Лекарства сосудорасширяющие для головного мозга: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

By | 19.09.1973

ТОП-15 препаратов для улучшения памяти и работы мозга

Головной мозг отвечает за регуляцию функций жизнедеятельности человека. К ним относят: сердцебиение, дыхание, глотание, работу мышц, слуховые и зрительные рефлексы, координацию движений и др. Одной из значимых ролей головного мозга считают память.

Ученые доказали, что воспоминания разбросаны по всем нейронным связям организма. Главную роль в функционировании памяти играет лимбическая система. Находится она с внутренней стороны височных отделов, где и гипоталамус. Последний группирует мыслительный процесс.

Самые лучшие препараты для улучшения памяти представлены в рейтинге ниже. Мы собрали список лекарственных средств, которые действительно работают, воздействуя на причину проблемы.

Классификация препаратов для улучшения памяти

Выделяют следующие группы лекарственных средств:

  • Психостимуляторы-адаптогены. Препараты природного происхождения, которые стимулируют умственную и физическую работоспособность на фоне утомления, повышая энергопродукцию.

  • Ноотропы. Нейрометаболические стимуляторы, которые оказывают прямое активирующее влияние на процессы обучения, повышая устойчивость головного мозга к агрессивным воздействиям.

  • Корректоры энергетического метаболизма. Специально разработанные натуральные составы, которые действуют постепенно. Результат заключается в улучшении деятельности головного мозга.

Почему ухудшается память

Фундаментальная основа неврологической памяти состоит в наличии у мозга ресурса для «записи» данных. При благоприятных условиях запас будет воспроизведен. Поломка в этой цепи приводит к нарушению процессов запоминания. Сделаем оговорку: серьезные патологии редко становятся причиной такого явления, значит вопрос решаем.

Основные причины возникновения проблем с запоминанием:

  • Истощение организма, вследствие хронического стресса, недосыпания, депрессии.
  • Недостаток витамина B и его производных.
  • Нарушения мозгового кровообращения. Атеросклероз.
  • Сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы; сердечно-легочная, почечная недостаточности.
  • Алкогольная или наркотическая зависимость.
  • Общий наркоз, употребление некоторых лекарственных средств.
  • ЧМТ (черепно-мозговая травма), хирургическое лечение височных долей мозга.
  • Деменция и другие дегенеративные патологии: болезнь Альцгеймера, Паркинсона и пр.
  • Психиатрические диагнозы.
  • Инфекции: энцефалит, менингит.
  • Доброкачественные или злокачественные новообразования.

Какие лекарства ухудшают память

Существует ряд лекарственных препаратов, ухудшающих память. Данное свойство относится к нежелательным побочным эффектам. Снижение памяти – индивидуальная реакция, которая развивается далеко не у всех.

Антигистаминные препараты

Назначают с целью устранения аллергических проявлений. Первое поколение этих медикаментов подавляет центральную нервную систему, вызывает чувство сонливости, затуманивание зрения. Супрастин, димедрол и тавегил – лекарства из этого списка. Они частично блокируют функцию мозга, которая отвечает за обучение и запоминание.
Продолжительное применение таких таблеток провоцирует в отдаленной перспективе деменцию. Чтобы свести риск к минимуму, разработаны антигистаминные нового поколения – цетиризин, лоратадин и др.

Препараты для лечения гипертонии и стенокардии

Группа бета-блокаторов вмешивается в работу мозга, воздействуя на адреналин и норадреналин. Такие лекарства, как анаприлин, атенолол, бисопролол, карведилол и т. д., назначают, когда сочетаются повышенное давление и пульс. Замедляя сердцебиение, компоненты лекарств затормаживают работу ЦНС. Следствием становятся утомляемость, слабость и нарушения памяти.

Созданы препараты нового поколения, которые действуют только на сердце, а отрицательный эффект минимален. При наличии показаний, стоит предпочесть селективные бета-адреноблокаторы: небиволол, бетаксолол и др.

Противосудорожные препараты

Судорожные припадки – повод для применения лекарств этой группы. Карбамазепин и другие производные вальпроевой кислоты сокращают течение сигнала в центральную нервную систему. Появляется мышечная слабость, пациент теряет возможность сосредоточиться, снижается эмоциональность. Следствием замедления работы головного мозга становится потеря его функций, включая память. На рынке лекарств появился ламотриджин, токсичность которого снижена.

Успокоительные и снотворные

Снотворные снижают мозговую деятельность в основных отделах. Лекарства облегчают засыпание и снимают напряжение. Некоторые из них, например, Корвалол, отпускают без рецепта. Это вводит в заблуждение пациента, сулит безопасность. В составе медикамента серьезный компонент фенобарбитал, который вкупе со спиртом несет угрозу для здоровья.

Бензодиазепины прописывают при тревожных состояниях, судорогах. Компоненты этих средств отрицательно влияют на запоминание информации. Эту группу лекарств применяют краткосрочно, во избежание негативных последствий.

Антибиотики

Гормоны и вещества, жизненно важные для мозга, находятся в желудочно-кишечном тракте. Антибиотики уничтожают полезные субстанции, наравне с вредоносными и параллельно негативно воздействуют на работу мозга. Стандартный короткий курс таких препаратов не угрожает памяти. Нарушения настигают тех, кто вынужден длительно применять медикамент или злоупотребляет самолечением.

Рейтинг препаратов для улучшения памяти и работы мозга

Основным признаком неудовлетворительного мозгового кровоснабжения считают нарушение памяти. Такое проявление одним из первых замечают трудоспособные люди. Служащие умственных сфер деятельности сталкиваются со снижением работоспособности. Проблемы с памятью – основной симптом течения органических патологий головного мозга. Вышесказанное дает основание сделать вывод, что игнорировать данный симптом нельзя.

Ознакомьтесь с рейтингом лучших препаратов для памяти. Лекарства подобраны в зависимости от эффективности, доступности по цене и безопасности при использовании. Важно: самолечение – опасно. Назначение медикаментов производится строго после постановки диагноза. Правильно выбрать подходящий препарат может только врач, опираясь на результаты проведенных исследований.

№1 – «Билобил Форте» (KRKA, Словения)

Антигипоксант, разработанный на основе сухого стандартизированного экстракта листьев гинкго двулопастного. Назначается при устойчивом нарушении кровообращения в области головного мозга. Самый лучший препарат для памяти показан при головокружениях, проблемах с запоминанием и звоне в ушах.

Препарат «Билобил Форте» оказывает следующее воздействие:

  • влияет на обменные процессы в клетках;

  • нормализует состав крови и улучшает периферическую микроциркуляцию;

  • способствует расширению сосудов и их укреплению;

  • уменьшает тромбообразование.

Накапливаясь в организме, активное вещество увеличивает снабжение мозга не только кислородом, но и глюкозой. В тканях отмечен противоотечный эффект. Препятствует появлению свободных радикалов в кровяных клетках.

№2 – «Гинкоум» (Эвалар, Россия)

Лекарственное средство, стимулирующее мозговое кровообращение, которое в качестве действующего компонента содержит экстракт листьев двулопастного гинкго. Головокружение – один из симптомов метаболических нарушений в мозге, справиться с которым поможет Гинкоум.

Длительное применение препарата позволяет уменьшить шум в ушах. Опытным путем доказано, что ощутимые улучшения станут заметны уже через 3 месяца. При значительных расстройствах внимания и ухудшении памяти курс приема продолжают от 3-х до 6-ти месяцев.

№3 – «Фезам» (Балканфарма, Болгария)

Ноотропное средство, психостимулятор – комбинированный препарат с двумя действующими веществами: циннаризином и пирацетамом.
Капсулы «Фезам» оказывают следующий спектр действий:

  • улучшает внимание и память;

  • активизирует нейронные реакции;

  • расширяет сосуды;

  • защищает мозг от гипоксии.

Циннаризин – блокирует кальциевые каналы, устраняя тонус мускулатуры сосудов. Стабилизирует мозговое кровообращение, прибавляет эластичности мембранам эритроцитов, снижает вязкость крови. Не воздействует на артериальное давление.

Пирацетам восстанавливает когнитивные процессы, корректирует микроциркуляцию в зоне ишемии. Регулирует межполушарное взаимодействие.

Психостимуляторы помогают при истощении и неврозах, которыми могут сопровождаться расстройства мозгового кровообращения. Лекарственное средство повышает работоспособность и физическую активность.

«Фезам» давно используется в лечении неврологических больных. Препарат зарекомендовал себя как лучшее лекарство для памяти.

№4 – «Вазобрал» (Chiesi Farmaceutici, Франция)

Комбинированный корректор кровоснабжения мозга, который содержит α-дигидроэргокриптин и кофеин. Препарат блокирует рецепторы адреналина. Уменьшает способность тромбоцитов и эритроцитов соединяться друг с другом, повышает процент рабочих капилляров. Усиливает устойчивость тканей к недостатку кислорода.

Кофеин – стимулятор сосудодвигательного и дыхательного процессов. Наращивает возбуждение в головном и спинном мозге, инициирует работоспособность, устраняет сонливость. Обладает мочегонным действием.

По отзывам пациентов «Вазобрал» – один из лучших препаратов для памяти и внимания. Одновременно лечит несколько симптомов. Для достижения оптимального результата может потребоваться длительный курс лечения.

№5 – «Танакан» (Бофур Ипсен Индастри, Франция)

Антигипоксант, адаптоген и антиагрегант, разработанный на основе такого активного вещества, как экстракт Ginkgo biloba. Ведущие неврологические клиники России занимались научно-исследовательскими работами относительно «Танакана». Давали оценку эффективности у пациентов среднего и пожилого возраста. Курс лечения длился 3 месяца. Результаты тестов показали, что препарат справился с поставленной задачей. Неврологические проявления болезни и когнитивные нарушения снизились.

Лекарство наглядно продемонстрировало улучшение памяти. Количество эпизодов приступов головной боли и головокружений доподлинно уменьшилось. Возросла работоспособность. Улучшилось качество сна. Фармацевтический рынок представил множество средств на основе гинкго билоба. Это свидетельствует в пользу того, что такая группа препаратов для мозга и памяти востребована у взрослого населения.

№6 – «Сермион» (Pfizer, Италия)

Антигипоксант и адреноблокатор содержит ницерголин. Препарат «Сермион» устраняет последствия дисфункции мозгового кровообращения. Благодаря исследованиям установлено, что результаты применения ницерголина ассоциируются с восстановлением нейронов. Отмечена способность влиять на микроциркуляцию и метаболизм в сосудах мозга.

Адреноблокирующее свойство улучшает кровоток, совершенствует когнитивную деятельность. После продолжительной терапии «Сермионом» отмечено стойкое восстановление мыслительных функций. Уменьшаются проявления нарушений, связанных с развивающейся деменцией.

№7 – «Церебролизин» (Ever Neuro Pharma, Австрия)

Ноотропное средство, которое содержит концентрат церебролизина. В составе вещества peptide мозга свиней. По информации производителя, пептиды проникают сквозь физиологический барьер. Такие коллагены ограждают ЦНС от токсинов в кровяном русле, но пропускают полезные элементы и кислород.

Лекарство способствует синтезу белка в головном мозге. Оберегает нейроны от повреждений и гибели, наращивает выживаемость этих клеток в неблагоприятных условиях гипоксии или ишемии.

«Церебролизин» – ноотроп с доподлинно доказанной нейротрофической деятельностью. Препарат один из лучших для восстановления долговременной памяти, улучшает запоминание и воспроизведение информации. Лекарственное средство ограничивает клетки мозга от бета-амилоидов, которые вызывают тяжелые заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.

№8 – «Циннаризин» (Pharma, AD, Болгария)

Блокатор кальциевых каналов. Влияет преимущественно на сосуды головного мозга. Действующее вещество: циннаризин.

Лекарство устраняет излишний тонус сосудов. Приближает к норме мозговое кровообращение. Увеличивает эластичность мембран красных кровяных телец, снижает показатели густоты крови. «Циннаризин» оказывает сосудорасширяющее воздействие и не оказывает существенного влияния на артериальное давление.

Результативно лечение «Циннаризином» пациентов как с атеросклерозом в начальной стадии, так и хронических больных с постинсультными патологиями. Способствует кровоснабжению миокарда. Сокращает последствия вестибулярных нарушений. Ликвидируя вышеперечисленные проявления болезненного состояния, лекарственное средство улучшает процесс запоминания.

№9 – «Кавинтон» (Gedeon Richter, Австрия)

Лекарственное средство, улучшающее обмен веществ в головном мозге. Антиагрегант, разработан на основе винпоцетина. Функция препарата — нормализовать кровоснабжение в особо нуждающихся отделах мозга. Под воздействием «Кавинтона» кровоток становится интенсивней, расширяются артерии, совершенствуется обмен веществ в сосудистом русле. При этом вещество де-факто не воздействует на артериальное давление и частоту пульса. Лекарство предотвращает или борется с кальцификацией стенок сосудов.

Посредством работы действующего вещества, в организме повышается захват и расходование глюкозы и кислорода мозгом, снижается вязкость крови. Организм становится устойчивым к гипоксии. «Кавинтон» обеспечивает безопасность мозговым нейронам, ответственным за память.

№10 – «Мемоплант» (Dr. Willmar Schwabe, Германия)

Ангиопротекторное средство. Действующее вещество: экстракт из листьев гинкго. Применяют при патологическом кровоснабжении мозга. Эффективен при сбоях в когнитивных процессах, звоне в ушах, головных болях.

Средство влияет на метаболизм в клетках и периферическое кровообращение:

  • расширяет сосуды, укрепляя их стенки;

  • уменьшает тромбообразование, разжижает кровь;

  • усиленно снабжает мозг кислородом и глюкозой, которая отвечает за бесперебойное поступление энергии;

  • препятствует зарождению свободных радикалов в клетках.

Лекарства на основе гинкго считают лучшими препаратами для памяти и работы мозга. Нередко такие средства принимают пожилые люди. Важно знать, что с производными аспирина «Мемоплант» комбинировать не стоит, т. к. это приводит к повышению кровоточивости.

№11 – «Винпоцетин» (Gedeon Richter, Венгрия)

Психостимулятор и ноотропное средство. Действующее вещество: винпоцетин. Препарат расширяет сосуды, в результате чего нормализуется мозговое кровообращение. Незаменим при ухудшении памяти, головокружениях, головных болях, при лечении гипертонии и широко используется для устранения последствий инсульта. Защищает нейроны от разрушения, от патологического воздействия свободных радикалов, за счет антиоксидантных свойств.

Пациенты отмечают, что препарат улучшает работу мозга, что проявляется в ясности мыслей, повышении концентрации внимания и памяти. Отступают приступы головной боли и головокружения. Гипотоникам стоит проявить осторожность относительно «Винпоцетина». Медицинское средство достаточно сильно понижает артериальное давление. Препарат противопоказан также при аритмиях.

№12 – «Мексиприм» (Обнинская химико-фармацевтическая компания, Россия)

Антиоксидантный препарат. Ноотроп. Действующее вещество: этилметилгидроксипиридина сукцинат.
Спектр фармакологической деятельности «Мексиприма» широк:

  • обладает анксиолитическими свойствами, снижая нервное напряжение и тревожность;

  • не расслабляет мускулатуру;

  • оказывает противосудорожный эффект.

Ноотропные качества медикамента предотвращают или минимизируют сложности с обучением и запоминанием. В качестве антигипоксанта и лекарственного средства с антиоксидантными свойствами, улучшает память. Работает на продуктивное кровоснабжение и стабилизацию микроциркуляции в головном мозге.

Нейтрализует токсичность алкоголя. Корректирует, приближая к норме внутричерепное давление. Борется с астеническими проявлениями. Гипотоники в процессе лекарственной терапии могут ощутить спутанность сознания, головокружение, т.к. препарат снижает АД.

№13 – «Пантокальцин» (Valenta, Россия)

Ноотроп. Действующее вещество: кальция гопантенат. Повышает адаптационные возможности мозга к кислородной недостаточности и воздействию токсинов. Работает как нейропротектор. Обладает нейрометаболическими свойствами.

Приумножает умственную работоспособность и выносливость. Комбинирует мягкое седативное действие с легкой стимуляцией. Обладает противосудорожным эффектом и анальгезирующими свойствами.

Стабилизирует состояние при алкогольной интоксикации в момент отмены. Помогает в случае задержки речевого развития. Стимулирует восстановление когнитивных способностей: памяти, восприятия и воспроизведения информации.

№14 – «Нобен» (Биннофарм, Россия)

Ноотроп, антиоксидант и регулятор метаболизма. Действующее вещество: идебенон. Активизирует синтез глюкозы, питая мозг. Способствует нормализации кровоснабжения, повышает физиологическую мозговую реактивность.

Предохраняет нейронные оболочки. Успешно борется с процессами возрастной инволюции и сосудистыми расстройствами.

Лекарственное средство давно известно в медицинской среде. В комплексной терапии устраняет диссонанс в вегетативной нервной системе. Справляется с эмоциональной нестабильностью пациентов, головными болями, шумом в ушах. «Нобен» – один из лучших препаратов для улучшения памяти и внимания.

№15 – «Милдронат» (Grindex, Латвия)

Метаболический препарат. Действующее вещество: мельдония дигидрат. В условиях увеличившейся на организм нагрузки, мельдоний нормализует доставку и потребление кислорода. Препарат устраняет продукты распада токсинов в клетках, ограждая от повреждения. «Милдронат» придает прочность сосудам, приводит в норму кровоснабжение, обогащает кислородом сердце и мозг.

Лекарственное средство используют для дополнительной терапии при вегетативных нарушениях, ассоциированных с гипоксией. Назначают пациентам с астено-невротическим синдромом. Внимание и память страдают при перегрузках нервно-психического характера. «Милдрован», действуя как общеукрепляющее средство, купирует эти проявления. В результате применения вещества организм получает устойчивость к нагрузкам. Ускорится способность восстанавливаться.

Заключение

Для улучшения памяти нужно регулярно тренировать мозг. Для снижения негативного влияния перегрузок на помощь приходит целая линейка медикаментов. Трудно сказать какой препарат самый лучший для работы мозга и восстановления памяти. Самостоятельно сложно найти подходящий препарат для улучшения работы мозга. Целесообразнее обратиться за помощью к профессионалу.

Литература:
https://www.vidal.ru/
https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Lechenie_narusheniy_pamyati_u_bolynyh_s_sosudistymi_zaboleva…
https://www.rlsnet.ru/books_book_id_2_page_113.htm
https://www.umj.com.ua/article/2402/vysokie-dozy-sermiona-novyj-podxod-k-lecheniyu-bolnyx-s-cerebrov. ..

Препарат, улучшающий кровообращение и метаболизм головного мозга

Бравинтон

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000345/01
от 13.10.08

Винпоцетин

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-006068/08
от 31.07.08

Винпоцетин

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/мл: амп. 2 мл или 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001169
от 11.11.11

Винпоцетин

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/мл: амп. 2 мл, 5 мл или 10 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-005209
от 03.12.18

Произведено:

ОЗОН

(Россия)

Винпоцетин

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/мл: 2 мл амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-000217
от 16.02.11

Винпоцетин

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/мл: 2 мл амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-002430
от 11.04.14

Винпоцетин

Р-р в/в введения 5 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N003781/01
от 17.06.11

Винпоцетин

Р-р д/инъекц. 10 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000182/02
от 31.07.08

Винпоцетин

Таб. 10 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-002441
от 28.04.14

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 175, 180, 200, 210, 225, 240, 250, 270, 280, 300, 320, 360, 400, 450 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002784
от 24.12.14

Произведено:

ОЗОН

(Россия)

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: П N014184/01
от 18.09.08

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: Р N003905/01
от 13.11.09

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: Р N000173/01
от 16.09.11

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-005753/08
от 22.07.08

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 шт.

рег. №: ЛСР-002133/08
от 27.03.08

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N000182/01
от 16.12.11

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛС-002653
от 21.03.12

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-003628/10
от 03.04.10

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 25 или 50 шт.

рег. №: П N015345/01
от 22.10.08

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 25 или 50 шт.

рег. №: П N014192/01
от 07.08.08

Дата перерегистрации: 10.11.15

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-009342/09
от 19.11.09

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-002441
от 28.04.14

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: П N014778/01
от 29.07.08

Дата перерегистрации: 01.08.19

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N002235/01
от 13.05.09

Дата перерегистрации: 13.03.19

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: ЛС-000207
от 05.03.10

Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: ЛС-000762
от 23.08.10

Винпоцетин Велфарм

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/мл: 2 мл, 5 мл или 10 мл амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004729
от 12.03.18

Винпоцетин Велфарм

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-005203
от 22.11.18


Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-005203
от 22. 11.18

Винпоцетин Форте

Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 210, 240, 250, 270, 300, 350, 400, 450 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002190
от 20.08.13

Произведено:

ОЗОН

(Россия)

Винпоцетин Форте-Акос

Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004090
от 23.01.17

Винпоцетин Экспресс

Таб., диспергируемые в полости рта, 10 мг: 10, 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-006100
от 13.02.20

Винпоцетин-OBL

Таб. 5 мг: 20, 40, 50 или 100 шт.

рег. №: Р N001368/01
от 22.04.08

Дата перерегистрации: 15.04.19

Винпоцетин-OBL

Таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 100, 150, 200 или 300 шт.

рег. №: Р N003891/01
от 09.11.09

Дата перерегистрации: 05.11.20

Винпоцетин-АКОС

Р-р д/инф. концентрированный 10 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N001925/01
от 07.08.08

Винпоцетин-АКОС

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N001925/02
от 23.07.08

Винпоцетин-Акрихин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N002144/01
от 15.12.08

Дата перерегистрации: 28.09.16

Винпоцетин-Алиум

Таб. 10 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 100, 150, 200 или 300 шт.

рег. №: ЛП-006036
от 14.01.20

Дата перерегистрации: 08.09.20

Винпоцетин-АЛСИ

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: Р N003245/01
от 30.06.09

Дата перерегистрации: 08.02.19

Винпоцетин-САР®

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/1 мл: амп. 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: Р N002623/01
от 08.07.08

Дата перерегистрации: 20.02.19

Винпоцетин-САР®

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N002623/02
от 18.09.08

Дата перерегистрации: 02.02.18

Кавинтазол

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80 или 100 шт.

рег. №: ЛС-000801
от 31.10.11

Дата перерегистрации: 21.01.16

Кавинтон®

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/1 мл: амп. 10 мл 5 шт.

рег. №: П N014725/02
от 18. 01.08

Дата перерегистрации: 27.07.21


Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/1 мл: амп. 5 мл 10 шт.

рег. №: П N014725/02
от 18.01.08

Дата перерегистрации: 27.07.21


Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/1 мл: амп. 2 мл 10 шт.

рег. №: П N014725/02
от 18.01.08

Дата перерегистрации: 27.07.21

Кавинтон®

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: П N014725/01
от 04.04.08

Дата перерегистрации: 05.07.21

Кавинтон® Комфорте

Таб. , диспергируемые в полости рта, 10 мг: 30 или 90 шт.

рег. №: ЛП-002864
от 19.02.15

Дата перерегистрации: 20.02.20

Кавинтон® форте

Таб. 10 мг: 30 или 90 шт.

рег. №: П N014556/01
от 15.08.07

Дата перерегистрации: 05.07.21

Комбитропил®

Капс. 400 мг+25 мг: 20, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛСР-005209/08
от 03.07.08

Дата перерегистрации: 29.05.20

НооКам

Капс. 400 мг+25 мг: 60 шт.

рег. №: ЛСР-007063/09
от 07.09.09

Дата перерегистрации: 20.08.14

Омарон®

Таб. 400 мг+25 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛС-001014
от 30.05.11

Дата перерегистрации: 10.08.18

Пирацезин

Капс. 400 мг+25 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

рег. №: П N016013/01
от 03.11.09

Фезам®

Капс. 400 мг+25 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: П N012828/01
от 18.05.09

Дата перерегистрации: 05.06.19

контакты:
ТЕВА

(Израиль)

Фесцетам

Капс. 400 мг+25 мг: 60 шт.

рег. №: ЛП-003226
от 29.09.15

Цидокан®

Капс. 400 мг+25 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 шт.

рег. №: ЛП-005031
от 06.09.18

Веро-Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N000327/01
от 03.04.12

Винпоцетин-СЗ

Таб. 10 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-002188
от 20.08.13

Дата перерегистрации: 21.10.19

Винпоцетин-Штада

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: Р N002235/01
от 13.05.09

Дата перерегистрации: 13.03.19

Винпоцетин-Эском

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-000662
от 28.09.11

Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0. 005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0. 005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0. 005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0. 005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9
от 26.01.98

Инстенон®

Р-р д/в/в и в/м введения 10 мг+50 мг+100 мг/2 мл: амп. 5 шт.

рег. №: П N014738/01
от 10.10.08


Таб., покр. оболочкой, 20 мг+50 мг+60 мг: 30 шт.

рег. №: П N014738/02
от 13.10.08


Таб., покр. оболочкой, 60 мг+100 мг+60 мг: 50 шт.

рег. №: П N014738/02
от 13.10.08

Корсавин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N003606/01
от 28.05.09

Средства улучшающие питание и кровоснабжение головного мозга

Ноотропные средства – это препараты, способствующие улучшения умственных способностей человека (улучшения внимания, памяти).

В Интернет аптеке “Радуга” вы можете купить лучшие ноотропные средства и препараты, обладающие ноотропным действием. У нас вы можете приобрести такие препараты для улучшения памяти и внимательности как фенибут, ноотропил, пантогам, пикамилон, фенотропил и другие. Доставка осуществляется в пределах Екатеринбурга и области.

Пища для ума: специфика новейших ноотропных средств

Данная группа веществ применяется для улучшения когнитивных показателей, то есть для усиления познавательных способностей мозга. Это одна из самых популярных категорий аптеки “Радуга”, ведь ключевыми преимуществами ноотропов можно назвать малую вероятность передозировки, отсутствие токсичных компонентов, большое разнообразие и доступный ценовой диапазон.

