95 % ДИ: 4,9–8,2 %) [36]. В этот день мы впервые представили гипотезу о потенциальных полезных эффектах никотина, которая впоследствии была расширена [37]. Несмотря на то, что в анализе исследования были ограничения, в основном из-за невозможности скорректировать смешанные факторы, результаты низкой распространенности курения среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае были одинаковыми во всех исследованиях и согласовывались с серией случаев из США [38, 39]. Первоначальная гипотеза была основана на противовоспалительных свойствах никотина через холинергическую противовоспалительную систему, признавая, что заболевание, по-видимому, связано с нарушением регуляции иммунного ответа на вирусную инвазию.

Совершенно неуместно предлагать кому-либо начать курить или продолжать курить из-за хорошо известных заболеваний, связанных с курением, и большого количества токсичных химических веществ в сигаретном дыме. Кроме того, маловероятно, что какое-либо другое соединение в табачном сигаретном дыме, кроме никотина, может быть связано с потенциальными преимуществами, наблюдаемыми у курильщиков. Более того, из-за неблагоприятных последствий курения и того факта, что многие курильщики будут страдать сопутствующими заболеваниями (такими как сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ и т.), ожидается, что потенциальные преимущества никотина будут маскироваться неблагоприятными последствиями курения.

Никотин является холинергическим агонистом. Следовательно, он является важным ингибитором провоспалительных цитокинов, действующих через холинергический противовоспалительный путь через α7-nAChR. Никотин ингибирует TNF, IL-1, IL-6 и HMGB1, но не ингибирует противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 [28]. В моделях на животных in vivo было обнаружено, что никотин защищает от липополисахарид-индуцированного ОРДС, уменьшая инфильтрацию лейкоцитов и провоспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [40].Такие эффекты имеют отношение к COVID-19, поскольку цитокиновый шторм, по-видимому, является отличительной чертой тяжелых случаев [41,42]. У пациентов с COVID-19 повышен уровень нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF и CCL2 [43]. Было предложено лечение препаратами анти-ИЛ-6 и анти-ФНО, и клинические испытания уже проводятся [44,45]. Однако может быть более эффективным ингибировать несколько, а не селективно один цитокин, в то время как некоторые ингибиторы цитокинов связаны с повышенным риском оппортунистических инфекций [46].Кроме того, возможно, что измерение уровня воспалительных цитокинов в крови неточно отражает степень иммунного дисбаланса, существующего локально в легких. В любом случае холинергическая противовоспалительная система может обеспечить лучший контроль и модуляцию цитокинового ответа по сравнению с блокированием одного агента, а никотин может эффективно способствовать поддержанию сбалансированного иммунного ответа против вирусной инфекции. Поэтому не исключено, что клинические проявления цитокинового шторма у больных COVID-19 являются следствием дисфункции холинергического противовоспалительного пути.

Известно, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетку [47]. ACE2 обладает хорошо зарекомендовавшими себя сосудорасширяющими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Исследования курения и ACE2 показали противоречивые результаты. Исследования, опубликованные до пандемии COVID-19, показали, что курение и никотин снижают уровень ACE2 [48,49]. Однако более поздние исследования показывают, что они активируют ACE2 [[50], [51], [52]]. В настоящее время нет доказательств того, что активация ACE2 связана с повышенной восприимчивостью к COVID-19 или его тяжестью.Фактически, активация ACE2, по-видимому, защищает от повреждения тканей, вызванного SARS-CoV-2. Было обнаружено, что ACE2 защищает мышей от развития ОРДС [[53], [54], [55]]. Данные экспериментальных исследований SARS показывают, что непрерывная инфекция и репликация SARS-CoV-2 вызывают немедленное снижение регуляции ACE2, что может быть связано с повреждением органов и тяжестью заболевания [56]. Дальнейшее подтверждение полезной роли ACE2 исходит из данных о том, что эстрогены, по-видимому, усиливают регуляцию ACE2, в то время как у детей и молодых людей уровни ACE2 выше по сравнению с пожилыми людьми [57,58].В то же время женщины, дети и молодежь имеют более легкие симптомы COVID-19. Если это точно и подтверждено, то недавно наблюдаемая активация ACE2 у курильщиков, вероятно, индуцируется как защитный механизм для противодействия эффектам ангиотензина II. Вероятно, существует динамический баланс между АПФ и АПФ2, который постоянно меняется в зависимости от стрессоров и раздражителей. Таким образом, существует неопределенность в отношении того, влияет ли никотин на прогрессирование COVID-19 через ось ренин-ангиотензин-альдостерон, и нет известного взаимодействия между рецепторами ACE2 и nAChR.

Важно отметить, что ACE2 экспрессируется в нескольких областях головного мозга. Области, где заканчиваются афферентные волокна блуждающего нерва и берут начало эфферентные волокна блуждающего нерва, обнаруживают экспрессию ACE2 [59,60]. Нейроинвазия является общей чертой коронавирусов [61]. Пациенты с COVID-19 сообщали об аносмии и агевзии [62]. SARS-CoV-2 может проникать в ЦНС либо через кровоток, либо через обонятельный нерв через решетчатую пластинку [63,64]. В серии случаев из 214 пациентов сообщалось, что у 36,4 % были неврологические проявления [65].Таким образом, возможно, что вирус может инфицировать конечные области афферентных волокон блуждающего нерва или начало эфферентных волокон блуждающего нерва, вызывая снижение регуляции ACE2 и приводя к локальному воспалению, которое может нарушить холинергический противовоспалительный путь и нарушить регуляцию воспалительной реакции. Никотин может обладать защитными свойствами против возможного воспаления головного мозга, вызванного SARS-CoV-2, опосредованного через α7-AChR [66].

Примечательным параметром аносмии и агевзии, наблюдаемым у пациентов с COVID-19, является то, что они являются характерными продромальными немоторными проявлениями болезни Паркинсона [67,68].Хотя агевзия широко не изучалась, нарушение обоняния является очень распространенным признаком, наблюдаемым у 95 % пациентов с болезнью Паркинсона [68] и может появиться за несколько лет до появления двигательных симптомов. При приеме агонистов дофамина улучшения обоняния не происходит [69,70]. В отличие от общей популяции, где курение связано с нарушением обонятельной функции, у курильщиков с болезнью Паркинсона наблюдается меньшее снижение обоняния по сравнению с некурящими, что свидетельствует о защитном эффекте курения [71].Это может быть объяснено тем фактом, что потеря обоняния была связана с нарушением холинергической передачи [72], в то время как никотин улучшал обоняние в мышиной модели болезни Паркинсона [73]. Обонятельная луковица имеет богатую сеть nAChR, но α7 nAChR также могут экспрессироваться на окончаниях аксонов нейронов обонятельных рецепторов [74]. Хотя это может свидетельствовать об облегчении инфекции головного мозга за счет антероградного транспорта по обонятельному нерву, возможно, что нейроны обонятельных рецепторов могут действовать как вирусные сенсоры первой линии и инициировать быстрый иммунный ответ [75].Это могло бы объяснить легкие симптомы у пациентов с COVID-19 с потерей обоняния. В любом случае аносмия может представлять собой еще один признак дисфункции никотиновой холинергической системы при COVID-19.

Характерным признаком COVID-19 является коагулопатия, приводящая к тромбоэмболическим осложнениям. Венозная тромбоэмболия была зарегистрирована у 25 % пациентов, не получавших тромбопрофилактику, и была связана с более высокой смертностью [76]. Аномальные параметры коагуляции также были связаны с плохой выживаемостью [77].Хотя венозная тромбоэмболия является хорошо известным осложнением любой серьезной инфекции, в COVID-19 могут быть вовлечены дополнительные механизмы, такие как повреждение эндотелия, повышенная проницаемость сосудов и окклюзия микрососудов [78]. Важно отметить, что тромбоциты экспрессируют функциональные α7-AChR [79], в то время как гемопоэтический дефицит α7 nAChR увеличивает воспаление и активность тромбоцитов [80]. Недавно было обнаружено, что ацетилхолин является эндогенным ингибитором активации тромбоцитов [81]. Следовательно, дисфункция никотиновой холинергической системы может быть связана с тромботическими и сосудистыми осложнениями COVID-19.

5. COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы -воспалительный путь [36]. По мере того как в большем количестве исследований были представлены клинические проявления, лабораторные данные и прогрессирование заболевания у пациентов с COVID-19, стало очевидным, что никотиновая холинергическая система может объяснить большинство (если не все) характеристик заболевания.Маловероятно, чтобы одна «защитная система» облегчила все разнообразные и сложные проявления COVID-19, если только этот «защитный механизм» не был целью вирусного хозяина. Возможно ли это?

SARS-CoV-2, по-видимому, произошел от коронавируса летучих мышей. Джи и др. [82] провели всесторонний анализ последовательности в сочетании с относительной предвзятостью использования синонимичных кодонов и сообщили, что вирус мог быть рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучей мыши и коронавирусом неизвестного происхождения [83].Одним из возможных промежуточных хозяев могла быть змея. Принимая во внимание, что токсины змеиного яда являются конкурентными антагонистами ацетилхолина на рецепторе α7-nACh с высокой аффинностью, мы решили изучить гипотезу о том, что SARS-CoV-2 мог приобретать последовательности с помощью любого из потенциальных и еще не определенных промежуточных соединений через геномная рекомбинация. Мы сравнили белковые последовательности между SARS-CoV-2 и нейротоксинами змеиного яда. Нам удалось идентифицировать области с идентичностью четырех или пяти аминокислот между коронавирусом и несколькими молекулами нейротоксина (например,г. SARS-CoV-2 по сравнению с белком, подобным мускариновому токсину, A; SARS-CoV-2 и кобротоксин – Naja siamensis, B).

Сравнение BLAST-P белка SARS-CoV-2 с белком, подобным мускариновому токсину (A) и кобратоксину (Naja siamensis) (B), с указанием областей с относительно высокой идентичностью.

Таким образом, мы предполагаем, что те или иные последовательности белков SARS-CoV-2, сходные с активными центрами нейротоксина, могут приводить к связыванию с nAChR и могут неблагоприятно влиять на их функцию, предотвращая действие ацетилхолина. .

6. Никотин как потенциальное средство для лечения COVID-19

Никотин может выступать в качестве конкурентного агониста nAChR, способного восстанавливать нарушенную функцию никотиновой холинергической системы. Это может быть осуществимо путем перепрофилирования уже одобренных (для других показаний) фармацевтических никотиновых продуктов, таких как никотиновые пластыри, для использования некурящими или даже путем использования этих продуктов, как уже указано (т. е. в качестве заменителей курения), среди нынешних курильщиков. Эти продукты доступны без рецепта в большинстве стран.Их вводили терапевтически некурящим при неврологических состояниях и воспалительных заболеваниях кишечника в течение более длительных периодов времени, чем это было бы необходимо для COVID-19 [[83], [84], [85]]. У некурящих не наблюдалось склонности к злоупотреблению, несмотря на введение в течение нескольких недель [84,85]. Помимо жевательных резинок и пластырей, никотин можно вводить ингаляционно, при необходимости с использованием небулайзера или других аэрозольных систем. Введение никотина может быть добавлено к противовирусным или другим терапевтическим вариантам для COVID-19.Восстанавливая и повторно активируя холинергический противовоспалительный путь, можно, вероятно, добиться более универсального подавления цитокинового шторма по сравнению с введением ингибиторов одного цитокина. Также следует изучить потенциальную необходимость предоставления фармацевтических никотиновых продуктов курильщикам и потребителям других никотиновых продуктов, у которых наблюдается резкое прекращение употребления никотина при госпитализации по поводу COVID-19 или которые стремятся следовать медицинским рекомендациям по отказу от курения. Если гипотеза о благотворном влиянии никотина верна, курильщики, отказавшиеся от употребления никотина при госпитализации, будут лишены этих преимуществ.Во Франции Сеть по предотвращению зависимости (RESPADD) официально рекомендует курильщикам использовать заместительную никотиновую терапию при госпитализации по поводу любого заболевания [86]. Клинические испытания будут определять будущие подходы и роль никотина в COVID-19, в то время как дальнейшие экспериментальные исследования должны изучить сродство вируса к nAChR.

7. Выводы

В заключение мы заметили, что большинство клинических характеристик тяжелого течения COVID-19 можно объяснить нарушением регуляции холинергического противовоспалительного пути.Наблюдение за тем, что у пациентов в конечном итоге развивается цитокиновый шторм, который приводит к быстрому клиническому ухудшению, привело к разработке гипотезы о серии событий, связанных с неблагоприятными исходами при COVID-19 ().

Прогрессирование COVID-19 после заражения SARS-CoV-2.

Когда кто-то заражается SARS-CoV-2, иммунная система мобилизуется. По мере репликации вируса клеточный и вирусный дебрис или вирионы могут взаимодействовать с nAChR, блокируя действие холинергического противовоспалительного пути.Если первоначального иммунного ответа недостаточно для борьбы с вирусной инвазией на ранней стадии, экстенсивная и длительная репликация вируса в конечном итоге нарушит холинергический противовоспалительный путь, что серьезно поставит под угрозу его способность контролировать и регулировать иммунный ответ. Неконтролируемое действие провоспалительных цитокинов приведет к развитию цитокинового шторма с острым поражением легких, приводящим к ОРДС, нарушениям коагуляции и полиорганной недостаточности. Исходя из этой гипотезы, COVID-19, по-видимому, в конечном итоге становится заболеванием никотиновой холинергической системы.Никотин может поддерживать или восстанавливать функцию холинергической противовоспалительной системы и, таким образом, контролировать высвобождение и активность провоспалительных цитокинов. Это может предотвратить или подавить цитокиновый шторм. Эту гипотезу необходимо проверить в лаборатории и в клинических условиях.

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Финансирование

Финансирование данного исследования не предоставлялось.

Декларация о конкурирующих интересах

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Гумену М., Сарияннис Д., Цацакис А., Анести О., Доча А.О., Петракис Д., Цукалас Д., Костофф Р., Ракицкий В., Спандидос Д.А., Ашнер М., Калина Д. , COVID-19 в Северной Италии: комплексный обзор факторов, которые могли повлиять на резкое увеличение вспышки (обзор) Mol. Мед. Респ. 2020; 0,0 (1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2.Гумену М., Спандидос Д.А., Цацакис А. «[От редакции] Возможность передачи через собак является фактором, способствующим экстремальной вспышке Covid 19 в Северной Италии. Mol. Med. Rep. 2020; 21.6: 2293–2295. [ЧВК бесплатно article] [PubMed] [Google Scholar] 3. Доча А.О., Цацакис А., Албулеску Д., Кристя О., Златиан О., Винчети М., Мосхос С.А., Цукалас Д., Гумену М., Дракулис Н., Думанов Дж.М., Тутельян В.А., Онищенко Г.Г., Ашнер М., Спандидос Д.А., Калина Д. Новая угроза от старого врага: Возрождение коронавируса (обзор) Int.Дж. Мол. Мед. 2020;45.6:1631–1643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Скальный А.В., Ринк Л., Айсувакова О.П., Ашнер М., Гриценко В.А., Алексеенко С., Свистунов А.А., Петракис Д., Спандидос Д.А., Аасет Дж., Цацакис А., Тиньков А.А. Цинк и инфекции дыхательных путей: перспективы COVID 19 (обзор) Int. Дж. Мол. Мед. 2020;0,0(1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Гуан В.Дж., Ни З.И., Ху Ю., Лян В.Х., Оу К.К., Хе Д.С., Лю Л., Шань Х., Лэй К.Л., Хуэй Д.С.С., Ду Б., Li LJ, Zeng G., Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T., Chen PY, Xiang J., Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L., Liu Y., Hu YH , Пэн П., Ван Дж. Л.М., Лю Дж. Ю., Чен З., Ли Г., Чжэн З. Дж., Цю С. К., Луо Дж., Е К. Дж., Чжу С. Ю. Чжун Н.С.; Китайская группа экспертов по лечению Covid-19. Клинические характеристики коронавирусной болезни 2019 года в Китае. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMoa2002032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Чен Н., Чжоу М., Донг С.Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 года в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. 2020;395(10223):507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Руан К., Ян К., Ван В., Цзян Л., Сонг Дж. Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Уханя, Китай. Интенсивная терапия Мед. 2020; 3 (март) doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8.Чжоу Ф., Юй Т., Ду Р., Фань Г., Лю Ю., Лю З., Сян Дж., Ван Ю., Сун Б., Гу С., Гуань Л., Вэй Ю., Ли Х. ., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian DS Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с COVID -19 в Ухане, Китай.клин. Заразить. Дис. 2020; 12 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa248.3. Пии: ciaa248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Сюй З., Ши Л., Ван Ю., Чжан Дж., Хуан Л., Чжан С., Лю С., Чжао П., Лю Х., Чжу Л., Тай Ю., Бай С., Гао Т. ., Сун Дж., Ся П., Дун Дж., Чжао Дж., Ван Ф.С. Патологические проявления COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир. Мед. 2020; 8 (апрель (4)): 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11.Нг Д.Л., Аль Хосани Ф., Китинг М.К., Гербер С.И., Джонс Т.Л., Меткалф М.Г., Тонг С., Тао Ю., Алами Н.Н., Хейнс Л.М., Мутей М.А., Абдель-Варет Л., Уеки Т.М., Свердлоу Д.Л., Баракат М., Заки С.Р. Клинико-патологические, иммуногистохимические и ультраструктурные данные смертельного случая коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома в Объединенных Арабских Эмиратах, апрель 2014 г. Am. Дж. Патол. 2016; 186 (март (3)): 652–658. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.10.024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12.Дин Ю., Ван Х., Шэнь Х., Ли З., Гэн Дж., Хань Х., Цай Дж., Ли С., Кан В., Венг Д., Лу Ю., У Д., Хе Л. ., Яо К. Клиническая патология тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС): отчет из Китая. Дж. Патол. 2003; 200 (июль (3)): 282–289. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Трейси К.Дж. Физиология и иммунология холинергического противовоспалительного пути. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 2007; 117 (февраль (2)): 289–296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Трейси К.Дж., Бейтлер Б., Лоури С.Ф., Merryweather J., Wolpe S., Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, 3rd, Zentella A., Albert JD Шок и повреждение тканей, вызванное рекомбинантным кахектином человека. Наука. 1986; 234 (октябрь (4775)): 470–474. [PubMed] [Google Scholar] 15. Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM, Bernheim HA, Beutler B., Cerami A., Figari IS, Palladino MA, Jr, O’Connor JV Фактор некроза опухоли (кахектин) является эндогенным пирогеном и индуцирует продукцию интерлейкина 1. J .эксп. Мед. 1986; 163 (июнь (6)): 1433–1450.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Тернер М.Д., Неджай Б., Херст Т., Пеннингтон Д.Дж. Цитокины и хемокины: на перекрестке клеточных сигналов и воспалительных заболеваний. Биохим. Биофиз. Акта. 2014; 1843 (ноябрь (11)): 2563–2582. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Симабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., Штеммлер Х.Дж., Шлёссер Х.А., Шлаак М., Коханек М., Бёлль Б., фон Бергвельт-Бейлдон М.С. Синдром выброса цитокинов. Дж. Иммунотер.Рак. 2018; 6 (июнь (1)): 56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Феррара Дж.Л., Абхьянкар С., Гиллиланд Д.Г. Цитокиновый шторм болезни «трансплантат против хозяина»: критическая эффекторная роль интерлейкина-1. Пересадка. проц. 1993; 25 (февраль (1 часть 2)): 1216–1217. [PubMed] [Google Scholar] 20. Барри С.М., Джонсон М.А., Яносси Г. Цитопатология или иммунопатология? Еще раз загадка цитомегаловирусного пневмонита. Пересадка костного мозга. 2000; 26 (сентябрь (6)): 591–597.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Бермехо-Мартин Дж.Ф., Ортис де Лехарасу Р., Пумарола Т., Релло Дж., Альманса Р., Рамирес П., Мартин-Лочес И., Варильяс Д., Гальегос М.С., Серон С., Мишело Д., Гомес Дж.М. , Тенорио-Абреу А., Рамос М.Дж., Молина М.Л., Уидобро С., Санчес Э., Гордон М., Фернандес В., Дель Кастильо А., Маркос М.А., Вильянуэва Б., Лопес С.Дж., Родригес-Домингес М., Галан Дж. К., Кантон Р., Лиетор А., Рохо С., Эйрос Дж. М., Инохоса К., Гонсалес И., Торнер Н., Баннер Д., Леон А., Куэста П., Роу Т., Келвин Д.Дж. Гиперцитокинемия Th2 и Th27 как признак раннего ответа хозяина при тяжелой пандемии гриппа. крит. Уход. 2009;13(6):R201. doi: 10.1186/cc8208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Хуан К.Дж., Су И.Дж., Терон М., Ву Ю.К., Лай С.К., Лю К.С., Лэй Х.Ю. Цитокиновый шторм, связанный с гамма-интерфероном, у пациентов с атипичной пневмонией. Дж. Мед. Вирол. 2005; 75 (февраль (2)): 185–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Тисончик Дж. Р., Корт М. Дж., Симмонс С. П., Фаррар Дж., Мартин Т.Р., Катце М.Г. В глаз цитокинового шторма. микробиол. Мол. биол. 2012 г.; 76 (март (1)): 16–32. doi: 10.1128/MMBR.05015-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Боровикова Л.В., Иванова С., Чжан М., Ян Х., Бочкина Г.И., Уоткинс Л.Р., Ван Х., Абумрад Н., Итон Дж.В., Трейси К.Дж. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системный воспалительный ответ на эндотоксин. Природа. 2000; 405 (май (6785)): 458–462. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван Х., Ю М., Очани М., Амелла С.А., Танович М., Сусарла С., Ли Дж.Х., Ван Х., Ян Х., Уллоа Л., Аль-Абед Ю., Чура С.Дж., Трейси К.Дж. Альфа-субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора является важным регулятором воспаления. Природа. 2003; 421 (январь (6921)): 384–388. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уллоа Л. Блуждающий нерв и никотиновый противовоспалительный путь. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4 (август (8)): 673–684. [PubMed] [Google Scholar] 29. Павлов В.А., Ван Х., Чура С.Дж., Фридман С.Г., Трейси К.Дж. Холинергический противовоспалительный путь: недостающее звено в нейроиммуномодуляции.Мол Мед. 2003; 9 (май-август (5-8)): 125–134. Обзор. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Коэн С., Тиррелл Д.А., Рассел М.А., Джарвис М.Дж., Смит А.П. Курение, употребление алкоголя и восприимчивость к простуде. Являюсь. Дж. Общественное здравоохранение. 1993; 83 (сентябрь (9)): 1277–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Миллет Э.Р., Де Ставола Б.Л., Куинт Дж.К., Смит Л., Томас С.Л. Факторы риска госпитализации в течение 28 дней после постановки диагноза внебольничной пневмонии у пожилых людей и их вклад в увеличение частоты госпитализаций с течением времени: когортное исследование.Открытый БМЖ. 2015; 5 (декабрь (12)) doi: 10.1136/bmjopen-2015-008737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. У З., МакГуган Дж. М. Характеристики вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае и важные уроки: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72 314 случаях. ДЖАМА. 2020; 24 (февраль) doi: 10.1001/jama.2020.2648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.2; 2020.Курение, вейпинг и госпитализация при COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 36. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.11; 2020. Курение, вейпинг и госпитализация по поводу COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 37. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Систематический обзор распространенности курения в настоящее время среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае: может ли никотин быть терапевтическим вариантом? Стажер Эмердж. Мед. 2020 (в печати) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Центры по контролю и профилактике заболеваний Предварительные оценки распространенности отдельных основных состояний здоровья среди пациентов с коронавирусной болезнью, 2019 г. — США, 12 февраля — 28 марта 2020 г.MMWR Морб. Смертный. еженедельно. Отчет 2020 г. doi: 10.15585/mmwr.mm6913e2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Ричардсон С., Хирш Дж.С., Нарасимхан М.Н., Кроуфорд Дж.М., Макгинн Т., Дэвидсон К.В. Исследовательский консорциум Northwell COVID-19. Представляем характеристики, сопутствующие заболевания и исходы среди 5700 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в районе Нью-Йорка. ДЖАМА. Дои 2020 г.: 10.1001/jama.2020.6775. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Мэйбли Дж., Гордон С., Пахер П. Никотин оказывает противовоспалительное действие в мышиной модели острого повреждения легких. Воспаление. 2011;34(4):231–237. doi: 10.1007/s10753-010-9228-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсалл Р.С., Мэнсон Дж.Дж., HLH Across Specialty Collaboration, UK COVID-19: рассмотрим синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. 2020; 395 (март (10 229)): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.Хуанг С., Ван Ю., Ли С., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю., Чжан Л., Фан Г., Сюй Дж., Гу С., Ченг З., Ю Т., Ся Дж. ., Вэй Ю., Ву В., Се С., Инь В., Ли Х., Лю М., Сяо Ю., Гао Х., Го Л., Се Дж., Ван Г., Цзян Р., Гао З., Джин К., Ван Дж., Цао Б. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане. Китай. Ланцет. 2020; 395: 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. МакГонагл Д., Шариф К., О’Реган А., Бриджвуд К. Роль цитокинов, включая интерлейкин-6, в пневмонии, вызванной COVID-19, и заболевании, подобном синдрому активации макрофагов.Аутоиммун. Ред. 2020; 3 (апрель) doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Фельдманн М., Майни Р.Н., Вуди Дж.Н., Холгейт С.Т., Винтер Г., Роуленд М., Ричардс Д., Хассел Т. Срочно необходимы испытания терапии против фактора некроза опухоли при COVID-19. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Резерфорд А.И., Субессингх С., Хайрич К.Л., Галлоуэй Дж.Б. Серьезная инфекция у пациентов с ревматоидным артритом, получавших биологическую терапию: результаты Регистра биологических препаратов Британского общества ревматологии для ревматоидного артрита.Аня. Реум. Дис. 2018; 77: 905–910. [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан Х., Пеннингер Дж.М., Ли Ю., Чжун Н., Слуцкий А.С. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) как рецептор SARS-CoV-2: молекулярные механизмы и потенциальная терапевтическая мишень. Интенсивная терапия Мед. 2020; 46 (апрель (4)): 586–590. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Оукс Дж. М., Фукс Р. М., Гарднер Дж. Д., Лазартиг Э., Юэ X. Никотин и ренин-ангиотензиновая система. Являюсь. Дж. Физиол. Регул.интегр. Комп. Физиол. 2018;315(5):R895–R906. doi: 10.1152/ajpregu.00099.2018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Yue X., Basting TM, Flanagan TW, Xu J., Lobell TD, Gilpin NW, Gardner JD, Lazartigues E. Никотин подавляет компенсаторный ангиотензинпревращающий фермент 2/рецептор ангиотензина типа 2 ренин-ангиотензиновой системы. Аня. Являюсь. Торак. соц. 2018; 15 (апрель (приложение 2)): S126–S127. doi: 10.1513/AnnalsATS.201706-464MG. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 50. Кай Г.Массовая и одноклеточная транскриптомика выявляет несоответствие употребления табака в экспрессии гена ACE2 в легких, рецептора 2019-nCov. Препринты. Doi 2020 г.: 10.20944/preprints202002.0051.v3. 2020020051 (предварительная публикация) [CrossRef] [Google Scholar]51. Леунг Дж.М., Ян С.Х., Там А., Шайпанич Т., Хакетт Т.Л., Сингера Г.К., Доршейд Д.Р., Син Д.Д. Экспрессия ACE-2 в эпителии малых дыхательных путей курильщиков и пациентов с ХОБЛ: последствия для COVID-19. medRxiv 2020.03.18.20038455. дои. 10.1101/2020.03.18.20038455.(предварительная публикация). [Бесплатная статья PMC] [PubMed]52. Блейк С.Дж., Барнсли К., Лу В., МакАлинден К.Д., Ипен М.С., Сохал С.С. Курение активирует рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2: потенциальное место адгезии для нового коронавируса SARS-CoV-2 (Covid-19). J. клин. Мед. 2020;9(3):841. doi: 10.3390/jcm

41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Hung YH, Hsieh WY, Hsieh JS, Liu FC, Tsai CH, Lu LC, Huang CY, Wu CL, Lin CS Альтернативные роли сигнальных путей STAT3 и MAPK в активации MMP и прогрессировании повреждения легких, вызванного воздействием сигаретного дыма при ACE2 нокаутные мыши.Междунар. Дж. Биол. науч. 2016;12:454–465. doi: 10.7150/ijbs.13379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Имаи Ю., Куба К., Пеннингер Дж. М. Открытие ангиотензинпревращающего фермента 2 и его роль в остром повреждении легких у мышей. Эксп. Физиол. 2008; 93 (май (5)): 543–548. doi: 10.1113/expphysiol.2007.040048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Имаи Ю., Куба К., Рао С., Хуан Ю., Го Ф., Гуан Б., Ян П., Сарао Р., Вада Т., Леонг-Пои Х., Краковер М.А., Фукамидзу А., Hui C.C., Hein L., Uhlig S., Slutsky A.S., Jiang C., Penninger J.M. Ангиотензинпревращающий фермент 2 защищает от тяжелой острой легочной недостаточности. Природа. 2005; 436 (июль (7047)): 112–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Вадуганатан М., Вардени О., Мишель Т., МакМюррей Дж.Дж.В., Пфеффер М.А., Соломон С.Д. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с Covid-19. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMsr2005760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кристиани Л., Манчино Э., Матера Л., Ненна Р., Пьеранджели А., Сканьолари К., Мидулла Ф. Раскроют ли дети свою тайну? Дилемма коронавируса. Евро. Дыхание J. 2020;2 (апрель) doi: 10.1183/13993003.00749-2020. pii: 2000749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ciaglia E., Vecchione C., Puca A.A. Инфекция COVID-19 и прогнозируемые уровни растворимого ACE2: благоприятная защита детей и женщин. Фронт. Педиатр. 2020 г.: 10.3389/fped.2020.00206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59.Xia H., Lazartigues E. Ангиотензинпревращающий фермент 2: центральный регулятор сердечно-сосудистой функции. Курс. гипертензии. Отчет 2010; 12 (июнь (3)): 170–175. doi: 10.1007/s11906-010-0105-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Дубей М.Ф., Талман Л.С., Обр Т.Д., Тиан Х., Дэвиссон Р.Л., Лазартиг Э. Дифференциальная экспрессия нейронального ACE2 у трансгенных мышей с гиперэкспрессией ренин-ангиотензиновой системы головного мозга. Являюсь. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 2007; 292 (январь (1)): R373–81.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Дефорж М., Ле Купанек А., Дюбо П. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы. 2020;12:14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джакомелли А., Пеццати Л., Конти Ф., Бернаккиа Д., Сиано М., Орени Л., Рускони С., Джервасони К., Ридольфо А.Л., Рицзардини Г., Антинори С., Галли М. Самооценка обоняния и нарушения вкуса у пациентов с SARS-CoV-2: перекрестное исследование.клин. Заразить. Дис. 2020; 26 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa330. ПИИ: ciaa330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Манджи Х., Карр А.С., Браунли В.Дж., Ланн М.П. Неврология во времена covid-19. БМЖ. 2020 doi.0.1136/jnnp-2020-323414. [Google Академия]64. Байг А.М., Халик А., Али У., Сайеда Х. Доказательства того, что вирус COVID-19 поражает ЦНС: распределение в тканях, взаимодействие вирус-хозяин и предполагаемые нейротропные механизмы. АКС хим. Неврологи. 2020; 11 (7 апреля)): 995–998. дои: 10.1021/acschemneuro.0c00122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Мао Л., Цзинь Х., Ван М., Ху Ю., Чен С., Хе К., Чанг Дж., Хун С., Чжоу Ю., Ван Д., Мяо С., Ли Ю., Ху Б. , Неврологические проявления госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Ухане, Китай. ДЖАМА Нейрол. 2020; 10 (апрель) doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Беншериф М., Липпиелло П.М., Лукас Р., Марреро М.Б. Никотиновые рецепторы альфа7 как новые терапевтические мишени для воспалительных заболеваний.Клетка. Мол. Жизнь наук. 2011; 68 (март (6)): 931–949. doi: 10.1007/s00018-010-0525-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Оппо В., Мелис М., Мелис М., Томассини Барбаросса И., Коссу Г. Болезнь Паркинсона «обоняние и вкус»: использование органов чувств для улучшения знаний о болезни. Front. Aging Neurosci. 2020; 25 (февраль (12)). ): 43. doi: 10.3389/fnagi.2020.00043. eCollection 2020. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Обонятельная дисфункция при паркинсонизме: общий дефицит, не связанный к неврологическим признакам, стадии заболевания или длительности заболевания.Неврология. 1988; 38 (август (8)): 1237–1244. [PubMed] [Google Scholar]70. Мюллер А., Мюнгерсдорф М., Райхманн Х., Штреле Г., Хуммель Т. Обонятельная функция при паркинсонических синдромах. Дж. Клин. Неврологи. 2002; 9 (сентябрь (5)): 521–524. [PubMed] [Google Scholar]71. Шарер Дж. Д., Леон-Сармьенто Ф. Э., Морли Дж. Ф., Вайнтрауб Д., Доти Р. Л. Обонятельная дисфункция при болезни Паркинсона: положительный эффект курения сигарет. Мов. Беспорядок. 2015;30:859–862. doi: 10.1002/mds.26126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72.Бонен Н.И., Мюллер М.Л., Котагал В., Кеппе Р.А., Килбурн М.А., Альбин Р.Л., Фрей К.А. Обонятельная дисфункция, центральная холинергическая целостность и когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Головной мозг. 2010; 133 (июнь (часть 6)): 1747–1754. doi: 10.1093/мозг/awq079. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Ян Дж., Лв Д.Дж., Ли Л.С., Ван Ю.Л., Ци Д., Чен Дж., Мао С.Дж., Ван Ф., Лю Ю., Ху Л.Ф., Лю С.Ф. Никотин улучшал обонятельные нарушения в мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной MPTP.Нейротоксикология. 2019; 73 (июль): 175–182. doi: 10.1016/j.neuro.2019.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Д’Суза Р.Д., Виджаярагхаван С. Обращая внимание на запах: холинергическая передача сигналов в обонятельной луковице. Фронт. Синаптические нейроны. 2014; 6 (сентябрь (21)) doi: 10.3389/fnsyn.2014.00021. eCollection 2014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Бутовт Р., Билинска К. SARS-CoV-2: обоняние, инфекция головного мозга и острая потребность в клинических образцах, позволяющих обнаруживать вирус на более раннем этапе.АКС хим. Неврологи. 2020; 13 (апрель) doi: 10.1021/acschemneuro.0c00172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Цуй С., Чен С., Ли С., Лю С., Ван Ф. Распространенность венозной тромбоэмболии у пациентов с тяжелой новой коронавирусной пневмонией. Дж. Тромб. Гемост. 2020 г.: 10.1111/jth.14830. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тан Н., Ли Д., Ван С., Сунь З. Аномальные параметры коагуляции связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией.Дж. Тромб. Гемост. 2020; 18: 844–847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Коллиас А., Кириакулис К.Г., Димакакос Э., Пулаку Г., Стергиу Г.С., Сиригос К. Тромбоэмболический риск и антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19: новые доказательства и призыв к действию. бр. Дж. Гематол. 2020; 18 (апрель) doi: 10.1111/bjh.16727. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Шедель А., Торнтон С., Шлосс П., Клютер Х., Бугерт П. Тромбоциты человека экспрессируют функциональные альфа-7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 2011; 31 (апрель (4)): 928–934. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.218297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Койман С., Мёрс И., ван дер Стоп М., Хабетс К.Л., Ламмерс Б., Берби Дж.Ф., Хавекес Л.М., ван Экк М., Ромейн Дж.А., Корпорал С.Дж., Ренсен П.К. Дефицит гемопоэтических α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов увеличивает воспаление и состояние активации тромбоцитов, но не усугубляет атеросклероз. Дж. Тромб. Гемост. 2015; 13 (январь (1)): 126–135. doi: 10.1111/jth.12765. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Беннет Дж. А., Туре С. К., Шмидт Р. А., Мастранжело М. А., Кэмерон С. Дж., Терри Л. Э., Юл Д. И., Моррелл С. Н., Лоуэнштейн С. Дж. Ацетилхолин ингибирует активацию тромбоцитов. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 2019; 369 (май (2)): 182–187. doi: 10.1124/jpet.118.253583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Ji W., Wang W., Zhao X., Zai J., Li X. Межвидовая передача недавно выявленного коронавируса 2019-nCoV. Дж. Мед. Вирол. 2020; 92 (апрель (4)): 433–440.doi: 10.1002/jmv.25682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Пуллан Р.Д., Родс Дж., Ганеш С., Мани В., Моррис Дж.С., Уильямс Г.Т., Ньюкомб Р.Г., Рассел М.А., Фейерабенд С., Томас Г.А., Саве Ю. Трансдермальный никотин при активном язвенном колите. Н. англ. Дж. Мед. 1994; 330 (март (12)): 811–815. [PubMed] [Google Scholar]84. Вильяфан Г., Чезаро П., Риалланд А., Балул С., Азими С., Бурде С., Ле Уезек Дж., Маккин-Мавье И., Мезон П. Хронические высокие дозы трансдермального никотина при болезни Паркинсона: открытое исследование .Евро. Дж. Нейрол. 2007; 14 (декабрь (12)) 1313-6. Epub 2007, 17 октября. [PubMed] [Google Scholar]85. Ньюхаус П., Келлар К., Айсен П., Уайт Х., Веснес К., Кодерре Э., Пфафф А., Уилкинс Х., Ховард Д., Левин Э.Д. Лечение никотином легких когнитивных нарушений: 6-месячное двойное слепое пилотное клиническое исследование. Неврология. 2012; 78 (январь (2)): 91–101. doi: 10.1212/WNL.0b013e31823efcbb. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы

Toxicol Rep.2020; 7: 658–663.

^{а, б, *}

^а Лаборатория Мол. Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Константинос Фарсалинос

^a Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Raymond Niaura

Кафедра социальной и Наука о поведении и эпидемиология, Колледж глобального общественного здравоохранения, Нью-Йоркский университет, США

Jacques Le Houezec

Лаборатория Mol.Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Анастасия Барбуни

Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Димитриос Куретас

Кафедра биохимии и биотехнологии , Университет Фессалии, Лариса, 41500, Греция

Константинос Пулас

Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

1. Введение

По состоянию на 20 апреля почти у 1,7 миллиона человек во всем мире была диагностирована коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), пандемия, возникшая в результате появления нового штамма коронавируса, острого респираторного синдрома коронавирус 2 ( SARS-CoV-2) в Китае. Сообщается о более чем 170 000 смертей, в то время как, безусловно, гораздо больше случаев более легких заболеваний, которые не были диагностированы и официально подтверждены из-за ограниченных возможностей тестирования в большинстве стран.Пандемия представляет собой глобальную чрезвычайную ситуацию из-за быстрой передачи болезни и потенциальной перегрузки систем здравоохранения, и ожидается, что она окажет значительное влияние на экономику и здоровье. В последнее время изучались способствующие факторы и их возможная роль в относительно высоких показателях инфицирования, смертности между странами и происхождения [1,2]. Эта новая вспышка была дополнительно оценена на предмет текущих знаний о коронавирусах на основе краткой истории эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений заболевания, а также стратегий лечения и профилактики [3].Поиск потенциальных защитных и терапевтических противовирусных стратегий представляет собой особую и неотложную задачу [4].

Хотя в большинстве случаев, особенно у молодых людей без сопутствующих заболеваний, предполагается относительно легкое течение заболевания, у значительной части пациентов развиваются осложнения, и они нуждаются в реанимации и искусственной вентиляции легких. В одной серии случаев из 1099 пациентов в Китае [5] 6,1% случаев страдали от первичной комбинированной конечной точки госпитализации в отделение интенсивной терапии, использования искусственной вентиляции легких или смерти.Пациенты с тяжелым течением заболевания обычно имеют одышку и гипоксемию вскоре после начала заболевания и могут быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности [6]. Предикторами неблагоприятных исходов являются повышенные уровни воспалительных маркеров и провоспалительных цитокинов. Исследование 150 случаев COVID-19 показало, что повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина и ИЛ-6 были связаны со смертью [7]. IL-6, важный провоспалительный цитокин, был повышен в смертельных случаях COVID-19 в другом исследовании с участием 191 пациента [8].В другом исследовании с участием 452 пациентов сообщалось, что у пациентов с тяжелым заболеванием наблюдались лимфоцитопения, нейтрофилия, низкий уровень моноцитов, эозинофилов и базофилов, а также повышенный уровень связанных с инфекцией биомаркеров и воспалительных цитокинов [9]. Патологическое исследование случая в Китае выявило двустороннее диффузное альвеолярное повреждение, десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновых мембран и интерстициальные мононуклеарные воспалительные инфильтраты [10]. Проточная цитометрия периферической крови выявила снижение уровня CD4+ и CD8 + Т-клеток, которые, однако, были гиперактивированы, и повышенную концентрацию провоспалительных CCR6+ Th27 в CD4 + Т-клетках.Такие результаты являются отличительными чертами ОРДС и напоминают признаки, наблюдаемые при атипичной пневмонии и ближневосточном респираторном синдроме [11,12]. Также наблюдался системный васкулит [10]. Таким образом, кажется, что иммунная дисрегуляция может быть связана с патофизиологией тяжелой формы COVID-19.