Общие показания к применению

Вынесенный в отдельную категорию список ноотропных препаратов нового поколения направлен на поддержание полноценного мыслительного процесса, с помощью огромного ассортимента наименований можно избавиться от следующих недугов:

  • Снижение действенности обучения и полноты внимания;
  • Нарушения координации и памяти;
  • Ухудшение настроения и способности решать повседневные задачи;
  • Общая мыслительная усталость, частые мелкие ошибки.

Цель: уменьшение последствий постоянных стрессов

Медиаторы, ответственные за работу нейронов, в экстренных условиях слишком быстро теряют запас полезного действия, притом привычный рацион уже не обеспечивает их полезными веществами в должном объеме. В подобных условиях лишь сильные ноотропные препараты для улучшения памяти способны поддерживать на оптимальном уровне концентрацию нейрохимических соединений. Внешняя медикаментозная стимуляция позволяет уменьшить утомляемость и сохранить гибкость ума.

Неординарное мышление и твердая память в любом возрасте

С годами мозг стареет, теряет способность вырабатывать нейромедиаторы на требуемом организмом уровне. Узкопрофильные фармакологические линейки предназначены для поставки сырья, которое будет направлено на синтез медиаторов. Притом на профильный рынок внедряются и щадящие ноотропные препараты для детей , которые, как и взрослые варианты, образуют условия для успешной учебы:

  • Улучшают математические способности;
  • Усиливают концентрацию и творческий потенциал;
  • Поднимают настроение;
  • Способствуют запоминанию;
  • Предотвращают депрессию и переутомление.

Чтобы эффект от приема ноотропных препаратов был ярким и устойчивым, стоит сочетать их с регулярным выполнением физических упражнений, направленных на укрепление сердечно сосудистой системы. В результате клетки мозга будут активнее насыщаться кислородом, и память, мышление будут достаточно стимулироваться даже при минимальных дозах лекарственных средств. Выбор препаратов лучше доверить специалисту.

Не держите мозг впроголодь, или как сохранить ясный ум и крепкую память в любом возрасте


«Я часто иду в другую комнату, чтобы сделать что-то, а когда прихожу, забываю, что мне нужно было…», «Я все записываю, так как не могу удержать в голове все дела…», «Моя память уже не справляется с постоянным потоком информации…» Если подобные мысли хоть раз вас посещали, возможно, не стоит винить себя за невнимательность, так как причина скрывается в другом: у вашего мозга наступило голодание.




Трудности запоминания, снижение умственной работоспособности, рассеянность, неспособность сосредоточиться, нарастающая забывчивость – все эти симптомы должны вас насторожить. Не переживайте, пока ничего плохого не произошло, но пускать дела на самотек не стоит. Возможно, это первые признаки того, что в ваш мозг поступает недостаточное количество крови. Такое особенно часто случается в пожилом возрасте. Ситуация опасна не только ухудшением памяти, хотя и это само по себе создает дискомфорт. Есть риск развития ишемии мозга.



Специфика мозга


Человеческий мозг – очень уязвимый орган. Его клетки очень чувствительны к дефициту питательных веществ и кислородному голоданию. Как результат — теряется острота ума, возникают нарушения памяти.


Чтобы сохранять светлый рассудок человек пожилого возраста должен получать достаточно глюкозы. Она служит источником энергии для мозга. Парадокс в том, что мозг не запасается глюкозой, а использует ее в каждый конкретный момент времени в том количестве, которое нужно сейчас. Чем больше умственной активности, тем более активным должно быть кровоснабжение, чтобы мозг получал необходимую подпитку.







Слева – снимок сети капилляров головного мозга человека, занимающегося физическим трудом.

Справа – снимок сети капилляров головного мозга профессора математики.


Головной мозг человека, занимающий только 2% от массы тела, получает каждую минуту до 800 мл крови, до 20-25% всего кислорода и до 70% всей глюкозы, поступающих в кровь. В условиях даже временного нарушения мозгового кровообращения начинается кислородное голодание, обменные процессы в клетках мозга нарушаются. Если в течение минуты подача кислорода к клеткам не возобновится, начинается гибель нейронов; мозговая ткань повреждается. Это сказывается не только на памяти, но и на общем здоровье.



Как защитить свой мозг?


Всем людям в возрасте нужно помогать своему мозгу. Делать это можно различными способами: прием препаратов, дыхательные практики, тренировка памяти и так далее.


Лекарственные препараты для пожилых людей должны быть исключительно натуральными, на растительной основе. Мощные искусственные добавки могут создать чрезмерную нагрузку на почки и печень. К тому же, у людей преклонного возраста есть хронические заболевания. Прием агрессивных таблеток приведет к ухудшению течения недугов. Выбирайте только натуральные составы.


Гинкоум от компании «Эвалар». Это на 100% натуральное средство2, которое способствует тому, что мозг насыщается кислородом и получает глюкозу, необходимую для нормализации обменных процессов в нервных клетках. Препарат разработан для:



  • повышения концентрации и обострения внимания;


  • улучшения памяти;


  • активизации умственной деятельности;


  • ускорения мышления вне зависимости от возраста1;


  • ясности ума.


Главное действующее вещество в составе Гинкоума — экстракт листьев гинкго билоба. Он широко применялся еще в древнекитайской медицине для «омоложения и ясности мысли». Западная медицина заинтересовалась гинкго и его влиянием на улучшение памяти и поддержание активности мозга в конце 50-х годов XX в., когда начались его лабораторные и клинические исследования. С 2000 г. экстракт гинкго билоба, согласно Международной ATC классификации, включен в перечень средств, улучшающих внимание, способность к запоминанию, отсроченное воспроизведение, гибкость мышления, способность к переключению*.


Гинкоум содержит эталонный стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго билоба в различной дозировке – 40, 80 и 120 мг, что позволяет подобрать индивидуальный курс лечения каждому пациенту в зависимости от показаний.


Кому подойдет гинкго билобаПрепараты гинкго эффективны не только у пациентов со значительным снижением умственной работоспособности, но также у здоровых людей, желающих улучшить способность к запоминанию и концентрации внимания. Доказано, что по эффективности ЭГБ не уступает синтетическим лекарствам, а зачастую и превосходит их, обладая бóльшим разнообразием эффектов и хорошей переносимостью. Сегодня препараты на основе экстракта гинкго билоба входят в пятерку наиболее продаваемых лекарств Германии, Франции, США и широко применяются как для профилактики, так и для лечения целого ряда заболеваний*.


В России самое популярное лекарство из экстракта листьев гинкго билоба – это Гинкоум от компании Эвалар.


Гинкоум уже заслужил доверие миллионов россиян и стал самым популярным лекарством для лечения нарушений мозгового кровообращения3. Еще один плюс лекарства Гинкоум – его цена: он в 2 раза выгоднее, чем аналогичное импортное средство4.


Чем еще помочь нашему мозгу


Подход к своему здоровью должен быть комплексным. Поэтому прием поддерживающих препаратов и прописанных врачом лекарств стоит дополнить другими действиями, направленными на улучшение памяти. Пожилым людям рекомендованы такие:



  • Физическая активность. Подбирается по возрасту и состоянию здоровья (прогулки на свежем воздухе, скандинавская ходьба и т. д.). Она ускорит кровообращение, мозг получит больше питательных веществ.


  • Питание. В рацион пожилого человека обязательно включают рыбу, чернику и черничный сок, свежие овощи и фрукты (по сезону).


  • Тренировка памяти. Мозг нужно тренировать. Подойдут сканворды, иностранные языки, небольшие стихотворения, ребусы, головоломки, — все то, что запускает работу память и мыслительные процессы. Тренировки должны быть короткими и в удовольствие. Не стоит слишком сильно нагружать себя.


  • Забота о духовном состоянии. Стрессы, переживания, тревоги — враги нашей нервной системы. Полноценный отдых и внутреннее спокойствие станут отличной профилактикой проблем с память и вниманием.


  • Чтение книг. Очень полезное хобби, которое не только расширяет кругозор, но и дает нашему мозгу пищу для размышлений. Это те же тренировки, о которых мы писали выше, но в более приятной и деликатной форме. Чтение тренирует концентрацию внимания, зрительную память, мышление. Можно не только читать, но и рассказывать о прочитанном друзьям, родственникам.


Классическая музыка, дыхательные практики, позитивные установки также благоприятно сказываются на работе мозга. Можно научиться игре на музыкальном инструменте или посетить несколько сеансов психолога.


Делайте все, что приносит удовольствие, ограничивайте себя от стрессов, давайте мозгу «подпитку» и ваш ясный ум сохранится на долгие годы, как и прекрасное самочувствие и отличное настроение.


*По данным портала Consilium Medicum.
1 Разрешенном к применению лекарства Гинкоум.
2 Определение натуральности дается по действующим компонентам.
3 Среди препаратов гинкго билоба в натуральном выражении; по данным ЗАО «Группа ДСМ», по итогам 2017 г.
4 По сравнению с аналогичным препаратом гинкго билоба; по данным маркетингового агентства ЗАО «Группа ДСМ», по итогам 2017 г.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.


Медикаментозное лечение спазма сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризм | Китайский нейрохирургический журнал

Был проведен обширный поиск литературы по базам данных PubMed, Embase и SciFinder без языковых ограничений с использованием следующих терминов: (церебральный вазоспазм) И (субарахноидальное кровоизлияние аневризмы) И (препарат ИЛИ лекарство ИЛИ фармакон) И (обзор ИЛИ животное экспериментальное ИЛИ клиническое испытание). В настоящее время наиболее распространенными препаратами для профилактики и лечения церебрального вазоспазма являются следующие препараты: блокаторы кальциевых каналов, фасудил, магний, статины, гормоны, ингибиторы фосфоэстеразы, антагонисты эндотелина-1, оксид азота, гепарин и фибринолиз.

Блокатор кальциевых каналов (БКК)

Нимодипин

Нимодипин представляет собой дигидропиридиновый препарат, который блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы и оказывает дилататорное действие на гладкую мускулатуру артерий. Это единственный одобренный FDA препарат для лечения вазоспазма с периодом полувыведения около 9 часов [6]. Его благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему, скорее всего, связано с его нейропротекторными свойствами по сравнению с релаксацией гладкомышечных клеток артерий [7]. Нимодипин может достигать благоприятных результатов в отношении ангиографического ответа и клинических исходов, а также низкой частоты осложнений.Кроме того, нимодипин может снижать риск вторичной церебральной ишемии после аневризматического кровоизлияния. Безопасность и эффективность нимодипина недавно были показаны в мета-анализе, проведенном в 2011 г., в котором введение нимодипина способствовало достоверному предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний после разрыва аневризмы ( p < 0,00001) [8].

Пероральное введение нимодипина в дозе 60 мг каждые 4 часа в течение 21 дня подряд рекомендуется в соответствии с текущими рекомендациями Американской ассоциации инсульта [9, 10].Некоторые специалисты предложили схему приема нимодипина внутрь по 30 мг каждые 2 ч, которая более способствует купированию спазма сосудов, особенно у больных с пониженным артериальным давлением [11]. Но его эффективность и безопасность нуждаются в оценке. Внутриартериальная (ВА) инфузия нимодипина является эффективным и безопасным методом лечения симптоматического ССС [12, 13]. В 2009 г. одно проспективное рандомизированное клиническое исследование не показало различий в профилактике ишемии и улучшении прогноза между внутривенным (в/в) и пероральным введением нимодипина [14]. В 2011 г. Онал и соавт. [15] провели эксперимент на кроликах для изучения сравнительных эффектов нимодипина, вводимого несколькими путями, и их исследование показало, что селективное внутрибрюшинное введение нимодипина и интратекальное введение (ИТ) нимодипина были лучше, чем внутривенное и пероральное введение при хроническом вазоспазме после САК. .

Недавно группа рандомизированных контролируемых экспериментов показала, что местное введение нимодипина не приводило к значительному улучшению мозгового кровотока (CBF) после САК [16].Эти результаты не согласовывались с нашими предыдущими данными, которые показали, что местное введение нимодипина значительно облегчало сердечно-сосудистые заболевания после аСАК, обнаруженного с помощью транскраниальной допплерографии (ТКД).

В реальной клинической практике мы использовали нимодипин для лечения аСАК, характерного для сосудистого спазма. Нерешенным остается вопрос о том, как нимодипин улучшает исходы аСАК и его механизм ограничения отсроченной церебральной ишемии (ОЗИ). В будущем необходимы более фундаментальные исследования для выяснения механизма действия нимодипина.

Никардипин

Никардипин является дигидропиридиновым средством, которое избирательно ингибирует приток ионов кальция в гладкие мышцы, что является мощным антигипертензивным средством. Из-за региональной селективности в отношении гладкой мускулатуры сосудов головного мозга никардипин также изучался при лечении вазоспазма после аСАК. Однако более ранние исследования показали, что никардипин может быть связан с плохим исходом и смертностью у пациентов с ССС.

IA Никардипин чаще всего используется при лечении ССС после субарахноидального кровоизлияния (САК), которое также приводит к различным осложнениям, включая отек легких, длительную гипотензию и почечную недостаточность.Интересно, что, учитывая те осложнения, которые вызывает никардипин, и результаты многих исследований о том, что никардипин не улучшает неблагоприятные исходы сердечно-сосудистых заболеваний, его использование в клинической практике вызывает споры. Следует с осторожностью применять никардипин в/с для лечения вазоспазма, и врачи должны быть готовы справиться с потенциальными тяжелыми побочными эффектами.

В 2005 г. Hoh et al. [17] выявили значительное улучшение показателей скорости ТКД ( p < 0,01) и улучшение клинических исходов у 42 % пациентов через четыре дня после внутривенной терапии никардипином, при этом осложнений, связанных с приемом препарата, не зарегистрировано.Недавний метаанализ Huang et al. предположили, что никардипин снижает риск неблагоприятных исходов (смерть, вегетативное состояние или зависимость) у пациентов после аневризматического САК [18].

Никардипин представляет собой БКК дигидропиридинового типа второго поколения, разработанный примерно 30 лет назад. Таким образом, никардипин может выступать в нейропротекции как фактор профилактики сердечно-сосудистых заболеваний за счет своего вазодилататорного свойства и своеобразного цереброваскулярного профиля [18]. Однако, учитывая индивидуальные особенности пациентов и осложнения гипотензией, клиническое применение никардипина все еще ограничено. Поэтому необходимы дополнительные крупные исследования III фазы, прежде чем этот терапевтический подход можно будет ввести в рутинное использование. Модификация представленного вывода может быть оправдана после публикации результатов проспективных многоцентровых клинических исследований.

Верапамил

Как и нимодипин, БКК верапамил также блокирует потенциалзависимый приток кальция в гладкомышечные клетки артерий. Тем не менее, согласно литературным данным, верапамил долгое время использовался для лечения коронарного вазоспазма.Его использование при лечении рефрактерного коронароспазма безопасно и эффективно, что выгодно также доступностью и низкой ценой [19, 20]. Алана и др. [21] проспективно изучали пациентов со спазмом сосудов, которым была назначена церебральная ангиография с возможным внутрибрюшинным введением верапамила, и их результаты опровергли более ранние сообщения о том, что внутривенное введение верапамила не связано с системными гемодинамическими эффектами. Микеладзе и др. [22] сообщили о женском случае, у которого было селективное внутривенное введение верапамила для лечения сердечно-сосудистых заболеваний после тяжелого субарахноидального паренхиматозного кровоизлияния из-за аневризмы бифуркации внутренней сонной артерии, и результат показал хорошие клинические результаты.

Хотя верапамил является БКК, он не действует селективно на сосуды головного мозга. Существуют разногласия по поводу системных гемодинамических эффектов верапамила внутримышечно. Некоторые исследования показали отсутствие влияния верапамила IA на системное артериальное давление или частоту сердечных сокращений [23]. Напротив, Стюарт и соавт. продемонстрировали значительное снижение среднего артериального давления через несколько часов после внутрибрюшинного введения верапамила в своем ретроспективном исследовании [20]. Хотя внутривенное введение верапамила теоретически может облегчить ССС, его клиническое применение ограничено.Кроме того, остается неизвестной продолжительность фармакологического действия верапамила ИА на мозговое кровообращение. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить его преимущества в предотвращении отсроченного ишемического неврологического дефицита (DIND) после САК.

Фасудил

Фасудил гидрохлорид является ингибитором Rho-киназы, который оказывает ингибирующее действие на фосфорилирование белков. Сообщалось, что различные протеинкиназы, такие как протеинкиназа С, киназа легкой цепи и Rho-киназа, могут играть критическую роль в пути передачи сигнала CVS [24].Таким образом, фасудил оказывает уникальное и эффективное действие против сердечно-сосудистых заболеваний без значительного снижения артериального давления. Предоперационное профилактическое применение антиспазматических препаратов значительно снижает интраоперационные и послеоперационные осложнения [25].

Хуан Лю и др. [26] исследовали роль фасудила в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при экстракраниальном стентировании сонных артерий. Они ретроспективно проанализировали 178 пациентов с односторонней каротидной ангиопластикой и стентированием (КАС), которым внутривенно вводили фасудил гидрохлорид в периоперационном периоде. Результаты показали, что локальный ЦВС отсутствовал у 80,9 % пациентов, бессимптомный вазоспазм наблюдался у 17,4 % пациентов и симптоматический вазоспазм у 1,7 % пациентов по данным ДСА.

Shin-ichi Satoh et al. [27] использовали модель собак и крыс для проверки эффективности фасудила при лечении вазоспазма и доказали эффективность. Было высказано предположение, что гидроксифасудил способствует способности фасудила предотвращать сердечно-сосудистые заболевания и гипервязкость, а также предполагалась потенциальная полезность гидроксифасудила в качестве терапевтического средства для пациентов с САК.Однако Нараока М. и соавт. [28] использовали модель двойного кровоизлияния на кроликах, чтобы выяснить, предотвращает ли комбинированное лечение, состоящее из питавастатина в качестве ингибитора RhoA и фасудила в качестве ингибитора Rho-киназы, сердечно-сосудистых заболеваний. И результаты показали, что площадь поперечного сечения базилярной артерии была значительно увеличена только при комбинированном лечении, а отдельное использование фасудила или питавастатина не имело значительного эффекта.

Лю Гуан Цзянь и др. [29] провели систематическую оценку и метаанализ фасудила, которые продемонстрировали, что частота сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта мозга значительно снижалась на фоне приема фасудила у пациентов с САК, а клинические исходы у пациентов (по оценке по шкале исходов Глазго) значительно улучшались. .Из-за ограниченного количества образцов и испытаний этот вывод по-прежнему требует дальнейшей проверки крупными рандомизированными контролируемыми клиническими испытаниями.

Магний

Сульфат магния впервые используется у беременных женщин с преэклампсией для уменьшения сокращений гладкой мускулатуры матки. Это неконкурентный антагонист кальция с несколькими важными сосудистыми и потенциально нейропротекторными эффектами [30]. Магний оказывает сосудорасширяющее действие, блокируя потенциалзависимый кальциевый канал и уменьшая высвобождение глутамата, а также поступление кальция в клетку [31].Кроме того, магний также ослабляет действие различных сильнодействующих вазоконстрикторов, таких как эндотелин 1, и блокирует образование активных форм кислорода [32].

Эти потенциальные эффекты магния на расширение сосудов и последующую нейропротекцию побудили некоторых исследователей изучить роль магния в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний и DCI после SAH. Поддержание нормального уровня магния является разумным, но использование непрерывной инфузии магния, по-видимому, не подтверждается доказательствами [33].Опубликованное исследование показало тенденцию к увеличению процента пациентов с благоприятными неврологическими исходами в группе сульфата магния [34]. Однако в 2013 году один метаанализ показал, что магний не увеличивает вероятность хороших неврологических исходов (отношение рисков [RR], 1,02; 95% доверительный интервал [CI], 0,97–1,07; P = 0,49; 12 испытаний, n = 2345) или снизить риск инфаркта мозга [35]. Недавно другое рандомизированное контролируемое исследование показало, что у пациентов с более высокой концентрацией магния в сыворотке была снижена частота вазоспазма по данным ангиографии, но это не было статистически значимым [36].

Эффект сульфата магния при лечении аАСГ не определен. Ранние исследования показали, что сульфат магния способствует улучшению исходов аАСГ, но недавние исследования показывают, что лечение сульфатом магния не оказывает существенного эффекта. Поэтому в будущем необходимы дальнейшие исследования, посвященные клиническому эффекту, дозировке, побочным эффектам и т. д.

Статины

Статины были открыты в Японии Курода и Акира в 1971 году [37]. Первоначальной целью было выделение микробных метаболитов, способных ингибировать 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (ГМГ-КоА) редуктазу, основной фермент, ответственный за синтез холестерина.Позже некоторые авторы обнаружили, что статины обладают не только эффектом снижения уровня холестерина, но и некоторыми плейотропными эффектами (например, подавление воспаления, усиление синтеза эндотелия и оксида азота) [38]. Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые, по-видимому, играют важную роль в профилактике вазоспазма. Предполагаемый механизм действия статинов включает индукцию NO-пути и расширение сосудов головного мозга, что приводит к улучшению мозгового кровотока [39].

В 2005 г. два небольших рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с участием 119 пациентов, получавших либо правастатин, либо симвастатин, показали уменьшение сужения церебральных артерий, менее выраженную церебральную ишемию и улучшение функциональных исходов у пациентов.DIND были значительно снижены у пациентов, получавших симвастатин. Хотя многие исследования показали, что раннее лечение статинами эффективно при сердечно-сосудистых заболеваниях, их широкое использование в клинической практике вызывает споры. В 2010 г. рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование симвастатина и систематический обзор не выявили значительного положительного эффекта статинов у пациентов с аСАК [40]. В 2013 г. другое исследование показало, что симвастатин оказывает положительное влияние на уменьшение клинического вазоспазма и смертности, а также на улучшение функциональных исходов, но оно не было статистически значимым [41]. Систематический обзор и метаанализ для пациентов с САК не показывают преимуществ использования статинов для снижения частоты вазоспазма, что сильно отличалось от результатов предыдущего метаанализа [42]. Тем не менее, эффективна ли терапия статинами после субарахноидального кровоизлияния и спазма сосудов, еще предстоит подтвердить.

Гормоны

Эритропоэтин (ЭПО)

ЭПО представляет собой сиалогликопротеин, состоящий из 165 аминокислот. Существует несколько исследований по лечению эритропоэтином при аСАК, и большинство из них направлено на лечение анемии после САК.Ранние исследования на животных и эксперименты in vitro показали, что ЭПО играет нейропротекторную роль при церебральной ишемии [43].

Растущий объем данных был накоплен в отношении использования EPO в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Однако механизм действия ЭПО по уменьшению возникновения вазоспазма остается малоизученным. Несколько различных механизмов, таких как ограничение воспаления, ингибирование апоптоза, ограничение окислительного повреждения и активация нейрогенеза, были постулированы для объяснения нейропротекторного действия ЭПО [44, 45].

В 2010 г. в одном из обзоров было показано, что применение ЭПО не обязательно снижает частоту развития вазоспазма после САК, но может уменьшить его тяжесть и исход [46]. В 2013 г. рандомизированное контролируемое исследование на животных показало, что своевременное применение ЭПО при САК было достаточным для предотвращения отсроченной проксимальной ССС, но доз было недостаточно для улучшения микроциркуляции или проявления прямого нейропротекторного эффекта [47].

Лечение ЭПО при сердечно-сосудистых заболеваниях после САК все еще остается на уровне экспериментов на животных, и большое количество проспективных клинических исследований отсутствует.Хотя количество исследованных пациентов меньше, этот подход к лечению может быть многообещающим вариантом в острой фазе аСАК.

Эстроген

Эстроген, особенно 17β-эстрадиол (Е2), обладает мощными сосудорасширяющими, противовоспалительными и нейропротекторными свойствами. Хотя его текущее использование по-прежнему ограничено экспериментальными моделями САК in vivo на животных, Е2 имеет потенциальное терапевтическое значение для облегчения ДИН, которые следуют за аневризматическим САК [48]. Полученный из холестерина, Е2 является мощным сосудорасширяющим средством, способным предотвратить или обратить вспять вазоконстрикцию, возникающую при сердечно-сосудистых заболеваниях.Некоторые эксперименты показали, что эстроген способствует расширению сосудов по трем механизмам: (1) ослабление положительной регуляции рецепторов эндотелина-1 после САК, как указано выше [49]; (2) индуцирование положительной регуляции кальциевых ионных каналов L-типа гладкомышечных клеток; (3) снижение SAH-индуцированной экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и нормальной экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [50] .

Предполагается, что Е2 может обладать нейропротекторными свойствами следующим образом (1) Е2 снижает экспрессию критического провоспалительного цитокина, фактора некроза опухоли α (TNFα), за счет снижения активности c-JunN-терминальной киназы (JNK) [51]; (2) E2 увеличивает экспрессию антиоксиданта тиоредоксина (Trx) зависимым от цГМФ образом [52]. Trx уменьшает повреждения, вызванные окислением, и ингибирует апоптоз; (3) Нейроглобин (Ngb) представляет собой белок, который регулирует кислородный гомеостаз нейронов, связываясь с кислородом с более высоким сродством, чем гемоглобин [53]. Недавно мы обнаружили, что в нейронах Ngb играет ключевую роль в индуцированном гормонами антиапоптозном действии против токсичности h3O2, что может защитить ткани головного мозга от окислительного воспалительного повреждения [54], в то время как E2 увеличивает экспрессию Ngb. (4) E2 был обнаружен. оказывать антиапоптотическое действие за счет усиления экспрессии аденозинового рецептора A2a (A2aAR) и экспрессии киназ 1 и 2, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1/2) [55].(5) Текущие данные in vivo, представленные Kao et al. [56] связывают сигнальный путь Akt с E2-опосредованной нейропротекцией.

Эстроген обладает мощными сосудорасширяющими, противовоспалительными и нейропротекторными свойствами, но в настоящее время его использование при сердечно-сосудистых заболеваниях ограничено экспериментальными моделями САК на животных. E2 успешно используется в клиническом лечении CVS и DCI после SAH, но также требуется множество клинических исследований для получения надежных доказательств [48].