2. Цитокиновый шторм

В то время как в течение десятилетий считалось, что каждый иммунный ответ на антигенную инвазию всегда полезен для предотвращения потенциального повреждения, исследования 1980-х годов показали, что иммунные клетки продуцируют белки с плейотропными или вредным [13].Было обнаружено, что белки, называемые цитокинами, вызывают клинические проявления, сходные с сепсисом, такие как гемодинамическая нестабильность, лихорадка и локализованное воспаление [14,15]. Цитокины играют важную роль в опосредовании как рекрутирования иммунных клеток, так и сложных механизмов контроля внутриклеточной передачи сигналов, которые характеризуют контроль воспаления и инфекции. Они экспрессируются многочисленными клетками, включая макрофаги, моноциты, В-клетки и Т-клетки, способствуют дифференцировке Т-хелперов и стимулируют CD4+ клетки [16].Хотя активация иммунной системы важна для борьбы с патогенами, нарушение регуляции выработки цитокинов может привести к неконтролируемым эффектам, которые в конечном итоге могут нанести вред здоровью [16,17].

Цитокиновый шторм (также называемый синдромом активации макрофагов) представляет собой системную воспалительную реакцию, которая может быть вызвана различными факторами, такими как инфекции и лекарства [18]. Это представляет собой неспособность воспалительной реакции вернуться к гомеостазу. Возникающая в результате нерегулируемая иммунная активность потенциально может привести к катастрофическому повреждению тканей.Термин впервые появился в 1993 г. в статье, посвященной реакции «трансплантат против хозяина» [19]. Впоследствии цитокиновый шторм стал явлением, признанным как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях. Он был особенно изучен при вирусных инфекциях, таких как цитомегаловирусный пневмонит, вирус гриппа и SARS-CoV [[20], [21], [22], [23]]. Бермехо-Мартин и др. [21] привлекли как стационарных, так и амбулаторных пациентов во время первой волны пандемического гриппа в 2009 г. (nvh2N1) и изучили влияние иммунного ответа хозяина на развитие легкого или тяжелого заболевания путем измерения уровней в сыворотке нескольких хемокинов и цитокинов.Они обнаружили резкое увеличение медиаторов, которые стимулируют ответы Th-1 и Th-17 (которые отвечают за атаку внутриклеточных патогенов и уничтожение патогенов во время защитных реакций хозяина) среди госпитализированных пациентов с тяжелой формой по сравнению с более легкими случаями инфекции nvh2N1. Цитокиновый шторм может привести к острому повреждению легких и дальнейшему развитию ОРДС. Это характеризуется локальной инфильтрацией воспалительных клеток, повышенной проницаемостью сосудов и системным выбросом медиаторов воспаления, что может вызывать системные сепсис-подобные симптомы [23].В то время как внимание к обнаружению цитокинового шторма в основном зависит от измерения цитокинов в системном кровотоке, было высказано предположение, что измерение системных медиаторов воспаления может недооценивать степень иммунологического каскада, который имеет место локально в глубоких тканях, таких как дыхательные пути [23]. Принимая во внимание вышеизложенное, контроль воспалительной реакции может быть эффективным способом предотвращения побочного повреждения, вызванного чрезмерной активацией иммунной системы для элиминации патогенов.

3. Холинергический противовоспалительный путь

С начала 2000-х годов холинергическая нервная система была идентифицирована как важный путь, который модифицирует и контролирует воспалительную реакцию. Хирургическое рассечение блуждающего нерва у мышей приводило к усилению продукции ФНО и чрезмерному ответу на введение эндотоксина, в то время как электрическая стимуляция блуждающего нерва подавляла синтез ФНО и предотвращала острую воспалительную реакцию [[24], [25], [26]]. Несколько экспериментальных моделей на животных, индуцирующих провоспалительные цитокины, такие как сепсис, ишемия-реперфузия и панкреатит, показали, что стимуляция блуждающего нерва улучшает исходы.Этот эффект опосредуется α7-субъединицей никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) на макрофагах [27]. Мыши с дефицитом субъединицы α7 демонстрировали повышенную эндотоксин-индуцированную продукцию TNF, а электрическая иннервация блуждающего нерва не снижала уровни TNF в сыворотке [27]. В-лимфоциты также экспрессируют α7 nAChR. Макрофаги, по-видимому, очень чувствительны к ацетилхолину, что позволяет предположить, что любой источник ацетилхолина, даже из ненейрональных источников, таких как эпителиальные и эндотелиальные клетки, может также модулировать активность соседних макрофагов [25].Помимо TNF, ацетилхолин ингибирует и другие провоспалительные цитокины, такие как группа высокой подвижности B1 (HMGB1), IL-1 и IL-6 [28].

Модуляция воспалительного и иммунного ответа центральной нервной системы (ЦНС) через блуждающий нерв основана на двунаправленной связи между иммунной и нервной системами. Афферентные волокна блуждающего нерва, расположенные в ядре одиночного пути, обеспечивают сенсорную информацию ЦНС о воспалительном статусе, что может привести к передаче эфферентных сигналов, исходящих из дорсального двигательного ядра, для контроля воспалительной реакции [29].Такой ответ является быстрым и локализованным, в отличие от диффузной противовоспалительной сети, которая является медленной, распределенной, неинтегрированной и зависит от градиентов концентрации [25].

4. Никотин, никотиновая холинергическая система и COVID-19

Известно, что курение повышает риск восприимчивости и тяжести респираторных инфекций [30,31]. Учитывая, что Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 пандемией, можно ожидать значительного бремени болезни среди примерно 1 человека.1 миллиард курильщиков, особенно в странах с высокой распространенностью курения. Поэтому были понятны опасения по поводу этой подгруппы населения [32]. Кроме того, связанные с курением заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ, также являются установленными факторами риска неблагоприятных исходов при COVID-19 [33]. Китай был первой страной, пострадавшей от пандемии, и имеет высокую распространенность курения. В 2018 году распространенность курения среди населения составила 26,6 %, при этом распространенность курения среди мужчин была значительно выше (50.5 %), чем у женщин (2,1 %) [34]. Таким образом, можно ожидать высокой распространенности курения среди пациентов с COVID-19, даже если курение не оказывает неблагоприятного влияния на восприимчивость и тяжесть заболевания.

23 марта предварительный анализ, проведенный некоторыми членами нашей группы, изучил данные из 5 серий случаев госпитализации пациентов с COVID-19 из Китая и подсчитал, что распространенность курения составляет 10,2 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %). расчетная ожидаемая распространенность составила 31,3 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %) [35]. Анализ был дополнительно расширен 3 апреля путем изучения 13 китайских исследований и 5960 госпитализированных пациентов с COVID-19, при этом общая распространенность курения составила 6 человек.5 % (95 % ДИ: 4,9–8,2 %) [36]. В этот день мы впервые представили гипотезу о потенциальных полезных эффектах никотина, которая впоследствии была расширена [37]. Несмотря на то, что в анализе исследования были ограничения, в основном из-за невозможности скорректировать смешанные факторы, результаты низкой распространенности курения среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае были одинаковыми во всех исследованиях и согласовывались с серией случаев из США [38, 39]. Первоначальная гипотеза была основана на противовоспалительных свойствах никотина через холинергическую противовоспалительную систему, признавая, что заболевание, по-видимому, связано с нарушением регуляции иммунного ответа на вирусную инвазию.

Совершенно неуместно предлагать кому-либо начать курить или продолжать курить из-за хорошо известных заболеваний, связанных с курением, и большого количества токсичных химических веществ в сигаретном дыме. Кроме того, маловероятно, что какое-либо другое соединение в табачном сигаретном дыме, кроме никотина, может быть связано с потенциальными преимуществами, наблюдаемыми у курильщиков. Более того, из-за неблагоприятных последствий курения и того факта, что многие курильщики будут страдать сопутствующими заболеваниями (такими как сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ и т.), ожидается, что потенциальные преимущества никотина будут маскироваться неблагоприятными последствиями курения.

Никотин является холинергическим агонистом. Следовательно, он является важным ингибитором провоспалительных цитокинов, действующих через холинергический противовоспалительный путь через α7-nAChR. Никотин ингибирует TNF, IL-1, IL-6 и HMGB1, но не ингибирует противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 [28]. В моделях на животных in vivo было обнаружено, что никотин защищает от липополисахарид-индуцированного ОРДС, уменьшая инфильтрацию лейкоцитов и провоспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [40].Такие эффекты имеют отношение к COVID-19, поскольку цитокиновый шторм, по-видимому, является отличительной чертой тяжелых случаев [41,42]. У пациентов с COVID-19 повышен уровень нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF и CCL2 [43]. Было предложено лечение препаратами анти-ИЛ-6 и анти-ФНО, и клинические испытания уже проводятся [44,45]. Однако может быть более эффективным ингибировать несколько, а не селективно один цитокин, в то время как некоторые ингибиторы цитокинов связаны с повышенным риском оппортунистических инфекций [46].Кроме того, возможно, что измерение уровня воспалительных цитокинов в крови неточно отражает степень иммунного дисбаланса, существующего локально в легких. В любом случае холинергическая противовоспалительная система может обеспечить лучший контроль и модуляцию цитокинового ответа по сравнению с блокированием одного агента, а никотин может эффективно способствовать поддержанию сбалансированного иммунного ответа против вирусной инфекции. Поэтому не исключено, что клинические проявления цитокинового шторма у больных COVID-19 являются следствием дисфункции холинергического противовоспалительного пути.

Известно, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетку [47]. ACE2 обладает хорошо зарекомендовавшими себя сосудорасширяющими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Исследования курения и ACE2 показали противоречивые результаты. Исследования, опубликованные до пандемии COVID-19, показали, что курение и никотин снижают уровень ACE2 [48,49]. Однако более поздние исследования показывают, что они активируют ACE2 [[50], [51], [52]]. В настоящее время нет доказательств того, что активация ACE2 связана с повышенной восприимчивостью к COVID-19 или его тяжестью.Фактически, активация ACE2, по-видимому, защищает от повреждения тканей, вызванного SARS-CoV-2. Было обнаружено, что ACE2 защищает мышей от развития ОРДС [[53], [54], [55]]. Данные экспериментальных исследований SARS показывают, что непрерывная инфекция и репликация SARS-CoV-2 вызывают немедленное снижение регуляции ACE2, что может быть связано с повреждением органов и тяжестью заболевания [56]. Дальнейшее подтверждение полезной роли ACE2 исходит из данных о том, что эстрогены, по-видимому, усиливают регуляцию ACE2, в то время как у детей и молодых людей уровни ACE2 выше по сравнению с пожилыми людьми [57,58].В то же время женщины, дети и молодежь имеют более легкие симптомы COVID-19. Если это точно и подтверждено, то недавно наблюдаемая активация ACE2 у курильщиков, вероятно, индуцируется как защитный механизм для противодействия эффектам ангиотензина II. Вероятно, существует динамический баланс между АПФ и АПФ2, который постоянно меняется в зависимости от стрессоров и раздражителей. Таким образом, существует неопределенность в отношении того, влияет ли никотин на прогрессирование COVID-19 через ось ренин-ангиотензин-альдостерон, и нет известного взаимодействия между рецепторами ACE2 и nAChR.

Важно отметить, что ACE2 экспрессируется в нескольких областях головного мозга. Области, где заканчиваются афферентные волокна блуждающего нерва и берут начало эфферентные волокна блуждающего нерва, обнаруживают экспрессию ACE2 [59,60]. Нейроинвазия является общей чертой коронавирусов [61]. Пациенты с COVID-19 сообщали об аносмии и агевзии [62]. SARS-CoV-2 может проникать в ЦНС либо через кровоток, либо через обонятельный нерв через решетчатую пластинку [63,64]. В серии случаев из 214 пациентов сообщалось, что у 36,4 % были неврологические проявления [65].Таким образом, возможно, что вирус может инфицировать конечные области афферентных волокон блуждающего нерва или начало эфферентных волокон блуждающего нерва, вызывая снижение регуляции ACE2 и приводя к локальному воспалению, которое может нарушить холинергический противовоспалительный путь и нарушить регуляцию воспалительной реакции. Никотин может обладать защитными свойствами против возможного воспаления головного мозга, вызванного SARS-CoV-2, опосредованного через α7-AChR [66].

Примечательным параметром аносмии и агевзии, наблюдаемым у пациентов с COVID-19, является то, что они являются характерными продромальными немоторными проявлениями болезни Паркинсона [67,68].Хотя агевзия широко не изучалась, нарушение обоняния является очень распространенным признаком, наблюдаемым у 95 % пациентов с болезнью Паркинсона [68] и может появиться за несколько лет до появления двигательных симптомов. При приеме агонистов дофамина улучшения обоняния не происходит [69,70]. В отличие от общей популяции, где курение связано с нарушением обонятельной функции, у курильщиков с болезнью Паркинсона наблюдается меньшее снижение обоняния по сравнению с некурящими, что свидетельствует о защитном эффекте курения [71].Это может быть объяснено тем фактом, что потеря обоняния была связана с нарушением холинергической передачи [72], в то время как никотин улучшал обоняние в мышиной модели болезни Паркинсона [73]. Обонятельная луковица имеет богатую сеть nAChR, но α7 nAChR также могут экспрессироваться на окончаниях аксонов нейронов обонятельных рецепторов [74]. Хотя это может свидетельствовать об облегчении инфекции головного мозга за счет антероградного транспорта по обонятельному нерву, возможно, что нейроны обонятельных рецепторов могут действовать как вирусные сенсоры первой линии и инициировать быстрый иммунный ответ [75].Это могло бы объяснить легкие симптомы у пациентов с COVID-19 с потерей обоняния. В любом случае аносмия может представлять собой еще один признак дисфункции никотиновой холинергической системы при COVID-19.

Характерным признаком COVID-19 является коагулопатия, приводящая к тромбоэмболическим осложнениям. Венозная тромбоэмболия была зарегистрирована у 25 % пациентов, не получавших тромбопрофилактику, и была связана с более высокой смертностью [76]. Аномальные параметры коагуляции также были связаны с плохой выживаемостью [77].Хотя венозная тромбоэмболия является хорошо известным осложнением любой серьезной инфекции, в COVID-19 могут быть вовлечены дополнительные механизмы, такие как повреждение эндотелия, повышенная проницаемость сосудов и окклюзия микрососудов [78]. Важно отметить, что тромбоциты экспрессируют функциональные α7-AChR [79], в то время как гемопоэтический дефицит α7 nAChR увеличивает воспаление и активность тромбоцитов [80]. Недавно было обнаружено, что ацетилхолин является эндогенным ингибитором активации тромбоцитов [81]. Следовательно, дисфункция никотиновой холинергической системы может быть связана с тромботическими и сосудистыми осложнениями COVID-19.

5. COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы -воспалительный путь [36]. По мере того как в большем количестве исследований были представлены клинические проявления, лабораторные данные и прогрессирование заболевания у пациентов с COVID-19, стало очевидным, что никотиновая холинергическая система может объяснить большинство (если не все) характеристик заболевания.Маловероятно, чтобы одна «защитная система» облегчила все разнообразные и сложные проявления COVID-19, если только этот «защитный механизм» не был целью вирусного хозяина. Возможно ли это?

SARS-CoV-2, по-видимому, произошел от коронавируса летучих мышей. Джи и др. [82] провели всесторонний анализ последовательности в сочетании с относительной предвзятостью использования синонимичных кодонов и сообщили, что вирус мог быть рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучей мыши и коронавирусом неизвестного происхождения [83].Одним из возможных промежуточных хозяев могла быть змея. Принимая во внимание, что токсины змеиного яда являются конкурентными антагонистами ацетилхолина на рецепторе α7-nACh с высокой аффинностью, мы решили изучить гипотезу о том, что SARS-CoV-2 мог приобретать последовательности с помощью любого из потенциальных и еще не определенных промежуточных соединений через геномная рекомбинация. Мы сравнили белковые последовательности между SARS-CoV-2 и нейротоксинами змеиного яда. Нам удалось идентифицировать области с идентичностью четырех или пяти аминокислот между коронавирусом и несколькими молекулами нейротоксина (например,г. SARS-CoV-2 по сравнению с белком, подобным мускариновому токсину, A; SARS-CoV-2 и кобротоксин – Naja siamensis, B).

Сравнение BLAST-P белка SARS-CoV-2 с белком, подобным мускариновому токсину (A) и кобратоксину (Naja siamensis) (B), с указанием областей с относительно высокой идентичностью.

Таким образом, мы предполагаем, что те или иные последовательности белков SARS-CoV-2, сходные с активными центрами нейротоксина, могут приводить к связыванию с nAChR и могут неблагоприятно влиять на их функцию, предотвращая действие ацетилхолина. .

6. Никотин как потенциальное средство для лечения COVID-19

Никотин может выступать в качестве конкурентного агониста nAChR, способного восстанавливать нарушенную функцию никотиновой холинергической системы. Это может быть осуществимо путем перепрофилирования уже одобренных (для других показаний) фармацевтических никотиновых продуктов, таких как никотиновые пластыри, для использования некурящими или даже путем использования этих продуктов, как уже указано (т. е. в качестве заменителей курения), среди нынешних курильщиков. Эти продукты доступны без рецепта в большинстве стран.Их вводили терапевтически некурящим при неврологических состояниях и воспалительных заболеваниях кишечника в течение более длительных периодов времени, чем это было бы необходимо для COVID-19 [[83], [84], [85]]. У некурящих не наблюдалось склонности к злоупотреблению, несмотря на введение в течение нескольких недель [84,85]. Помимо жевательных резинок и пластырей, никотин можно вводить ингаляционно, при необходимости с использованием небулайзера или других аэрозольных систем. Введение никотина может быть добавлено к противовирусным или другим терапевтическим вариантам для COVID-19.Восстанавливая и повторно активируя холинергический противовоспалительный путь, можно, вероятно, добиться более универсального подавления цитокинового шторма по сравнению с введением ингибиторов одного цитокина. Также следует изучить потенциальную необходимость предоставления фармацевтических никотиновых продуктов курильщикам и потребителям других никотиновых продуктов, у которых наблюдается резкое прекращение употребления никотина при госпитализации по поводу COVID-19 или которые стремятся следовать медицинским рекомендациям по отказу от курения. Если гипотеза о благотворном влиянии никотина верна, курильщики, отказавшиеся от употребления никотина при госпитализации, будут лишены этих преимуществ.Во Франции Сеть по предотвращению зависимости (RESPADD) официально рекомендует курильщикам использовать заместительную никотиновую терапию при госпитализации по поводу любого заболевания [86]. Клинические испытания будут определять будущие подходы и роль никотина в COVID-19, в то время как дальнейшие экспериментальные исследования должны изучить сродство вируса к nAChR.

7. Выводы

В заключение мы заметили, что большинство клинических характеристик тяжелого течения COVID-19 можно объяснить нарушением регуляции холинергического противовоспалительного пути.Наблюдение за тем, что у пациентов в конечном итоге развивается цитокиновый шторм, который приводит к быстрому клиническому ухудшению, привело к разработке гипотезы о серии событий, связанных с неблагоприятными исходами при COVID-19 ().

Прогрессирование COVID-19 после заражения SARS-CoV-2.

Когда кто-то заражается SARS-CoV-2, иммунная система мобилизуется. По мере репликации вируса клеточный и вирусный дебрис или вирионы могут взаимодействовать с nAChR, блокируя действие холинергического противовоспалительного пути.Если первоначального иммунного ответа недостаточно для борьбы с вирусной инвазией на ранней стадии, экстенсивная и длительная репликация вируса в конечном итоге нарушит холинергический противовоспалительный путь, что серьезно поставит под угрозу его способность контролировать и регулировать иммунный ответ. Неконтролируемое действие провоспалительных цитокинов приведет к развитию цитокинового шторма с острым поражением легких, приводящим к ОРДС, нарушениям коагуляции и полиорганной недостаточности. Исходя из этой гипотезы, COVID-19, по-видимому, в конечном итоге становится заболеванием никотиновой холинергической системы.Никотин может поддерживать или восстанавливать функцию холинергической противовоспалительной системы и, таким образом, контролировать высвобождение и активность провоспалительных цитокинов. Это может предотвратить или подавить цитокиновый шторм. Эту гипотезу необходимо проверить в лаборатории и в клинических условиях.

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Финансирование

Финансирование данного исследования не предоставлялось.

Декларация о конкурирующих интересах

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Гумену М., Сарияннис Д., Цацакис А., Анести О., Доча А.О., Петракис Д., Цукалас Д., Костофф Р., Ракицкий В., Спандидос Д.А., Ашнер М., Калина Д. , COVID-19 в Северной Италии: комплексный обзор факторов, которые могли повлиять на резкое увеличение вспышки (обзор) Mol. Мед. Респ. 2020; 0,0 (1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2.Гумену М., Спандидос Д.А., Цацакис А. «[От редакции] Возможность передачи через собак является фактором, способствующим экстремальной вспышке Covid 19 в Северной Италии. Mol. Med. Rep. 2020; 21.6: 2293–2295. [ЧВК бесплатно article] [PubMed] [Google Scholar] 3. Доча А.О., Цацакис А., Албулеску Д., Кристя О., Златиан О., Винчети М., Мосхос С.А., Цукалас Д., Гумену М., Дракулис Н., Думанов Дж.М., Тутельян В.А., Онищенко Г.Г., Ашнер М., Спандидос Д.А., Калина Д. Новая угроза от старого врага: Возрождение коронавируса (обзор) Int.Дж. Мол. Мед. 2020;45.6:1631–1643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Скальный А.В., Ринк Л., Айсувакова О.П., Ашнер М., Гриценко В.А., Алексеенко С., Свистунов А.А., Петракис Д., Спандидос Д.А., Аасет Дж., Цацакис А., Тиньков А.А. Цинк и инфекции дыхательных путей: перспективы COVID 19 (обзор) Int. Дж. Мол. Мед. 2020;0,0(1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Гуан В.Дж., Ни З.И., Ху Ю., Лян В.Х., Оу К.К., Хе Д.С., Лю Л., Шань Х., Лэй К.Л., Хуэй Д.С.С., Ду Б., Li LJ, Zeng G., Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T., Chen PY, Xiang J., Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L., Liu Y., Hu YH , Пэн П., Ван Дж. Л.М., Лю Дж. Ю., Чен З., Ли Г., Чжэн З. Дж., Цю С. К., Луо Дж., Е К. Дж., Чжу С. Ю. Чжун Н.С.; Китайская группа экспертов по лечению Covid-19. Клинические характеристики коронавирусной болезни 2019 года в Китае. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMoa2002032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Чен Н., Чжоу М., Донг С.Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 года в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. 2020;395(10223):507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Руан К., Ян К., Ван В., Цзян Л., Сонг Дж. Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Уханя, Китай. Интенсивная терапия Мед. 2020; 3 (март) doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8.Чжоу Ф., Юй Т., Ду Р., Фань Г., Лю Ю., Лю З., Сян Дж., Ван Ю., Сун Б., Гу С., Гуань Л., Вэй Ю., Ли Х. ., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian DS Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с COVID -19 в Ухане, Китай.клин. Заразить. Дис. 2020; 12 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa248.3. Пии: ciaa248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Сюй З., Ши Л., Ван Ю., Чжан Дж., Хуан Л., Чжан С., Лю С., Чжао П., Лю Х., Чжу Л., Тай Ю., Бай С., Гао Т. ., Сун Дж., Ся П., Дун Дж., Чжао Дж., Ван Ф.С. Патологические проявления COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир. Мед. 2020; 8 (апрель (4)): 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11.Нг Д.Л., Аль Хосани Ф., Китинг М.К., Гербер С.И., Джонс Т.Л., Меткалф М.Г., Тонг С., Тао Ю., Алами Н.Н., Хейнс Л.М., Мутей М.А., Абдель-Варет Л., Уеки Т.М., Свердлоу Д.Л., Баракат М., Заки С.Р. Клинико-патологические, иммуногистохимические и ультраструктурные данные смертельного случая коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома в Объединенных Арабских Эмиратах, апрель 2014 г. Am. Дж. Патол. 2016; 186 (март (3)): 652–658. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.10.024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12.Дин Ю., Ван Х., Шэнь Х., Ли З., Гэн Дж., Хань Х., Цай Дж., Ли С., Кан В., Венг Д., Лу Ю., У Д., Хе Л. ., Яо К. Клиническая патология тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС): отчет из Китая. Дж. Патол. 2003; 200 (июль (3)): 282–289. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Трейси К.Дж. Физиология и иммунология холинергического противовоспалительного пути. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 2007; 117 (февраль (2)): 289–296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Трейси К.Дж., Бейтлер Б., Лоури С.Ф., Merryweather J., Wolpe S., Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, 3rd, Zentella A., Albert JD Шок и повреждение тканей, вызванное рекомбинантным кахектином человека. Наука. 1986; 234 (октябрь (4775)): 470–474. [PubMed] [Google Scholar] 15. Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM, Bernheim HA, Beutler B., Cerami A., Figari IS, Palladino MA, Jr, O’Connor JV Фактор некроза опухоли (кахектин) является эндогенным пирогеном и индуцирует продукцию интерлейкина 1. J .эксп. Мед. 1986; 163 (июнь (6)): 1433–1450.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Тернер М.Д., Неджай Б., Херст Т., Пеннингтон Д.Дж. Цитокины и хемокины: на перекрестке клеточных сигналов и воспалительных заболеваний. Биохим. Биофиз. Акта. 2014; 1843 (ноябрь (11)): 2563–2582. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Симабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., Штеммлер Х.Дж., Шлёссер Х.А., Шлаак М., Коханек М., Бёлль Б., фон Бергвельт-Бейлдон М.С. Синдром выброса цитокинов. Дж. Иммунотер.Рак. 2018; 6 (июнь (1)): 56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Феррара Дж.Л., Абхьянкар С., Гиллиланд Д.Г. Цитокиновый шторм болезни «трансплантат против хозяина»: критическая эффекторная роль интерлейкина-1. Пересадка. проц. 1993; 25 (февраль (1 часть 2)): 1216–1217. [PubMed] [Google Scholar] 20. Барри С.М., Джонсон М.А., Яносси Г. Цитопатология или иммунопатология? Еще раз загадка цитомегаловирусного пневмонита. Пересадка костного мозга. 2000; 26 (сентябрь (6)): 591–597.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Бермехо-Мартин Дж.Ф., Ортис де Лехарасу Р., Пумарола Т., Релло Дж., Альманса Р., Рамирес П., Мартин-Лочес И., Варильяс Д., Гальегос М.С., Серон С., Мишело Д., Гомес Дж.М. , Тенорио-Абреу А., Рамос М.Дж., Молина М.Л., Уидобро С., Санчес Э., Гордон М., Фернандес В., Дель Кастильо А., Маркос М.А., Вильянуэва Б., Лопес С.Дж., Родригес-Домингес М., Галан Дж. К., Кантон Р., Лиетор А., Рохо С., Эйрос Дж. М., Инохоса К., Гонсалес И., Торнер Н., Баннер Д., Леон А., Куэста П., Роу Т., Келвин Д.Дж. Гиперцитокинемия Th2 и Th27 как признак раннего ответа хозяина при тяжелой пандемии гриппа. крит. Уход. 2009;13(6):R201. doi: 10.1186/cc8208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Хуан К.Дж., Су И.Дж., Терон М., Ву Ю.К., Лай С.К., Лю К.С., Лэй Х.Ю. Цитокиновый шторм, связанный с гамма-интерфероном, у пациентов с атипичной пневмонией. Дж. Мед. Вирол. 2005; 75 (февраль (2)): 185–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Тисончик Дж. Р., Корт М. Дж., Симмонс С. П., Фаррар Дж., Мартин Т.Р., Катце М.Г. В глаз цитокинового шторма. микробиол. Мол. биол. 2012 г.; 76 (март (1)): 16–32. doi: 10.1128/MMBR.05015-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Боровикова Л.В., Иванова С., Чжан М., Ян Х., Бочкина Г.И., Уоткинс Л.Р., Ван Х., Абумрад Н., Итон Дж.В., Трейси К.Дж. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системный воспалительный ответ на эндотоксин. Природа. 2000; 405 (май (6785)): 458–462. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван Х., Ю М., Очани М., Амелла С.А., Танович М., Сусарла С., Ли Дж.Х., Ван Х., Ян Х., Уллоа Л., Аль-Абед Ю., Чура С.Дж., Трейси К.Дж. Альфа-субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора является важным регулятором воспаления. Природа. 2003; 421 (январь (6921)): 384–388. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уллоа Л. Блуждающий нерв и никотиновый противовоспалительный путь. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4 (август (8)): 673–684. [PubMed] [Google Scholar] 29. Павлов В.А., Ван Х., Чура С.Дж., Фридман С.Г., Трейси К.Дж. Холинергический противовоспалительный путь: недостающее звено в нейроиммуномодуляции.Мол Мед. 2003; 9 (май-август (5-8)): 125–134. Обзор. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Коэн С., Тиррелл Д.А., Рассел М.А., Джарвис М.Дж., Смит А.П. Курение, употребление алкоголя и восприимчивость к простуде. Являюсь. Дж. Общественное здравоохранение. 1993; 83 (сентябрь (9)): 1277–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Миллет Э.Р., Де Ставола Б.Л., Куинт Дж.К., Смит Л., Томас С.Л. Факторы риска госпитализации в течение 28 дней после постановки диагноза внебольничной пневмонии у пожилых людей и их вклад в увеличение частоты госпитализаций с течением времени: когортное исследование.Открытый БМЖ. 2015; 5 (декабрь (12)) doi: 10.1136/bmjopen-2015-008737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. У З., МакГуган Дж. М. Характеристики вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае и важные уроки: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72 314 случаях. ДЖАМА. 2020; 24 (февраль) doi: 10.1001/jama.2020.2648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.2; 2020.Курение, вейпинг и госпитализация при COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 36. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.11; 2020. Курение, вейпинг и госпитализация по поводу COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 37. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Систематический обзор распространенности курения в настоящее время среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае: может ли никотин быть терапевтическим вариантом? Стажер Эмердж. Мед. 2020 (в печати) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Центры по контролю и профилактике заболеваний Предварительные оценки распространенности отдельных основных состояний здоровья среди пациентов с коронавирусной болезнью, 2019 г. — США, 12 февраля — 28 марта 2020 г.MMWR Морб. Смертный. еженедельно. Отчет 2020 г. doi: 10.15585/mmwr.mm6913e2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Ричардсон С., Хирш Дж.С., Нарасимхан М.Н., Кроуфорд Дж.М., Макгинн Т., Дэвидсон К.В. Исследовательский консорциум Northwell COVID-19. Представляем характеристики, сопутствующие заболевания и исходы среди 5700 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в районе Нью-Йорка. ДЖАМА. Дои 2020 г.: 10.1001/jama.2020.6775. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Мэйбли Дж., Гордон С., Пахер П. Никотин оказывает противовоспалительное действие в мышиной модели острого повреждения легких. Воспаление. 2011;34(4):231–237. doi: 10.1007/s10753-010-9228-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсалл Р.С., Мэнсон Дж.Дж., HLH Across Specialty Collaboration, UK COVID-19: рассмотрим синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. 2020; 395 (март (10 229)): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.Хуанг С., Ван Ю., Ли С., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю., Чжан Л., Фан Г., Сюй Дж., Гу С., Ченг З., Ю Т., Ся Дж. ., Вэй Ю., Ву В., Се С., Инь В., Ли Х., Лю М., Сяо Ю., Гао Х., Го Л., Се Дж., Ван Г., Цзян Р., Гао З., Джин К., Ван Дж., Цао Б. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане. Китай. Ланцет. 2020; 395: 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. МакГонагл Д., Шариф К., О’Реган А., Бриджвуд К. Роль цитокинов, включая интерлейкин-6, в пневмонии, вызванной COVID-19, и заболевании, подобном синдрому активации макрофагов.Аутоиммун. Ред. 2020; 3 (апрель) doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Фельдманн М., Майни Р.Н., Вуди Дж.Н., Холгейт С.Т., Винтер Г., Роуленд М., Ричардс Д., Хассел Т. Срочно необходимы испытания терапии против фактора некроза опухоли при COVID-19. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Резерфорд А.И., Субессингх С., Хайрич К.Л., Галлоуэй Дж.Б. Серьезная инфекция у пациентов с ревматоидным артритом, получавших биологическую терапию: результаты Регистра биологических препаратов Британского общества ревматологии для ревматоидного артрита.Аня. Реум. Дис. 2018; 77: 905–910. [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан Х., Пеннингер Дж.М., Ли Ю., Чжун Н., Слуцкий А.С. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) как рецептор SARS-CoV-2: молекулярные механизмы и потенциальная терапевтическая мишень. Интенсивная терапия Мед. 2020; 46 (апрель (4)): 586–590. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Оукс Дж. М., Фукс Р. М., Гарднер Дж. Д., Лазартиг Э., Юэ X. Никотин и ренин-ангиотензиновая система. Являюсь. Дж. Физиол. Регул.интегр. Комп. Физиол. 2018;315(5):R895–R906. doi: 10.1152/ajpregu.00099.2018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Yue X., Basting TM, Flanagan TW, Xu J., Lobell TD, Gilpin NW, Gardner JD, Lazartigues E. Никотин подавляет компенсаторный ангиотензинпревращающий фермент 2/рецептор ангиотензина типа 2 ренин-ангиотензиновой системы. Аня. Являюсь. Торак. соц. 2018; 15 (апрель (приложение 2)): S126–S127. doi: 10.1513/AnnalsATS.201706-464MG. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 50. Кай Г.Массовая и одноклеточная транскриптомика выявляет несоответствие употребления табака в экспрессии гена ACE2 в легких, рецептора 2019-nCov. Препринты. Doi 2020 г.: 10.20944/preprints202002.0051.v3. 2020020051 (предварительная публикация) [CrossRef] [Google Scholar]51. Леунг Дж.М., Ян С.Х., Там А., Шайпанич Т., Хакетт Т.Л., Сингера Г.К., Доршейд Д.Р., Син Д.Д. Экспрессия ACE-2 в эпителии малых дыхательных путей курильщиков и пациентов с ХОБЛ: последствия для COVID-19. medRxiv 2020.03.18.20038455. дои. 10.1101/2020.03.18.20038455.(предварительная публикация). [Бесплатная статья PMC] [PubMed]52. Блейк С.Дж., Барнсли К., Лу В., МакАлинден К.Д., Ипен М.С., Сохал С.С. Курение активирует рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2: потенциальное место адгезии для нового коронавируса SARS-CoV-2 (Covid-19). J. клин. Мед. 2020;9(3):841. doi: 10.3390/jcm

41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Hung YH, Hsieh WY, Hsieh JS, Liu FC, Tsai CH, Lu LC, Huang CY, Wu CL, Lin CS Альтернативные роли сигнальных путей STAT3 и MAPK в активации MMP и прогрессировании повреждения легких, вызванного воздействием сигаретного дыма при ACE2 нокаутные мыши.Междунар. Дж. Биол. науч. 2016;12:454–465. doi: 10.7150/ijbs.13379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Имаи Ю., Куба К., Пеннингер Дж. М. Открытие ангиотензинпревращающего фермента 2 и его роль в остром повреждении легких у мышей. Эксп. Физиол. 2008; 93 (май (5)): 543–548. doi: 10.1113/expphysiol.2007.040048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Имаи Ю., Куба К., Рао С., Хуан Ю., Го Ф., Гуан Б., Ян П., Сарао Р., Вада Т., Леонг-Пои Х., Краковер М.А., Фукамидзу А., Hui C.C., Hein L., Uhlig S., Slutsky A.S., Jiang C., Penninger J.M. Ангиотензинпревращающий фермент 2 защищает от тяжелой острой легочной недостаточности. Природа. 2005; 436 (июль (7047)): 112–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Вадуганатан М., Вардени О., Мишель Т., МакМюррей Дж.Дж.В., Пфеффер М.А., Соломон С.Д. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с Covid-19. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMsr2005760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кристиани Л., Манчино Э., Матера Л., Ненна Р., Пьеранджели А., Сканьолари К., Мидулла Ф. Раскроют ли дети свою тайну? Дилемма коронавируса. Евро. Дыхание J. 2020;2 (апрель) doi: 10.1183/13993003.00749-2020. pii: 2000749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ciaglia E., Vecchione C., Puca A.A. Инфекция COVID-19 и прогнозируемые уровни растворимого ACE2: благоприятная защита детей и женщин. Фронт. Педиатр. 2020 г.: 10.3389/fped.2020.00206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59.Xia H., Lazartigues E. Ангиотензинпревращающий фермент 2: центральный регулятор сердечно-сосудистой функции. Курс. гипертензии. Отчет 2010; 12 (июнь (3)): 170–175. doi: 10.1007/s11906-010-0105-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Дубей М.Ф., Талман Л.С., Обр Т.Д., Тиан Х., Дэвиссон Р.Л., Лазартиг Э. Дифференциальная экспрессия нейронального ACE2 у трансгенных мышей с гиперэкспрессией ренин-ангиотензиновой системы головного мозга. Являюсь. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 2007; 292 (январь (1)): R373–81.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Дефорж М., Ле Купанек А., Дюбо П. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы. 2020;12:14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джакомелли А., Пеццати Л., Конти Ф., Бернаккиа Д., Сиано М., Орени Л., Рускони С., Джервасони К., Ридольфо А.Л., Рицзардини Г., Антинори С., Галли М. Самооценка обоняния и нарушения вкуса у пациентов с SARS-CoV-2: перекрестное исследование.клин. Заразить. Дис. 2020; 26 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa330. ПИИ: ciaa330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Манджи Х., Карр А.С., Браунли В.Дж., Ланн М.П. Неврология во времена covid-19. БМЖ. 2020 doi.0.1136/jnnp-2020-323414. [Google Академия]64. Байг А.М., Халик А., Али У., Сайеда Х. Доказательства того, что вирус COVID-19 поражает ЦНС: распределение в тканях, взаимодействие вирус-хозяин и предполагаемые нейротропные механизмы. АКС хим. Неврологи. 2020; 11 (7 апреля)): 995–998. дои: 10.1021/acschemneuro.0c00122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Мао Л., Цзинь Х., Ван М., Ху Ю., Чен С., Хе К., Чанг Дж., Хун С., Чжоу Ю., Ван Д., Мяо С., Ли Ю., Ху Б. , Неврологические проявления госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Ухане, Китай. ДЖАМА Нейрол. 2020; 10 (апрель) doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Беншериф М., Липпиелло П.М., Лукас Р., Марреро М.Б. Никотиновые рецепторы альфа7 как новые терапевтические мишени для воспалительных заболеваний.Клетка. Мол. Жизнь наук. 2011; 68 (март (6)): 931–949. doi: 10.1007/s00018-010-0525-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Оппо В., Мелис М., Мелис М., Томассини Барбаросса И., Коссу Г. Болезнь Паркинсона «обоняние и вкус»: использование органов чувств для улучшения знаний о болезни. Front. Aging Neurosci. 2020; 25 (февраль (12)). ): 43. doi: 10.3389/fnagi.2020.00043. eCollection 2020. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Обонятельная дисфункция при паркинсонизме: общий дефицит, не связанный к неврологическим признакам, стадии заболевания или длительности заболевания.Неврология. 1988; 38 (август (8)): 1237–1244. [PubMed] [Google Scholar]70. Мюллер А., Мюнгерсдорф М., Райхманн Х., Штреле Г., Хуммель Т. Обонятельная функция при паркинсонических синдромах. Дж. Клин. Неврологи. 2002; 9 (сентябрь (5)): 521–524. [PubMed] [Google Scholar]71. Шарер Дж. Д., Леон-Сармьенто Ф. Э., Морли Дж. Ф., Вайнтрауб Д., Доти Р. Л. Обонятельная дисфункция при болезни Паркинсона: положительный эффект курения сигарет. Мов. Беспорядок. 2015;30:859–862. doi: 10.1002/mds.26126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72.Бонен Н.И., Мюллер М.Л., Котагал В., Кеппе Р.А., Килбурн М.А., Альбин Р.Л., Фрей К.А. Обонятельная дисфункция, центральная холинергическая целостность и когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Головной мозг. 2010; 133 (июнь (часть 6)): 1747–1754. doi: 10.1093/мозг/awq079. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Ян Дж., Лв Д.Дж., Ли Л.С., Ван Ю.Л., Ци Д., Чен Дж., Мао С.Дж., Ван Ф., Лю Ю., Ху Л.Ф., Лю С.Ф. Никотин улучшал обонятельные нарушения в мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной MPTP.Нейротоксикология. 2019; 73 (июль): 175–182. doi: 10.1016/j.neuro.2019.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Д’Суза Р.Д., Виджаярагхаван С. Обращая внимание на запах: холинергическая передача сигналов в обонятельной луковице. Фронт. Синаптические нейроны. 2014; 6 (сентябрь (21)) doi: 10.3389/fnsyn.2014.00021. eCollection 2014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Бутовт Р., Билинска К. SARS-CoV-2: обоняние, инфекция головного мозга и острая потребность в клинических образцах, позволяющих обнаруживать вирус на более раннем этапе.АКС хим. Неврологи. 2020; 13 (апрель) doi: 10.1021/acschemneuro.0c00172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Цуй С., Чен С., Ли С., Лю С., Ван Ф. Распространенность венозной тромбоэмболии у пациентов с тяжелой новой коронавирусной пневмонией. Дж. Тромб. Гемост. 2020 г.: 10.1111/jth.14830. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тан Н., Ли Д., Ван С., Сунь З. Аномальные параметры коагуляции связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией.Дж. Тромб. Гемост. 2020; 18: 844–847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Коллиас А., Кириакулис К.Г., Димакакос Э., Пулаку Г., Стергиу Г.С., Сиригос К. Тромбоэмболический риск и антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19: новые доказательства и призыв к действию. бр. Дж. Гематол. 2020; 18 (апрель) doi: 10.1111/bjh.16727. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Шедель А., Торнтон С., Шлосс П., Клютер Х., Бугерт П. Тромбоциты человека экспрессируют функциональные альфа-7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 2011; 31 (апрель (4)): 928–934. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.218297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Койман С., Мёрс И., ван дер Стоп М., Хабетс К.Л., Ламмерс Б., Берби Дж.Ф., Хавекес Л.М., ван Экк М., Ромейн Дж.А., Корпорал С.Дж., Ренсен П.К. Дефицит гемопоэтических α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов увеличивает воспаление и состояние активации тромбоцитов, но не усугубляет атеросклероз. Дж. Тромб. Гемост. 2015; 13 (январь (1)): 126–135. doi: 10.1111/jth.12765. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Беннет Дж. А., Туре С. К., Шмидт Р. А., Мастранжело М. А., Кэмерон С. Дж., Терри Л. Э., Юл Д. И., Моррелл С. Н., Лоуэнштейн С. Дж. Ацетилхолин ингибирует активацию тромбоцитов. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 2019; 369 (май (2)): 182–187. doi: 10.1124/jpet.118.253583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Ji W., Wang W., Zhao X., Zai J., Li X. Межвидовая передача недавно выявленного коронавируса 2019-nCoV. Дж. Мед. Вирол. 2020; 92 (апрель (4)): 433–440.doi: 10.1002/jmv.25682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Пуллан Р.Д., Родс Дж., Ганеш С., Мани В., Моррис Дж.С., Уильямс Г.Т., Ньюкомб Р.Г., Рассел М.А., Фейерабенд С., Томас Г.А., Саве Ю. Трансдермальный никотин при активном язвенном колите. Н. англ. Дж. Мед. 1994; 330 (март (12)): 811–815. [PubMed] [Google Scholar]84. Вильяфан Г., Чезаро П., Риалланд А., Балул С., Азими С., Бурде С., Ле Уезек Дж., Маккин-Мавье И., Мезон П. Хронические высокие дозы трансдермального никотина при болезни Паркинсона: открытое исследование .Евро. Дж. Нейрол. 2007; 14 (декабрь (12)) 1313-6. Epub 2007, 17 октября. [PubMed] [Google Scholar]85. Ньюхаус П., Келлар К., Айсен П., Уайт Х., Веснес К., Кодерре Э., Пфафф А., Уилкинс Х., Ховард Д., Левин Э.Д. Лечение никотином легких когнитивных нарушений: 6-месячное двойное слепое пилотное клиническое исследование. Неврология. 2012; 78 (январь (2)): 91–101. doi: 10.1212/WNL.0b013e31823efcbb. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы

Toxicol Rep.2020; 7: 658–663.