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Милринон

Милринон является ингибитором фосфодиэстеразы III, который влияет на пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с инотропным и сосудорасширяющим действием.Первое его применение при ЦВС после разрыва внутричерепной аневризмы датируется 2001 годом [57]. ИА милринон является безопасным и эффективным средством для лечения сердечно-сосудистых заболеваний после аСАК. В исследовании, изучавшем эффекты милринона у 14 пациентов, сообщалось о значительном уменьшении вазоспазма, оцениваемом с помощью ангиографического контроля ( p < 0,0001) [58].

Конкретный механизм милринона неясен. Многие авторы согласны с тем, что он может улучшить микроциркуляцию головного мозга без изменения сердечного выброса. Некоторые авторы также предполагают, что милринон действует через противовоспалительный путь для облегчения сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Саураб и др. [59] сообщили о пациенте с тяжелым вазоспазмом, который лечился непрерывным внутрибрюшинным введением нимодипина в сочетании с милриноном, и был достигнут отличный результат. Таким образом, они предложили использовать более высокие дозы этих препаратов для эффективного контроля тяжелого сердечно-сосудистого заболевания.

Хотя было показано, что непрерывная внутрибрюшинная инъекция милринона, особенно в сочетании с другими препаратами, эффективна для облегчения сердечно-сосудистых заболеваний, побочный эффект гипотензии делает его клиническое применение очень ограниченным.Этот риск заключается в том, чтобы помешать благоприятному сосудорасширяющему эффекту на мозговой кровоток. Необходимы дополнительные проспективные исследования для изучения того, какая доза является безопасной и наиболее эффективной для пациентов.

Папаверин

Как и милринон, папаверин является ингибитором фосфодиэстеразы. Использование папаверина в качестве сосудорасширяющего средства было вызвано наблюдением во время операции, что папаверин при нанесении непосредственно на артериальную стенку уменьшал артериальный вазоспазм во время операции по поводу аневризмы. В течение длительного времени папаверин широко применялся в процедурах сосудорасширяющей терапии ИА.Однако в современной клинической практике он редко используется из-за опасений потенциальной нейротоксичности, включая преходящую или постоянную монокулярную слепоту, мидриаз, транзиторный гемипарез, судороги, некроз серого вещества, сердечную дисфункцию, остановку дыхания [60], повышение внутричерепного давления и необратимую повреждение мозговой ткани [61]. Внутривенное введение папаверина неблагоприятно для ССС из-за его сосудорасширяющего действия на периферические сосуды и временного характера его эффективности [62].

Осложнения папаверина делают его использование в клинической практике очень ограниченным. Поскольку папаверин снимает спазм более явно, некоторые хирурги до сих пор используют его для облегчения ССС во время операции. Будущее клиническое использование папаверина для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и определение того, какая доза папаверина может максимизировать его эффект с минимальными осложнениями, еще требуют дальнейших исследований.

Цилостазол

Цилостазол является антитромбоцитарным препаратом. Он ингибирует активность фосфодиэстеразы тромбоцитов и гладкой мускулатуры сосудов, тем самым усиливая его антитромбоцитарное действие и сосудорасширяющее действие концентрации цАМФ.Ниу и др. [63] провели систематический обзор и метаанализ лечения пациентов с аСАК и обнаружили, что цилостазол значительно снижает частоту симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний ( p < 0,001), тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний ( p = 0,007), инфарктов головного мозга, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ( p = 0,001) и плохие исходы, определяемые как не менее 3 баллов по модифицированной шкале Рэнкина при последующем наблюдении ( p = 0,011). Основываясь на этом мета-анализе, цилостазол, по-видимому, снижает заболеваемость, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, после аСАК, не влияя на его смертность.

Цилостазол облегчает ССС, но конкретный механизм не ясен. Этот эффект подтверждается исследованием Shimamura et al. [64], в котором цилостазол используется для предотвращения фенотипической трансформации гладкомышечных клеток (ГМК) наряду с необходимыми экспериментальными данными.

Чтобы победить CVS в его сложности, необходимо выяснить его общий, лежащий в основе механизм. Кроме того, необходимы исследования с более длительным наблюдением и более подробными функциональными измерениями для определения влияния цилостазола на нейрокогнитивные исходы после аСАК.

Антагонисты эндотелина-1: клазосентан

Широко признано, что взаимодействие между ET-1 и NO имеет решающее значение для поддержания адекватной дилатации церебральных сосудов и достаточного церебрального кровотока во время Асах [65]. Клазосентан является одним из наиболее перспективных фармакологических средств, применяемых для предотвращения или купирования сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования на животных показали, что клазосентан является конкурентным антагонистом рецептора эндотелина-1 [66]. Сообщается, что клазосентан предотвращает ССС и улучшает исходы аСАК дозозависимым образом [67].

В 2013 г. Shen et al. [68] изучали, значительно ли лечение клазосентаном после аневризматического САК снижает частоту ДИН и ОКИ и улучшает исходы в метаанализе. Результаты показали, что лечение клазосентаном после аневризматического САК значительно снижало частоту ДИН и ДКИ, связанных со спазмом сосудов. Однако впоследствии рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [69] показало, что клазосентан существенно не снижает смертность/заболеваемость, связанную с вазоспазмом, и не увеличивает неблагоприятные функциональные исходы у пациентов с аневризматическим САК, перенесших хирургическое клипирование.

В качестве средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний после аСАК клазосентан до сих пор вызывает споры, и до его широкого применения в клинической практике еще далеко. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения диссоциации между заболеваемостью, связанной с вазоспазмом, и исходами.

Оксид азота (NO)

NO является ключевой сигнальной молекулой в регуляции мозгового кровотока. Снижение NO в крови и спинномозговой жидкости является возможным механизмом, лежащим в основе ССС. Гемоглобин, высвобождаемый после разрыва аневризмы, ингибирует продукцию NO эндотелиальной NO-синтазой и снижает концентрацию NO в гладкомышечных клетках, что приводит к вазоконстрикции [70].Было показано, что присутствие гемоглобина и продуктов его деградации нарушает передачу сигналов между эндотелием сосудов и нижележащим гладкомышечным слоем [71]. Было продемонстрировано, что NO представляет собой мощный эндогенный вазодилататор, который непосредственно действует на гладкие клетки сосудов, вызывая сосудистую релаксацию [72]. Кроме того, NO также обладает нейропротекторной функцией [73].

В более ранних исследованиях было показано, что в течение 10 мин после аСАК наблюдается снижение содержания метаболитов NO в спинномозговой жидкости, что связано с вазоконстрикцией [74]. Считается, что это вторично по отношению к разрушению функции NOS синтазы оксида азота гемоглобином. Снижение биодоступности NO также обусловлено реакцией церебрального NO и анионов супероксида с образованием пероксинитрита [75].

Несмотря на разногласия по поводу дисфункции NO после аСАК, данные на животных показали, что повышение уровня NO в мозгу либо непосредственно с помощью вдыхаемого NO, либо косвенно с использованием доноров NO оказывает нейропротекторное действие. В будущем потребуются более проспективные рандомизированные контролируемые эксперименты, и необходимы более глубокие исследования клинического применения NO, чтобы обеспечить более надежную основу для его клинического применения.

Гепарин

Гепарин является плейотропным препаратом, который оказывает множество эффектов на антагонистические молекулярные механизмы вторичного повреждения головного мозга после аСАК, включая опосредованную эндотелином вазоконстрикцию, активность свободных радикалов и антифибротические эффекты. Недавнее исследование показало, что внутривенная инфузия гепарина в низких дозах у пациентов с аСАК может снижать частоту симптоматического вазоспазма и инфарктов с высокой безопасностью и эффективностью [76]. Двойное слепое рандомизированное сравнение эноксапарина с плацебо показало, что эноксапарин может уменьшать сердечно-сосудистые заболевания и ишемию после САК (классы Hunt Hess I–III) [77].Однако потребуются дополнительные испытания по оценке дозы и безопасности гепарина после аСАК, чтобы уменьшить или предотвратить связанные с этим осложнения и улучшить результаты.

Фибринолиз

Тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний может быть связана с объемом и распределением субарахноидальных тромбов. Внутрижелудочковый фибринолиз прошел клинические испытания для более быстрого удаления субарахноидальных тромбов с начала 1990-х годов. Было показано, что внутрицистернальное введение низких доз rt-PA для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний после САК безопасно и эффективно [78]. Недавно было проведено рандомизированное открытое исследование II фазы по сопутствующей терапии низкочастотными движениями головы и внутрижелудочковой rt-PA у пациентов после хирургического или эндоваскулярного лечения аСАК с эффективным уменьшением субарахноидального сгустка, несмотря на плохое влияние на рентгенографию. вазоспазм, инфаркт головного мозга или неврологический исход [79]. Хотя удаление субарахноидальных сгустков для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний принято, все еще необходимо установить оптимальное введение и дозировку фибринолиза.

CVS является потенциально разрушительным осложнением, которое возникает почти у половины пациентов, которые выживают в течение первых 24 часов после аСАК из-за разрыва церебральной аневризмы. Последующие DCI и / или DIND способствовали смерти этих пациентов. Ранняя профилактика и/или лечение сердечно-сосудистых заболеваний очень важны. В настоящее время существует множество препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонист эндотелина-1, гормоны, препараты оксида азота и т. д. Применение также различно, включая пероральное, внутриартериальное введение, внутривенное введение, подоболочечное введение и т. д.Тем не менее, пероральное введение нимодипина по-прежнему является допустимым подходом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, который также является единственным одобренным FDA средством для лечения вазоспазма. Патогенез ССС представляет собой сложный процесс, который до сих пор не очень ясен. Таким образом, лечение является относительно сложным. В клинической практике клиницисты редко используют один препарат, чаще встречается комбинированное применение двух и более препаратов. Транслюминальная баллонная ангиопластика, вероятно, является более длительным вмешательством, и задняя мозговая артерия также может быть подвергнута ангиопластике.Ангиопластику следует рассматривать как дополнительный выбор к внутриартериальной вазодилататорной терапии; ангиопластика должна быть зарезервирована для проксимальных сосудов, а сосудорасширяющая терапия более полезна при дистальном или диффузном поражении. Хотя эти доступные вазодилататоры ИА могут увеличивать диаметр сосудов, по-прежнему отсутствуют убедительные доказательства улучшения клинических исходов у пациентов.

Двуокись углерода и мозговое кровообращение | Анестезиология

Деннис М.Фишер, доктор медицины, редактор

Артериальное парциальное давление двуокиси углерода (Pa CO ( 2 )) является важным регулятором мозгового кровообращения, и большое количество литературы описывает эту связь. В этом обзоре обобщается современное состояние знаний о влиянии СО 2 на церебральную физиологию, сначала основное внимание уделяется механизмам изменения сосудистого тонуса, вызванного СО 2 , а затем эффекту СО 2 на регуляцию сосудов головного мозга. и, наконец, CO 2 манипуляции при уходе за пациентами.

Изменения рН могут оказывать влияние на тонус гладких мышц через системы вторичных мессенджеров и напрямую изменять концентрацию кальция в гладких мышцах сосудов. В этом разделе рассматривается роль простаноидов, NO, циклических нуклеотидов, калиевых каналов и концентрации внутриклеточного кальция в опосредованных CO 2 изменениях тонуса сосудов головного мозга.

Простаноиды.Производство простагландинов контролируется наличием арахидоновой кислоты, которая отщепляется от мембранных липидов фосфолипазой. Циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в простагландин h3, который впоследствии модифицируется другими ферментами с образованием как сосудосуживающих, так и сосудорасширяющих простаноидов. Основными вазоактивными простаноидами в головном мозге являются простагландин E 2 (PGE 2 ) и простациклин (PGI 2 ), как расширяющие простаноиды, так и констрикторные простагландины F 2 альфа (PGF 2 ).[15] В некоторых исследованиях у взрослых людей и животных сообщалось, что индометацин, ингибитор циклооксигеназы, уменьшает индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию. [16–19] Однако в других исследованиях сообщалось, что индометацин не уменьшает индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию. [20–23] Хотя индометацин уменьшает индуцированное гиперкапнией увеличение CBF у людей, аспирин и напроксен не оказывают никакого эффекта, даже при равной степени ингибирования циклооксигеназы. [16] В других исследованиях у животных и людей сообщалось, что ингибиторы циклооксигеназы аспирин, сулиндак, амфенак и диколфенак не изменяют реакцию мозгового кровообращения на гиперкапнию.[19,20,24,25] У взрослых людей и животных концентрации арахидоновой кислоты в головном мозге, PGI 2 и PGE 2 не увеличиваются во время гиперкапнии. [16,26–28] В целом, данные у взрослых показывают, что продукты циклооксигеназы не ответственны за расширение сосудов головного мозга при гиперкапнии. Влияние индометацина на вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию трудно устранить. Однако индометацин ингибирует ферменты, отличные от циклооксигеназы, включая фосфодиэстеразу, фосфолипазу A 2 и циклическую аденозинмонофосфат (цАМФ)-зависимую протеинкиназу, что указывает на неселективность действия индометацина.[26]

Мозговое кровообращение новорожденных и взрослых реагирует на CO ( 2 ) сходным образом, хотя величина реакции у новорожденных может быть меньше (см. ниже). У новорожденных простаноиды играют важную роль в регуляции мозгового кровообращения. [29] У новорожденных животных повреждение эндотелия сосудов головного мозга in vivo предотвращает опосредованное гиперкапнией повышение концентрации ЦСЖ PGI 2 и расширение церебральных кровеносных сосудов.[8] Ингибирование фосфолипазы, которая препятствует высвобождению арахидоновой кислоты и продукции простаноидов, устраняет реакцию неонатального кровообращения на гиперкапнию и внеклеточный ацидоз. [30] Кроме того, индометацин ингибирует индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию и увеличивает концентрации PGI 2 и PGE 2 в спинномозговой жидкости у новорожденных животных. [31,32] У новорожденных людей индометацин отменяет вызванное гиперкапнией увеличение CBF. [33] Эти данные подтверждают концепцию о том, что у новорожденных сосудорасширяющие простагландины, полученные из эндотелия сосудов, играют важную роль в ответе на гиперкапнию.Тем не менее, альтернативная роль простагландинов была предложена некоторыми исследователями, которые сообщают о новорожденных животных, что после ингибирования циклооксигеназы или эндотелиального повреждения применение к мозгу очень низких концентраций сосудорасширяющих простаноидов восстанавливает вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию. [7,34] Эти данные свидетельствуют о том, что простаноиды не могут быть прямыми медиаторами индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации, а скорее, что базальный уровень простаноидов необходим, чтобы «разрешить» гиперкапнии расширять церебральные кровеносные сосуды.В целом данные указывают на то, что продукты циклооксигеназы являются важными регуляторами гиперкапнического ответа у новорожденных, но не у взрослых.

Оксид азота. Оксид азота является важным регулятором тонуса сосудов головного мозга и продуцируется семейством ферментов NO-синтаз в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга, некоторых периваскулярных нервах, паренхиматозных нейронах и глии. [35,36] Оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладких мышцах сосудов, увеличивая внутриклеточную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывая вазорелаксацию.[36] У взрослых животных ингибирование активности NO-синтазы уменьшает церебральную вазодилатацию во время гиперкапнии [37–41] и внеклеточную ацидоз-опосредованную церебральную вазодилатацию. [39] Это указывает на то, что NO является одним из сосудорасширяющих средств, важных в ответной реакции мозгового кровообращения на гиперкапнию и ацидоз. Хотя эти исследования показывают, что NO играет важную роль в CO 2 -индуцированной церебральной вазодилатации, они также предполагают, что NO не является единственным сосудорасширяющим сигналом, поскольку после ингибирования NO-синтазы остается 10–70% опосредованной гиперкапнией церебральной вазодилатации.Широкий диапазон снижения церебральной вазодилатации может отражать использование различных ингибиторов NO-синтазы, дозы ингибиторов, сроки введения доз, степень гиперкапнии и видовые различия. При тяжелой гиперкапнии (Pa CO 2 > 100 мм рт. ст.) CO 2 -опосредованная дилатация церебральных артериол не может быть уменьшена ингибированием NO-синтазы, что указывает на то, что церебральная вазодилатация при тяжелой гиперкапнии не зависит от NO. [37] В отличие от взрослых, NO не играет роли в индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации у новорожденных животных.[32]

Хотя на основании этих исследований можно предположить, что гиперкапния увеличивает синтез NO, что приводит к церебральной вазодилатации, некоторые исследования предлагают альтернативное объяснение. Мозг тонически вырабатывает NO, создавая постоянный сосудорасширяющий сигнал. [36] Ингибирование NO-синтазы устраняет тонический NO и повышает тонус сосудов головного мозга в покое, что может изменить ответ на другие вазоактивные сигналы, такие как гиперкапния.Таким образом, ингибирование NO-синтазы может оказывать прямое действие, предотвращая опосредованную гиперкапнией активацию NO-синтазы, и косвенное воздействие, снижая базальные уровни NO и цГМФ и повышая тонус кровеносных сосудов в покое. После ингибирования NO-синтазы низкие концентрации NO-зависимых и NO-независимых вазодилататоров могут восстановить тонус сосудов головного мозга до исходного уровня. [9] Однако NO-зависимые, но не NO-независимые вазодилататоры могут восстанавливать ответ на гиперкапнию. [9] Кроме того, проницаемый для клеток аналог цГМФ может также восстанавливать базальный сосудистый тонус и реакцию на гиперкапнию после ингибирования NO-синтазы.[9] Эти данные свидетельствуют о том, что изменения базального тонуса не имеют значения, поскольку NO-независимые вазодилататоры не могут восстановить ответ на гиперкапнию. Эти данные показывают, что NO и цГМФ играют важную роль в опосредованном CO 2 расширении сосудов головного мозга. Однако NO и цГМФ могут быть не окончательными медиаторами вазодилатации, а скорее тем, что базовые уровни NO и цГМФ «позволяют» гиперкапнии расширять сосуды головного мозга. Оксид азота может также играть роль «разрешающего» для других сосудорасширяющих средств в мозговом кровообращении.[42,43] 

В головном мозге эндотелий сосудов экспрессирует эндотелиальную изоформу NO-синтазы, а некоторые периваскулярные нервы, паренхиматозные нейроны и глия экспрессируют нейрональную изоформу NO-синтазы. [36,44–46] Все они являются потенциальными источниками NO, важными для индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации. [36] Повреждение эндотелия сосудов in vivo не уменьшает индуцированную гиперкапнией вазодилатацию, [6] что указывает на то, что эндотелиальная изоформа NO-синтазы не является источником NO, участвующим в индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации.Селективное ингибирование нейрональной изоформы NO-синтазы уменьшает индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию, что указывает на важность активности нейрональной NO-синтазы. [47] Церебральные периваскулярные нервы, исходящие из клиновидно-небных ганглиев, выделяют NO, но, по-видимому, не играют важной роли при гиперкапнии, поскольку разрушение этих нервов не изменяет реакцию церебральных сосудов на гиперкапнию. [48] ​​Кроме того, тетродотоксин, который блокирует натриевые каналы и предотвращает деполяризацию нейронов, не уменьшает индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию.[9] Это указывает на то, что активация нейрональной NO-синтазы за счет деполяризации периваскулярных нервов или паренхиматозных нейронов не имеет значения при церебральной вазодилатации, вызванной гиперкапнией. NO, ответственный за индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию, может возникать либо из паренхиматозных нейронов, продуцирующих NO в отсутствие деполяризации, либо из глии. Однако избирательное разрушение корковых нейронов не изменяет индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию, что указывает на то, что паренхиматозные нейроны не участвуют в ответе на гиперкапнию.[10] Таким образом, данные свидетельствуют о том, что у взрослых животных сосудистый эндотелий, паренхиматозные нейроны и периваскулярные нервы не являются источником NO, важного для опосредованной гиперкапнией вазодилатации. Нейрональная NO-синтаза, по-видимому, является источником NO, участвующим в индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации, но ее клеточная локализация неизвестна. Глия, которая экспрессирует нейрональную NO-синтазу, может быть источником NO, но также возможно, что множественные перекрывающиеся источники NO могут быть вовлечены в индуцированную гиперкапнией церебральную вазодилатацию.

В отличие от гиперкапнии изменения тонуса сосудов головного мозга при гипокапнии не зависят от NO. У взрослых кроликов и крыс церебральная вазоконстрикция при гипокапнии не изменяется при ингибировании NO-синтазы. [38,49]

Циклические нуклеотиды. Изменения концентрации циклических нуклеотидов играют важную роль в сигнальном каскаде, ведущем от рН к изменениям тонуса гладкой мускулатуры сосудов.Оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладких мышцах сосудов, увеличивая концентрацию цГМФ, в то время как сосудорасширяющие простаноиды (PGE 2 , PGI 2 ) активируют аденилатциклазу и повышают концентрацию цАМФ. [32,36] У взрослых крыс гиперкапния увеличивает концентрацию цГМФ в головном мозге, что согласуется с теорией о том, что гиперкапния увеличивает выработку NO, что затем увеличивает цГМФ. [40] Однако в изолированных церебральных артериях взрослых крыс повышенное содержание P CO 2 расслабляет артерии, но не увеличивает цГМФ, что согласуется с «разрешающей» гипотезой, согласно которой увеличение NO и цГМФ не требуется для СО 2 – опосредованное расширение сосудов головного мозга.[1] Циклический GMP важен при гиперкапнии; однако, как и после ингибирования NO-синтазы, инфузия низкой концентрации стабильного аналога цГМФ восстанавливает вызванную гиперкапнией вазодилатацию в головном мозге. [9] Как и в случае с NO, у взрослых животных неясно, действует ли цГМФ как сосудорасширяющий медиатор во время гиперкапнии или необходимы базовые уровни цГМФ для «разрешения» индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации.

У новорожденных свиней гиперкапния вызывает расширение сосудов головного мозга и повышение концентрации PGI2 и цАМФ в головном мозге; ингибирование циклооксигеназы предотвращает эти изменения.[32] Эти данные свидетельствуют о том, что цАМФ опосредует вазодилатацию во время гиперкапнии у новорожденных. Хотя сосудорасширяющие простаноиды могут действовать пермиссивно при гиперкапнии у новорожденных, неизвестно, может ли цАМФ играть аналогичную пермиссивную роль.

Калиевые каналы. Недавние данные свидетельствуют о том, что калиевые каналы гладких мышц сосудов играют важную роль в регуляции тонуса сосудов головного мозга. [50] В гладких мышцах сосудов открытие калиевых каналов позволяет калию (основному внутриклеточному катиону) диффундировать из клетки, делая внутреннюю часть клетки более негативной (гиперполяризованной).Когда клетка гиперполяризована, потенциалзависимые кальциевые каналы уменьшают приток внеклеточного кальция, снижая концентрацию внутриклеточного кальция и снижая тонус гладкой мускулатуры сосудов.

Одна подгруппа калиевых каналов чувствительна к АТФ (K ATP ). Снижение pH увеличивает вероятность открытого состояния каналов K ATP (которые вызывают гиперполяризацию клеток), подтверждая концепцию о том, что во время гиперкапнии активация каналов K ATP может вызывать гиперполяризацию гладких мышц сосудов и расширение сосудов головного мозга.[51] Кроме того, внеклеточный ацидоз гиперполяризует гладкие мышцы сосудов головного мозга, что также подтверждает концепцию о том, что изменения потенциала мембран гладких мышц сосудов важны при гиперкапнии. [2] В крупных церебральных артериях in vitro релаксация, вызванная ацидозом, частично зависит от активации каналов K ATP . [52] У взрослых животных церебральная вазодилатация при умеренной (Pa CO 2 [почти =] 55 мм рт.ст.), но не выраженной гиперкапнии может быть ослаблена блокадой K ( АТФ ) каналов.[41,53] 

Второй калиевый канал представляет собой активируемый кальцием калиевый канал с большой проводимостью. Этот канал может быть активирован цГМФ и NO, гиперполяризующими гладкие мышцы сосудов и снижающими внутриклеточный кальций. [54,55] Он способствует зависимой от цГМФ вазодилатации в мелких церебральных артериолах [56], но не в крупных церебральных артериях. [57] В отличие от каналов K ATP , активируемые кальцием калиевые каналы с большой проводимостью не способствуют ацидоз-индуцированной вазодилатации в изолированных крупных церебральных артериях.[52] Недостаток важности этих каналов во время ацидоз-индуцированной вазодилатации в крупных церебральных артериях может отражать региональную гетерогенность распределения калиевых каналов.

Третий калиевый канал представляет собой калиевый канал выпрямителя с задержкой (K V ). Этот канал обычно активируется деполяризацией мембраны, что приводит к реполяризации, позволяя калию выйти из клетки. [50] В гладких мышцах сосудов головного мозга каналы K V чувствительны к pH, а ацидоз увеличивает проводимость K V , гиперполяризуя клетку.[58] Это говорит о том, что каналы K V должны активироваться во время гиперкапнии и способствовать дилатации. Однако в изолированных крупных церебральных артериях блокада каналов K V не приводит к изменению дилатации на ацидоз. [52] Как и в случае активируемых кальцием калиевых каналов с большой проводимостью, это несоответствие может отражать региональные различия в распределении калиевых каналов в мозговом кровообращении.