^{а, б, *}

^а Лаборатория Мол. Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Константинос Фарсалинос

^a Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

^b Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Raymond Niaura

Кафедра социальной и Наука о поведении и эпидемиология, Колледж глобального общественного здравоохранения, Нью-Йоркский университет, США

Jacques Le Houezec

Лаборатория Mol.Биология и иммунология, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Анастасия Барбуни

Школа общественного здравоохранения, кафедра общественного и общественного здравоохранения, Университет Западной Аттики, 11521, Греция

Димитриос Куретас

Кафедра биохимии и биотехнологии , Университет Фессалии, Лариса, 41500, Греция

Константинос Пулас

Лаборатория Мол. биологии и иммунологии, кафедра фармации, Университет Патры, Панепистимиополис, 26500, Греция

Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

1. Введение

По состоянию на 20 апреля почти у 1,7 миллиона человек во всем мире была диагностирована коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), пандемия, возникшая в результате появления нового штамма коронавируса, острого респираторного синдрома коронавирус 2 ( SARS-CoV-2) в Китае. Сообщается о более чем 170 000 смертей, в то время как, безусловно, гораздо больше случаев более легких заболеваний, которые не были диагностированы и официально подтверждены из-за ограниченных возможностей тестирования в большинстве стран.Пандемия представляет собой глобальную чрезвычайную ситуацию из-за быстрой передачи болезни и потенциальной перегрузки систем здравоохранения, и ожидается, что она окажет значительное влияние на экономику и здоровье. В последнее время изучались способствующие факторы и их возможная роль в относительно высоких показателях инфицирования, смертности между странами и происхождения [1,2]. Эта новая вспышка была дополнительно оценена на предмет текущих знаний о коронавирусах на основе краткой истории эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений заболевания, а также стратегий лечения и профилактики [3].Поиск потенциальных защитных и терапевтических противовирусных стратегий представляет собой особую и неотложную задачу [4].

Хотя в большинстве случаев, особенно у молодых людей без сопутствующих заболеваний, предполагается относительно легкое течение заболевания, у значительной части пациентов развиваются осложнения, и они нуждаются в реанимации и искусственной вентиляции легких. В одной серии случаев из 1099 пациентов в Китае [5] 6,1% случаев страдали от первичной комбинированной конечной точки госпитализации в отделение интенсивной терапии, использования искусственной вентиляции легких или смерти.Пациенты с тяжелым течением заболевания обычно имеют одышку и гипоксемию вскоре после начала заболевания и могут быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности [6]. Предикторами неблагоприятных исходов являются повышенные уровни воспалительных маркеров и провоспалительных цитокинов. Исследование 150 случаев COVID-19 показало, что повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина и ИЛ-6 были связаны со смертью [7]. IL-6, важный провоспалительный цитокин, был повышен в смертельных случаях COVID-19 в другом исследовании с участием 191 пациента [8].В другом исследовании с участием 452 пациентов сообщалось, что у пациентов с тяжелым заболеванием наблюдались лимфоцитопения, нейтрофилия, низкий уровень моноцитов, эозинофилов и базофилов, а также повышенный уровень связанных с инфекцией биомаркеров и воспалительных цитокинов [9]. Патологическое исследование случая в Китае выявило двустороннее диффузное альвеолярное повреждение, десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновых мембран и интерстициальные мононуклеарные воспалительные инфильтраты [10]. Проточная цитометрия периферической крови выявила снижение уровня CD4+ и CD8 + Т-клеток, которые, однако, были гиперактивированы, и повышенную концентрацию провоспалительных CCR6+ Th27 в CD4 + Т-клетках.Такие результаты являются отличительными чертами ОРДС и напоминают признаки, наблюдаемые при атипичной пневмонии и ближневосточном респираторном синдроме [11,12]. Также наблюдался системный васкулит [10]. Таким образом, кажется, что иммунная дисрегуляция может быть связана с патофизиологией тяжелой формы COVID-19.

2. Цитокиновый шторм

В то время как в течение десятилетий считалось, что каждый иммунный ответ на антигенную инвазию всегда полезен для предотвращения потенциального повреждения, исследования 1980-х годов показали, что иммунные клетки продуцируют белки с плейотропными или вредным [13].Было обнаружено, что белки, называемые цитокинами, вызывают клинические проявления, сходные с сепсисом, такие как гемодинамическая нестабильность, лихорадка и локализованное воспаление [14,15]. Цитокины играют важную роль в опосредовании как рекрутирования иммунных клеток, так и сложных механизмов контроля внутриклеточной передачи сигналов, которые характеризуют контроль воспаления и инфекции. Они экспрессируются многочисленными клетками, включая макрофаги, моноциты, В-клетки и Т-клетки, способствуют дифференцировке Т-хелперов и стимулируют CD4+ клетки [16].Хотя активация иммунной системы важна для борьбы с патогенами, нарушение регуляции выработки цитокинов может привести к неконтролируемым эффектам, которые в конечном итоге могут нанести вред здоровью [16,17].

Цитокиновый шторм (также называемый синдромом активации макрофагов) представляет собой системную воспалительную реакцию, которая может быть вызвана различными факторами, такими как инфекции и лекарства [18]. Это представляет собой неспособность воспалительной реакции вернуться к гомеостазу. Возникающая в результате нерегулируемая иммунная активность потенциально может привести к катастрофическому повреждению тканей.Термин впервые появился в 1993 г. в статье, посвященной реакции «трансплантат против хозяина» [19]. Впоследствии цитокиновый шторм стал явлением, признанным как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях. Он был особенно изучен при вирусных инфекциях, таких как цитомегаловирусный пневмонит, вирус гриппа и SARS-CoV [[20], [21], [22], [23]]. Бермехо-Мартин и др. [21] привлекли как стационарных, так и амбулаторных пациентов во время первой волны пандемического гриппа в 2009 г. (nvh2N1) и изучили влияние иммунного ответа хозяина на развитие легкого или тяжелого заболевания путем измерения уровней в сыворотке нескольких хемокинов и цитокинов.Они обнаружили резкое увеличение медиаторов, которые стимулируют ответы Th-1 и Th-17 (которые отвечают за атаку внутриклеточных патогенов и уничтожение патогенов во время защитных реакций хозяина) среди госпитализированных пациентов с тяжелой формой по сравнению с более легкими случаями инфекции nvh2N1. Цитокиновый шторм может привести к острому повреждению легких и дальнейшему развитию ОРДС. Это характеризуется локальной инфильтрацией воспалительных клеток, повышенной проницаемостью сосудов и системным выбросом медиаторов воспаления, что может вызывать системные сепсис-подобные симптомы [23].В то время как внимание к обнаружению цитокинового шторма в основном зависит от измерения цитокинов в системном кровотоке, было высказано предположение, что измерение системных медиаторов воспаления может недооценивать степень иммунологического каскада, который имеет место локально в глубоких тканях, таких как дыхательные пути [23]. Принимая во внимание вышеизложенное, контроль воспалительной реакции может быть эффективным способом предотвращения побочного повреждения, вызванного чрезмерной активацией иммунной системы для элиминации патогенов.

3. Холинергический противовоспалительный путь

С начала 2000-х годов холинергическая нервная система была идентифицирована как важный путь, который модифицирует и контролирует воспалительную реакцию. Хирургическое рассечение блуждающего нерва у мышей приводило к усилению продукции ФНО и чрезмерному ответу на введение эндотоксина, в то время как электрическая стимуляция блуждающего нерва подавляла синтез ФНО и предотвращала острую воспалительную реакцию [[24], [25], [26]]. Несколько экспериментальных моделей на животных, индуцирующих провоспалительные цитокины, такие как сепсис, ишемия-реперфузия и панкреатит, показали, что стимуляция блуждающего нерва улучшает исходы.Этот эффект опосредуется α7-субъединицей никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) на макрофагах [27]. Мыши с дефицитом субъединицы α7 демонстрировали повышенную эндотоксин-индуцированную продукцию TNF, а электрическая иннервация блуждающего нерва не снижала уровни TNF в сыворотке [27]. В-лимфоциты также экспрессируют α7 nAChR. Макрофаги, по-видимому, очень чувствительны к ацетилхолину, что позволяет предположить, что любой источник ацетилхолина, даже из ненейрональных источников, таких как эпителиальные и эндотелиальные клетки, может также модулировать активность соседних макрофагов [25].Помимо TNF, ацетилхолин ингибирует и другие провоспалительные цитокины, такие как группа высокой подвижности B1 (HMGB1), IL-1 и IL-6 [28].

Модуляция воспалительного и иммунного ответа центральной нервной системы (ЦНС) через блуждающий нерв основана на двунаправленной связи между иммунной и нервной системами. Афферентные волокна блуждающего нерва, расположенные в ядре одиночного пути, обеспечивают сенсорную информацию ЦНС о воспалительном статусе, что может привести к передаче эфферентных сигналов, исходящих из дорсального двигательного ядра, для контроля воспалительной реакции [29].Такой ответ является быстрым и локализованным, в отличие от диффузной противовоспалительной сети, которая является медленной, распределенной, неинтегрированной и зависит от градиентов концентрации [25].

4. Никотин, никотиновая холинергическая система и COVID-19

Известно, что курение повышает риск восприимчивости и тяжести респираторных инфекций [30,31]. Учитывая, что Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 пандемией, можно ожидать значительного бремени болезни среди примерно 1 человека.1 миллиард курильщиков, особенно в странах с высокой распространенностью курения. Поэтому были понятны опасения по поводу этой подгруппы населения [32]. Кроме того, связанные с курением заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ, также являются установленными факторами риска неблагоприятных исходов при COVID-19 [33]. Китай был первой страной, пострадавшей от пандемии, и имеет высокую распространенность курения. В 2018 году распространенность курения среди населения составила 26,6 %, при этом распространенность курения среди мужчин была значительно выше (50.5 %), чем у женщин (2,1 %) [34]. Таким образом, можно ожидать высокой распространенности курения среди пациентов с COVID-19, даже если курение не оказывает неблагоприятного влияния на восприимчивость и тяжесть заболевания.

23 марта предварительный анализ, проведенный некоторыми членами нашей группы, изучил данные из 5 серий случаев госпитализации пациентов с COVID-19 из Китая и подсчитал, что распространенность курения составляет 10,2 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %). расчетная ожидаемая распространенность составила 31,3 % (95 % ДИ: 8,7–11,8 %) [35]. Анализ был дополнительно расширен 3 апреля путем изучения 13 китайских исследований и 5960 госпитализированных пациентов с COVID-19, при этом общая распространенность курения составила 6 человек.5 % (95 % ДИ: 4,9–8,2 %) [36]. В этот день мы впервые представили гипотезу о потенциальных полезных эффектах никотина, которая впоследствии была расширена [37]. Несмотря на то, что в анализе исследования были ограничения, в основном из-за невозможности скорректировать смешанные факторы, результаты низкой распространенности курения среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае были одинаковыми во всех исследованиях и согласовывались с серией случаев из США [38, 39]. Первоначальная гипотеза была основана на противовоспалительных свойствах никотина через холинергическую противовоспалительную систему, признавая, что заболевание, по-видимому, связано с нарушением регуляции иммунного ответа на вирусную инвазию.

Совершенно неуместно предлагать кому-либо начать курить или продолжать курить из-за хорошо известных заболеваний, связанных с курением, и большого количества токсичных химических веществ в сигаретном дыме. Кроме того, маловероятно, что какое-либо другое соединение в табачном сигаретном дыме, кроме никотина, может быть связано с потенциальными преимуществами, наблюдаемыми у курильщиков. Более того, из-за неблагоприятных последствий курения и того факта, что многие курильщики будут страдать сопутствующими заболеваниями (такими как сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ и т.), ожидается, что потенциальные преимущества никотина будут маскироваться неблагоприятными последствиями курения.

Никотин является холинергическим агонистом. Следовательно, он является важным ингибитором провоспалительных цитокинов, действующих через холинергический противовоспалительный путь через α7-nAChR. Никотин ингибирует TNF, IL-1, IL-6 и HMGB1, но не ингибирует противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 [28]. В моделях на животных in vivo было обнаружено, что никотин защищает от липополисахарид-индуцированного ОРДС, уменьшая инфильтрацию лейкоцитов и провоспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [40].Такие эффекты имеют отношение к COVID-19, поскольку цитокиновый шторм, по-видимому, является отличительной чертой тяжелых случаев [41,42]. У пациентов с COVID-19 повышен уровень нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF и CCL2 [43]. Было предложено лечение препаратами анти-ИЛ-6 и анти-ФНО, и клинические испытания уже проводятся [44,45]. Однако может быть более эффективным ингибировать несколько, а не селективно один цитокин, в то время как некоторые ингибиторы цитокинов связаны с повышенным риском оппортунистических инфекций [46].Кроме того, возможно, что измерение уровня воспалительных цитокинов в крови неточно отражает степень иммунного дисбаланса, существующего локально в легких. В любом случае холинергическая противовоспалительная система может обеспечить лучший контроль и модуляцию цитокинового ответа по сравнению с блокированием одного агента, а никотин может эффективно способствовать поддержанию сбалансированного иммунного ответа против вирусной инфекции. Поэтому не исключено, что клинические проявления цитокинового шторма у больных COVID-19 являются следствием дисфункции холинергического противовоспалительного пути.

Известно, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетку [47]. ACE2 обладает хорошо зарекомендовавшими себя сосудорасширяющими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Исследования курения и ACE2 показали противоречивые результаты. Исследования, опубликованные до пандемии COVID-19, показали, что курение и никотин снижают уровень ACE2 [48,49]. Однако более поздние исследования показывают, что они активируют ACE2 [[50], [51], [52]]. В настоящее время нет доказательств того, что активация ACE2 связана с повышенной восприимчивостью к COVID-19 или его тяжестью.Фактически, активация ACE2, по-видимому, защищает от повреждения тканей, вызванного SARS-CoV-2. Было обнаружено, что ACE2 защищает мышей от развития ОРДС [[53], [54], [55]]. Данные экспериментальных исследований SARS показывают, что непрерывная инфекция и репликация SARS-CoV-2 вызывают немедленное снижение регуляции ACE2, что может быть связано с повреждением органов и тяжестью заболевания [56]. Дальнейшее подтверждение полезной роли ACE2 исходит из данных о том, что эстрогены, по-видимому, усиливают регуляцию ACE2, в то время как у детей и молодых людей уровни ACE2 выше по сравнению с пожилыми людьми [57,58].В то же время женщины, дети и молодежь имеют более легкие симптомы COVID-19. Если это точно и подтверждено, то недавно наблюдаемая активация ACE2 у курильщиков, вероятно, индуцируется как защитный механизм для противодействия эффектам ангиотензина II. Вероятно, существует динамический баланс между АПФ и АПФ2, который постоянно меняется в зависимости от стрессоров и раздражителей. Таким образом, существует неопределенность в отношении того, влияет ли никотин на прогрессирование COVID-19 через ось ренин-ангиотензин-альдостерон, и нет известного взаимодействия между рецепторами ACE2 и nAChR.

Важно отметить, что ACE2 экспрессируется в нескольких областях головного мозга. Области, где заканчиваются афферентные волокна блуждающего нерва и берут начало эфферентные волокна блуждающего нерва, обнаруживают экспрессию ACE2 [59,60]. Нейроинвазия является общей чертой коронавирусов [61]. Пациенты с COVID-19 сообщали об аносмии и агевзии [62]. SARS-CoV-2 может проникать в ЦНС либо через кровоток, либо через обонятельный нерв через решетчатую пластинку [63,64]. В серии случаев из 214 пациентов сообщалось, что у 36,4 % были неврологические проявления [65].Таким образом, возможно, что вирус может инфицировать конечные области афферентных волокон блуждающего нерва или начало эфферентных волокон блуждающего нерва, вызывая снижение регуляции ACE2 и приводя к локальному воспалению, которое может нарушить холинергический противовоспалительный путь и нарушить регуляцию воспалительной реакции. Никотин может обладать защитными свойствами против возможного воспаления головного мозга, вызванного SARS-CoV-2, опосредованного через α7-AChR [66].

Примечательным параметром аносмии и агевзии, наблюдаемым у пациентов с COVID-19, является то, что они являются характерными продромальными немоторными проявлениями болезни Паркинсона [67,68].Хотя агевзия широко не изучалась, нарушение обоняния является очень распространенным признаком, наблюдаемым у 95 % пациентов с болезнью Паркинсона [68] и может появиться за несколько лет до появления двигательных симптомов. При приеме агонистов дофамина улучшения обоняния не происходит [69,70]. В отличие от общей популяции, где курение связано с нарушением обонятельной функции, у курильщиков с болезнью Паркинсона наблюдается меньшее снижение обоняния по сравнению с некурящими, что свидетельствует о защитном эффекте курения [71].Это может быть объяснено тем фактом, что потеря обоняния была связана с нарушением холинергической передачи [72], в то время как никотин улучшал обоняние в мышиной модели болезни Паркинсона [73]. Обонятельная луковица имеет богатую сеть nAChR, но α7 nAChR также могут экспрессироваться на окончаниях аксонов нейронов обонятельных рецепторов [74]. Хотя это может свидетельствовать об облегчении инфекции головного мозга за счет антероградного транспорта по обонятельному нерву, возможно, что нейроны обонятельных рецепторов могут действовать как вирусные сенсоры первой линии и инициировать быстрый иммунный ответ [75].Это могло бы объяснить легкие симптомы у пациентов с COVID-19 с потерей обоняния. В любом случае аносмия может представлять собой еще один признак дисфункции никотиновой холинергической системы при COVID-19.