Внутриклеточный кальций.Тонус гладких мышц сосудов контролируется концентрацией внутриклеточного кальция. В исходных условиях внутриклеточный кальций составляет примерно 0,1 микрометра, что в 10 000 раз меньше внеклеточного кальция. Небольшие изменения проводимости кальция плазматической мембраной могут оказывать значительное влияние как на концентрацию внутриклеточного кальция, так и на тонус гладкой мускулатуры сосудов. При алкалозе гладкой мускулатуры сосудов головного мозга увеличивается концентрация внутриклеточного кальция, что повышает тонус. [59] В гладких мышцах сосудов головного мозга изменения внеклеточного рН влияют на концентрацию внутриклеточного кальция и сосудистый тонус.[60] Расширение церебральных артериол, вызванное внеклеточным ацидозом, можно предотвратить путем повышения уровня внеклеточного кальция, что свидетельствует о том, что снижение поступления кальция в гладкие мышцы сосудов играет важную роль в снижении сосудистого тонуса при ацидозе. [5] Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) частично влияют на тонус сосудов, изменяя концентрацию кальция в гладких мышцах. [54,61] Как цАМФ, так и цГМФ, по-видимому, активируют соответствующие протеинкиназы и фосфорилируют кальциевые каналы, что снижает поступление кальция в гладкие мышцы сосудов.[61,62] Циклические нуклеотиды также активируют калиевые каналы, что приводит к гиперполяризации мембраны и инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов, снижая внутриклеточную концентрацию кальция. [61]

Ингаляционные анестетики. У бодрствующих людей гипервентиляция снизила CBF на 0,9 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 [центральная точка] мм рт. (и закись азота), гипервентиляция снизила CBF на 2 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 [центральная точка] мм рт. ст. CO ( 2 ) -1 .[81] Хотя гипервентиляция вызывала большее снижение CBF во время анестезии галотаном, поскольку галотан увеличивал нормокапнический CBF с 53 до 88 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 , абсолютный CBF был выше во время гипервентиляции с галотаном по сравнению с гипервентиляцией в состоянии бодрствования. [81] У людей под наркозом галотаном с нормокапническим CBF 50 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 , CBF снижался на 1,4 мл на каждый 1 мм рт. ст. снижения Pa CO 2 .[63] У животных, находящихся под анестезией галотаном, гипервентиляция всегда снижает CBF, и наклон снижения напрямую связан с нормокапническим CBF. [68,73,86,102–104] Эти данные показывают, что мозговое кровообращение реагирует на гипервентиляцию во время анестезии галотаном, и реакция усиливается при повышении нормокапнического CBF.

У людей снижение CBF за счет гипервентиляции было больше во время анестезии изофлураном, чем в состоянии бодрствования.[105] Важность нормокапнического CBF в определении ответа на гипервентиляцию во время анестезии изофлураном была продемонстрирована на собаках, у которых нормокапнический CBF при 2,8% изофлуране примерно в два раза выше, чем при 1,4% изофлюране, а снижение CBF за счет гипокапнии при 2,8% изофлюране также примерно в два раза больше, чем при использовании 1,4% изофлурана. [106] У людей и животных, находящихся под анестезией изофлюраном, CBF всегда снижается при гипервентиляции, и степень снижения напрямую связана с нормокапническим CBF.[68,80,82,102,104,107,108] У людей и собак, находящихся под анестезией десфлураном или севофлураном, гипокапния снижает CBF, и степень снижения также связана с нормокапническим CBF. [109–112] 

У людей, подвергшихся воздействию 70% закиси азота (N 2 O), нормокапнический CBF составляет 40–45 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин ( -1 ), а гипокапния снижает CBF примерно на 1 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 [центральная точка] мм рт.ст. CO 2 -1 .[69,72] Вызванное гипокапнией снижение мозгового кровотока сохраняется у коз, подвергшихся воздействию 50% N 2 O. [78] У людей добавление N 2 O к анестетику пропофола не изменяет кровоток в средней мозговой артерии. скорости или реакции мозгового кровообращения на гипокапнию. [113] Однако добавление N 2 O к галотановому анестетику у кроликов повышало нормокапнический CBF и наклон реакции на гипокапнию. [104]

Несколько исследований подтверждают концепцию, согласно которой ингаляционные анестетики, повышая нормокапнический мозговой кровоток, усиливают реакцию мозгового кровообращения на гипокапнию.[68,102,105,106] Хотя наклон реакции на гипокапнию может быть увеличен ингаляционными анестетиками, это не означает, что CBF может быть снижен до более низких абсолютных значений во время ингаляционной анестезии (т.е. вызывается большее сужение сосудов). Увеличение нормокапнического CBF во время ингаляционных анестетиков приводит к более высоким абсолютным значениям CBF во время гипокапнии, несмотря на повышенный относительный ответ на гипокапнию. При ингаляционной анестезии, когда нормокапнический CBF сравним с состоянием бодрствования, снижение CBF при гипокапнии сходно с таковым в состоянии бодрствования.

Внутривенные анестетики. Во время тиопенталовой анестезии у людей гипокапния снижает CBF, но по мере увеличения глубины анестезии и снижения нормокапнического CBF реакция CBF на снижение Pa CO 2 также снижается. [69,114] Аналогичные результаты были получены для тиопентала у бабуинов и собак. [115,116] Во время анестезии пропофолом у людей мозговое кровообращение реагирует гипокапнией и гиперкапнией.[66] Однако по сравнению с состоянием бодрствования у людей анестезия пропофолом снижает скорость кровотока в средней мозговой артерии и гипокапническое снижение скорости кровотока. [113] Кроме того, гипокапнический ответ мозгового кровообращения меньше при глубоких уровнях анестезии пропофолом. [117] Во время анестезии этимидатом у людей CBF линейно связан с Pa CO 2 . [118] Во время седации мидазоламом у людей гиперкапния увеличивает CBF. [119] После индукции анестезии у людей фентанилом и диазепамом CBF находится в линейной зависимости от Pa CO 2 .[120] У животных под анестезией морфином или фентанилом с N 2 O гипокапния снижает CBF. [68,79] Хотя данные по внутривенным анестетикам менее изучены, чем ингаляционные анестетики, они показывают, что при снижении нормокапнического CBF снижается и реакция CBF на гипокапнию.

У человека при снижении Pa CO 2 до 20–25 мм рт.[63,69,70,72] Тем не менее, CBF остается > 20 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 даже во время крайней гипокапнии у наркоза (Pa CO 2 = 10 мм рт. ст.)[72] и у людей без анестезии (Pa CO 2 = 16 мм рт. ст.). [86] У животных снижение Pa CO 2 < 20 мм рт. ст. не приводит к дальнейшему снижению CBF. [71,121,138] У нормотермированных людей и приматов без анестезии самые ранние признаки и симптомы церебральной ишемии, такие как спутанность сознания, неспособность выполнять команды, очаговые неврологические расстройства и замедление электрической активности мозга, измеряемые с помощью электроэнцефалограммы (ЭЭГ). , происходят при глобальных уровнях CBF 20–30 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 .[146,147] Однако CBF должен быть снижен до < 10 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 , чтобы вызвать острую гибель нейронов. [147] Гипервентиляция может снизить CBF до уровня, связанного с легкой церебральной ишемией, а у людей и животных снижение Pa CO 2 до 20–25 мм рт. что свидетельствует о наличии легкой ишемии головного мозга. В дополнение к снижению мозгового кровообращения выраженный алкалоз сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, еще больше ограничивая доставку кислорода к мозгу.Таким образом, многие исследователи предполагают, что изменения ЭЭГ и психической активности, вызванные гипокапнией, являются следствием ишемии головного мозга.

Предварительное исследование на людях показало, что вызванное гипервентиляцией замедление ЭЭГ может быть обращено вспять гипербарическим кислородом, что предполагает, что гипервентиляция снижает доставку кислорода и ограничивает церебральный метаболизм. [149] Концентрация лактата в мозге увеличивается при тяжелой гипокапнии и обратно пропорциональна Pa CO 2 , что свидетельствует о недостаточном количестве кислорода для поддержания окислительного метаболизма.[87,152–154] Напряжение кислорода в коре снижается во время гипокапнии, а тяжелая гипокапния (10 мм рт.ст. Па CO ( 2 )) может снизить напряжение кислорода в коре, даже если CBF остается постоянным, что предполагает, что усиление алкалоза еще больше ограничивает доставку кислорода. [155,156]

Хотя гипервентиляция замедляет ЭЭГ, изменения ЭЭГ, вызванные гипервентиляцией, могут не отражать церебральную ишемию. У людей гипокапния и гипоксия вызывают различные изменения спектральных диапазонов мощности ЭЭГ.[157] Кроме того, поскольку гипербарическая оксигенация может увеличивать частоту ЭЭГ и вызывать судороги, неясно, является ли реверсия вызванных гипервентиляцией изменений ЭЭГ специфическим или неспецифическим эффектом. [158] Производство лактата в мозге зависит от pH, и по мере увеличения pH производство лактата увеличивается независимо от доступности кислорода. [153,159] 

У животных и людей гипокапния до Па CO 2 10–20 мм рт. ст. не изменяет скорость метаболизма мозга при использовании кислорода, что свидетельствует о том, что мозг получает достаточное количество кислорода для поддержания окислительного метаболизма.[65,86,160,161]Большинство, [152–154], но не все, [162–164] исследования сообщают, что уровни в мозге высокоэнергетических соединений, таких как аденозинтрифосфат (АТФ) и фосфокреатин, не изменяются при тяжелой гипокапнии, что предполагает наличие достаточного кислород достигает мозга для поддержания окислительного фосфорилирования. У новорожденных животных при выраженной гипокапнии (Pa CO 2 < 20 мм рт. ст.) не нарушается мозговой метаболизм [161], а запасы высокой энергии мозга не снижаются. [126]

В целом, эти исследования показывают, что в нормальном мозге гипокапния может снижать CBF до порога церебральной ишемии, но не до CBF, связанного с быстрой гибелью нейронов.Если гипокапния вызывает церебральную ишемию в нормальном головном мозге, она должна быть легкой степени и не ассоциироваться с грубыми нарушениями окислительного метаболизма головного мозга. Тем не менее, долгосрочное влияние гипервентиляции на нормальный мозг неизвестно, поскольку нет данных о вызванной гипервентиляцией потере нейронов или стойких функциональных изменениях.

Патофизиология и терапия церебральной ишемии сложны и плохо изучены, и полный обзор церебральной ишемии выходит за рамки данного обзора.В попытке усилить приток крови к ишемическому мозгу Pa CO 2 манипулировали во время церебральной ишемии. Однако манипуляции с Pa CO 2 влияют не только на CBF, но и на pH головного мозга, что может повлиять на церебральную ишемию независимо от CBF. [165] Кроме того, небольшие колебания температуры мозга могут значительно повлиять на тяжесть церебрального ишемического инсульта, и во многих исследованиях температуру мозга не контролировали должным образом. [166] Трудно ретроспективно оценить взаимодействие этих факторов во время исследований Pa CO 2 манипуляций и церебральной ишемии.Однако в этом разделе основное внимание будет уделено влиянию манипуляций Pa CO 2 на мозговой кровоток во время церебральной ишемии и тому, как такие изменения в мозговом кровотоке могут повлиять на церебральную ишемию и уход за пациентами.

Очаговая ишемия головного мозга. Церебральная эмболизация или окклюзия церебральных сосудов приводит к очаговой церебральной ишемии. Предполагается, что гипервентиляция полезна при фокальной церебральной ишемии, сужая неишемизированный мозг и направляя кровоток в ишемизированный мозг (известный как Робин Гуд или обратный обкрадывание).Эта гипотеза предполагает, что в ишемическом мозге отсутствует вызванная гипокапнией вазоконстрикция. Раннее исследование на собаках показало, что гипервентиляция уменьшает объем инфаркта головного мозга после окклюзии средней мозговой артерии, что предполагает благоприятное перераспределение кровотока за счет гипервентиляции. [167] Однако те же исследователи [168] и другие [169] позже сообщили, что у кошек и приматов гипервентиляция не уменьшала объем инфаркта головного мозга после окклюзии средней мозговой артерии.У кошек с окклюзией средней мозговой артерии гипервентиляция не увеличивает приток крови к ишемизированному мозгу. [77,170] Кроме того, во время фокальной церебральной ишемии у приматов гипервентиляция усугубляла снижение в мозге высокоэнергетических соединений и нарушение окислительного метаболизма в ишемизированном мозге, что позволяет предположить, что гипервентиляция усугубляла церебральную ишемию. [171,172] У крыс с окклюзией средней мозговой артерии гипервентиляция увеличивает площадь ишемизированного мозга. [107] У людей, перенесших инсульт, CBF в ишемизированном мозге низкий и может быть дополнительно снижен за счет гипервентиляции.[173,174] Однако приток крови к ишемизированному мозгу увеличивается примерно у 10% пациентов, перенесших инсульт. [174] Гипервентиляция у людей с острым очаговым инсультом не влияет на исход заболевания. [175]

Временная очаговая ишемия головного мозга может быть вызвана у людей во время пережатия сонных артерий для эндартерэктомии. Гипокапния во время пережатия сонных артерий не снижает частоту новых неврологических нарушений после каротидной эндартерэктомии, что позволяет предположить, что CBF не перераспределяется в пользу гипокапнии.[176] Когда CBF измеряли во время пережатия сонной артерии у людей, гипокапния снижала CBF в ишемизированном полушарии головного мозга у трех из семи пациентов, но повышала CBF у одного из семи пациентов. [177] Отчет о случае также указывает на то, что гипокапния в сочетании с артериальная гипертензия эффективно устраняла ишемические изменения ЭЭГ во время пережатия сонных артерий. [178]

Таким образом, хотя раннее исследование на животных показало, что гипервентиляция полезна при очаговой церебральной ишемии, другие экспериментальные исследования указывают на то, что гипервентиляция не полезна и может быть вредна из-за дальнейшего снижения CBF в ишемическом мозге.У людей с очаговой церебральной ишемией гипервентиляция, по-видимому, вызывает благоприятное перераспределение CBF (обратное обкрадывание) примерно у 10% пациентов. Оценка полезности или вреда гипервентиляции у отдельных пациентов с очаговой церебральной ишемией требует измерения мозгового кровотока, церебральной функции или того и другого. Кроме того, из-за временного воздействия Pa CO 2 изменений на CBF любое повышение CBF, вероятно, будет временным.

Предполагается, что гиперкапния полезна при фокальной ишемии за счет вазодилатации ишемизированного мозга и увеличения кровотока.Гиперкапния также может уменьшить приток крови к ишемическому мозгу за счет вазолидации нормального мозга и отклонения кровотока от ишемического мозга, который не может быть дополнительно расширен гиперкапнией (внутримозговое обкрадывание). У животных с окклюзией средней мозговой артерии гиперкапния не изменяет или снижает кровоток в ишемизированном мозге. [77,170,179,180] У животных с очаговой ишемией гиперкапния не вызывает расширения артерий в ишемизированной коре головного мозга. [77,181] У людей, перенесших острый инсульт, гиперкапния не увеличивает кровоток в ишемизированном мозге.[182,183] Через несколько дней после начала очагового инсульта у людей реакция CBF на гиперкапнию становится более гетерогенной: у одних пациентов наблюдается усиление, а у других снижение кровотока в ишемизированном мозге. [184] Однако у собак с очаговой церебральной ишемией умеренная гиперкапния увеличивала кровоток в ишемизированном мозге и улучшала соматосенсорные вызванные потенциалы. [185] Положительный результат исследований как гиперкапнии, так и гипокапнии у собак может отражать различия в коллатеральном мозговом кровообращении у собак, что предрасполагает этих животных к положительному эффекту от изменений Pa CO ( 2 ).В целом, однако, данные показывают, что гиперкапния неэффективна при очаговой церебральной ишемии.

Глобальная ишемия. Глобальная церебральная ишемия возникает при остановке сердца; после реанимации может возникнуть церебральная гиперфузия или гипоперфузия. В попытке усилить CBF в состоянии после остановки сердца манипулировали Pa CO 2 . Однако после глобальной церебральной ишемии у животных реакция мозгового кровообращения на гипокапнию ослабевает или отменяется [130, 186, 187], а реакция на гиперкапнию заметно ослабевает.[130,187,188] У новорожденных поросят CBF может снижаться при гипокапнии, но гиперкапния не увеличивает CBF после глобальной ишемии. [130,189] Однако после глобальной ишемии у молодняка свиней реактивность мозгового кровообращения CO 2 остается нормальной через 2 часа после ишемии. [130] У кроликов, подвергшихся глобальной церебральной ишемии, гипокапния снижает высвобождение глутамата и глицина во время ишемии, что свидетельствует о менее тяжелом повреждении нейронов. [190] После глобальной церебральной ишемии у собак гиперкапния, но не гипокапния, замедляла электрофизиологическое восстановление [191], что позволяет предположить, что гиперкапния была вредной.Также у собак гипервентиляция улучшала показатели гистопатологии головного мозга после 15-минутной остановки сердца. [192,193] Таким образом, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что гипокапния может быть полезна после глобальной ишемии, невозможно сделать окончательный вывод относительно потенциальных преимуществ. Кроме того, большинство исследований показывают, что реакция мозгового кровообращения на СО 2 заметно ослабевает или исчезает сразу после глобальной церебральной ишемии. Аналогичные данные о манипуляциях с Pa CO 2 после остановки сердца у людей отсутствуют.

Гипервентиляция является распространенным компонентом лечения повышенного внутричерепного давления. Большинство данных о гипервентиляции при лечении повышенного ВЧД получено в исследованиях пациентов с черепно-мозговыми травмами. В конце 1960-х – начале 1970-х годов гипервентиляция была предложена для снижения уровня смертности у пациентов после черепно-мозговой травмы. [194–196] Однако эти отчеты трудно интерпретировать, потому что часто Pa CO 2 не измеряли.Что еще более важно, контрольные пациенты в этих исследованиях дышали спонтанно с помощью нативных дыхательных путей. Таким образом, невозможно оценить степень достигнутой гипервентиляции и вклад поддержания проходимости дыхательных путей и возможного улучшения оксигенации в результаты этих исследований.

В конце 1970-х и 1980-х годах несколько авторов сообщили, что смертность и уровень травм головы снижались, если использовался мультимодальный подход к лечению, включающий гипервентиляцию.[197,198] Однако другие исследователи [199] сообщили, что искусственная вентиляция легких не влияла на исход у пациентов с черепно-мозговой травмой. В 1991 г. рандомизированное проспективное исследование пациентов с черепно-мозговой травмой показало, что гипервентиляция первоначально ухудшала исход у части пациентов, но через 1 год после травмы не было различий между пациентами с гипервентиляцией и без гипервентиляции. [200] Из-за присущих этому исследованию проблем, включая гипервентиляцию у пациентов с нормальным ВЧД и относительно небольшие различия в Pa CO ( 2 ) между гипокапническими и нормокапническими группами, трудно сделать выводы о влиянии гипервентиляции. на исходы у пациентов с черепно-мозговой травмой.[200] 

После черепно-мозговой травмы концентрация лактата в спинномозговой жидкости увеличивается, [201] и гипервентиляция была предложена как полезная для коррекции мозгового ацидоза. [202] Тем не менее, у кошек с тяжелой ударно-жидкостной травмой головного мозга внутриклеточный pH снижается только временно после травмы, [203] а гипервентиляция увеличивает выработку лактата в мозге. [204] Таким образом, после травмы внутриклеточный ацидоз головного мозга кажется ограниченным, а гипервентиляция может усугубить ацидоз за счет увеличения продукции лактата.

Мозговой кровоток может быть низким, а ВЧД нормальным после черепно-мозговой травмы, особенно в первые часы после травмы. [205] Некоторые авторы предполагают, что снижение мозгового кровообращения после черепно-мозговой травмы представляет собой церебральную ишемию. [205] Тем не менее, церебральный метаболизм также снижается после черепно-мозговой травмы, и снижение CBF может не отражать церебральную ишемию, а скорее отражать соответствующую связь потока и метаболизма. [206] Поскольку мозговое кровообращение обычно сохраняет некоторую реакцию на CO 2 после черепно-мозговой травмы, гипервентиляция может еще больше снизить CBF.[173,206–208] Однако одного лишь снижения CBF недостаточно для возникновения церебральной ишемии, поскольку порог ишемии зависит не только от кровотока, но и от метаболизма. У некоторых пациентов с черепно-мозговой травмой гипервентиляция снижает CBF, увеличивает артериовенозную экстракцию кислорода и снижает скорость церебрального метаболизма кислорода, что предполагает начало церебральной ишемии. [206] У животных с ВЧД, повышенным до порога церебральной ишемии, гипервентиляция снижала уровень фосфокреатина в мозге, что предполагает церебральную ишемию.[209] Таким образом, данные церебрального метаболизма свидетельствуют о том, что после травмы головы гипервентиляция может снизить мозговой кровоток до уровня церебральной ишемии.

Острая гипервентиляция эффективна для контроля повышенного ВЧД, [210,211] и, в отличие от только что отмеченных исследований, гипервентиляция может увеличить CBF за счет снижения ВЧД. [212] Однако, поскольку гипервентиляция оказывает временное влияние на CBF и CBV, это лишь временная мера для контроля повышенного ВЧД.[205] Текущие рекомендации по лечению после черепно-мозговой травмы не рекомендуют использовать профилактическую гипервентиляцию и предполагают, что гипервентиляцию следует использовать только тогда, когда повышенное внутричерепное давление не поддается другим методам контроля. [205]

Недавние сообщения предполагают, что измерение объективного параметра церебральной оксигенации или CBF может оценить влияние гипервентиляции на состояние метаболизма головного мозга у пациентов с черепно-мозговой травмой.[213,214] Возможность оптимизировать церебральную перфузию позволила бы более рационально лечить отдельных пациентов. Однако предложенные методы не оценивались проспективно, и их влияние на результаты лечения пациентов неизвестно.

Основываясь на клиническом опыте и экспериментальных данных, повышенное ВЧД можно уменьшить с помощью острой гипервентиляции. По мере снижения ВЧД повышается церебральное перфузионное давление и может увеличиваться мозговой кровоток.Однако после черепно-мозговой травмы, несмотря на наличие комы, у некоторых больных может наблюдаться снижение мозгового кровообращения и нормальное внутричерепное давление. Когда внутричерепное давление нормальное, гипервентиляция бесполезна, и дальнейшее снижение мозгового кровотока может принести вред. Следует избегать профилактического или неизбирательного использования гипервентиляции у пациентов с черепно-мозговой травмой, а гипервентиляцию следует использовать для экстренного лечения повышенного ВЧД. Поскольку влияние гипервентиляции на CBF, CBV и ВЧД носит временный характер, необходимы другие вмешательства для долгосрочного контроля ВЧД.

Гипервентиляция считается неотъемлемым компонентом анестезиологического обеспечения пациентов, перенесших внутричерепные операции. Предполагается, что гипокапния полезна за счет снижения ОЦК и ВЧД, что позволяет ткани мозга оттягиваться с меньшей силой, тем самым улучшая операционное воздействие. Гипервентиляция была предложена в качестве дополнения к анестезии при внутричерепных операциях в конце 1950-х годов.До этого большинство пациентов, перенесших внутричерепные операции, дышали спонтанно, пока они находились под наркозом. Хотя было признано, что гиперкапния увеличивает ОЦК и ВЧД, [216] ранние обсуждения анестезиологического обеспечения пациентов, перенесших нейрохирургические вмешательства, не упоминали контролируемую вентиляцию или гипервентиляцию. [217,218] В 1957 г. субъективный отчет подробно описал использование интраоперационной гипервентиляции для улучшения внутричерепных операционных условий. [219] Позже, когда ВЧД и Pa ​​ CO 2 были измерены у пациентов под наркозом, перенесших внутричерепную операцию, Pa CO 2 и ВЧД часто были повышены (Pa CO 2 > 60 мм рт.ст.) гипервентиляция» восстановила только Pa CO 2 до нормального уровня.[220] Последующие отчеты поддерживали использование интраоперационной гипервентиляции, но эти отчеты носят скорее субъективный, чем критический характер. [221,222] Во всех этих отчетах спонтанная вентиляция легких сравнивается с гипервентиляцией, при этом гипервентиляция обычно определяется на основе доставленной минутной вентиляции, а не измерения Pa CO 2 .

В начале 1960-х годов сообщалось, что гипервентиляция у пациентов, перенесших трепанацию черепа, снижает напряжение твердой мозговой оболочки, по оценке хирургов вслепую.[223,224] Однако Pa CO 2 не измеряли, анестетики не стандартизировали, а гипервентиляцию сравнивали со спонтанной вентиляцией. [223,224] Эти исследователи также сообщили, что у пациентов со спонтанным дыханием осмотические дегидратирующие агенты были так же эффективны, как и гипервентиляция, в снижении напряжения твердой мозговой оболочки. [224] Хотя в этих отдельных сообщениях не указывается, приводила ли гипервентиляция к гипокапнии или нормокапнии, они положили начало традиции гипервентиляции у пациентов, перенесших внутричерепные операции.

К середине 1960-х исследователи сообщили, что галотан может повышать CBF и ICP. [225,226] Гипервентиляция перед введением галотана была предложена в качестве метода ослабления вызванного галотаном повышения ВЧД. [227,228] Позже сообщалось, что изофлуран увеличивает CBF и ВЧД, [229,230] и гипервентиляция снова была предложена в качестве метода компенсации вызванного изофлураном увеличения ВЧД. [229] В отличие от галотана, опосредованное изофлураном повышение ВЧД можно было предотвратить, если одновременно с введением изофлурана была назначена гипервентиляция.[229,231] У собак 2% изофлуран значительно увеличивал CBV, а гипервентиляция ослабляла этот эффект. [99] Однако у собак с супратенториальными объемными поражениями введение изофлюрана после индукции гипервентиляции не приводит к дальнейшему увеличению ВЧД. [232]

У людей, перенесших трепанацию черепа, степень гипервентиляции, необходимая для предотвращения вызванного ингаляционным анестетиком повышения ВЧД, по-видимому, варьирует, что отражает индивидуальную изменчивость внутренних механизмов компенсации повышенного ОЦК.В одном исследовании пациентов с внутричерепными опухолями ВЧД не отличалось (12–15 мм рт. ст.) при умеренной гипокапнии (Pa CO 2 [почти =] 30 мм рт. ст.) во время анестезии изофлураном с закисью азота или пропофолом с фентанилом. [233] Однако другие исследователи сообщили, что у пациентов с внутричерепными опухолями изофлуран повышал ВЧД с 14 до 22 мм рт. [234] У пациентов, перенесших шунтирование спинномозговой жидкости, изофлуран повышал ВЧД с 4 до 26 мм рт.ст., а последующая гипервентиляция снижала ВЧД до 2 мм рт.ст.[231] Хотя гипервентиляция обычно используется у пациентов, перенесших внутричерепные операции, влияние гипервентиляции на исход пациента не оценивалось объективно. Кроме того, относительная степень необходимой гипервентиляции также не была определена. Гипервентиляция может снизить повышенное ВЧД и компенсировать влияние ингаляционных анестетиков на ВЧД. Однако из-за вариабельной природы внутричерепного заболевания степень гипервентиляции, необходимую для отдельных пациентов, можно оценить только на индивидуальной основе.Необходимость и степень гипервентиляции у пациентов должны определяться предоперационными признаками и симптомами повышения ВЧД, осмотром внутричерепного содержимого во время краниотомии и измерением ВЧД.

За последние 100 лет многое стало известно о CO 2 и мозговом кровообращении. На сегодняшний день многое известно о механизмах CO 2 -опосредованных изменений тонуса сосудов головного мозга.Ключевым этапом в передаче сигналов, опосредованной CO 2 , является изменение внеклеточного рН мозга. После изменения pH изменения внутриклеточной концентрации кальция являются конечным общим медиатором как при гиперкапнии, так и при гипокапнии. У взрослых животных NO и цГМФ способствуют умеренному, но не выраженному расширению сосудов головного мозга, вызванному гиперкапнией. Однако NO и цГМФ не могут быть прямыми сосудорасширяющими средствами, а скорее могут выполнять «разрешающую» роль. У новорожденных продукты циклооксигеназы и цАМФ играют важную роль в индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации, но они также не могут быть непосредственными вазодилататорами.Наконец, активация каналов K ATP важна при церебральной вазодилатации до умеренной гиперкапнии у взрослых.

Между Па CO 2 значения от 20 до 80 мм рт.ст., изменения CBF от 1 до 2 мл [центральная точка] 100 г -1 [центральная точка] мин -1 на каждый 1 мм рт.ст. изменения Па CO 2 . Изменение CBF связано с нормокапническим CBF, и когда поток увеличивается, увеличивается относительный ответ на гипокапнию.Во время устойчивых изменений Pa CO 2 CBF возвращается к исходному уровню в течение нескольких часов из-за коррекции внеклеточного рН головного мозга. Анестетики, которые увеличивают CBF, усиливают снижение CBF гипокапнией, а анестетики, которые уменьшают CBF, уменьшают ответ. Церебральный объем крови изменяется аналогично CBF, но относительное изменение менее выражено. Гипотензия ниже нижнего предела ауторегуляции ослабляет или отменяет реакцию мозгового кровообращения на изменение Pa CO 2 .Гиперкапния может ослабить или отменить ауторегуляцию. Реакция CBF на изменения Pa CO 2 увеличивается в процессе развития от новорожденного до взрослого. Однако при старении реакция на гипокапнию не меняется до тех пор, пока нормокапнический CBF остается неизменным. Нелеченная АГ не влияет на реакцию мозгового кровообращения на изменение Pa CO 2 . Гипотермия снижает нормокапнический CBF и реакцию CBF на изменение Pa CO 2 .Во многих исследованиях пытались продемонстрировать индуцированную гипокапнией ишемию в нормальном мозге, но четких доказательств этого недостаточно.

Во время временной очаговой ишемии головного мозга ни гиперкапния, ни гипокапния не улучшаются и фактически могут ухудшить исход. Сообщалось, что гипокапния увеличивает приток крови к ишемизированному мозгу во время временной и постоянной очаговой церебральной ишемии у меньшинства пациентов. Данные на животных показывают, что гипервентиляция может улучшить некоторые показатели церебрального благополучия после глобальной церебральной ишемии.Однако нет данных для оценки эффекта гипервентиляции после глобальной ишемии у людей. Когда ВЧД повышено, острая гипервентиляция может снизить ВЧД и увеличить CBF. Тем не менее, влияние гипервентиляции на исход у пациентов остается неопределенным. Текущие рекомендации заключаются в том, чтобы резервировать гипервентиляцию для лечения повышенного внутричерепного давления, которое не может контролироваться другими методами. После субарахноидального кровоизлияния мозговое кровообращение реагирует на снижение Pa CO 2 , хотя реакция может быть ослаблена при наличии вазоспазма.Интраоперационная гипервентиляция полезна для контроля внутричерепного давления, компенсации эффекта ингаляционных анестетиков и улучшения внутричерепных операционных условий. Тем не менее, объективные данные об интраоперационной гипервентиляции и операционном воздействии или патентном исходе отсутствуют. При оказании медицинской помощи больным в операционной на необходимость и степень гипервентиляции можно ориентироваться только на основании оценки признаков и симптомов повышения ВЧД, осмотра внутричерепного содержимого при трепанации черепа и измерения ВЧД.Как и в отделении интенсивной терапии, было бы благоразумно избегать ненужной гипервентиляции в операционной.

Автор благодарит Drs. Bradley J. Hindman, Frank M. Faraci и Costantino Iadecola за полезные советы.

Влияние нитропруссида натрия на мозговой кровоток – Полный текст

Исходная информация Обычно считается, что церебральная ауторегуляция поддерживает мозговой кровоток (CBF), если среднее артериальное давление (MAP) составляет от 60 до 150 мм рт.ст.Тем не менее, спорно, существует ли плато для CBF. Таким образом, скорость кровотока в средней мозговой артерии (MCA Vmean), как показатель CBF, зависит от фармакологических изменений среднего артериального давления примерно в пределах 40-125 мм рт.ст. Напротив, на кровоток во внутренней сонной артерии умеренное снижение артериального давления не влияет.

Мозг кровоснабжается внутренней сонной и позвоночной артериями, которые имеют различную регуляцию с более высокой реактивностью CO2 и большим ортостатическим снижением для внутренней сонной артерии, чем для позвоночной артерии.Различная регуляция двух артерий может отражать более высокую симпатическую иннервацию артерий, отходящих от внутренней сонной артерии, чем от позвоночной артерии. Внутренняя сонная артерия может способствовать церебральной ауторегуляции, поскольку сосуд расширяется при умеренном снижении среднего артериального давления, в то время как кровоток во внутренней сонной артерии сохраняется. Напряжение СО2 в артериальной крови (PaCO2) является важным регулятором CBF, а также поддержание центрального объема крови и сердечного выброса важно для регуляции CBF.В настоящем исследовании кровоток во внутренней сонной и позвоночной артериях оценивали с помощью дуплексного ультразвукового исследования у 20 здоровых мужчин, когда среднее артериальное давление снижалось нитропруссидом натрия, мощным сосудорасширяющим средством кратковременного действия.

Цель Целью исследования является оценка того, влияет ли на CBF снижение САД на 20% и 40% нитропруссидом натрия. Реактивность внутренних сонных и позвоночных артерий на СО2 оценивают для контроля гипервентиляции во время гипотензии, вызванной нитропруссидом натрия.Кроме того, в исследовании будет оцениваться, различаются ли изменения кровотока во внутренней сонной и позвоночной артериях при снижении среднего артериального давления на 40% и имеют ли артерии разную реактивность CO2. Наконец, в исследовании будет оцениваться, будет ли наклон линейной регрессии CBF и MAP выше для оценок, когда MAP снижается на 40% и 20%, чем при оценках на исходном уровне и когда MAP снижается на 20%.

Гипотезы

  • Снижение САД под действием нитропруссида натрия на 40% снижает мозговой кровоток
  • Снижение MAP, вызванное нитропруссидом натрия, на 20% снижает CBF
  • Индуцированное нитропруссидом натрия снижение САД на 40% вызывает большее относительное снижение кровотока во внутренней сонной артерии, чем в позвоночной артерии
  • Реактивность внутренней сонной артерии на СО2 выше, чем у позвоночной артерии
  • Наклон линейной регрессии СрАД и ЦК при оценках, когда САД снижается на 20% и 40% нитропруссидом натрия, выше, чем при исходных оценках и при снижении САД на 20%

Методы В исследовании примут участие 20 здоровых мужчин.Эксперимент длится примерно три часа, и субъект должен голодать не менее 4 часов, воздерживаться от алкоголя и кофеина в течение 12 часов и выполнять интенсивные физические упражнения в течение 24 часов. Перед началом эксперимента оценивают внутренние сонные и позвоночные артерии и в случае невозможности визуализации сосудов, т.е. из-за высокой бифуркации сонной артерии субъект не сможет участвовать в исследовании. Испытуемый находится в положении лежа на спине на протяжении всего исследования.

Измерения Катетер помещают в лучевую или плечевую артерию на недоминантной руке для оценки артериального давления и параметров газа.Общий объем взятой крови менее 25 мл. Длинный катетер помещают в локтевую вену и продвигают к подключичной вене для инфузии нитропруссида натрия. Измерение артериального давления используется для оценки ударного объема, сердечного выброса и общего периферического сопротивления путем модифицированного анализа контура пульса. Частоту сердечных сокращений оценивают по электрокардиограмме во II отведении.2.Оксигенацию церебральных и двуглавых мышц оценивают с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра. Транскраниальная допплерография используется для оценки Vmean СМА. При постоянном диаметре СМА изменения скорости кровотока отражают изменения регионарного CBF, но на диаметр могут влиять изменения среднего артериального давления и PaCO2.

Изменения центрального объема крови оценивают путем регистрации торакальной электрической проводимости. Центральная гемодинамика, среднее значение MCA Vmean, электрокардиограмма, оксигенация кожи и кровоток регистрируются при частоте 100 Гц, церебральная и мышечная оксигенация регистрируется при 0.1 герц, а грудной отдел 0,25 герц и сохранен на ПК.

Кровоток во внутренней сонной и позвоночной артериях оценивают односторонне на шее с помощью дуплексного ультразвукового исследования. Оценка проводится в продольном срезе на 1-2 см дистальнее бифуркации сонной артерии, а позвоночная артерия оценивается между поперечными отростками С2-5 с поворотом головы примерно на 30⁰ в противоположную сторону. Чтобы ограничить влияние вентиляции, на каждом уровне среднего артериального давления проводят две записи примерно по 20 с обеих артерий и сообщают среднее значение.2, а CBF представляет собой сумму одностороннего кровотока по внутренней сонной и позвоночной артериям.

Реактивность внутренней сонной и позвоночной артерий на CO2: изменение кровотока *100 / изменение PaCO2 * базовый кровоток с использованием индивидуальной линейной регрессии для оценок при нормо-, гипо- и гиперкапнии. Аналогичным образом оценивают реактивность MCA Vmean на СО2 и церебральную оксигенацию, а измерения во время инфузии нитропруссида натрия корректируют с учетом изменений PaCO2 по сравнению с исходным уровнем с использованием реактивности СО2 на гипокапнию.

Процедуры Оценка исходного уровня в покое проводится не менее чем через 30 минут после установки катетеров. Затем оценивают реактивность СО2 при гипо- и гиперкапнии в случайном порядке. Гипокапния достигается гипервентиляцией в течение 6 минут, чтобы вызвать снижение PaCO2 на 0,7-1,2 кПа, и оценку повторяют, если снижение PaCO2 не находится в пределах этого интервала. Гиперкапния достигается дыханием 6% СО2 в течение 6 мин.

После этого вводят нитропруссид натрия для снижения САД на 20% (15%-25%) и 40% (35%-45% и минимальное САД 50 мм рт.ст. при максимальной скорости инфузии 10 мкг/(кг*мин)).Нитропруссид натрия является сильнодействующим сосудорасширяющим средством короткого действия, которое активирует гуанилатциклазу непосредственно или путем образования оксида азота, вызывая расслабление гладкомышечных клеток артерий и вен. Действие нитропруссида натрия достигается в течение 2 мин, а период полувыведения составляет 2 мин, при этом эффект кратковременный. Нитропруссид натрия не оказывает прямого влияния на CBF. Инфузия нитропруссида натрия осуществляется с помощью электронного инфузионного насоса со скоростью 0,25 мкг/(кг*мин) в течение одной минуты и с увеличением на 0,25 мкг/(кг*мин) каждую минуту.Влияние на среднее артериальное давление оценивают каждую минуту перед увеличением скорости инфузии. При достижении уровня САД поддерживают САД еще минуту, после чего проводят измерения в течение 2-3 мин. После оценки обоих уровней СрАД скорость инфузии постепенно снижают, чтобы избежать так называемой «рикошетной гипертензии». На этом эксперимент закончен и катетеры удалены.

Статистика Размер испытания: в аналогичном исследовании нитропруссид натрия вызывал снижение среднего артериального давления на 43%, что приводило к снижению мозгового кровообращения на 15% после поправки на снижение PaCO2.Расчет мощности показывает, что требуется не менее 14 субъектов, чтобы обнаружить снижение CBF на 15% со стандартным отклонением 18%, когда MAP снижается на 40% нитропруссидом натрия с уровнем значимости 5% и мощностью 80%.

Проба с ацетазоламидом: методы и применение в оценке хронической церебральной ишемии

Резюме

РЕЗЮМЕ: Проба с ацетазоламидом (ACZ) является полезным клиническим инструментом и надежным предиктором критически сниженной перфузии.У пациентов с хронической стеноокклюзионной болезнью нарушена способность поддерживать нормальный мозговой кровоток за счет снижения сосудистого сопротивления вследствие ауторегуляторной вазодилатации. Выявление наличия и степени ауторегуляторной вазодилатации (отражающей цереброваскулярный резерв) является значимым прогностическим фактором у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Фармакологическая провокация сосудорасширяющего стимула, такого как ACZ, также может быть использована для оптимизации стратегий лечения этих пациентов.В этой статье обсуждаются патофизиология, методы и клиническое применение провокационного теста ACZ.

Жизнеспособность паренхимы головного мозга зависит от способности сосудов головного мозга обеспечивать адекватный уровень мозгового кровотока (CBF). У пациентов с хронической стеноокклюзионной болезнью нарушена способность поддерживать нормальный CBF за счет снижения сосудистого сопротивления. Определение степени ауторегуляторной вазодилатации отражает цереброваскулярный резерв (ЦВР), который является значимым прогностическим фактором при хронических цереброваскулярных заболеваниях. 1–5 Резерв кровотока можно оценить с помощью парных измерений кровотока, при этом начальное измерение проводится на исходном уровне, а второе — после сосудорасширяющего стимула, такого как ацетазоламид (ACZ). 6

Патофизиология хронических цереброваскулярных заболеваний

Хроническая церебральная гипоперфузия обычно является результатом окклюзии или стеноза крупных артерий шеи или виллизиева круга. Клинические симптомы и проявления ишемии головного мозга у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями (ССЗ) развиваются вследствие 2 основных механизмов: эмболических событий из атеросклеротических бляшек, приводящих к локальному нарушению кровотока, и системных гемодинамических изменений, которые еще больше снижают уже нарушенное состояние церебральной перфузии. . 7

Гемодинамические изменения вследствие снижения церебрального перфузионного давления изучались многими исследователями. 6,8–11 Хроническое ограничение мозгового кровообращения вызывает прогрессирующее снижение церебрального перфузионного давления (ЦПД). Первоначально снижение ЦПД вызывает разную степень ауторегуляторной вазодилатации мелких дистальных артериол. 12 Powers 10 и Powers et al. 11 предложили двухэтапную классификацию гемодинамических нарушений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.На стадии I (ауторегуляторная вазодилатация) ауторегуляция снижает сопротивление сосудов головного мозга. CBF и фракция извлечения кислорода (OEF) существенно не изменились. Увеличение церебрального объема крови (CBV) и среднего времени транзита (MTT) являются двумя параметрами, отражающими эту начальную фазу компенсаторной ауторегуляторной вазодилатации. Дальнейшее снижение ЦПД за пределы способности церебральной ауторегуляторной вазодилатации в конечном итоге приводит к стадии II (ауторегуляторная недостаточность), характеризующейся снижением CBF и увеличением OEF.Когда CBF снижается, нейроны увеличивают долю кислорода, извлекаемого из крови, для поддержания нормальной неврологической функции. 13 Этот феномен снижения CBF и увеличения OEF получил название «плохая перфузия». 11,14

Derdeyn et al 9 совсем недавно показали, что ауторегуляторная вазодилатация и повышенная экстракция кислорода происходят одновременно. Небольшое снижение CBF в диапазоне ауторегуляции приводит к небольшому, но измеримому увеличению OEF. 15 Когда способность ауторегуляции окончательно исчерпана, CBF снижается быстрее, а OEF резко возрастает. 16 ОЦК более изменчив в диапазоне ауторегуляции. 9 Мозговая скорость метаболизма кислорода (CMRO 2 ) остается неизменной по сравнению с начальным и поздним сниженными уровнями ЦПД. 9,17 При дальнейшем снижении ЦПД извлечение кислорода достигает максимума. Дальнейшее снижение ЦПД приведет к неспособности поддерживать адекватный кровоток и приведет к различной степени ишемии головного мозга.

Оценка этих компенсаторных механизмов важна у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для определения риска будущих ишемических событий, а также при выборе и планировании терапевтических вмешательств. Вообще говоря, при оценке пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями можно использовать 3 подхода 6 : Один требует измерения отношения CBV/CBF, математически эквивалентного МТТ. Второй подход (и в центре внимания этой статьи) пытается определить степень резерва мозгового кровотока.Это достигается путем сравнения CBF в исходных условиях и после сосудорасширяющего стимула, такого как ACZ. Наконец, могут быть выполнены прямые измерения OEF для выявления пациентов с повышенной экстракцией кислорода (в настоящее время выполняются с помощью позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ]).

Цереброваскулярная реактивность

Изменения кровотока, вторичные по отношению к сосудорасширяющему стимулу (например, ACZ), можно использовать для оценки CVR, который рассчитывается как процентное увеличение CBF после ACZ по сравнению с исходным уровнем 1,18 вазоокклюзионная болезнь подвергается компенсаторной вазодилатации до максимального уровня.Это предотвращает дальнейшее расширение артериол в пораженной области в ответ на ACZ; следовательно, ожидаемое нормальное увеличение CBF после провокации ACZ притуплено по сравнению с нормальной паренхимой головного мозга.

На основании исследований с использованием стабильной КТ с усилением ксеноном (Xe-CT) и стимуляции ACZ, Rogg et al 19 классифицировали 3 типа ответа пациентов на ACZ:

Пациенты типа I имеют нормальный исходный CBF, который увеличивается после ACZ вызов.

Пациенты с типом II имеют области сниженного CBF в исходных исследованиях, которые увеличиваются после введения ACZ.

У пациентов с типом III исходное снижение CBF и парадоксальное продолжающееся снижение регионарного CBF после введения ACZ.

Ответы типа III, по-видимому, определяют тех пациентов, у которых хирургическая реваскуляризация может принести наибольшую пользу. 19 Эта последняя категория, вероятно, связана с феноменом обкрадывания, указывающим на снижение кровотока в областях, которые уже максимально расширены, 20,21 , выявленных с помощью количественных измерений CBF. 22

ACZ

ACZ является ингибитором карбоангидразы, который медленно проникает через гематоэнцефалический барьер и действует как церебральный сосудорасширяющий агент.Ингибирование карбоангидразы вызывает карбоацидоз, который вызывает значительное увеличение CBF. 23 ACZ безопасен в применении и обычно хорошо переносится. Системное кровяное давление, частота сердечных сокращений и дыхания, артериальный pH, артериальное давление CO 2 и CMRO 2 не изменяются. Наиболее распространенные побочные эффекты являются острыми и преходящими, включая преходящее онемение вокруг рта, парестезии, недомогание и головную боль. 23,24 Обратимая ишемия моста, вызванная провокацией ACZ, обсуждалась в отчете о клиническом случае 25 ; однако Piepgras et al. 26 не сообщили об острых ишемических последствиях в более чем 1000 исследованиях с применением ACZ.

Противопоказаниями к применению АЦЗ являются гиперчувствительность к другим сульфонамидам, электролитные нарушения, выраженные заболевания почек и печени, надпочечниковая недостаточность и длительное применение при хронической незастойной закрытоугольной глаукоме. 27

Стандартная доза 1000 мг внутривенно используется для провокационной пробы ACZ. Пиковое увеличение CBF происходит примерно через 10–15 минут после внутривенного болюсного введения. У здоровых субъектов достигается увеличение CBF на 30–60 %. 28 Критерии, которые использовались для определения аномальной реакции на ACZ, включают увеличение абсолютного CBF <10% или абсолютное изменение <10 мл/100 г/мин. 29

Методы визуализации

Существует большой арсенал методов визуализации для оценки адекватности мозговой перфузии. К ним относятся ПЭТ, однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ), Хе-КТ, динамическая перфузионная КТ (ПКТ), магнитно-резонансная томография с контрастом динамической чувствительности, спин-мечение артерий (ASL) и транскраниальная допплерография.

Xe-CT

Xe-CT в сочетании с провокационной пробой ACZ — это признанный метод, который используется более 20 лет для оценки хронической церебральной ишемии. Он обеспечивает количественную оценку CBF и CVR (рис. 1). Вдыхаемый газ ксенон быстро растворяется в крови, свободно преодолевает гематоэнцефалический барьер и концентрируется в головном мозге благодаря своей жирорастворимости. CBF рассчитывается путем измерения скорости клиренса ксенона из мозга с использованием модели Кети-Шмидта, которая обеспечивает надежное квантование CBF наряду с визуализацией с высоким разрешением. 28,30 Из-за короткого времени пребывания вдыхаемого ксенона в головном мозге исследование можно повторить на том же сеансе. Хе-КТ — дорогое и сложное обследование, требующее отличного сотрудничества с пациентом, присутствия анестезиолога и использования специализированного и дорогого оборудования. Иногда могут возникать побочные эффекты вдыхания ксенона, такие как снижение частоты дыхания, головная боль, тошнота, рвота и судороги. 31 В Соединенных Штатах ксенон в настоящее время не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для клинической оценки Xe-CT.

Рис. 1.

Xe-CT Карты CBF у пациента с болезнью Моямоя. A , Базовый уровень. B , После введения ACZ. Исходное сканирование ( A ) показывает снижение CBF в двусторонней ПМА и передних водоразделах (области 1, 2, 19 и 20, звездочка ). После ACZ наблюдается сильное увеличение CBF, что указывает на нормальный церебральный резерв в этих областях. Наблюдается снижение исходного кровотока с уменьшением увеличения CBF после ACZ, что указывает на низкий церебральный резерв в левой задней СМА и левых задних зонах водораздела (области 13–15, стрелки ).

PCT

PCT — это неинвазивный метод, который позволяет получить значения CBF, CBV и MTT и может успешно сочетаться с ACZ для более полной оценки церебральной гемодинамики. Возможность CTP в оценке хронической ишемии была обнадеживающей в различных исследованиях. 32–34 Furukawa et al. 35 изучали полезность ПКТ в оценке хронической церебральной ишемии и сравнивали этот метод с Xe-CT. В их исследовании относительные показатели CBF, полученные с помощью PCT, хорошо коррелировали со значениями Xe-CT, хотя абсолютные значения не показали такой хорошей корреляции.Визуализация CTP также была подтверждена по сравнению с PET. 36 Bisdas et al. 37 исследовали 12 пациентов с хроническим стенозом сонных артерий, которым проводились динамические исследования ПКТ и ПЭТ. 37 Измерения CBF с помощью ПКТ хорошо коррелируют со значениями CBF, полученными с помощью ПЭТ. В этом исследовании также сообщалось о завышении CBF при ПКТ по ​​сравнению с ПЭТ после провокации ACZ. Об этом также сообщали Kudo et al., 38 , которые предположили, что включение поверхностных кровеносных сосудов и перфорирующих артерий, скорее всего, приводит к завышению значений ПКТ. 38 Исключение сосудистых пикселей в анализе PCT может свести к минимуму эту проблему. 38

ПКТ с провокацией ACZ основан на количественной оценке; поэтому важна воспроизводимость параметров перфузии. Установление единой и стандартной техники постобработки необходимо для поддержания хорошей воспроизводимости (рис. 2). 39,40 Использование стандартных методов иммобилизации головы и адекватная тренировка пациента важны для минимизации движения пациента.Waaijer et al. 41 изучили изображения ПКТ у 20 пациентов с односторонним симптоматическим стенозом сонных артерий, чтобы оценить воспроизводимость количественных параметров CTP. Это исследование показало, что MTT является наиболее воспроизводимым параметром для регионарных измерений ПКТ и что использование соотношений CBV и CBF приводит к лучшей воспроизводимости по сравнению с абсолютными значениями CBV и CBF для этой группы пациентов. 41

Рис. 2.

У 34-летнего мужчины с сильной головной болью и нечеткостью зрения была диагностирована болезнь Моямоя.КТ перфузионные карты. A , Базовый уровень. B , После введения ACZ. CBF (измеряется в мл/100 г/мин) снижен на двусторонней ПМА, водоразделе ПМА-СМА и на территориях СМА (обозначены синим и зеленым цветом). В этих областях наблюдается очень субоптимальное увеличение CBF после введения ACZ и, таким образом, наблюдается ограниченный CVR. Обратите внимание на увеличение CBF, вторичное по отношению к сосудорасширяющей способности в распределении PCA и MCA-PCA после введения ACZ.

Выбор эталонной артерии имеет решающее значение для точного измерения CBF при CTP как при острой, так и при хронической ишемии.Тем не менее, не было достигнуто общего согласия относительно того, является ли более точным определение входной функции артерий (AIF) на ипсилатеральной или контралатеральной стороне стеноза. 37,42 Кроме того, выбор AIF может быть более сложным при хронической окклюзии сонных артерий, поскольку образование коллатералей через виллизиев круг приводит к задержке и дисперсии болюса контраста. В недавнем исследовании, сравнивающем ПКТ и ПЭТ у пациентов с хронической окклюзией шейной сонной артерии, Kamath et al. 43 предположили, что значения CBF, полученные с помощью ПКТ и ПЭТ, лучше сравнимы при обработке с использованием специального AIF для каждой территории. 43 При болезни Моямоя возможна окклюзия как передней, так и средней мозговых артерий (ПМА, СМА). В этих случаях следует выбирать базилярную артерию или сегмент P1 задней мозговой артерии (ЗМА). 44

Преимущества ПКТ заключаются в том, что это быстрый, неинвазивный и легкодоступный метод, который обеспечивает значения CBF, CBV и MTT и может успешно сочетаться с ACZ для полной оценки церебральной гемодинамики. Кроме того, одновременно можно выполнять анатомическую визуализацию сосудов, например, КТ-ангиографию.Одним из текущих недостатков РСТ является ограниченный пространственный охват. Постоянное совершенствование технологии компьютерной томографии (более широкие массивы детекторов и контролируемое движение стола), скорее всего, решит эту проблему. Другие неотъемлемые недостатки ПКТ включают риски ионизирующего излучения и йодсодержащего контраста. Необходимы дальнейшие исследования для установления точности, надежности и воспроизводимости количественных измерений ПКТ, но имеющиеся данные об оценке ССР обнадеживают.