Характерным признаком COVID-19 является коагулопатия, приводящая к тромбоэмболическим осложнениям. Венозная тромбоэмболия была зарегистрирована у 25 % пациентов, не получавших тромбопрофилактику, и была связана с более высокой смертностью [76]. Аномальные параметры коагуляции также были связаны с плохой выживаемостью [77].Хотя венозная тромбоэмболия является хорошо известным осложнением любой серьезной инфекции, в COVID-19 могут быть вовлечены дополнительные механизмы, такие как повреждение эндотелия, повышенная проницаемость сосудов и окклюзия микрососудов [78]. Важно отметить, что тромбоциты экспрессируют функциональные α7-AChR [79], в то время как гемопоэтический дефицит α7 nAChR увеличивает воспаление и активность тромбоцитов [80]. Недавно было обнаружено, что ацетилхолин является эндогенным ингибитором активации тромбоцитов [81]. Следовательно, дисфункция никотиновой холинергической системы может быть связана с тромботическими и сосудистыми осложнениями COVID-19.

5. COVID-19 может быть заболеванием никотиновой холинергической системы -воспалительный путь [36]. По мере того как в большем количестве исследований были представлены клинические проявления, лабораторные данные и прогрессирование заболевания у пациентов с COVID-19, стало очевидным, что никотиновая холинергическая система может объяснить большинство (если не все) характеристик заболевания.Маловероятно, чтобы одна «защитная система» облегчила все разнообразные и сложные проявления COVID-19, если только этот «защитный механизм» не был целью вирусного хозяина. Возможно ли это?

SARS-CoV-2, по-видимому, произошел от коронавируса летучих мышей. Джи и др. [82] провели всесторонний анализ последовательности в сочетании с относительной предвзятостью использования синонимичных кодонов и сообщили, что вирус мог быть рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучей мыши и коронавирусом неизвестного происхождения [83].Одним из возможных промежуточных хозяев могла быть змея. Принимая во внимание, что токсины змеиного яда являются конкурентными антагонистами ацетилхолина на рецепторе α7-nACh с высокой аффинностью, мы решили изучить гипотезу о том, что SARS-CoV-2 мог приобретать последовательности с помощью любого из потенциальных и еще не определенных промежуточных соединений через геномная рекомбинация. Мы сравнили белковые последовательности между SARS-CoV-2 и нейротоксинами змеиного яда. Нам удалось идентифицировать области с идентичностью четырех или пяти аминокислот между коронавирусом и несколькими молекулами нейротоксина (например,г. SARS-CoV-2 по сравнению с белком, подобным мускариновому токсину, A; SARS-CoV-2 и кобротоксин – Naja siamensis, B).

Сравнение BLAST-P белка SARS-CoV-2 с белком, подобным мускариновому токсину (A) и кобратоксину (Naja siamensis) (B), с указанием областей с относительно высокой идентичностью.

Таким образом, мы предполагаем, что те или иные последовательности белков SARS-CoV-2, сходные с активными центрами нейротоксина, могут приводить к связыванию с nAChR и могут неблагоприятно влиять на их функцию, предотвращая действие ацетилхолина. .

6. Никотин как потенциальное средство для лечения COVID-19

Никотин может выступать в качестве конкурентного агониста nAChR, способного восстанавливать нарушенную функцию никотиновой холинергической системы. Это может быть осуществимо путем перепрофилирования уже одобренных (для других показаний) фармацевтических никотиновых продуктов, таких как никотиновые пластыри, для использования некурящими или даже путем использования этих продуктов, как уже указано (т. е. в качестве заменителей курения), среди нынешних курильщиков. Эти продукты доступны без рецепта в большинстве стран.Их вводили терапевтически некурящим при неврологических состояниях и воспалительных заболеваниях кишечника в течение более длительных периодов времени, чем это было бы необходимо для COVID-19 [[83], [84], [85]]. У некурящих не наблюдалось склонности к злоупотреблению, несмотря на введение в течение нескольких недель [84,85]. Помимо жевательных резинок и пластырей, никотин можно вводить ингаляционно, при необходимости с использованием небулайзера или других аэрозольных систем. Введение никотина может быть добавлено к противовирусным или другим терапевтическим вариантам для COVID-19.Восстанавливая и повторно активируя холинергический противовоспалительный путь, можно, вероятно, добиться более универсального подавления цитокинового шторма по сравнению с введением ингибиторов одного цитокина. Также следует изучить потенциальную необходимость предоставления фармацевтических никотиновых продуктов курильщикам и потребителям других никотиновых продуктов, у которых наблюдается резкое прекращение употребления никотина при госпитализации по поводу COVID-19 или которые стремятся следовать медицинским рекомендациям по отказу от курения. Если гипотеза о благотворном влиянии никотина верна, курильщики, отказавшиеся от употребления никотина при госпитализации, будут лишены этих преимуществ.Во Франции Сеть по предотвращению зависимости (RESPADD) официально рекомендует курильщикам использовать заместительную никотиновую терапию при госпитализации по поводу любого заболевания [86]. Клинические испытания будут определять будущие подходы и роль никотина в COVID-19, в то время как дальнейшие экспериментальные исследования должны изучить сродство вируса к nAChR.

7. Выводы

В заключение мы заметили, что большинство клинических характеристик тяжелого течения COVID-19 можно объяснить нарушением регуляции холинергического противовоспалительного пути.Наблюдение за тем, что у пациентов в конечном итоге развивается цитокиновый шторм, который приводит к быстрому клиническому ухудшению, привело к разработке гипотезы о серии событий, связанных с неблагоприятными исходами при COVID-19 ().

Прогрессирование COVID-19 после заражения SARS-CoV-2.

Когда кто-то заражается SARS-CoV-2, иммунная система мобилизуется. По мере репликации вируса клеточный и вирусный дебрис или вирионы могут взаимодействовать с nAChR, блокируя действие холинергического противовоспалительного пути.Если первоначального иммунного ответа недостаточно для борьбы с вирусной инвазией на ранней стадии, экстенсивная и длительная репликация вируса в конечном итоге нарушит холинергический противовоспалительный путь, что серьезно поставит под угрозу его способность контролировать и регулировать иммунный ответ. Неконтролируемое действие провоспалительных цитокинов приведет к развитию цитокинового шторма с острым поражением легких, приводящим к ОРДС, нарушениям коагуляции и полиорганной недостаточности. Исходя из этой гипотезы, COVID-19, по-видимому, в конечном итоге становится заболеванием никотиновой холинергической системы.Никотин может поддерживать или восстанавливать функцию холинергической противовоспалительной системы и, таким образом, контролировать высвобождение и активность провоспалительных цитокинов. Это может предотвратить или подавить цитокиновый шторм. Эту гипотезу необходимо проверить в лаборатории и в клинических условиях.

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Финансирование

Финансирование данного исследования не предоставлялось.

Декларация о конкурирующих интересах

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Гумену М., Сарияннис Д., Цацакис А., Анести О., Доча А.О., Петракис Д., Цукалас Д., Костофф Р., Ракицкий В., Спандидос Д.А., Ашнер М., Калина Д. , COVID-19 в Северной Италии: комплексный обзор факторов, которые могли повлиять на резкое увеличение вспышки (обзор) Mol. Мед. Респ. 2020; 0,0 (1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2.Гумену М., Спандидос Д.А., Цацакис А. «[От редакции] Возможность передачи через собак является фактором, способствующим экстремальной вспышке Covid 19 в Северной Италии. Mol. Med. Rep. 2020; 21.6: 2293–2295. [ЧВК бесплатно article] [PubMed] [Google Scholar] 3. Доча А.О., Цацакис А., Албулеску Д., Кристя О., Златиан О., Винчети М., Мосхос С.А., Цукалас Д., Гумену М., Дракулис Н., Думанов Дж.М., Тутельян В.А., Онищенко Г.Г., Ашнер М., Спандидос Д.А., Калина Д. Новая угроза от старого врага: Возрождение коронавируса (обзор) Int.Дж. Мол. Мед. 2020;45.6:1631–1643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Скальный А.В., Ринк Л., Айсувакова О.П., Ашнер М., Гриценко В.А., Алексеенко С., Свистунов А.А., Петракис Д., Спандидос Д.А., Аасет Дж., Цацакис А., Тиньков А.А. Цинк и инфекции дыхательных путей: перспективы COVID 19 (обзор) Int. Дж. Мол. Мед. 2020;0,0(1899) 0-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Гуан В.Дж., Ни З.И., Ху Ю., Лян В.Х., Оу К.К., Хе Д.С., Лю Л., Шань Х., Лэй К.Л., Хуэй Д.С.С., Ду Б., Li LJ, Zeng G., Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T., Chen PY, Xiang J., Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L., Liu Y., Hu YH , Пэн П., Ван Дж. Л.М., Лю Дж. Ю., Чен З., Ли Г., Чжэн З. Дж., Цю С. К., Луо Дж., Е К. Дж., Чжу С. Ю. Чжун Н.С.; Китайская группа экспертов по лечению Covid-19. Клинические характеристики коронавирусной болезни 2019 года в Китае. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMoa2002032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Чен Н., Чжоу М., Донг С.Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 года в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. 2020;395(10223):507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Руан К., Ян К., Ван В., Цзян Л., Сонг Дж. Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Уханя, Китай. Интенсивная терапия Мед. 2020; 3 (март) doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8.Чжоу Ф., Юй Т., Ду Р., Фань Г., Лю Ю., Лю З., Сян Дж., Ван Ю., Сун Б., Гу С., Гуань Л., Вэй Ю., Ли Х. ., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian DS Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с COVID -19 в Ухане, Китай.клин. Заразить. Дис. 2020; 12 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa248.3. Пии: ciaa248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Сюй З., Ши Л., Ван Ю., Чжан Дж., Хуан Л., Чжан С., Лю С., Чжао П., Лю Х., Чжу Л., Тай Ю., Бай С., Гао Т. ., Сун Дж., Ся П., Дун Дж., Чжао Дж., Ван Ф.С. Патологические проявления COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир. Мед. 2020; 8 (апрель (4)): 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11.Нг Д.Л., Аль Хосани Ф., Китинг М.К., Гербер С.И., Джонс Т.Л., Меткалф М.Г., Тонг С., Тао Ю., Алами Н.Н., Хейнс Л.М., Мутей М.А., Абдель-Варет Л., Уеки Т.М., Свердлоу Д.Л., Баракат М., Заки С.Р. Клинико-патологические, иммуногистохимические и ультраструктурные данные смертельного случая коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома в Объединенных Арабских Эмиратах, апрель 2014 г. Am. Дж. Патол. 2016; 186 (март (3)): 652–658. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.10.024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12.Дин Ю., Ван Х., Шэнь Х., Ли З., Гэн Дж., Хань Х., Цай Дж., Ли С., Кан В., Венг Д., Лу Ю., У Д., Хе Л. ., Яо К. Клиническая патология тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС): отчет из Китая. Дж. Патол. 2003; 200 (июль (3)): 282–289. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Трейси К.Дж. Физиология и иммунология холинергического противовоспалительного пути. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 2007; 117 (февраль (2)): 289–296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Трейси К.Дж., Бейтлер Б., Лоури С.Ф., Merryweather J., Wolpe S., Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, 3rd, Zentella A., Albert JD Шок и повреждение тканей, вызванное рекомбинантным кахектином человека. Наука. 1986; 234 (октябрь (4775)): 470–474. [PubMed] [Google Scholar] 15. Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM, Bernheim HA, Beutler B., Cerami A., Figari IS, Palladino MA, Jr, O’Connor JV Фактор некроза опухоли (кахектин) является эндогенным пирогеном и индуцирует продукцию интерлейкина 1. J .эксп. Мед. 1986; 163 (июнь (6)): 1433–1450.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Тернер М.Д., Неджай Б., Херст Т., Пеннингтон Д.Дж. Цитокины и хемокины: на перекрестке клеточных сигналов и воспалительных заболеваний. Биохим. Биофиз. Акта. 2014; 1843 (ноябрь (11)): 2563–2582. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Симабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., Штеммлер Х.Дж., Шлёссер Х.А., Шлаак М., Коханек М., Бёлль Б., фон Бергвельт-Бейлдон М.С. Синдром выброса цитокинов. Дж. Иммунотер.Рак. 2018; 6 (июнь (1)): 56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Феррара Дж.Л., Абхьянкар С., Гиллиланд Д.Г. Цитокиновый шторм болезни «трансплантат против хозяина»: критическая эффекторная роль интерлейкина-1. Пересадка. проц. 1993; 25 (февраль (1 часть 2)): 1216–1217. [PubMed] [Google Scholar] 20. Барри С.М., Джонсон М.А., Яносси Г. Цитопатология или иммунопатология? Еще раз загадка цитомегаловирусного пневмонита. Пересадка костного мозга. 2000; 26 (сентябрь (6)): 591–597.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Бермехо-Мартин Дж.Ф., Ортис де Лехарасу Р., Пумарола Т., Релло Дж., Альманса Р., Рамирес П., Мартин-Лочес И., Варильяс Д., Гальегос М.С., Серон С., Мишело Д., Гомес Дж.М. , Тенорио-Абреу А., Рамос М.Дж., Молина М.Л., Уидобро С., Санчес Э., Гордон М., Фернандес В., Дель Кастильо А., Маркос М.А., Вильянуэва Б., Лопес С.Дж., Родригес-Домингес М., Галан Дж. К., Кантон Р., Лиетор А., Рохо С., Эйрос Дж. М., Инохоса К., Гонсалес И., Торнер Н., Баннер Д., Леон А., Куэста П., Роу Т., Келвин Д.Дж. Гиперцитокинемия Th2 и Th27 как признак раннего ответа хозяина при тяжелой пандемии гриппа. крит. Уход. 2009;13(6):R201. doi: 10.1186/cc8208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Хуан К.Дж., Су И.Дж., Терон М., Ву Ю.К., Лай С.К., Лю К.С., Лэй Х.Ю. Цитокиновый шторм, связанный с гамма-интерфероном, у пациентов с атипичной пневмонией. Дж. Мед. Вирол. 2005; 75 (февраль (2)): 185–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Тисончик Дж. Р., Корт М. Дж., Симмонс С. П., Фаррар Дж., Мартин Т.Р., Катце М.Г. В глаз цитокинового шторма. микробиол. Мол. биол. 2012 г.; 76 (март (1)): 16–32. doi: 10.1128/MMBR.05015-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Боровикова Л.В., Иванова С., Чжан М., Ян Х., Бочкина Г.И., Уоткинс Л.Р., Ван Х., Абумрад Н., Итон Дж.В., Трейси К.Дж. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системный воспалительный ответ на эндотоксин. Природа. 2000; 405 (май (6785)): 458–462. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван Х., Ю М., Очани М., Амелла С.А., Танович М., Сусарла С., Ли Дж.Х., Ван Х., Ян Х., Уллоа Л., Аль-Абед Ю., Чура С.Дж., Трейси К.Дж. Альфа-субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора является важным регулятором воспаления. Природа. 2003; 421 (январь (6921)): 384–388. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уллоа Л. Блуждающий нерв и никотиновый противовоспалительный путь. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4 (август (8)): 673–684. [PubMed] [Google Scholar] 29. Павлов В.А., Ван Х., Чура С.Дж., Фридман С.Г., Трейси К.Дж. Холинергический противовоспалительный путь: недостающее звено в нейроиммуномодуляции.Мол Мед. 2003; 9 (май-август (5-8)): 125–134. Обзор. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Коэн С., Тиррелл Д.А., Рассел М.А., Джарвис М.Дж., Смит А.П. Курение, употребление алкоголя и восприимчивость к простуде. Являюсь. Дж. Общественное здравоохранение. 1993; 83 (сентябрь (9)): 1277–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Миллет Э.Р., Де Ставола Б.Л., Куинт Дж.К., Смит Л., Томас С.Л. Факторы риска госпитализации в течение 28 дней после постановки диагноза внебольничной пневмонии у пожилых людей и их вклад в увеличение частоты госпитализаций с течением времени: когортное исследование.Открытый БМЖ. 2015; 5 (декабрь (12)) doi: 10.1136/bmjopen-2015-008737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. У З., МакГуган Дж. М. Характеристики вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае и важные уроки: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72 314 случаях. ДЖАМА. 2020; 24 (февраль) doi: 10.1001/jama.2020.2648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.2; 2020.Курение, вейпинг и госпитализация при COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 36. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Кейос ID: Z69O8A.11; 2020. Курение, вейпинг и госпитализация по поводу COVID-19. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 37. Фарсалинос К., Барбуни А., Ниаура Р. Систематический обзор распространенности курения в настоящее время среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае: может ли никотин быть терапевтическим вариантом? Стажер Эмердж. Мед. 2020 (в печати) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Центры по контролю и профилактике заболеваний Предварительные оценки распространенности отдельных основных состояний здоровья среди пациентов с коронавирусной болезнью, 2019 г. — США, 12 февраля — 28 марта 2020 г.MMWR Морб. Смертный. еженедельно. Отчет 2020 г. doi: 10.15585/mmwr.mm6913e2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Ричардсон С., Хирш Дж.С., Нарасимхан М.Н., Кроуфорд Дж.М., Макгинн Т., Дэвидсон К.В. Исследовательский консорциум Northwell COVID-19. Представляем характеристики, сопутствующие заболевания и исходы среди 5700 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в районе Нью-Йорка. ДЖАМА. Дои 2020 г.: 10.1001/jama.2020.6775. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Мэйбли Дж., Гордон С., Пахер П. Никотин оказывает противовоспалительное действие в мышиной модели острого повреждения легких. Воспаление. 2011;34(4):231–237. doi: 10.1007/s10753-010-9228-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсалл Р.С., Мэнсон Дж.Дж., HLH Across Specialty Collaboration, UK COVID-19: рассмотрим синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. 2020; 395 (март (10 229)): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.Хуанг С., Ван Ю., Ли С., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю., Чжан Л., Фан Г., Сюй Дж., Гу С., Ченг З., Ю Т., Ся Дж. ., Вэй Ю., Ву В., Се С., Инь В., Ли Х., Лю М., Сяо Ю., Гао Х., Го Л., Се Дж., Ван Г., Цзян Р., Гао З., Джин К., Ван Дж., Цао Б. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане. Китай. Ланцет. 2020; 395: 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. МакГонагл Д., Шариф К., О’Реган А., Бриджвуд К. Роль цитокинов, включая интерлейкин-6, в пневмонии, вызванной COVID-19, и заболевании, подобном синдрому активации макрофагов.Аутоиммун. Ред. 2020; 3 (апрель) doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Фельдманн М., Майни Р.Н., Вуди Дж.Н., Холгейт С.Т., Винтер Г., Роуленд М., Ричардс Д., Хассел Т. Срочно необходимы испытания терапии против фактора некроза опухоли при COVID-19. Ланцет. 2020 г.: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Резерфорд А.И., Субессингх С., Хайрич К.Л., Галлоуэй Дж.Б. Серьезная инфекция у пациентов с ревматоидным артритом, получавших биологическую терапию: результаты Регистра биологических препаратов Британского общества ревматологии для ревматоидного артрита.Аня. Реум. Дис. 2018; 77: 905–910. [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан Х., Пеннингер Дж.М., Ли Ю., Чжун Н., Слуцкий А.С. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) как рецептор SARS-CoV-2: молекулярные механизмы и потенциальная терапевтическая мишень. Интенсивная терапия Мед. 2020; 46 (апрель (4)): 586–590. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Оукс Дж. М., Фукс Р. М., Гарднер Дж. Д., Лазартиг Э., Юэ X. Никотин и ренин-ангиотензиновая система. Являюсь. Дж. Физиол. Регул.интегр. Комп. Физиол. 2018;315(5):R895–R906. doi: 10.1152/ajpregu.00099.2018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Yue X., Basting TM, Flanagan TW, Xu J., Lobell TD, Gilpin NW, Gardner JD, Lazartigues E. Никотин подавляет компенсаторный ангиотензинпревращающий фермент 2/рецептор ангиотензина типа 2 ренин-ангиотензиновой системы. Аня. Являюсь. Торак. соц. 2018; 15 (апрель (приложение 2)): S126–S127. doi: 10.1513/AnnalsATS.201706-464MG. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 50. Кай Г.Массовая и одноклеточная транскриптомика выявляет несоответствие употребления табака в экспрессии гена ACE2 в легких, рецептора 2019-nCov. Препринты. Doi 2020 г.: 10.20944/preprints202002.0051.v3. 2020020051 (предварительная публикация) [CrossRef] [Google Scholar]51. Леунг Дж.М., Ян С.Х., Там А., Шайпанич Т., Хакетт Т.Л., Сингера Г.К., Доршейд Д.Р., Син Д.Д. Экспрессия ACE-2 в эпителии малых дыхательных путей курильщиков и пациентов с ХОБЛ: последствия для COVID-19. medRxiv 2020.03.18.20038455. дои. 10.1101/2020.03.18.20038455.(предварительная публикация). [Бесплатная статья PMC] [PubMed]52. Блейк С.Дж., Барнсли К., Лу В., МакАлинден К.Д., Ипен М.С., Сохал С.С. Курение активирует рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2: потенциальное место адгезии для нового коронавируса SARS-CoV-2 (Covid-19). J. клин. Мед. 2020;9(3):841. doi: 10.3390/jcm