МРТ перфузии

Динамическая болюсная МРТ перфузии контраста

МР-визуализация позволяет обнаружить изменения магнитной восприимчивости во время введения компактной болюсной инъекции контраста и может дать относительные и абсолютные гемодинамические значения перфузии головного мозга.Перфузионная МРТ с контрастом динамической чувствительности, как и CTP, имеет преимущества широкой доступности, высокого пространственного разрешения и возможности получения сопутствующего анатомического картирования сосудов. Дополнительным преимуществом является более полное покрытие головного мозга и отсутствие ионизирующего излучения. Одним из недостатков МР-перфузии является сложное соотношение между интенсивностью сигнала и концентрацией контраста, что приводит к трудностям при расчете абсолютного параметра перфузии. 45,46

Оценка сердечного ритма с помощью ACZ-провокации была описана с помощью МР-исследований перфузии. 47–51 Перфузионная МРТ до и после введения ACZ выгодно отличается от ОФЭКТ с димером этилцистеината технеция Tc99m (Tc99m-ECD) для выявления нарушений сердечного ритма. 52 Совпадение результатов ПЭТ и МРТ перфузии было умеренным для физиологических значений CBF в покое и после стимуляции ACZ у здоровых людей. 53 Как и в случае CTP, значения CBF, полученные при МР-перфузии, были завышены по сравнению с золотым стандартом ПЭТ. 54–56

ASL MR Perfusion

ASL — это метод MR перфузии, в котором используется артериальная вода в качестве свободно диффундирующего индикатора для измерения CBF.Поскольку для этой методики не требуется экзогенного контраста, она полностью неинвазивна и повторяема. Существует лишь ограниченное количество исследований на людях, оценивающих осуществимость ASL при хронической ишемии. Комбинация ACZ-провокации и перфузии ASL MR при сердечно-сосудистых заболеваниях дала ожидаемые результаты изменения CBF. 51 Получение точных количественных данных CBF является сложной задачей; тем не менее, повторная воспроизводимость этих методов была обнадеживающей. 50 Исследование небольшого числа пациентов с хроническим артериальным стенозом сравнило перфузию ASL с ACZ-провокацией йодом 123 N -изопропил-п-йодоамфетамин ( 123 I-IMP) с ОФЭКТ и продемонстрировало согласующиеся результаты. 57 Недавнее исследование большого числа пациентов с ASL предложило потенциальное использование этого метода для измерения CVR и для серийной оценки после реваскуляризации. 58,59

ПЭТ

Физиологическая оценка хронических сердечно-сосудистых заболеваний также может быть выполнена с помощью ПЭТ, которая измеряет CBF и OEF для оценки церебральной перфузии. Он предлагает преимущество предоставления количественных оценок, полезных для оценки различных параметров метаболизма и физиологии головного мозга.Методы ПЭТ не так легко доступны, потому что радиоизотопы имеют очень короткий период полураспада и должны производиться на циклотронах, технология, доступная только в крупных медицинских центрах или в центральных коммерческих радиоаптеках.

Было проведено несколько исследований с использованием ПЭТ для корреляции различных патофизиологических аспектов ранней ишемии с окончательным исходом ткани головного мозга с риском инфаркта. В 1 исследовании у пациентов с гемодинамической ишемией был обнаружен низкий CBF, связанный со снижением CMRO 2 на стороне артериальной окклюзии. 60 Было показано, что ПЭТ-измерение повышенной OEF является важным и независимым предиктором последующего инсульта. 61,62 Вообще говоря, повышенная OEF должна соответствовать снижению CVR при оценке с помощью тестов с нагрузкой. Эти 2 меры, хотя и тесно связаны, не эквивалентны. Недавние исследования показали, что снижение CVR и увеличение OEF не обязательно параллельны друг другу. 63–65

Измерения ПЭТ были полезны для демонстрации реверсирования измененной OEF, поскольку у пациентов улучшается мозговой кровоток через коллатерали 66 и после поверхностных височно-MCA анастомозов. 67,14 Для определения полезности этих методов необходимы контролируемые исследования для оценки ценности определения OEF для выбора терапии у пациентов с окклюзионным поражением сонных артерий.

ОФЭКТ

В настоящее время ОФЭКТ является наиболее доступным методом ядерной медицины для оценки церебральной гемодинамики и использует радионуклиды, которые концентрируются в нейронах в прямой зависимости от потока. Оксим технеция Tc99m гексаметилпропиленамина (HMPAO) и Tc99m-ECD представляют собой два соединения технеция Tc99m, используемые в обычной клинической практике.Существуют значительные различия в фармакокинетике и распределении в головном мозге между этими двумя агентами, но в целом они эквивалентны для визуализации головного мозга. Изображения ОФЭКТ с этими двумя радионуклидами отражают распределение и концентрацию радионуклида в паренхиме головного мозга в зависимости от кровотока и в основном оцениваются качественно при визуальном осмотре (рис. 3). Существуют некоторые полуколичественные методы, обеспечивающие более объективную оценку, особенно полезные в сочетании с провокацией ACZ.Однако в настоящее время не существует практических методов абсолютного количественного измерения мозгового кровотока с помощью ОФЭКТ.

Рис. 3.

ОФЭКТ-исследование перфузии у 64-летнего мужчины с выраженным стенозом правых M1 и A1 сегментов. A , Базовый уровень. B , После введения ACZ. Наблюдается снижение поглощения и перфузии ( стрелки ) с участием правой лобной, теменной и височной долей в исследовании ACZ ( B ), которые разрешаются в исходных условиях ( стрелки ).

ОФЭКТ головного мозга также прошла валидацию в сравнительных исследованиях с O-15 H 2 O ПЭТ для оценки цереброваскулярной реактивности на провокацию ACZ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 68,69 Несколько исследований продемонстрировали полезность ОФЭКТ головного мозга в сочетании с провокацией ACZ для оценки сосудистой реактивности у пациентов с различными типами вазоокклюзионной болезни. 70–72 Реакция на ACZ изучалась у пациентов с болезнью Моямоя. 73 ОФЭКТ головного мозга с введением Tc99m HMPAO и ACZ успешно использовали для оценки гемодинамики головного мозга у 15 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями до и после операции шунтирования. 74

Хотя оценку церебральной гемодинамики у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями лучше всего проводить с помощью ПЭТ, ОФЭКТ с провокацией ACZ предлагает более практичную альтернативу для многих центров.

Клиническое применение теста ACZ Challenge

Оценка риска инсульта

Выявление компромисса в способности CVR важно при оценке ишемического инсульта. Степень сосудистой окклюзии в этой ситуации является неполным показателем риска инсульта в будущем. 75 Может наблюдаться синергетический эффект между эмболическими явлениями из-за атеросклеротических бляшек и нарушениями гемодинамики, вызывающими ишемический инсульт при атеросклеротических окклюзиях крупных артерий. 76,77 Компрометированный ССР является ключевым фактором, определяющим ишемический инфаркт, независимо от того, провоцируется ли он эмболическими или гемодинамическими факторами. 75

Kuroda et al. 2 описывают проспективно изученную продольную когорту из 77 пациентов, у которых пациенты со сниженным CBF и CVR в результате окклюзии внутренней сонной артерии (ВСА) или СМА имели более высокий риск нового ишемического инсульта, чем пациенты без .Это было одно из первых проспективных исследований, подтвердивших ценность ССР как предиктора риска инсульта в будущем. 2 Другое проспективное исследование показало, что снижение цереброваскулярной реактивности на ACZ (количественно определяемое с помощью 133 Xe ОФЭКТ) является независимым предиктором 5-летнего риска последующего инсульта у пациентов с симптоматической окклюзией крупной мозговой артерии. 5 Многочисленные исследования пациентов с окклюзионной болезнью сонных артерий постоянно показывают более высокую частоту ишемических осложнений у пациентов с нарушенным сосудистым резервом (рис. 4). 3,4,62,78

Рис. 4.

ОСАГО. Хроническая окклюзия левой внутренней сонной артерии. A , Базовый уровень. B , После введения ACZ. Имеется значительная гипоперфузия в левом полушарии на исходном уровне со сниженным CBF и повышенным TTP ( A , короткие стрелки ). После введения ACZ ( B ) CBF снижается во всем левом полушарии, что приводит к отрицательным расчетным процентам CVR. Левосторонняя ТТП увеличивается еще больше на картах кровотока после ACZ, что видно по подчеркнутой асимметрии ( B , длинные стрелки ).Обратите внимание на нормальное увеличение правостороннего CBF после сосудорасширяющего стимула ACZ ( B , стрелки ).

CVR, определяемый ACZ, также может использоваться в качестве дополнительного инструмента оценки при бессимптомном стенозе сонных артерий. 7,79 В проспективном исследовании 94 пациентов с бессимптомным стенозом сонных артерий >70% Silvestrini et al 79 предположили связь между нарушением цереброваскулярной реактивности и риском ипсилатеральных ишемических событий по отношению к тяжелому бессимптомному стенозу сонных артерий.

Риск периоперационного инфаркта головного мозга во время операций на сонных артериях и сердцах можно оценить с помощью CVR. Schoof и соавт. 80 провели проспективное исследование 2797 пациентов со стенозом/окклюзией сонных артерий, перенесших операцию на сердце с использованием искусственного кровообращения, и оценили церебральную ауторегуляцию с помощью транскраниальной допплерографии со стимуляцией CO 2 . Повышенный риск периоперационного инсульта наблюдался у пациентов с выраженным стенозом или окклюзией и истощением ауторегуляторного резерва, что свидетельствует о том, что оценка ССР облегчает выявление пациентов с повышенным периоперационным риском инсульта. 80

Болезнь Моямоя

Болезнь Моямоя — хорошо описанное состояние, характеризующееся прогрессирующим стенозом и окклюзией супраклиноидной ВСА и ее ветвей, поражающее как детей, так и взрослых и часто приводящее к инфарктам головного мозга. 81 Медикаментозная терапия болезни Моямоя неэффективна; следовательно, прямая и непрямая хирургическая реваскуляризация стала основным методом лечения этих пациентов для снижения частоты ишемических осложнений.Во многих исследованиях сообщалось об эффективности реваскуляризации при этом синдроме с использованием преимущественно прямого шунтирования поверхностной височной артерии (ПВА)-СМА. 82–89

Исследования ПЭТ при болезни Моямоя продемонстрировали снижение ответа CBF и CO 2 и увеличение CBV, MTT и OEF. 90 CBF значительно ниже у пациентов с болезнью Моямоя, чем у здоровых людей того же возраста. Кроме того, CBF имеет преобладающее заднее распределение в отличие от переднего распределения, наблюдаемого у здоровых субъектов (рис. 5). 91

Рис. 5.

КТ-карты перфузии у 51-летнего пациента с правосторонним гемипарезом, у которого была диагностирована болезнь Моямоя, демонстрирующая двустороннюю супраклиноидную окклюзию внутренней сонной артерии. A , Базовый уровень. B , После введения ACZ. Исходный ПКТ до ACZ ( A ) демонстрирует типичную картину болезни Моямоя со снижением CBF и увеличением MTT и TTP в двустороннем переднем и среднем мозговом распределении ( стрелки ).После стимуляции ACZ ( B ) CBF в переднем отделе кровообращения снижается в соответствии с феноменом обкрадывания ( B , CBF, стрелки ). Карта CBF демонстрирует нормальное ожидаемое увеличение территорий ППШ. Существует дальнейшее удлинение МТТ и ТТП как в ПМА, так и в МСА ( стрелки , B ), что соответствует ухудшению церебральной гемодинамики после АКЗ и физиологии типа III. Больному успешно выполнено левостороннее ЭКИК-шунтирование.

CVR-тестирование с ACZ-провокацией полезно при болезни Моямоя. CVR в переднем и среднем отделах мозга значительно ниже, чем в заднем отделе мозга и центральной области вокруг базальных ганглиев. 92 Из множества гемодинамических параметров, измеренных с помощью ПКТ с провокацией ACZ при болезни Моямоя у взрослых, процентное изменение CBF наиболее значимо коррелировало с ангиографической стадией заболевания. 93 Другое исследование коррелировало ПКТ с стимуляцией ACZ с ОФЭКТ у пациентов с болезнью Моямоя и показало, что исходные параметры ПКТ, включая CBV и MTT, слабо коррелируют с CVR, полученным с помощью SPECT. 33 Исследование показало, что процентное изменение CBF хорошо коррелирует с количественными измерениями SPECT CVR. 33

Предоперационная и послеоперационная оценка экстракраниально-интракраниального шунтирования для усиления кровотока

Церебральная реваскуляризация с использованием экстракраниально-интракраниального шунтирования (ECIC) является вариантом лечения при окклюзии крупных церебральных артерий. Было начато крупномасштабное исследование ECIC с целью определить, может ли анастомоз ПВА со СМА снизить частоту ишемического инсульта и связанную с ним смертность у пациентов с симптоматическим хирургически недоступным (для каротидной эндартерэктомии [CEA]) атеросклеротическим стенозом или окклюзией ВСА или СМА. 94 Хотя в этом исследовании не удалось показать эффективность шунтирования по сравнению с медикаментозным лечением окклюзионной болезни переднего отдела кровообращения, оно предшествовало появлению эффективных неинвазивных инструментов для тестирования CBF. С более глубоким пониманием важности оценки церебральной гемодинамики у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями вновь возник интерес к реваскуляризации.

В последние годы в нескольких исследованиях сообщалось об использовании ЭКИК-шунтирования при ишемии переднего отдела кровообращения у отдельных пациентов. 95–97 Несколько серий случаев продемонстрировали преимущества ЭКИК-обхода при тщательном определении популяции пациентов.В исследовании, проведенном Mendelowitsch et al., 98 , у 85% пациентов не было дальнейших цереброваскулярных событий после операции в течение среднего периода наблюдения 44 месяца, и только у 11% было повторное цереброваскулярное событие. После обхода ECIC у большинства (95,4%) пациентов наблюдается прекращение ишемических событий и стабилизация ранее существовавшей неврологической дисфункции. 99 Чтобы более точно оценить эффективность обхода ECIC в этой группе, в Северной Америке проводится рандомизированное исследование Carotid Occlusion Surgery Study. 100 Это исследование финансируется Национальным институтом здравоохранения, который классифицирует пациентов как кандидатов на хирургическое вмешательство только в том случае, если у них наблюдается увеличение OEF на ПЭТ.

Гемодинамическая оценка, включая исследование CVR, представляет собой важный инструмент оценки после операции ЭКИК-шунтирования. Несколько исследований показали, что после обхода ECIC может быть полное или частичное восстановление нарушенного CVR (рис. 6). 21,101,102 Одно исследование с использованием 133 Xe ОФЭКТ у 28 пациентов, перенесших ЭКИК-обход, показало значительное улучшение ЦСС после операции, в то время как CBF в покое практически не изменился. 103 Schaller 104 пришел к выводу, что гемодинамические параметры, наблюдаемые у пациентов с улучшением неврологической функции или снижением риска инсульта после операции ECIC-шунтирования, содержат как значительно повышенные OEF, так и CBF/CBV.

Рис. 6.

КТ-карты перфузионного кровотока у 56-летнего пациента с множественными эпизодами транзиторной ишемии и диагнозом болезни Моямоя с двусторонней окклюзией сонных артерий при цифровой субтракционной ангиографии до ( A ) и через 12 месяцев после ( B ) двустороннее ЭКИК-шунтирование.Предоперационные исходные карты ( A ) показывают типичную картину болезни Моямоя со снижением CBF и увеличением МТТ в переднем кровообращении. После билатерального ЭКИК-шунтирования (STA-MCA, B ) отмечается увеличение CBF на территориях ПМА и СМА при минимальном снижении МТТ. Улучшение более выражено на территории СМА из-за близости трансплантата. Количественно в этих распределениях наблюдается улучшение CVR. После шунтирования симптомы ишемии у больного разрешились.

Хотя роль церебральной реваскуляризации у пациентов с окклюзионными заболеваниями крупных церебральных артерий остается спорной, появляется все больше доказательств того, что симптоматические пациенты с документально подтвержденным гемодинамическим источником их симптомов являются очень хорошими кандидатами на шунтирование STA-MCA.

Баллонная окклюзия сонной артерии

Тестовая окклюзия ВСА с помощью баллона проводится в плановом порядке для оценки коллатерального кровообращения перед хирургическими или эндоваскулярными процедурами, которые могут включать отказ от или длительную окклюзию ВСА.Считается, что пациенты, у которых развиваются какие-либо изменения в неврологическом статусе во время баллонной окклюзии, демонстрируют плохой ауторегуляторный потенциал. До 10% пациентов, у которых тест оказался клинически успешным, могут по-прежнему иметь сниженный CBF в ипсилатеральном полушарии. 105,106

Визуализация перфузии, фармакологически индуцированная гипотензия и измерение давления в культе — это различные методы, используемые для оценки окклюзии баллонным тестом. 28 В нескольких исследованиях была показана возможность проведения пробы ACZ во время окклюзии баллона сонной артерии. 105,108 Используя ACZ-провокацию и перфузионную КТ в исследовании 8 пациентов, Jain et al. 107 предположили, что пациенты с симметричным CBF и нормальной сосудорасширяющей способностью будут чувствовать себя хорошо после постоянной окклюзии сонной артерии и что пациенты с асимметричным CBF и аномальной реакцией на Пробный тест ACZ может потребовать процедуры реваскуляризации, чтобы защитить их от будущих ишемических последствий.

Синдром гиперперфузии

Синдром церебральной гиперперфузии является редким, но серьезным осложнением реваскуляризации сонных артерий, включая КЭА и установку каротидного стента.Синдром гиперперфузии (связанный с увеличением CBF по сравнению с дооперационными значениями) приводит к головной боли, фокальной судорожной активности, отеку головного мозга и внутримозговому кровоизлиянию и связан со значительной смертностью и заболеваемостью. 29

Komoribayashi et al. 109 сообщили о гиперперфузии сразу после КЭА у 56% пациентов со сниженным дооперационным ЦСС. В другом исследовании измеряли концентрации модифицированных малоновым диальдегидом липопротеинов низкой аттенюации (МДА-ЛПНП), биохимического маркера окислительного повреждения, в образцах сыворотки и измерениях CVR у 90 пациентов, перенесших КЭА. 110 Это исследование показало, что снижение предоперационного CVR (<20%) и повышение уровня MDA-LDL коррелируют с развитием церебральной гиперперфузии после КЭА. 110 В более позднем исследовании измерение ОЦК до операции с помощью перфузионно-взвешенной МРТ помогло выявить пациентов с риском церебральной гиперперфузии после КЭА. 111 Другие исследования также показали, что предоперационное измерение сниженного CVR (<10% ответа CBF на ACZ) приводит к своевременному и надежному выявлению пациентов с риском синдрома гиперперфузии. 112,113 У этих пациентов следует начинать тщательный мониторинг и контроль артериального давления даже во время операции. 112

Выводы

У пациентов с хронической стено-окклюзионной болезнью важно оценить способность мозгового кровообращения приспосабливаться к наложенным гемодинамическим изменениям. Текущие исследования показывают, что скомпрометированный CVR является важным фактором риска будущих ишемических осложнений. Введение сосудорасширяющего средства, такого как АЦЗ, позволяет оценить церебральный резерв, наблюдая реакцию сосудов головного мозга на гемодинамический стресс.Пробный тест ACZ является полезным клиническим инструментом и может использоваться для оптимизации стратегий лечения пациентов с хронической ишемической болезнью головного мозга.

Благодарности

Мы благодарим Ронду Странк за техническую помощь.

Ссылки

  1. Kuroda, S, Kamiyama H, Abe H, et al. Ацетазоламидный тест для выявления сниженного церебрального перфузионного резерва и прогнозирования долгосрочного прогноза у пациентов с окклюзией внутренней сонной артерии. Neurosurgery 1993;32:912–19

  2. Kuroda S, Houkin K, Kamiyama H, et al. Долгосрочный прогноз у пролеченных пациентов с окклюзией внутренней сонной или средней мозговой артерии: может ли ацетазоламидный тест предсказать это? Stroke 2001;32:2110–16

  3. Kleiser B, Widder B. Течение окклюзий сонных артерий с нарушением цереброваскулярной реактивности. Инсульт 1992; 23:171–74

  4. Vernieri F, Pasqualetti P, Passarelli F, et al. Исход окклюзии сонной артерии прогнозируется по цереброваскулярной реактивности. Инсульт 1999;30:593–98

  5. Огасавара К., Огава А., Терасаки К. Использование цереброваскулярной реактивности у пациентов с симптоматической окклюзией главной мозговой артерии для прогнозирования 5-летнего исхода: сравнение ксенона-133 и однофотонная эмиссионная компьютерная томография с йодом-123-ИМФ . J Cereb Blood Flow Metab 2002;22:1142–48

  6. Derdeyn CP, Grubb RL Jr, Powers WJ. Нарушение церебральной гемодинамики: методы измерения и связь с риском инсульта. Неврология 1999;53:251–59

  7. Дердейн CP. Церебральная гемодинамика при окклюзионной болезни сонных артерий. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:1497–99

  8. Derdeyn CP, Grubb RL Jr, Powers WJ. Гемодинамические и метаболические эффекты стеноза и окклюзии средней мозговой артерии. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19:1463–69

  9. Derdeyn CP, Videen TO, Yundt KD, et al. Вариабельность церебрального объема крови и извлечения кислорода: пересмотр стадий нарушения церебральной гемодинамики. Brain 2002;125:595–607

  10. Пауэрс В.Дж. Церебральная гемодинамика при ишемической цереброваскулярной болезни. Ann Neurol 1991;29:231–40

  11. Powers WJ, Press GA, Grubb RL, et al. Влияние гемодинамически значимого поражения сонных артерий на гемодинамический статус мозгового кровообращения. Ann Intern Med 1987;106:27–34

  12. Dirnagl U, Pulsinelli W. Ауторегуляция мозгового кровотока при экспериментальной очаговой ишемии головного мозга. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10:327–36

  13. Kety SS, King BD, Horvath SM, et al. Влияние острого снижения артериального давления с помощью дифференциальной спинальной симпатической блокады на мозговое кровообращение у больных гипертонической болезнью. J Clin Invest 1950;29:402–07

  14. Baron JC, Bousser MG, Rey A, et al. Обращение фокального «синдрома страданий перфузии» с помощью экстра-интракраниального шунтирования при гемодинамической церебральной ишемии: тематическое исследование с позитронно-эмиссионной томографией 0–15. Инсульт 1981; 12:454–59

  15. Schumann P, Touzani O, Young AR, et al. Оценка отношения мозгового кровотока к объему мозговой крови как показатель местного церебрального перфузионного давления. Brain 1998;121:1369–79

  16. McHenry LC Jr, Fazekas JF, Sullivan JF. Церебральная гемодинамика обмороков. Am J Med Sci 1961;80:173–78

  17. Grubb RL Jr, Raichle ME, Phelps ME, et al. Влияние повышенного внутричерепного давления на объем мозговой крови, кровоток и использование кислорода у обезьян. Дж. Нейрохирург 1975;43:385–98

  18. Барон Дж.К. Пороги перфузии при ишемии человека: историческая перспектива и терапевтические приложения. Cerebrovasc Dis 2001;11:2–8

  19. Rogg J, Rutigliano M, Yonas H, et al. Задача с ацетазоламидом: методы визуализации, разработанные для оценки резерва мозгового кровотока. AJR American J Roentegenol 1989;53:605–12

  20. Yonas H, Pindzola RR. Физиологическое определение цереброваскулярных резервов и его использование в клиническом лечении. Cerebrvasc Brain Metab Rev 1994;6:325–40

  21. Vorstrup S, Brun B, Lassen NA. Оценка сосудорасширяющей способности головного мозга с помощью ацетазоламидного теста перед операцией ИК-шунтирования у пациентов с окклюзией внутренней сонной артерии. Stroke 1986;17:1291–98

  22. Lassen NA, Palvolgyi R. Церебральный обкрадывание во время гиперкапнии и обратная реакция во время гипокапнии, наблюдаемые с помощью 133 ксеноновой методики у человека. Scand J Chin Lab Invest Suppl 1968;102:XIII 😀

  23. Sullivan HG, Kingsbury TB, Morgan ME, et al. Реакция rCBF на Diamox у здоровых субъектов и пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. J Neurosurg 1987;67:525–34

  24. Burt RW, Witt RM, Cikrit DF, et al. Болезнь сонных артерий: оценка с помощью Tc-99m HMPAO SPECT с усилением ацетазоламидом. Radiology 1992;182:461–66

  25. Komiyama M, Nishikawa M, Yasui T, et al. Обратимая ишемия моста, вызванная введением ацетазоламида. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18:1782–84

  26. Piepgras A, Schmiedek P, Leinsinger G, et al. Простой тест для оценки цереброваскулярных резервов с использованием транскраниальной допплерографии и ацетазоламида. Инсульт 1990; 21:1306–11

  27. Yonas H, Darby JM, Marks EC, et al. CBF, измеренный с помощью xe-CT: подход к анализу и нормальные значения. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11:716–25

  28. Eskey CJ, Sanelli PC. Перфузионная визуализация цереброваскулярного резерва. Neuroimag Clin N Am 2005;15:367–81

  29. Yonas H, Pindzola RR, Meltzer CC, et al. Качественная и количественная оценка цереброваскулярных резервов. Neurosurgery 1998;42:1005–12

  30. Latchaw RE, Yonas H, Pentheny SL, et al. Побочные реакции на КТ с ксеноновым усилением для определения мозгового кровотока. Radiology 1987;163:251–54

  31. Chen A, Shyr M-H, Chen T-Y, et al. Динамическая КТ перфузионная визуализация с введением ацетазоламида для оценки пациентов с односторонней цереброваскулярной стено-окклюзионной болезнью. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:1876–81

  32. Rim NJ, Kim HS, Shin YS, et al. Какой параметр перфузии на КТ лучше всего отражает цереброваскулярный резерв? Корреляция перфузии КТ с ацетазоламидом с однофотонной эмиссионной КТ у пациентов Моямоя. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1658–63

  33. Eastwood JD, Alexander MJ, Petrella JR, et al. Динамическая КТ перфузионная визуализация с введением ацетазоламида для предоперационной оценки пациента с симптоматической окклюзионной болезнью средней мозговой артерии. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:285–87

  34. Furukawa M, Kashiwagi S, Matsunaga N, et al. Оценка параметров церебральной перфузии, измеренных с помощью перфузионной КТ при хронической церебральной ишемии: сравнение с ксеноновой КТ. J Comput Assist Tomogr 2002;26:272–78

  35. Gillard JH, Minhas PS, Hayball MP, et al. Оценка количественной компьютерной томографии головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии h315O. Neurol Res 2000;22:457–64

  36. Bisdas S, Nemetiz O, Berding G, et al. Корреляционная оценка мозгового кровотока, полученная с помощью перфузионной КТ и позитронно-эмиссионной томографии при симптоматическом стенозе сонных артерий. Eur Radiol 2006;16:2220–28

  37. Kudo K, Terae S, Katoh C, et al. Количественное измерение мозгового кровотока с помощью динамической перфузионной КТ методом исключения сосудистых пикселей: сравнение с позитронно-эмиссионной томографией с h3(15)O. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:419–26

  38. Kealey SM, Loving VA, Delong DM, et al. Пользовательские кривые входной функции сосудов: влияние на средние значения параметров перфузии и отношение сигнал/шум. Radiology 2004;231:587–93

  39. Sanelli PC, Nicola G, Tsiouris AJ, et al. Воспроизводимость постобработки количественных КТ-карт перфузии. AJR Am J Roentgenol 2007;188:213–18

  40. Waaijer A, Van der Schaaf IC, Velthuis BK, et al. Воспроизводимость количественных измерений перфузии головного мозга на КТ у пациентов с симптоматическим односторонним стенозом сонных артерий. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:927–32

  41. Navabi DG, Cenic A, Craen RA, et al. КТ-оценка церебральной перфузии: экспериментальная проверка и начальный клинический опыт. Radiology 1999;213:141–49

  42. Kamath A, Smith WS, Powers WJ, et al. Перфузионная КТ по ​​сравнению с H(2)(15)O/O(15)O ПЭТ у пациентов с хронической окклюзией шейной сонной артерии. Нейрорадиология 2008;50:745–51. Epub 2008 29 мая

  43. Sakamoto S, Ohba S, Shibukawa M, et al. КТ-перфузия при болезни Моямоя у детей до и после хирургической реваскуляризации. Acta Neurochir (Вена) 2006; 148:77–81. Epub 2005 26 сентября

  44. Lin W, Celik A, Derdeyn C, et al. Количественные измерения мозгового кровотока у пациентов с односторонней окклюзией сонной артерии: ПЭТ и МРТ исследование. J Magn Reson Imaging 2001;14:659–67

  45. Mukherjee P, Kang HC, Videen TO, et al. Измерение мозгового кровотока при хронической окклюзионной болезни сонных артерий: сравнение динамической чувствительности контрастной перфузионной МРТ с позитронно-эмиссионной томографией. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:862–71

  46. Berthezene Y, Nighoghossian N, Meyer R, et al. Можно ли оценить цереброваскулярную реактивность с помощью динамической чувствительности МРТ с контрастным усилением? Neuroradiology 1998;40:1–5

  47. Guckel FJ, Brix G, Schmiedek P, et al. Цереброваскулярная резервная емкость у пациентов с окклюзионной цереброваскулярной болезнью: оценка с помощью МРТ с контрастным усилением динамической чувствительности и теста стимуляции ацетазоламидом. Radiology 1996;201:405–12

  48. Schreiber WG, Guckel F, Stritzke P, et al. Мозговой кровоток и цереброваскулярная резервная емкость: оценка с помощью динамической магнитно-резонансной томографии. J Cereb Blood Flow Metab 1998;18:1143–56

  49. Yen YF, Field AS, Martin EM, et al. Проведите повторное тестирование воспроизводимости количественных измерений CBF с помощью перфузионной МРТ FAIR и провокации ацетазоламидом. Magn Reson Med 2002;47:921–28

  50. Detre JA, Samuels OB, Allop DC, et al. Неинвазивная магнитно-резонансная томография для оценки мозгового кровотока с провокацией ацетазоламидом у пациентов с цереброваскулярным стенозом. J Magn Reson Imaging 1999;10:870–75

  51. Ma J, Mehrkens JH, Holtmannspoetter M, et al. МРТ перфузии до и после введения ацетазоламида для оценки резерва сосудов головного мозга у пациентов с симптоматической окклюзией внутренней сонной артерии (ВСА): сравнение с 99mTc-ECD SPECT. Нейрорадиология 2007;49:317–26. Epub 2007 3 января

  52. Grandin CB, Bol A, Smith AM, et al. Измерения абсолютного CBF и CBV с помощью отслеживания болюса МРТ до и после введения ацетазоламида: воспроизводимость и сравнение с ПЭТ у людей. Neuroimage 2005;26:525–35

  53. Wirestam R, Andersson L, Ostergaard L, et al. Оценка регионарного мозгового кровотока с помощью динамической контрастной МРТ с использованием различных методов деконволюции. Magn Reson Med 2000;43:691–70

  54. Rempp KA, Brix G, Wenz F, et al. Количественная оценка регионального мозгового кровотока и объема с помощью МРТ с динамической чувствительностью и контрастным усилением. Radiology 1994;193:637–41

  55. Vonken EJ, van Osch MJ, Bakker CJ, et al. Измерение церебральной перфузии с помощью многосрезовой количественной динамической контрастной МРТ с двойной эхо-чувствительностью. J Magn Reson Imaging 1999;10:109–17

  56. Арбаб А.С., Аоки С., Тояма К. и др. Количественное измерение регионарного мозгового кровотока с помощью чувствительных к потоку изображений с чередующейся инверсией и восстановлением: сравнение с однофотонной эмиссионной КТ с [йод-123]-йодоамфетамином. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:381–88

  57. Deibler AR, Pollock JM, Kraft RA, et al. Спин-мечение артерий в рутинной клинической практике. Часть 1. Техника и артефакты. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1228–34

  58. Deibler AR, Pollock JM, Kraft RA, et al. Спин-мечение артерий в рутинной клинической практике. Часть 2. Паттерны гипоперфузии. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1235–41

  59. Gibbs JM, Wise RJ, Leenders KI, et al. Оценка церебрального перфузионного резерва у больных с окклюзией сонных артерий. Lancet 1984;1:310–14

  60. Yamauchi H, Fukuyama H, Nagahama Y, et al. Значение повышенной фракции экстракции кислорода в пятилетнем прогнозе окклюзионных заболеваний крупных церебральных артерий. J Nucl Med 1999;40:1992–98

  61. Grubb RL Jr, Derdeyn CP, Fritsch SM, et al. Значение гемодинамических факторов в прогнозе симптоматической окклюзии сонных артерий. JAMA 1998; 280:1055–60

  62. Kuroda S, Shiga T, Houkin K, et al. Церебральный метаболизм кислорода и целостность нейронов у пациентов с нарушением вазореактивности, связанным с окклюзионным заболеванием сонных артерий. Инсульт 2006; 37: 393–98. Epub 2005 29 декабря

  63. Nemoto EM, Yonas H, Kuwabara H, et al. Выявление нарушения гемодинамики по цереброваскулярному резерву и фракции экстракции кислорода при окклюзионных заболеваниях сосудов. J Cereb Blood Flow Metab 2004;24:1081–89

  64. Hokari M, Kuroda S, Shiga T, et al. Влияние фракции извлечения кислорода на долгосрочный прогноз у пациентов со сниженным кровотоком и вазореактивностью вследствие окклюзионного заболевания сонных артерий. Surg Neurol 2008 May 29. [Epub перед печатью]

  65. Derdeyn CP, Videen TO, Fritsch SM, et al. Компенсаторные механизмы хронической гипоперфузии головного мозга у больных с окклюзией сонных артерий. Инсульт 1999; 30:1019–24

  66. Powers WJ, Martin WR, Herscovitch P, et al. Экстракраниально-интракраниальное шунтирование: гемодинамические и метаболические эффекты. Neurology 1984;34:168–74

  67. Ogasawara K, Ito H, Sasoh M, et al. Количественное измерение регионарной цереброваскулярной реактивности на ацетазоламид с использованием авторадиографии 123I-N-изопропил-п-иодоамфетамина с ОФЭКТ: проверочное исследование с использованием h3 15O с ПЭТ. J Nucl Med 2003;44:520–25

  68. Okazawa H, Yamauchi H, Sugimoto K, et al. Различия в сосудорасширяющей способности и изменения мозгового кровотока, вызванные ацетазоламидом у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. J Nucl Med 2003;44:1371–78

  69. Hashikawa K, Matsumoto M, Moriwaki H, et al. Раздельная доза йода-123-ИМФ ОФЭКТ: последовательное количественное изменение регионарного мозгового кровотока при фармакологическом вмешательстве. J Nucl Med 1994;35:1226–33

  70. Hattori N, Yonekura Y, Tanaka F, et al. Однодневный протокол для церебрального перфузионного резерва с ацетазоламидом. J Nucl Med 1996;37:2057–61

  71. Sugawara Y, Kikuchi T, Ueda T, et al. Полезность ОФЭКТ головного мозга для оценки толерантности головного мозга и гемодинамических изменений во время пробы с временной баллонной окклюзией и после постоянной окклюзии сонных артерий. J Nucl Med 2002;43:1616–23

  72. Hiroaki H, Takashi O, Seishi J, et al. Исследование мозгового кровотока у пациентов с болезнью Моямоя с помощью IMP SPECT. J Nucl Med 1994;35:44–50

  73. Lee HY, Paeng JC, Lee DS, et al. Оценка эффективности церебрального артериального шунтирования с использованием статистического параметрического картирования и вероятностного атласа головного мозга по базальной/ацетазоламидной перфузии головного мозга ОФЭКТ. J Nucl Med 2004;45:202–06

  74. Webster MW, Makaroun MS, Steed DL, et al. Нарушенная реактивность мозгового кровотока является предиктором инсульта у пациентов с симптоматической окклюзионной болезнью сонных артерий. J Vasc Surg 1995; 21:1–13

  75. Derdeyn CP, Carpenter DA, Videen TO, et al. Паттерны инфаркта при гемодинамической недостаточности. Cerebrovasc Dis 2007;24:11–19

  76. Дердейн CP. Механизмы ишемического инсульта на фоне атеросклеротического поражения крупных артерий. Neuroimaging Clin N Am 2007;17:303–11

  77. Yonas H, Smith HA, Durham SR, et al. Повышение риска инсульта, прогнозируемое нарушением реактивности мозгового кровотока. J Neurosurg 1993;79:483–89

  78. Silvestrini M, Vernieri F, Pasqualetti P, et al. Нарушение церебральной вазореактивности и риск инсульта у пациентов с бессимптомным стенозом сонных артерий. JAMA 2000;283:2122–27

  79. Schoof J, Lubahn W, Baeumer M, et al. Нарушение церебральной ауторегуляции дистальнее стеноза/окклюзии сонных артерий связано с повышенным риском инсульта при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134:690–96

  80. Suzuki J, Takaku A. Церебральные сосуды «Болезнь Моямоя»: заболевание, проявляющееся аномальными сетчатыми сосудами в основании головного мозга. Arch Neurol 1969;20:288–99

  81. Mesiwala AH, Sviri G, Fatemi N, et al. Долгосрочные результаты шунтирования поверхностной височной артерии и средней мозговой артерии у пациентов с болезнью Моямоя в США. Neurosurg Focus 2008;24:E15

  82. Имаидзуми Т., Хаяси К., Сайто К. и др. Отдаленные исходы болезни Моямоя у детей, отслеживаемые до взрослого возраста. Pediatr Neurol 1998;18:321–25

  83. Karasawa J, Touho H, Ohnishi H, et al. Долгосрочное наблюдение после экстракраниально-интракраниального шунтирования по поводу ишемии переднего кровообращения у детей с болезнью Моямоя. J Neurosurg 1992;77:84–89

  84. Isono M, Ishii K, Kamida T, et al. Отдаленные результаты лечения болезни Моямоя у детей с помощью энцефало-дуро-артерио-синангиоза. Pediatr Neurosurg 2002;36:14–21

  85. Karasawa J, Kikuchi H, Furuse S, et al. Лечение болезни Моямоя с помощью анастомоза STA-MCA. J Neurosurg 1978;49:679–88

  86. Houkin K, Kuroda S, Nakayama N. Церебральная реваскуляризация при болезни Моямоя у детей. Neurosurg Clin North Am 2001;12:575–84, ix

  87. Шринивасан Дж., Бритц Г.В., Ньюэлл Д.В. Реваскуляризация головного мозга при болезни Моямоя у взрослых. Neurosurg Clin North Am 2001;12:585–94, ix

  88. Ishikawa T, Houkin K, Kamiyama H, et al. Влияние хирургической реваскуляризации на исходы у детей с болезнью Моямоя. Инсульт 1997; 28:1170–73

  89. Кувубара Ю., Ичия Ю., Оцука М. и др. Изменения церебральной гемодинамики у детей и взрослых с болезнью Моямоя. Инсульт 1990; 21:272–77

  90. Ogawa A, Yoshimoto T, Suzuki J, et al. Мозговой кровоток при болезни Моямоя. Часть 1. Корреляция с возрастом и региональным распределением. Acta Neurochir (Wien) 1990;105:30–34

  91. Seung-Koo L, Dong K, Eun-Kee J, et al. Послеоперационная оценка болезни Моямоя с помощью перфузионно-взвешенной МРТ: первый опыт. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:741–47

  92. Kang KH, Kim HS, Kim SY. Количественный цереброваскулярный резерв, измеренный с помощью динамической КТ-перфузии с ацетазоламидом при ишемической болезни Моямоя у взрослых: первоначальный опыт с ангиографической корреляцией. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1487–93

  93. Неэффективность экстракраниально-интракраниального артериального шунтирования для снижения риска ишемического инсульта: результаты международного рандомизированного исследования — The EC/IC Bypass Study Group. N Engl J Med 1985 :313:1191–200

  94. Nussbaum ES, Erickson DL. Экстракраниально-интракраниальное шунтирование при ишемической цереброваскулярной болезни, рефрактерной к максимальной медикаментозной терапии. Neurosurgery 2000;46:37–42

  95. Klijn CJ, Kappelle LJ, van der Zwan A, et al. Высокопотоковое экстракраниальное/интракраниальное шунтирование с помощью эксимерного лазера у пациентов с симптоматической окклюзией сонных артерий с высоким риском рецидивирующей церебральной ишемии: безопасность и отдаленные результаты. Stroke 2002;33:2451–58

  96. Amin-Hanjani S, Butler WE, Ogilvy CS, et al. Экстракраниальное шунтирование при лечении окклюзионных цереброваскулярных заболеваний и внутричерепных аневризм в США в период с 1992 по 2001 год: популяционное исследование. J Neurosurg 2005;103:794–804

  97. Mendelowitsch A, Taussky P, Rem JA, et al. Клинические результаты стандартного экстракраниально-интракраниального шунтирования у пациентов с симптоматической атеросклеротической окклюзией внутренней сонной артерии. Acta Neurochir (Wien) 2004;146:95–101

  98. Tummala RP, Chu RM, Nussbaum ES. Экстракраниально-интракраниальное шунтирование при симптоматическом окклюзионном цереброваскулярном заболевании, не поддающемся каротидной эндартерэктомии. Neurosurg Focus 2003;14:e8

  99. Adams HP Jr, Powers WJ, Grubb RL Jr, et al. Превью нового исследования экстракраниально-интракраниального артериального анастомоза: хирургическое исследование окклюзии сонных артерий. Neurosurg Clin North Am 2001;12:613–24, ix-x

  100. Anderson DE, McLane MP, Reichman OH, et al. Улучшение мозгового кровотока и реактивности СО2 после микрососудистого анастомоза у пациентов с высоким риском повторного инсульта. Neurosurgery 1992;31:26–33

  101. Yamashita T, Kashiwagi S, Nakano S, et al. Влияние ЭК-ИК-шунтирования на мозговой кровоток в покое и цереброваскулярную резервную способность изучали с помощью стабильной ХЭ-КТ и теста с ацетазоламидом. Neuroradiology 1991;33:217–22

  102. Schmiedek P, Piepgras A, Leinsinger G, et al. Улучшение цереброваскулярной резервной способности путем EC-IC артериального шунтирования у пациентов с окклюзией ВСА и гемодинамической церебральной ишемией. J Neurosurg 1994;81:236–44

  103. Schaller B. Экстракраниальное-интракраниальное шунтирование для снижения риска гемодинамического инсульта при цереброокклюзионном атеросклеротическом поражении переднего отдела головного мозга: систематический обзор. Neurol Neurochir Pol 2007;41:457–71

  104. Mathis JM, Barr JD, Jungreis CA, et al. Временная баллонная пробная окклюзия внутренней сонной артерии: опыт 500 случаев. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16:749–54

  105. Linskey ME, Jungreis CA, Yonas H, et al. Риск инсульта после резкого удаления внутренней сонной артерии: точность предоперационной оценки с окклюзией баллонного теста и стабильной КТ с ксеноновым усилением. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15:829–43

  106. Jain R, Hoeffner EG, Deveikis JP, et al. КТ перфузии сонных артерий с окклюзией баллона и пробой с ацетазоламидом: осуществимость. Radiology 2004;231:906–13

  107. Okudaira Y, Arai H, Sato K. Изменение мозгового кровотока под действием ацетазоламида во время окклюзии баллона сонной артерии: параметры, отражающие церебральное перфузионное давление в тесте с ацетазоламидом. Инсульт 1996; 27:617–21

  108. Komoribayashi N, Ogasawara K, Kobayashi M, et al. Церебральная гиперперфузия после каротидной эндартерэктомии связана с предоперационными нарушениями гемодинамики и интраоперационной церебральной ишемией. J Cereb Blood Flow Metab 2006;26:878–84. Epub 2005 9 ноября

  109. Suga Y, Ogasawara K, Saito H, et al. Предоперационное нарушение церебральной гемодинамики и образование активных форм кислорода во время каротидной эндартерэктомии коррелируют с развитием послеоперационной церебральной гиперперфузии. Инсульт 2007;38:2712–17

  110. Фукуда Т., Огасавара К., Кобаяши М. и др. Прогнозирование церебральной гиперперфузии после каротидной эндартерэктомии с использованием объема церебральной крови, измеренного с помощью перфузионно-взвешенной МРТ, по сравнению с однофотонной эмиссионной КТ. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:737–42

  111. Hosoda K, Kawaguchi T, Shibata Y, et al. Церебральная вазореактивность и кровоток во внутренней сонной артерии помогают выявить пациентов с риском гиперперфузии после каротидной эндартерэктомии. Stroke 2001;32:1567–73

  112. Ogasawara K, Yukawa H, Kobayashi M, et al. Прогнозирование и мониторинг церебральной гиперперфузии после каротидной эндартерэктомии с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. J Neurosurg 2003; 99: 504-10

      • получил 4 января 2009 года.
      • Принято после пересмотра 5 января 2009 года.

      Tadalafil могут улучшить перфузию церебральной при инсульте с окклюзией мелких сосудов — пилотное исследование | Мозговые коммуникации

      Аннотация

      Новые методы лечения церебральной болезни мелких сосудов необходимы для снижения риска окклюзионного инсульта мелких сосудов и сосудистых когнитивных нарушений.Мы исследовали подход, нацеленный на сигнальную молекулу циклического гуанозинмонофосфата, с использованием ингибитора фосфодиэстеразы 5 тадалафила, чтобы выяснить, улучшает ли он мозговой кровоток и функцию эндотелия у пациентов с церебральным заболеванием мелких сосудов и инсультом. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование (NCT02801032) мы включили пациентов, перенесших ранее (> 6 месяцев) инсульт с окклюзией мелких сосудов. Они получали разовую дозу либо 20 мг тадалафила, либо плацебо в течение 2 отдельных дней с интервалом не менее 1 недели.Мы измеряли следующее: исходная МРТ для нагрузки поражения, повторные измерения скорости кровотока в средней мозговой артерии с помощью транскраниальной допплерографии, насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области, периферический эндотелиальный ответ с помощью EndoPAT и эндотелиально-специфические биомаркеры крови. . В исследование были включены 20 пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов (3 женщины, 17 мужчин), средний возраст 67,1 ± 9,6 лет. Исходные средние значения ± стандартные отклонения составили: скорость кровотока в средней мозговой артерии – 57.4 ± 10,8 см/с; насыщение крови кислородом в корковом микроциркуляторном русле 67,0±8,2%; систолическое артериальное давление 145,8 ± 19,5 мм рт. ст.; и диастолическое артериальное давление 81,3 ± 9,1 мм рт.ст. Мы обнаружили, что тадалафил значительно увеличивает насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле через 180 минут после введения со средней разницей 1,57 ± 3,02%. Однако мы не увидели существенных различий в транскраниальных допплеровских измерениях с течением времени. Тадалафил не оказывал влияния на функцию периферического эндотелия, оцениваемую с помощью EndoPAT, и результаты эндотелиальных биомаркеров противоречили друг другу.Наши результаты свидетельствуют о том, что тадалафил может улучшать сосудистые параметры у пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов, хотя величина эффекта была небольшой. Повышение оксигенации микроциркуляторного русла головного мозга во время лечения тадалафилом указывает на улучшение перфузии в микроциркуляторном русле головного мозга, что теоретически представляет собой привлекательную новую терапевтическую мишень при поражении мелких сосудов головного мозга. Дальнейшие исследования влияния длительного лечения тадалафилом на цереброваскулярную реактивность и функцию эндотелия необходимы для оценки общих микрососудистых изменений и эффектов при церебральном поражении мелких сосудов и инсульте.

      Графический реферат

      Графический реферат

      Введение

      Клеточная дисфункция эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов может способствовать церебральной болезни мелких сосудов и инсульту (Cooke, 2000; Shi and Wardlaw, 2016). Церебральное поражение мелких сосудов встречается в 25% ишемических инсультов (Sacco et al. , 2006). Клинические синдромы церебрального инсульта с окклюзией мелких сосудов (синдром лакунарного инсульта) (Fisher and Minematsu, 1992) подразделяют на следующие клинические проявления с указанием приблизительного процентного соотношения: чисто моторный инсульт (50%), чисто сенсорный инсульт (18%), сенсомоторный инсульт (13%), атаксический гемипарез (4%), дизартрия-неуклюжая рука (6%) и атипичный лакунарный синдром (9%) (Arboix et al., 2001; Арбуа и Марти-Вилальта, 2009 г.). Пациенты с церебральным поражением мелких сосудов, ассоциированным с окклюзионным инсультом мелких сосудов, обычно имеют кратковременные незначительные симптомы. Однако прогрессирующее заболевание мелких сосудов головного мозга и риск повторного инсульта могут привести к сосудистым когнитивным нарушениям, тяжелой инвалидности и сосудистой деменции даже при оптимальной вторичной профилактике (Steinke and Ley, 2002; Roh and Lee, 2014). Выбор лечения, нацеленного на цереброваскулярные расстройства с эндотелиальной дисфункцией, может оказать большое влияние на смертность и заболеваемость во всем мире.

      Эндотелиальная дисфункция включает несколько клеточных процессов. Снижение продукции сигнальной молекулы оксида азота (NO) эндотелиальной NO-синтазой (Davignon and Ganz, 2004) может быть важным механизмом. Высвобождение NO в гладкомышечных клетках опосредует расслабление, расширение кровеносных сосудов и усиление кровотока за счет увеличения количества вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках (Davignon and Ganz, 2004). Ключевым является фермент фосфодиэстераза 5 (ФДЭ5) (Kruuse et al., 2005) для модулирования ответа цГМФ в гладкомышечных клетках, поскольку он гидролизует цГМФ до неактивного гуанозинмонофосфата (Arnold et al. , 1977; Francis et al. , 1980; Bender and Beavo, 2006). Приток крови к мозгу и большинству периферических органов частично регулируется с помощью этого механизма (Cosentino et al. , 1993; Kruuse et al. , 2001). Дисфункция сигнальной системы NO-цГМФ может вызвать нарушение церебральной перфузии и цереброваскулярной реактивности (Hainsworth et al., 2015). Исследования показывают, что у пациентов с церебральным поражением мелких сосудов снижен мозговой кровоток (CBF) (Markus et al. , 2000; O’Sullivan et al. , 2002; Schuff et al. , 2009; Shi ). et al. , 2016; Arba et al. , 2017), потенциально объясняя, почему улучшение кровотока в глубоком белом и сером веществе может быть полезным подходом к замедлению церебральной патологии мелких сосудов и риска инсульта. В настоящее время не существует лечения, направленного на эндотелиальную дисфункцию при церебральном поражении мелких сосудов и инсульте (Pantoni, 2010; O’Brien and Thomas, 2015).