41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Hung YH, Hsieh WY, Hsieh JS, Liu FC, Tsai CH, Lu LC, Huang CY, Wu CL, Lin CS Альтернативные роли сигнальных путей STAT3 и MAPK в активации MMP и прогрессировании повреждения легких, вызванного воздействием сигаретного дыма при ACE2 нокаутные мыши.Междунар. Дж. Биол. науч. 2016;12:454–465. doi: 10.7150/ijbs.13379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Имаи Ю., Куба К., Пеннингер Дж. М. Открытие ангиотензинпревращающего фермента 2 и его роль в остром повреждении легких у мышей. Эксп. Физиол. 2008; 93 (май (5)): 543–548. doi: 10.1113/expphysiol.2007.040048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Имаи Ю., Куба К., Рао С., Хуан Ю., Го Ф., Гуан Б., Ян П., Сарао Р., Вада Т., Леонг-Пои Х., Краковер М.А., Фукамидзу А., Hui C.C., Hein L., Uhlig S., Slutsky A.S., Jiang C., Penninger J.M. Ангиотензинпревращающий фермент 2 защищает от тяжелой острой легочной недостаточности. Природа. 2005; 436 (июль (7047)): 112–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Вадуганатан М., Вардени О., Мишель Т., МакМюррей Дж.Дж.В., Пфеффер М.А., Соломон С.Д. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с Covid-19. Н. англ. Дж. Мед. 2020 г.: 10.1056/NEJMsr2005760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кристиани Л., Манчино Э., Матера Л., Ненна Р., Пьеранджели А., Сканьолари К., Мидулла Ф. Раскроют ли дети свою тайну? Дилемма коронавируса. Евро. Дыхание J. 2020;2 (апрель) doi: 10.1183/13993003.00749-2020. pii: 2000749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ciaglia E., Vecchione C., Puca A.A. Инфекция COVID-19 и прогнозируемые уровни растворимого ACE2: благоприятная защита детей и женщин. Фронт. Педиатр. 2020 г.: 10.3389/fped.2020.00206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59.Xia H., Lazartigues E. Ангиотензинпревращающий фермент 2: центральный регулятор сердечно-сосудистой функции. Курс. гипертензии. Отчет 2010; 12 (июнь (3)): 170–175. doi: 10.1007/s11906-010-0105-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Дубей М.Ф., Талман Л.С., Обр Т.Д., Тиан Х., Дэвиссон Р.Л., Лазартиг Э. Дифференциальная экспрессия нейронального ACE2 у трансгенных мышей с гиперэкспрессией ренин-ангиотензиновой системы головного мозга. Являюсь. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 2007; 292 (январь (1)): R373–81.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Дефорж М., Ле Купанек А., Дюбо П. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы. 2020;12:14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джакомелли А., Пеццати Л., Конти Ф., Бернаккиа Д., Сиано М., Орени Л., Рускони С., Джервасони К., Ридольфо А.Л., Рицзардини Г., Антинори С., Галли М. Самооценка обоняния и нарушения вкуса у пациентов с SARS-CoV-2: перекрестное исследование.клин. Заразить. Дис. 2020; 26 (март) doi: 10.1093/cid/ciaa330. ПИИ: ciaa330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Манджи Х., Карр А.С., Браунли В.Дж., Ланн М.П. Неврология во времена covid-19. БМЖ. 2020 doi.0.1136/jnnp-2020-323414. [Google Академия]64. Байг А.М., Халик А., Али У., Сайеда Х. Доказательства того, что вирус COVID-19 поражает ЦНС: распределение в тканях, взаимодействие вирус-хозяин и предполагаемые нейротропные механизмы. АКС хим. Неврологи. 2020; 11 (7 апреля)): 995–998. дои: 10.1021/acschemneuro.0c00122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Мао Л., Цзинь Х., Ван М., Ху Ю., Чен С., Хе К., Чанг Дж., Хун С., Чжоу Ю., Ван Д., Мяо С., Ли Ю., Ху Б. , Неврологические проявления госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Ухане, Китай. ДЖАМА Нейрол. 2020; 10 (апрель) doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Беншериф М., Липпиелло П.М., Лукас Р., Марреро М.Б. Никотиновые рецепторы альфа7 как новые терапевтические мишени для воспалительных заболеваний.Клетка. Мол. Жизнь наук. 2011; 68 (март (6)): 931–949. doi: 10.1007/s00018-010-0525-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Оппо В., Мелис М., Мелис М., Томассини Барбаросса И., Коссу Г. Болезнь Паркинсона «обоняние и вкус»: использование органов чувств для улучшения знаний о болезни. Front. Aging Neurosci. 2020; 25 (февраль (12)). ): 43. doi: 10.3389/fnagi.2020.00043. eCollection 2020. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Обонятельная дисфункция при паркинсонизме: общий дефицит, не связанный к неврологическим признакам, стадии заболевания или длительности заболевания.Неврология. 1988; 38 (август (8)): 1237–1244. [PubMed] [Google Scholar]70. Мюллер А., Мюнгерсдорф М., Райхманн Х., Штреле Г., Хуммель Т. Обонятельная функция при паркинсонических синдромах. Дж. Клин. Неврологи. 2002; 9 (сентябрь (5)): 521–524. [PubMed] [Google Scholar]71. Шарер Дж. Д., Леон-Сармьенто Ф. Э., Морли Дж. Ф., Вайнтрауб Д., Доти Р. Л. Обонятельная дисфункция при болезни Паркинсона: положительный эффект курения сигарет. Мов. Беспорядок. 2015;30:859–862. doi: 10.1002/mds.26126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72.Бонен Н.И., Мюллер М.Л., Котагал В., Кеппе Р.А., Килбурн М.А., Альбин Р.Л., Фрей К.А. Обонятельная дисфункция, центральная холинергическая целостность и когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Головной мозг. 2010; 133 (июнь (часть 6)): 1747–1754. doi: 10.1093/мозг/awq079. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Ян Дж., Лв Д.Дж., Ли Л.С., Ван Ю.Л., Ци Д., Чен Дж., Мао С.Дж., Ван Ф., Лю Ю., Ху Л.Ф., Лю С.Ф. Никотин улучшал обонятельные нарушения в мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной MPTP.Нейротоксикология. 2019; 73 (июль): 175–182. doi: 10.1016/j.neuro.2019.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Д’Суза Р.Д., Виджаярагхаван С. Обращая внимание на запах: холинергическая передача сигналов в обонятельной луковице. Фронт. Синаптические нейроны. 2014; 6 (сентябрь (21)) doi: 10.3389/fnsyn.2014.00021. eCollection 2014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Бутовт Р., Билинска К. SARS-CoV-2: обоняние, инфекция головного мозга и острая потребность в клинических образцах, позволяющих обнаруживать вирус на более раннем этапе.АКС хим. Неврологи. 2020; 13 (апрель) doi: 10.1021/acschemneuro.0c00172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Цуй С., Чен С., Ли С., Лю С., Ван Ф. Распространенность венозной тромбоэмболии у пациентов с тяжелой новой коронавирусной пневмонией. Дж. Тромб. Гемост. 2020 г.: 10.1111/jth.14830. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тан Н., Ли Д., Ван С., Сунь З. Аномальные параметры коагуляции связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией.Дж. Тромб. Гемост. 2020; 18: 844–847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Коллиас А., Кириакулис К.Г., Димакакос Э., Пулаку Г., Стергиу Г.С., Сиригос К. Тромбоэмболический риск и антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19: новые доказательства и призыв к действию. бр. Дж. Гематол. 2020; 18 (апрель) doi: 10.1111/bjh.16727. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Шедель А., Торнтон С., Шлосс П., Клютер Х., Бугерт П. Тромбоциты человека экспрессируют функциональные альфа-7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 2011; 31 (апрель (4)): 928–934. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.218297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Койман С., Мёрс И., ван дер Стоп М., Хабетс К.Л., Ламмерс Б., Берби Дж.Ф., Хавекес Л.М., ван Экк М., Ромейн Дж.А., Корпорал С.Дж., Ренсен П.К. Дефицит гемопоэтических α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов увеличивает воспаление и состояние активации тромбоцитов, но не усугубляет атеросклероз. Дж. Тромб. Гемост. 2015; 13 (январь (1)): 126–135. doi: 10.1111/jth.12765. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Беннет Дж. А., Туре С. К., Шмидт Р. А., Мастранжело М. А., Кэмерон С. Дж., Терри Л. Э., Юл Д. И., Моррелл С. Н., Лоуэнштейн С. Дж. Ацетилхолин ингибирует активацию тромбоцитов. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 2019; 369 (май (2)): 182–187. doi: 10.1124/jpet.118.253583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Ji W., Wang W., Zhao X., Zai J., Li X. Межвидовая передача недавно выявленного коронавируса 2019-nCoV. Дж. Мед. Вирол. 2020; 92 (апрель (4)): 433–440.doi: 10.1002/jmv.25682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Пуллан Р.Д., Родс Дж., Ганеш С., Мани В., Моррис Дж.С., Уильямс Г.Т., Ньюкомб Р.Г., Рассел М.А., Фейерабенд С., Томас Г.А., Саве Ю. Трансдермальный никотин при активном язвенном колите. Н. англ. Дж. Мед. 1994; 330 (март (12)): 811–815. [PubMed] [Google Scholar]84. Вильяфан Г., Чезаро П., Риалланд А., Балул С., Азими С., Бурде С., Ле Уезек Дж., Маккин-Мавье И., Мезон П. Хронические высокие дозы трансдермального никотина при болезни Паркинсона: открытое исследование .Евро. Дж. Нейрол. 2007; 14 (декабрь (12)) 1313-6. Epub 2007, 17 октября. [PubMed] [Google Scholar]85. Ньюхаус П., Келлар К., Айсен П., Уайт Х., Веснес К., Кодерре Э., Пфафф А., Уилкинс Х., Ховард Д., Левин Э.Д. Лечение никотином легких когнитивных нарушений: 6-месячное двойное слепое пилотное клиническое исследование. Неврология. 2012; 78 (январь (2)): 91–101. doi: 10.1212/WNL.0b013e31823efcbb. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Никотин активирует экспрессию ACE2 и повышает компетентность в отношении SARS-CoV-2 в пневмоцитах человека

Введение

19) пандемия вызвала более 32 миллионов случаев заболевания и почти миллион смертей во всем мире.

В дополнение к лабораторным маркерам было выявлено несколько основных клинических факторов риска тяжести COVID-19 [1], таких как возраст, сахарный диабет, системная артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь печени и рак [1]. 2, 3]. Все эти факторы риска не поддаются изменению. Среди поведенческих, поддающихся изменению факторов риска посещение мест скопления людей без защитного снаряжения является одним из наиболее общепринятых. Напротив, влияние курения табака (сигарет или кальяна), электронных сигарет или никотинзаместительной терапии (НЗТ) все еще обсуждается.Несколько авторов первоначально сообщали о защитной роли никотина, основываясь на более низкой распространенности нынешних курильщиков среди пациентов с COVID-19 [4–6], что подтверждается исследованиями in silico взаимодействия между коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS- CoV-2) шиповидный белковый рецептор-связывающий домен и никотиновый рецептор (nAChR) подтипа α9 и/или α7 [7, 8] или предположениями о терапевтическом использовании никотиновых агонистов [9–11] в поисках лучшей терапии . Также сообщалось об отрицательной корреляции между стандартизованной по возрасту распространенностью табакокурения и заболеваемостью [12] и смертностью от COVID-19 [13].

Курение, помимо того, что оно является фактором риска заболеваний, связанных с табакокурением [14], может быть прямым фактором риска передачи COVID-19, вызывая выдыхаемый дым, кашель или чихание, а также аэрозоли, содержащие SARS-CoV-2 в окружающей среде и загрязняющие поверхности [15], и, как сообщается, удвоение тяжести [16] и смертности [17] у пациентов, пораженных COVID-19. Обширные данные свидетельствуют о негативных последствиях воздействия никотина [18, 19]. Действительно, никотин идентифицирован как индуктор сверхэкспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), единственного признанного рецептора SARS-CoV-2 [20], в нижних дыхательных путях нынешних курильщиков и пациентов с ХОБЛ [10, 21–24]. , предполагая, что более высокие уровни ACE2 ( i.е. , вызванный воздействием никотина), подразумевает наличие большего количества шлюзов для вируса SARS-CoV-2. Более того, можно предположить, что проникновение и репликация SARS-CoV-2 могут облегчаться или индуцироваться с помощью механизмов, связанных с nAChR-опосредованными путями, которые сходятся с регуляцией и передачей сигналов ACE2 [14, 24]. Кроме того, воздействие никотина индуцирует протромботическое состояние посредством стимуляции экспрессии тканевого фактора как в эндотелиальных клетках, так и в гладкомышечных клетках [25], а также неоангиогенеза [26] и, наконец, повышения уровня котинина в сыворотке крови, метаболита никотина, связаны с аномалиями левого предсердия, возможным механизмом повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [27].Важно отметить, что посмертных обследований людей, умерших от COVID-19, выявили широко распространенные сосудистые аномалии, включая тромбоз, микроангиопатию и высокую степень ангиогенеза [28]. Принимая во внимание все вышеизложенные данные и наблюдение, что никотин потенцирует вирусные инфекции [29], маловероятно, что курение или вейпинг могут принести терапевтический эффект при COVID-19.

Тем не менее, основной механизм действия, посредством которого никотин может способствовать заражению SARS-CoV-2, остается в значительной степени неизвестным.Доказательства регуляции ACE2 в легких после воздействия никотина все еще неубедительны, с доказательствами как подавления оси ACE2 [30] в бронхиальных эпителиальных клетках [31], так и повышенной экспрессии ACE2 в легочной ткани пациентов с ХОБЛ при меньше у здоровых курильщиков и отсутствует у здоровых некурящих [22, 32–34].

Важно отметить, что до сих пор нет указаний на то, что никотин предотвращает проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяева или защищает клетки от тяжести инфекции SARS-CoV-2, по этой причине мы планировали исследования, в которых клетки были инфицированы SARS-CoV-2 в присутствии или в отсутствие никотина.

Здесь мы исследовали, происходит ли сверхэкспрессия ACE2 в пневмоцитах после воздействия никотина и приводит ли это, в свою очередь, к усилению репликации SARS-CoV-2 и цитопатическому эффекту.

Материалы и методы

Воздействие никотина на клетки

Никотин (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Мичиган, США) анализировали с использованием экспериментов in vitro на его способность стимулировать экспрессию ACE2 в клетках A549. Клеточная линия легочной аденокарциномы II типа A549 (выделена в 1973 г., [35]) была выбрана из-за низкого уровня экспрессии ACE2.Клетки A549 требуют трансгенной экспрессии ACE2 для использования в тесте нейтрализации уменьшения бляшек (PRNT), поэтому это идеальная клеточная линия для измерения повышения регуляции ACE2.

In vitro Цитотоксичность никотина и анализ жизнеспособности клеток

Для определения оптимальной экспериментальной дозы никотина и для оценки пролиферации клеток при обработке никотином оценивали жизнеспособность легочных клеток A549. Цитотоксичность определяли с помощью анализа alamarBlue (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США).

Независимое от прикрепления образование колоний на мягком агаре и миграция клеток

Независимый от прикрепления рост оценивали по способности клеток образовывать колонии в мягком агаре. Колонии визуализировали и количественно определяли под микроскопом через 18  дней культивирования, с никотином или без него в концентрациях 0,1 или 0,01 мкМ, заменяя каждые 48  часов. По окончании периода инкубации колонии окрашивали 0,01% раствором кристаллического фиолетового в 70% этаноле, затем фотографировали и подсчитывали под инвертированным микроскопом.

24-луночный анализ миграции клеток CytoSelect (8  мкм, флуорометрический формат) был получен компанией Cell Biolabs (CBA-101-C; Сан-Диего, Калифорния, США), и эксперименты проводились в соответствии с протоколом производителя.

ПЦР в реальном времени для мРНК ACE2

Тотальную РНК экстрагировали из клеток A549 с использованием реагента TRIzol (Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия), а затем использовали для количественного определения РНК генов ACE2 и β-актина с использованием ПЦР в реальном времени. Анализы проводили на системе ПЦР в реальном времени Bio-Rad CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния, США) с использованием коммерческого одноэтапного набора Quantitect SYBR Green RT-PCR (Qiagen Inc., Валенсия, Калифорния, США) со следующими парами праймеров: i) ACE2 вперед: 5′-GGGATCAGAGATCGGAAGAAGAAA-3′ и ACE2 назад: 5′-AGGAGGTCTGAACATCATCAGTG-3′; ii) β-актин вперед: 5′-AAGGAGAAGCTGTGCTACGTC-3′ и β-актин назад: 5′-AGACACACACTGTGTTGGCGTA-3′. Анализы проводились с использованием ранее стандартизированной тепловой программы (50,0°C в течение 30 мин, 95°C в течение 15 мин, 35 циклов по 15 с при 94,0°C, 60°C в течение 30 с и 72°C в течение 30 с). . Кривые плавления были получены путем построения графика зависимости интенсивности флуоресценции от температуры при повышении температуры от 65°С.от 0 до 95,0°C при 0,5 °C·с ^-1 . Все образцы были амплифицированы в трех повторах, и отрицательный контроль ПЦР без матрицы РНК был включен в каждый раунд тестов. Для анализа данных использовалось программное обеспечение Bio-Rad CFX Maestro 1.1 (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния, США). Различия в экспрессии ACE2 были представлены как кратность изменения экспрессии генов с использованием метода 2 ^-ΔΔCT . Ген домашнего хозяйства β-актин использовали в качестве внутреннего контроля для нормализации после предварительных экспериментов с никотином, и на протяжении всего исследования было обнаружено, что он не подвергался заметной модуляции.

Обнаружение белка ACE2

ACE2 измеряли с помощью набора Human ACE2 ELISA Kit ab235649 (www.abcam.com/human-ace2-elisa-kit-ab235649.html; Abcam, Кембридж, Великобритания) в соответствии с инструкциями производителя. Клетки обрабатывали никотином в концентрации 0,01 мкМ в течение 1 часа или в концентрации 0,1 мкМ в течение 1 часа, 24 часов или 48 часов.

Вестерн-блоттинг

Клетки обрабатывали никотином в концентрации 0,1 мкМ в течение 1 часа или 24 часов. Белок ACE2 был обнаружен с помощью мышиного моноклонального антитела против ACE2, выработанного против аминокислот 631–805 ACE2 человеческого происхождения (ACE2(E-11): sc-390851; Santa Cruz Biotechnology Incorporation, Dallas, TX, USA) или с помощью анти-α7-нАХР NBP1-52375 (Novus Biological, Кембридж, Великобритания), β-актин (1:2500, ab20272, Abcam).Мембраны инкубировали с меченым пероксидазой хрена конъюгированным вторичным антителом, соответствующим первичному антителу, в блокирующем буфере в течение 1  часа при комнатной температуре. Для обнаружения распознаваемых белков использовали набор для усовершенствованной хемилюминесценции (реагент для обнаружения вестерн-блоттинга, GE Healthcare, Amersham, UK). Денситометрический анализ для количественной оценки относительного уровня экспрессии белка проводили с использованием Amersham Image Quant800 (GE Healthcare) с программным обеспечением ImageQuant TL 7.0.

Культура SARS-CoV-2

В качестве инокулята использовали супернатант SARS-CoV-2-положительных клеток. Супернатант клеток, полученный путем инфицирования клеток Vero E6 мазком из носоглотки пациента с инфекцией SARS-CoV-2, содержал инфекционную дозу 50 2000 тканевых культур (TCID ₅₀ ), что оценивалось титрованием конечной точки.

Адгезивные клеточные линии A549, выращенные в соответствующих условиях температуры и среды с добавлением термоинактивированной фетальной телячьей сыворотки (FBS) и антибиотиков/антимикотиков, подвергались воздействию вирусного инокулята (0.5 мл) в виде традиционной культуры, когда монослои клеток были менее 2 дней. После инфицирования инокулят удаляли, монослои трижды промывали стерильным фосфатно-солевым буфером (PBS) и добавляли 3 мл соответствующей культуральной среды. Все культуральные планшеты инкубировали во влажном инкубаторе при 37°C в атмосфере 5% CO ₂ . Клетки ежедневно контролировали на предмет развития цитопатических эффектов (CPE). Через 3 дня 400 мкл клеточного супернатанта использовали для выделения общей нуклеиновой кислоты для тестирования РНК SARS-CoV-2.Образцы отрицательного контроля представляли собой супернатанты, полученные из клеток A549, не инфицированных SARS-CoV-2.

Иммунофлуоресцентный анализ SARS-CoV-2

Наличие антигенов SARS-CoV-2 в инфицированных клетках A549 оценивали с помощью непрямой иммунофлуоресценции с использованием поликлональных антител, направленных против N- и S-белков SARS-CoV-2 (Sino Biological, Beijing, Китай). Для иммунофлуоресцентного анализа клетки, выращенные на 8-луночном предметном стекле, дважды промывали PBS, фиксировали в растворе метанола при комнатной температуре в течение 30  мин, трижды промывали PBS, а затем инкубировали со специфическими антителами против SARS-CoV. 2 антитела (разбавленные 1:60 в PBS) в течение 1  часа при 37°C.После трех промывок PBS добавляли вторичное антитело, состоящее из антикроличьего IgG, конъюгированного с флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) (разведенное 1:1000 в PBS; Sigma, Сент-Луис, Мичиган, США), на 1 ч при 37°C. После трех заключительных промывок, сушки и монтажа предметные стекла исследовали под флуоресцентным микроскопом.

Обнаружение РНК SARS-CoV-2

Геном SARS-CoV-2 был обнаружен путем выделения РНК из 400 мл клеточного супернатанта с использованием платформы Nimbus (Hamilton, Reno, NV, USA). После выделения вирусную РНК амплифицировали с помощью анализа Allplex 2019-nCoV (Seegene, Сеул, Южная Корея) на приборе CFX96 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) в соответствии с инструкциями производителя.Анализ Allplex 2019-nCoV в реальном времени одновременно обнаруживает ген N , ген E и ген RdRP генома SARS-CoV-2. Значение порога цикла (Ct) регистрировали для каждого из трех генов. Образцы считались положительными, когда сигнал ПЦР обнаруживался при C _t <40 для любого гена.

Обсуждение

В этой работе мы сообщаем данные, подтверждающие нашу первоначальную гипотезу о том, что никотин может быть «скрытым» звеном инфекции SARS-CoV-2 [23].В частности, наши данные показывают, что никотин: i) повышает уровень экспрессии α7-nAChR в клеточной линии аденокарциномы человека A549; ii) не является цитотоксическим и вызывает клеточную пролиферацию, а также миграцию клеток; iii) повышает экспрессию ACE2; iv) увеличивает репликацию SARS-CoV-2; v) увеличивает транскрипцию вирусных белков SARS-CoV-2; и vi) усиливает цитопатический эффект SARS-CoV-2. Эти результаты отвечают на вопрос нашего исследования и убедительно подтверждают гипотезу о наличии причинно-следственной связи между воздействием никотина и вовлечением и тяжестью инфекции COVID-19.Концентрация никотина во всех экспериментах в основном составляет 0,1 мкМ, клетки обрабатываются как через короткое время (1 ч), так и в течение более длительного времени (24–48 ч), имитируя воздействие курильщиков на человека. Процентное содержание никотина в одной табачной сигарете составляет примерно 1–2% = 1–2 г·100 ^-1 . Учитывая, что средний вес человеческого тела составляет 68  кг, одна сигарета может доставить примерно 10–30  мкг·кг ^-1 , что приводит к пиковому уровню в плазме 10–50 нг·мл ^-1 . Концентрация, равная 50 нг·мл ^-1 , может быть преобразована в молярность, деленная на молекулярную массу никотина ( т.е. 162) (50 нг·мл ^-1 разделить на 162)=0,309=3,1×10 ^-7  М [37].

Насколько нам известно, это первая работа, которая прямо показывает влияние никотина на инфекцию SARS-CoV-2. Никотин может влиять на различные процессы в клетках А549, такие как рост, инвазия и метастазирование, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), индукция фактора ангиогенеза, ингибирование лекарственного апоптоза, снижение уровня р53 и фосфоп53 [24, 26]. Важно отметить, что никотин в клетках A549, а также в непораженных клетках бронхиального эпителия человека [21, 23] усиливает экспрессию ACE2 как в виде мРНК, так и в виде белков.Физиологически ACE2 в ренин-ангиотензиновой системе (РАС) способствует деградации ангиотензина II, мощного вазоконстрикторного, провоспалительного и профиброзного агента, превращая ангиотензин II в ангиотензин (1–7), сосудорасширяющее, анти- пролиферативный и апоптотический агент [38]. ACE2 — единственный хорошо известный функциональный рецептор SARS-CoV-2, позволяющий вирусу проникать в клетки человека [20, 36, 38]. Специфическая область SARS-CoV-2, а именно шиповидный белок (S1), взаимодействует с ACE2 и в сотрудничестве с протеазами хозяина, в основном с трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS2), способствует проникновению клеток в клетки-хозяева.Различные эксперименты подтверждают роль ACE2 в проникновении SARS-CoV-2, таким образом, антитела против ACE2 блокируют инфекцию SARS-CoV-2 [38], в то время как экспрессия ACE2 в рефрактерных клеточных линиях (клетки , т.е. HeLa) приводит к Репликация SARS-CoV-2 [36]. После связывания SARS-CoV-2 с ACE2, слияния мембран и проникновения вируса внутрь клетки ACE2 подавляется, таким образом, деградация Ang II ослабляется или блокируется. Всестороннее понимание механизмов, участвующих в усилении никотиновой регуляции легочной экспрессии ACE2, до сих пор неизвестно.Среди них возможна роль nAChR, задействованных никотином. Недавно мы показали, что никотин посредством активации α7-nAChR повышает уровень экспрессии ACE2 в непораженных клетках бронхиального эпителия человека (HBEpC), индуцируя фосфо-S6 рибосомный белок (Ser235/236), Akt1, фосфо-Akt (Ser473 и Thr308). ) и фосфо-p44/42 МАРК (Thr202/Tyr204) [23, 24]. Не наблюдается увеличения ACE2 в si-mRNA-α7-HBEpC или в присутствии α-бунгаротоксина, антагониста никотина α7, что позволяет предположить, что увеличение ACE2 специфически опосредовано α7-nAChR [23, 24].Совсем недавно Леунг и др. . [21] в когорте из 42 субъектов выявили доказательства в поддержку этой гипотезы, обнаружив, что экспрессия CHRNA7 , кодирующая α7-nAChR, в эпителиальных клетках дыхательных путей значительно коррелирует с экспрессией ACE2. Экспрессия CHRNA7 выше при ХОБЛ, чем у пациентов, не страдающих ХОБЛ, с тенденцией к более высокой экспрессии у нынешних курильщиков по сравнению с бывшими и никогда не курившими. Кай и др. [39] сообщили о более высокой экспрессии гена ACE2 в легких бывших курильщиков по сравнению с легкими некурящих.Кроме того, они обнаружили более высокую экспрессию гена ACE2 у нынешних курильщиков азиатов по сравнению с некурящими, но не у нынешних курильщиков европеоидной расы, что может указывать на наличие взаимодействия ген-курение. Кроме того, они обнаружили, что ген ACE2 экспрессируется в определенных типах клеток, связанных с историей курения и местом проживания. В бронхиальном эпителии ACE2 активно экспрессируется в бокаловидных клетках нынешних курильщиков и клубных клетках некурящих. В альвеолах ACE2 активно экспрессируется в ремоделированных клетках AT2 бывших курильщиков [39].Соответственно, субхроническое воздействие электронных сигарет с никотином увеличивало воспалительный клеточный приток макрофагов и Т-лимфоцитов у мышей, включая увеличение провоспалительных цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже и увеличение рецептора ACE2 SARS-CoV-2, тогда как у мышей с нокаутом nAChRα7 наблюдается снижение воспалительного процесса. ответы, связанные со снижением рецептора ACE2 [40].

Ли и др. [41] ранее сообщали, что курение сигарет, но не вейпинг, повышает уровень АПФ2. Вместо этого мы показываем здесь, что никотин (и, следовательно, потенциально любая привычка доставки никотина) может повышать экспрессию ACE2 в пневмоцитах.

Тем не менее, в некоторых публикациях утверждается, что никотин может быть фактором защиты от инфекции COVID-19 [4]. В частности, Changeux и др. [42] предположили, что nAChR может быть мишенью для профилактики и контроля инфекции COVID-19. Авторы завершают свою статью, отмечая, что « в контролируемых условиях никотиновые агенты могут обеспечить эффективное лечение острой инфекции, такой как Covid-19 ». Это утверждение лежит в основе так называемой «никотиновой гипотезы» [42].Changeux и др. [42] не согласны с в целом хорошо подтвержденным выводом о том, что SARS-CoV-2 проникает в клетки человека через ACE2, и, в свою очередь, не согласны с тем, что никотин повышает экспрессию ACE2. Таким образом, Changeux et al. [42] утверждают, что α7-nAChR может играть ключевую роль в инфекции SARS-CoV-2, являясь рецептором SARS-CoV-2, и, следовательно, утверждают, что никотин может конкурировать или даже блокировать связывание SARS-CoV-2. 2 к нАХР. Действительно, согласно этому гипотетическому механизму, никотин может снизить риск заражения курильщиков.Эта гипотеза, хотя и захватывающая, до сих пор не подтверждается никакими экспериментальными данными. Однако в экспериментах in silico было показано, что S-белок SARS-CoV-2 связывается с α7-nAChR [9] или с α7- и α9-nAChR [8]. Эти данные не подтверждены in vivo и in vitro . В частности, еще не сообщалось, что SARS-CoV-2 открывает канал nAChR и позволяет Ca ²⁺ проникать внутрь клетки, как это хорошо известно для ацетилхолина и никотина [26].Кроме того, в кристаллических структурах ацетилхолинсвязывающего белка (АХБП) не изучено связывание SARS-CoV-2 с nAChR. Наши данные, обобщенные на рисунке 8, показывают, что в присутствии никотина, когда α7-nAChR активируются и активируются (активация , т.е. ERK и MAPK), ACE2 экспрессируется больше, и, в свою очередь, инфекционное свойство SARS-CoV -2 увеличивается. Линия клеток A549 широко используется в качестве модели клеток легочного эпителия типа II; однако эти клетки несовместимы с инфекцией SARS-CoV-2 и нуждаются в трансфекции ACE2, чтобы стать восприимчивыми к вирусной инфекции [43].В наших экспериментах мы показываем, что никотин переводит клетки A549 в пермиссивное состояние для инфекции SARS-CoV-2. Мы предполагаем, что это преобразование связано с повышенной экспрессией ACE2. Однако возможно, что могут быть задействованы и другие корецепторы, стимулируемые никотином. Известно, что никотин не только увеличивает пролиферацию клеток (эта работа и обзор [26]), но предотвращает или задерживает гибель клеток [24], создавая больше функциональных клеток, доступных для возможной вирусной инфекции.Таким образом, SARS-CoV-2 быстро реплицируется в активно транскрипционных клетках [44], что требует наличия клеточных пулов нуклеотидов [45], и, в свою очередь, пролиферирующих и жизнеспособных клеток.

РИСУНОК 8

Схематическая модель воздействия никотина на риск заражения COVID-19. Слева у некурящих (не подвергавшихся воздействию никотина). Справа у курильщиков, подвергшихся воздействию никотина.

Сообщалось, что так называемый «цитокиновый шторм» связан с тяжестью течения COVID-19 и является важной причиной смерти от COVID-19 [46].Действительно, внутриклеточный SARS-CoV-2 вызывает сильный иммунный ответ, сопровождающийся продукцией воспалительных цитокинов (, т.е. фактора некроза опухоли (TNF)-α и интерлейкина (IL)-6) [46]. В литературных данных сообщается, что никотин снижает высвобождение TNF-α и IL-6 после стимуляции клеток с помощью LPS в клетках бронхиального эпителия человека [47]. Эксперименты были проведены на 12 взрослых нормальных субъектах мужского пола, шесть из которых получали чрескожное введение никотина в течение ночи с помощью стандартного пластыря (7 мг), а затем, через 6 часов, всем субъектам внутривенно вводили дозу эндотоксина (2 нг·кг ^{– 1} ).Еще через 24  часа у всех субъектов оценивали экспрессию цитокинов. Нет существенных различий в уровнях циркулирующего TNF-α, IL6 и IL8 между группами никотина и плацебо [48]. Мы впервые индуцировали продукцию цитокинов в непораженных клетках человека, , т.е. HBEpC, с использованием полиинозиновой полицитидиловой кислоты (поли(I:C)), синтетического аналога двухцепочечной РНК (дцРНК), которая имитирует вирусную инфекцию и индуцирует противовирусный иммунный ответ, стимулируя выработку как интерферона типа I, так и воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL6.Никотин снижает количество TNF-α (-37,3%) и IL-6 (-29,3%) в этих клетках [24]. Эти данные свидетельствуют о том, что никотин не очень сильно снижает уровень цитокинов, и ставят под сомнение его использование для контроля цитокинового шторма.

Несколько эпидемиологических обзоров были опубликованы или доступны в виде препринтов. Данные этих исследований несколько противоречивы, и роль курения табака, НЗТ или вейпинга еще предстоит оценить [4–6, 49–56]. Во многих случаях нельзя исключать наличие занижения сведений об истории курения при поступлении, особенно в отделения интенсивной терапии во время вспышки COVID-19, когда больницы перегружены.Чтобы прояснить роль курения табака в тяжести и прогрессировании COVID-19, было разработано продольное обсервационное исследование под названием COvid19 и курение в Италии (COSMO-IT) [57]. Одной из целей исследования является количественная оценка роли табакокурения и отказа от курения на тяжесть и прогрессирование COVID-19 у госпитализированных пациентов.

Воздействие никотина в результате различных привычек курения поддерживает клеточные и молекулярные механизмы восприимчивости и тяжести SARS-CoV-2 на протяжении всей инфекции в легких, а также в других системах органов, экспрессирующих как α7-nAChR, так и ACE2 ( i.е. нейронов, энтероцитов). Вместе наши данные помогают лучше понять и охарактеризовать связи между эпителиальным ACE-2 дыхательных путей и α7-nAChR и развитием тяжелой формы COVID-19. В свете настоящих результатов следует проявлять осторожность в исследованиях с использованием никотина для профилактики или лечения COVID-19.

Сокрытие компаний, занимающихся курением и курением подростков

Сокрытие компаний, занимающихся курением и курением подростков, – [email protected],
23.02.01 1:57  

Беглое исследование употребления табака подростками, по-видимому, открыло новую
дверь в причины подросткового курения.Никотин уже давно принят
как вызывающая привыкание часть табачных изделий, но то, что, по-видимому, мало
Известно, что никотин и ниацин (витамин В3) являются аналогами. Ан
изучение этого ранее неизведанного пути может дать важные новые данные
в лечении употребления табака подростками.
Многие исследования были проведены, чтобы установить, что подростки
употребляют табак, но очень мало кто изучил истинные причины, и ни один из них не мог быть
найдено на E.R.I.C.это было сделано с точки зрения того, что табак может выполнять
потребность в питании.
Как родитель шестерых детей и нетрадиционный выпускник
студент, подростковое курение – это что-то

Мне приходилось сталкиваться с этим как минимум шесть раз. Будучи аспирантом с
заземление в общении,

меня в первую очередь беспокоит, со всей информацией, нацеленной на курение подростков, что
не было более

значительного воздействия на целевую аудиторию — подростков.То
Федеральный межведомственный форум по детской и семейной статистике

(1998 г.) свидетельствует о неуклонном росте курения в этой стране, в то время как 9%
опрошенных детей 8-х

классов признавались в курении ежедневно, курят 24,6% учащихся 12-х классов
ежедневно. Федеральный межведомственный форум

не дал ответов, но рекомендовал дополнительное изучение.

    Статистика, казалось бы, показывает, что Теория Фестингера
Когнитивный диссонанс (Festinger, L.

1957) не относится к курению.Применяя теорию Фестингера,
большее количество ресурсов, предназначенных для предотвращения курения среди подростков, должно было привести
к большему снижению курения среди подростков, но, похоже, это не так.
На самом деле, кажется, произошло обратное. Подростки, подвергшиеся воздействию
больше информации о борьбе с курением (12-классники) почти в 3 раза
скорее всего курильщики. Это привело меня к вопросу о том, вызывает ли привыкание
никотин может иметь некоторое влияние на то, почему теория, подобная теории Фестингера, так хорошо
основанный в других областях, здесь, похоже, не работал.
Подростки употребляют табак. Это установленный факт.
Спорным вопросом является то, почему подростки употребляют табак, несмотря на все
пропагандистское культурное давление, направленное на то, чтобы заставить их не делать этого. Многие судебные дела имеют
ведется борьба по этому вопросу, но актуальной информации по-прежнему мало из-за
изменчивость предмета, дети.
Если в рационе подростков недостаточно ниацина, а их тела
знают то, чего не знают их умы (и их учителя не скажут им), что никотиновая кислота
и никотин – одно и то же, их тела заставят их жаждать табака, как
источник необходимого питательного вещества, но, поскольку это дело вкуса, они не будут
быть в состоянии описать его научно.Анекдотический ответ может быть –
«Я не знаю, почему мне это нравится; мне это просто нравится», — не понимая
что он удовлетворяет необходимые потребности нервной системы, как апельсиновый сок
обеспечивает организм антиоксидантами. Комплексные витамины группы В так же
важен как витамин С. Недостаток витамина С ставит под угрозу иммунную систему;
нехватка витаминов группы В ставит под угрозу нервную систему.
Другой пример – йод. Йод — это яд, но он также
необходимое питательное вещество.Организму нужен только наперсток, полный йода, для
жизнь, но без этого полного наперстка жизнь составляет всего несколько лет. То
без него эндокринная система саморазрушается. Курильщик может набить только наперсток
ниацина от курения в течение всей жизни (10-20 мкг на сигарету), но, по крайней мере, они
всю жизнь, чтобы обнаружить и исправить проблему (неправильное питание, алкоголизм или
нарушение всасывания кишечника), как получить ниацин без других 43
канцерогенные вещества, обнаруженные Американским онкологическим обществом в табаке.
дым.
Целью этого исследования является выяснить, является ли употребление табака подростками
использование, курение и другие, могут быть результатом диеты с дефицитом ниацина, а не
реклама табака. Может показаться, что имело место преднамеренное
обман в сокрытии того факта, что ниацин и никотин в основном одинаковы
вещь, а проще говоря, это потому, что до сих пор не было средств, чтобы искать
у табака с точки зрения питательной функции. Табак был
используется для широкого спектра других заболеваний от астмы (ниацин предотвращает гистамин
выпустить Роберт Томпсон Кибервитамины.com) к кишечной непроходимости (современный травяной
руководство 1931 г.).
Мой аргумент состоит в том, что реальная причина была упущена из виду в
«спешить с суждением», и дефицит питательных веществ был неправильно диагностирован
как простые пристрастия, подчиняющиеся прихоти и воле. Тело нуждается в ниацине, и оно знает
никотин будет работать, если ниацин недоступен. Это не сознательная функция.
Цель состоит в том, чтобы уменьшить курение среди подростков путем устранения
диетический дефицит, следовательно, потребность организма в никотине.RDA США для
ниацина колеблется от 15 до 20 мг в день, но чтобы получить столько
человек должен съесть порцию курицы, порцию индейки, порцию
Шпинат и миска витаминизированных хлопьев каждый день или выкуривайте 2 пачки сигарет.
Это проливает совершенно новый свет на проблему подростков
курение. Это означало, что подростки могут не курить, потому что это
«круто» или потому что никотин вызывал привыкание; может быть потому что
табак восполнял дефицит питательных веществ в их рационе.Ниацин
Дефицит распространен за пределами Соединенных Штатов и, в его самой тяжелой форме,
Пеллагра может убить. Это редкость в этой стране, потому что с тех пор, как доктор
Голдбергер открыл ниацин в качестве питательного вещества в 1895 году, кукурузной муке и пшеничной муке.
были обогащены так же, как соль обогащена йодом.
Йод, как вещество, является ядом, но в очень малых количествах.
количества, он необходим организму для функции щитовидной железы и предотвращения нежелательных
наросты, похожие на зоб.Организму требуется меньше наперстка йода для
жизнь, но без этого наперстка у него нет жизни. Ниацин похож
в том, что его не нужно много (20 мг RDA), а слишком много токсично. Один грамм
ниацин токсичен для большинства людей.
Ниацин, как и йод, трудно найти в рационе без
где-то дополнить. Например, чтобы получить Рекомендованную ежедневную
Дозировка (RDA) ниацина (20 мг), человеку необходимо съедать 3 порции
птицы, 3 порции свинины и печеный картофель с кожурой, чтобы получить 20 мг натурального
ниацин.Другие альтернативы включают 5 тарелок обогащенных хлопьев или 15 порций.
порции картофеля фри. Другая проблема заключается в том, что некоторые люди с
желудочно-кишечные проблемы имеют проблемы с поглощением ниацина, даже если он находится в
рацион питания.
Я понял, что с Фестингером все в порядке.
теория; что было неправильным, так это нынешний взгляд на никотин как на культурную или
поведенческий симптом.