      Ингибиторы ФДЭ5 (ФДЭ5и) используются для лечения эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и легочной гипертензии. Наиболее часто используются силденафил (виагра), тадалафил (сиалис) и варденафил (левитра). PDE5i снижает деградацию цГМФ и действует как сосудорасширяющее средство, усиливая и продлевая действие пути NO-цГМФ (Maurice et al. , 2014) (клеточные механизмы см. на рис. 1). В дополнение к расширению периферических кровеносных сосудов ФДЭ-5 снижает агрегацию тромбоцитов (Gresele et al., 2011). Другие ФДЭи (дипиридамол и цилостазол), не специфичные к ФДЭ5, обладают антитромбоцитарной активностью и используются в качестве вторичной профилактики инсульта (Gresele et al. , 2011). В целом вторичная профилактика инсульта нацелена на тромбоциты, а не на прогрессирующее повреждение эндотелия, которое возникает при церебральном поражении мелких сосудов. В исследованиях на животных PDE5i уменьшала апоптоз нейронов, окислительный стресс и воспаление в головном мозге после инсульта. Кроме того, PDE5i увеличивает ангиогенез и CBF в ишемизированных областях головного мозга, улучшает функциональные результаты и, в некоторых исследованиях, уменьшает объем поражения при инсульте (Olmestig et al., 2017).

      Рисунок 1

      Предлагаемая модель PDE5i на кровеносных сосудах головного мозга с эндотелиальной дисфункцией. На рисунке показано поперечное сечение суженного и расширенного кровеносного сосуда. Пунктирная рамка демонстрирует взаимодействие между эндотелиальной клеткой и гладкомышечной клеткой сосудов. При эндотелиальной дисфункции уменьшенное количество NO продуцируется эндотелиальными клетками, что приводит к снижению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов.PDE5i ограничивает распад цГМФ и, следовательно, увеличивает концентрацию цГМФ в клетках гладких мышц, что дополнительно приводит к расслаблению клеток гладких мышц, расширению кровеносных сосудов и усилению кровотока. Применяются следующие графические пояснения: стимулирует (линия со стрелкой), тормозит (линия со стрелкой) и косвенно стимулирует (пунктирная линия со стрелкой). Arg: аргинин; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; GMP: гуанозинмонофосфат; GTP: гуанозинтрифосфат; рГЦ: растворимая гуанилатциклаза.

      Рисунок 1

      Предлагаемая модель PDE5i на кровеносных сосудах головного мозга с эндотелиальной дисфункцией. На рисунке показано поперечное сечение суженного и расширенного кровеносного сосуда. Пунктирная рамка демонстрирует взаимодействие между эндотелиальной клеткой и гладкомышечной клеткой сосудов. При эндотелиальной дисфункции уменьшенное количество NO продуцируется эндотелиальными клетками, что приводит к снижению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. PDE5i ограничивает распад цГМФ и, следовательно, увеличивает концентрацию цГМФ в клетках гладких мышц, что дополнительно приводит к расслаблению клеток гладких мышц, расширению кровеносных сосудов и усилению кровотока.Применяются следующие графические пояснения: стимулирует (линия со стрелкой), тормозит (линия со стрелкой) и косвенно стимулирует (пунктирная линия со стрелкой). Arg: аргинин; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; GMP: гуанозинмонофосфат; GTP: гуанозинтрифосфат; рГЦ: растворимая гуанилатциклаза.

      Мы предположили, что однократная доза тадалафила 20 мг временно расширит сосуды и, таким образом, снизит скорость кровотока в средней мозговой артерии ( V СМА ) и повысит насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле у пациентов с церебральными малыми сосудами. -заболевание сосудов и инсульт при окклюзии мелких сосудов.Мы также предположили, что тадалафил улучшит функцию периферического эндотелия, измеряемую с помощью EndoPAT, и улучшит значения эндотелиальных и воспалительных маркеров крови. Тадалафил был выбран из-за его длительного периода полувыведения из плазмы (17 часов) (Forgue et al. , 2006) и задокументированного проникновения через гематоэнцефалический барьер у грызунов (Garcia-Barroso et al. , 2013).

      Материалы и методы

      Исследование проводилось в соответствии с надлежащей клинической практикой и контролировалось подразделением надлежащей клинической практики в столичном регионе Дании.Комитет по этике в столичном регионе Дании (H-16020836), Датское агентство по лекарственным средствам (номер EudraCT: 2016-000896-26) и Датское агентство по защите данных (номер: 2012-58-0004) одобрили это учиться. Исследование было зарегистрировано на веб-сайте ClinicalTrials.gov (NCT02801032) под названием «Влияние тадалафила на крупные артерии головного мозга при инсульте (ETLAS)». Мы получили информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г., пересмотренной в 2008 г.

      Субъекты

      В исследование были включены пациенты в возрасте 50 лет и старше с клиническими и рентгенологическими признаками церебрального поражения мелких сосудов и инсульта с окклюзией мелких сосудов, определяемого как лакунарный инсульт в соответствии с критериями TOAST (Adams et al., 1993). Все пациенты были госпитализированы в отделение неврологии инсультного отделения больницы Herlev Gentofte, Дания, с острым инсультом не менее чем за 6 месяцев до первого дня исследования. Пациентов набирали во время госпитализации или через нашу амбулаторную клинику. Мы набирали пациентов в 2016 и 2017 годах, в течение которых проводились все дни испытаний (см. Дополнительный материал 1 для критериев включения и исключения).

      Проект и экспериментальный протокол

      Это пилотное исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, перекрестным (рис.2). Приемлемость испытаний определялась с использованием критериев включения и исключения. Мы провели неврологическое обследование, которое включало измерение артериального давления (Microlife BP A100, Тайбэй, Тайвань) и электрокардиограмму (GE Healthcare MAC 5500 HD, Чикаго, Иллинойс, США), а также базовый скрининг крови со стандартным анализом в тот же день. Мы применяли Монреальскую когнитивную оценку, шкалу инсульта Национального института здравоохранения и скрининг по модифицированной шкале Рэнкина. Перед испытанием мы оценили степень церебрального поражения мелких сосудов и инсульта в головном мозге с помощью МРТ головного мозга.МРТ-сканы были оценены опытным нейрорадиологом с использованием стандартов STandards for ReportIng сосудистых изменений по критериям nEuroimaging (Wardlaw et al. , 2013). В дни испытаний пациентов просили воздерживаться от еды и питья, начиная с полуночи накануне. Разрешены основные лекарства.

      Рисунок 2

      Блок-схема протокола исследования. BP: кровяное давление; ЭКГ: электрокардиограмма; FLAIR: инверсионное восстановление с ослаблением жидкости; ЧСС: частота сердечных сокращений; MOCA: Монреальский когнитивный тест; mRS: модифицированная шкала Рэнкина; NIHSS: Шкала инсульта Национального института здравоохранения; T1W 3D: T 1 – взвешенное 3D.

      Рисунок 2

      Блок-схема протокола исследования. BP: кровяное давление; ЭКГ: электрокардиограмма; FLAIR: инверсионное восстановление с ослаблением жидкости; ЧСС: частота сердечных сокращений; MOCA: Монреальский когнитивный тест; mRS: модифицированная шкала Рэнкина; NIHSS: Шкала инсульта Национального института здравоохранения; T1W 3D: T 1 – взвешенное 3D.

      Пациенты получали однократную пероральную дозу либо 20 мг тадалафила (Сиалис Эли Лилли), либо плацебо в течение 2 отдельных дней с интервалом не менее 1 недели. Больничная аптека Столичного региона, Дания, провела ослепление и рандомизацию.Лекарство было слепым путем упаковки тадалафила и соответствующего плацебо в непрозрачные неидентифицируемые капсулы. Мы записали несколько измерений на исходном уровне и до 3 часов после лечения. Они включали повторные измерения среднего значения V MCA с помощью транскраниальной допплерографии (TCD), насыщения крови кислородом в кортикальных микрососудах (ScO 2 ) на лбу с двух сторон с использованием спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIRS), артериального давления и частоты сердечных сокращений. , периферический эндотелиальный ответ с помощью EndoPAT2000 и эндотелиальные и воспалительные биомаркеры в образцах периферической крови из периферического локтевого венозного катетера.На рис. 3 показана блок-схема пробного дня. Мы проводили измерения в положении пациента лежа на спине на удобной кровати в тихой и слабоосвещенной комнате при температуре 21–24°С. Пробный день длился ∼5 ч.

      Рисунок 3

      Блок-схема пробного дня. Блок-схема пробного дня с описанными методами. Время отображается в минутах, а точка времени приема лекарства установлена ​​на 0 мин. Красные столбцы обозначают методы до лечения, зеленые столбцы указывают момент времени приема лекарств, а синие столбцы указывают на методы после лечения.АД: артериальное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений.

      Рисунок 3

      Блок-схема пробного дня. Блок-схема пробного дня с описанными методами. Время отображается в минутах, а точка времени приема лекарства установлена ​​на 0 мин. Красные столбцы обозначают методы до лечения, зеленые столбцы указывают момент времени приема лекарств, а синие столбцы указывают на методы после лечения. АД: кровяное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений.

      Магнитно-резонансная томография

      МРТ

      выполняли с помощью 3-Т МРТ-сканера (Philips, Амстердам, Нидерланды) с использованием следующих последовательностей: T 1 – взвешенная 3D, аксиальная T 2 и инверсионное восстановление с ослаблением жидкости.МРТ-сканирование индексного инсульта во время госпитализации включало T 2 , восстановление инверсии с ослаблением жидкости, T 2 * или изображения, взвешенные по восприимчивости, изображения, взвешенные по диффузии, и последовательности очевидного коэффициента диффузии.

      Транскраниальная допплерография

      Среднее по времени значение V MCA (см/с) было определено с помощью ТКД (2 МГц, Multidop X Doppler, DWL; Lübech & Sipplingen, Germany) с одновременными двусторонними измерениями, проведенными с использованием ручных датчиков в соответствии с опубликованными методами (Kruuse и др., 2002). Мы рассчитали среднее значение четырех измерений, охватывающих приблизительно четыре сердечных цикла, каждое из которых за 30-секундный интервал. Кроме того, мы рассчитали среднее значение 90 719 V 90 720 90 645 MCA 90 646 справа и слева 90 719 V 90 720 90 645 MCA 90 646 среднего. Для измерения V MCA мы выбрали фиксированную точку вдоль средней мозговой артерии как можно ближе к бифуркации между средней мозговой артерией и передней мозговой артерией. Эта фиксированная точка использовалась у каждого человека на протяжении всего исследования, и каждое измерение производилось после оптимизации сигнала от этой точки.Мы отмечали орбитомеатальные точки фиксации для повторного применения на второй день испытаний. Мы проводили базовые измерения за 80 и 20 минут до введения лекарства и проводили измерения после приема лекарства каждые 30 минут в течение 3 часов.

      Спектроскопия в ближней инфракрасной области

      Мы измерили непрерывное насыщение крови кислородом (%) в кортикальном микрососуде (ScO 2 ) с использованием NIRS (INVOS 5100C, Somanetics, Troy, MI, USA) на длинах волн 730 и 808 нм и расстоянии между излучателем и детектором 3 и 4  см (Olesen et al., 2018). Два оптода были размещены с двух сторон на лбу над каждым полушарием головного мозга. Мы поместили центр каждого оптода на кожу головы примерно на 3  см выше надглазничного края, чтобы уменьшить помехи от лобных и сагиттальных пазух и надглазничных кожных кровеносных сосудов (Kishi et al. , 2003). Оптоды были закрыты и зафиксированы лентой. Исходные значения определяли путем записи за 15 минут до введения лекарства. Измерения после приема лекарств (продолжительность 5 минут) проводились каждые 30 минут в течение 3 часов одновременно с измерениями ТКД.Мы рассчитали среднее значение ScO 2 из правого и левого ScO 2 для каждого измерения.

      ЭндоПАТ

      Мы оценили функцию эндотелия и жесткость артерий с помощью тонометрии периферических артерий, неинвазивно с использованием пальцевой плетизмографии (EndoPAT2000; Itamar Medical Ltd, Кейсария, Израиль) в соответствии с опубликованными методами (Hansen et al. , 2017; Butt et al. , 2018). Функцию периферического эндотелия оценивали путем измерения амплитуды пульсовой волны на указательном пальце с помощью пневматических пальцевых датчиков в фазе реактивной гиперемии сосудистого русла предплечья (Kuvin et al., 2003). Измерение состояло из 6-минутной базовой линии, 5-минутной окклюзии и 4-минутной фазы реактивной гиперемии. Мы рассчитали индекс реактивной гиперемии, используя значения амплитуды пульсовой волны базовой линии и реактивной гиперемии с помощью компьютеризированного автоматизированного алгоритма, предоставленного программным обеспечением EndoPAT2000. Значения индекса реактивной гиперемии автоматически нормализовались по одновременному сигналу от контрольной группы для снижения возможных системных эффектов. Артериальная жесткость, выраженная в виде индекса аугментации, измерялась с помощью компьютеризированного автоматизированного анализа формы артериальной волны и усреднялась по амплитуде пульсовой волны в течение исходного периода.Индекс аугментации определяли как разницу между вторым и первым систолическими пиками на артериальной кривой, выраженную в процентах от центрального пульсового давления. Из-за влияния частоты сердечных сокращений на индекс аугментации значения были автоматически нормализованы до частоты сердечных сокращений 75 ударов в минуту ([email protected]) с помощью программного обеспечения EndoPAT2000. Мы взяли записи EndoPAT на исходном уровне и через 3 часа после лечения.

      Анализ проб крови

      В ведущую руку был помещен периферический локтевой венозный катетер (BD Venflon Pro, Нью-Джерси, США), и пациенту дали отдохнуть на 30 минут.Мы брали исходные образцы крови непосредственно перед введением лекарства/плацебо и снова брали образцы в конце дня испытания. С помощью мультиплексного иммуноферментного анализа в коммерчески доступных наборах (Mesoscale, MD, USA) были проанализированы следующие биомаркеры: Е-селектин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1бета (ИЛ-1β). ), молекула 1 адгезии сосудистых клеток, молекула 1 межклеточной адгезии и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (Butt et al. , 2018).Мы разводили образцы в 2 раза в Diluent 41 перед измерениями и проводили иммуноферментный анализ в дуплексном режиме. Образцы анализировали с использованием программного обеспечения MSD Discovery Workbench. Концентрацию для нижнего предела обнаружения рассчитывали на основании сигнала, на 2,5 стандартного отклонения превышающего калибровочное значение бланка (нуля). Мы приняли пороговое значение коэффициента вариации (CV) на уровне 25%.

      Артериальное давление, частота сердечных сокращений и регистрация побочных эффектов

      Мы измеряли артериальное давление (Microlife BP A100, Тайбэй, Тайвань), частоту сердечных сокращений и побочные эффекты дважды в начале исследования и один раз в час после приема лекарства в течение оставшейся части дня исследования.Участники сообщали о побочных эффектах в конкретном вопроснике в течение 3 дней после каждого дня испытаний. Три дня были выбраны для сообщения о побочных эффектах из-за длительного времени приема тадалафила. Анкета включала предварительно заполненные общие побочные эффекты тадалафила, а также пустые поля для сообщения о других наблюдаемых побочных эффектах.

      Статистический анализ

      Все значения в тексте представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано иное.Это исследование было пилотным, и результаты и лечение никогда ранее не изучались в этой группе пациентов. Мы выбрали размер выборки на основе предыдущих исследований с таким же количеством пациентов, которые исследовали ТКД в качестве конечной точки у пациентов с мигренью и здоровых людей (Kruuse et al. , 2002; Kruuse et al. , 2003; Birk et al. , 2004; Kruuse и др. , 2005). Для TCD и NIRS средние значения для каждой временной точки использовались для дальнейшего статистического анализа.Все данные были скорректированы путем вычитания среднего исходного значения до приема лекарств. Мы выполнили ANOVA с повторными измерениями для TCD, NIRS, артериального давления и частоты сердечных сокращений. Тест парных образцов t использовали для анализа EndoPAT и образцов крови. Эти статистические анализы использовались для определения различий между группами тадалафила и плацебо до и после лечения. Чтобы напрямую сравнить две группы лечения, мы рассчитали значения дельты путем вычитания измерений соответствующих временных точек из плацебо и активного лечения.Необработанные исходные вычтенные данные и значения дельты были проанализированы с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями. Когда мы обнаружили значительное влияние времени, мы выполнили дополнительные апостериорных анализов с использованием парных выборок t -тестов. ANOVA был выполнен с использованием STATA v. 13.1. Двустороннее значение P <0,05 считалось статистически значимым.

      Доступность данных

      Полностью анонимные данные, использованные для результатов этого испытания, доступны по разумному запросу, связавшись с соответствующим автором.

      Результаты

      Двадцать пациентов были включены в это исследование. Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациенты были распределены в соответствии с соответствующим синдромом лакунарного инсульта: 40% с чисто моторным инсультом, 20% с чисто сенсорным инсультом, 10% с сенсомоторным инсультом, 10% с атаксическим гемипарезом, 0% с дизартрией. – неуклюжая рука и 20% с атипичным лакунарным синдромом. Один участник выбыл после первого дня испытаний из-за побочных эффектов (день плацебо).Этот пациент не был заменен и не был включен в дальнейший статистический анализ первичных и вторичных исходов. Исходные данные для всех измерений и индексной локализации инсульта показаны в таблице 2. Мы не наблюдали новых ишемических событий ни у одного пациента от индексного инсульта до включения, оцениваемого с помощью МРТ после включения. Степень церебрального поражения мелких сосудов оценивали с использованием Стандартов отчетности о сосудистых изменениях по критериям nEuroimaging (таблица 3).

      Таблица 1

      Характеристики субъекта ( n  = 20)

      1 14 1 10 1 6

      1 6 1 6
      Возраст (лет) 67.1 ± 9.3
      мужского пола 17
      BMI (кг / м 2 ) 26.0 ± 4.6
      Hypertension
      2
      Состояние курения
      Текущий 4
      10

      Холестерин (MMOL / L)
      Общее количество 4.5 ± 0.8
      LDL 2,1 ± 1,0
      HDL 1,7 ± 0,4
      HBA1C (MMOL / MOL) 37,4 ± 62202

      37,4 ± 62002
      NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ± 0.4
      миссис (диапазон оценок 0-6) 0-6) 0-6) 0,7 ± 0.5
      MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
      индексная локализация индекса
      Внутренняя капсула / лентформ 4
      Centrum Semiovale Centrum Semiovale 4
      Thalamus / Hypothalamus 6
      Brainstem, вкл.PONS 4
      Передняя пограничная зона 0
      Задней пограничная зона 0
      1 6 1
      Возраст (лет) 67,1 ± 9,3
      Мужской пол 17
      ИМТ (кг / м 2 ) 26,0 ± 4,6
      Гипертензия 14
      диабет типа 2 2
      статус курения
      Текущий 4
      предыдущий 10
      никогда
      Холестерин (MMOL / L)
      Всего 4.5 ± 0.8
      LDL 2,1 ± 1,0
      HDL 1,7 ± 0,4
      HBA1C (MMOL / MOL) 37,4 ± 62202

      37,4 ± 62002
      NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ± 0.4
      миссис (диапазон оценок 0-6) 0-6) 0-6) 0,7 ± 0.5
      MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
      индексная локализация индекса
      Внутренняя капсула / лентформ 4
      Centrum Semiovale Centrum Semiovale 4
      Thalamus / Hypothalamus 6
      Brainstem, вкл. 4 4
      Задняя граница Зона 0

      Таблица 1

      Тема Характеристики ( N = 20)

      1 10 1 6
      Возраст (лет) 67.1 ± 9.3
      BMI (кг / м 2 9001) 26.0 ± 4.6
      Гипертония 14
      Тип 2 Диабет 2
      Курение

      Состояние курения
      Текущий 4
      10
      6
      6
      Холестерин (MMOL / L)
      Общее количество 4.5 ± 0.8
      LDL 2,1 ± 1,0
      HDL 1,7 ± 0,4
      HBA1C (MMOL / MOL) 37,4 ± 62202

      37,4 ± 62002
      NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ± 0.4
      миссис (диапазон оценок 0-6) 0-6) 0-6) 0,7 ± 0.5
      MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
      индексная локализация индекса
      Внутренняя капсула / лентформ 4
      Centrum Semiovale Centrum Semiovale 4
      Thalamus / Hypothalamus 6
      Brainstem, вкл.PONS 4
      Передняя пограничная зона 0
      Задней пограничная зона 0
      1 6
      Возраст (лет) 67,1 ± 9,3
      Мужской пол 17
      ИМТ (кг / м 2 ) 26,0 ± 4,6
      Гипертензия 14
      диабет типа 2 2
      статус курения
      Текущий 4
      предыдущий 10
      никогда
      Холестерин (MMOL / L)
      Всего 4.5 ± 0.8
      LDL 2,1 ± 1,0
      HDL 1,7 ± 0,4
      HBA1C (MMOL / MOL) 37,4 ± 62202

      37,4 ± 62002
      NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ± 0.4
      миссис (диапазон оценок 0-6) 0-6) 0-6) 0,7 ± 0.5
      MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
      индексная локализация индекса
      Внутренняя капсула / лентформ 4
      Centrum Semiovale Centrum Semiovale 4
      Thalamus / Hypothalamus 6
      Brainstem, вкл.pons 
       Передняя пограничная зона 
       Задняя пограничная зона 
      Таблица 2

      Исходные данные результатов

      TCD (CM / S) 57,4 ± 10.8
      NIRS (SCO 2 9064) (%) 67,0 ± 8.2
      Diabp (MMHG) 81,3 ± 9,1
      САД (мм рт. ст.) 145.8 ± 19,5
      Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
      EndoPAT
      RHI 2,4 ± 0,8
      А.И. 23,1 ± 16,7
      А.И. @ 75 14.7 ± 14.8
      биомаркеры (PG / ML)
      E-Selectin 4730 ± 2510
      TNF-α 2,12 ± 0,816
      IL-6 0.998 ± 0,474
      IL-1бета 0,139 ± 0,104
      VCAM-1 705 000 ± 27 600
      ICAM-1 407 000 ± 182 000
      СЭФР 22.8 ± 9.01
      TCD (CM / S) 57,4 ± 10.8
      NIRS (SCO 2 ) (%) 67,0 ± 8.2
      Диабс (ММГГ) 81.3 ± 9,1
      SysBP (мм рт.ст.) 145,8 ± 19,5
      Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
      EndoPAT
      RHI 2,4 ± 0,8
      А.И. 23.1 ± 16.7

      23.1 ± 16.7
      AI @ 75200

      AI @ 75 14.7 ± 14.8
      Биомаркеры (PG / мл)
      E-Selectin 4730 ± 2510
      TNF-α 2.12 ± 0,816
      ИЛ-6 0,998 ± 0,474
      IL-1бета 0,139 ± 0,104
      VCAM-1 705 000 ± 27 600
      ICAM-1 407 000 ± 182 000
      VEGF 22.8 ± 9.01

      Таблица 2

      Базовые данные результатов

      TCD (CM / S) 57,4 ± 10.8
      NIRS (SCO 2 ) (%) 67.0 ± 8,2
      DiaBP (мм рт.ст.) 81,3 ± 9,1
      SysBP (мм рт.ст.) 145,8 ± 19,5
      Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
      EndoPAT
      RHI 2,4 ± 0,8
      А.И. 23,1 ± 16,7
      А.И. @ 75 14,7 ± 14,8
      биомаркеров (пг / мл)
      Е-селектина 4730 ± 2510
       TNF-α 2.12 ± 0,816
      ИЛ-6 0,998 ± 0,474
      IL-1бета 0,139 ± 0,104
      VCAM-1 705 000 ± 27 600
      ICAM-1 407 000 ± 182 000
      VEGF 22,8 ± 9231
      TCD (CM / S) 57,4 ± 10.8
      NIRS (SCO 2 ) (%) 67.0 ± 8,2
      DiaBP (мм рт.ст.) 81,3 ± 9,1
      SysBP (мм рт.ст.) 145,8 ± 19,5
      Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
      EndoPAT
      RHI 2,4 ± 0,8
      А.И. 23,1 ± 16,7
      А.И. @ 75 14,7 ± 14,8
      биомаркеров (пг / мл)
      Е-селектина 4730 ± 2510
       TNF-α 2.12 ± 0,816
      ИЛ-6 0,998 ± 0,474
      IL-1бета 0,139 ± 0,104
      VCAM-1 705 000 ± 27 600
      ICAM-1 407 000 ± 182 000
       VEGF 22,8 ± 9,01

      Centrum Semiovale (0-4)

      СТРЕМИТЬСЯ
      .
      Среднее ± стандартное отклонение
      .
      ГВГ
       Перивентрикулярно ГВГ (0–3) 2.05 ± 0.83
      Deep WMH (0-3)

      1.65 ± 0,

      1,65 ± 0,93

      ( N ) 1.45 ± 2.95
      Увеличенное периваскулярное пространство
      Базальные ганглии (0- 4) 1.25 ± 0.55
      1.50 ± 0,76
      Midbrain (0-1) 0.35 ± 0,49

      WMH

      Стремитесь
      .
      Среднее ± стандартное отклонение
      .
      Перивентрикулярная WMH (0-3) 2,05 ± 0,83
      Глубокий WMH (0-3) 1,65 ± 0,93
      Microhaemorrhage ( п ) 1.45 ± 2.95
      Увеличенное периваскулярное пространство
      Базальные ганглии (0-4) 1,25 ± 0,55
      Centrum Semiovale (0-4) 1.50 ± 0,76
       Средний мозг (0–1) 0,35 ± 0,49

      WMH

      . Среднее ± стандартное отклонение
      .
      Перивентрикулярная WMH (0-3) 2,05 ± 0,83
      Глубокий WMH (0-3) 1,65 ± 0,93
      Microhaemorrhage ( п ) 1,45 ± 2,95
      Расширенное периваскулярное пространство
        Базальные ганглии (0–4) 1.25 ± 0.55
      Centrum Semiovale (0-4) 1.50 ± 0,76

      Midbrain (0-1) 0.35 ± 0,49

      WMH

      Стремитесь
      .
      Среднее ± стандартное отклонение
      .
      Перивентрикулярная WMH (0-3) 2,05 ± 0,83
      Глубокий WMH (0-3) 1,65 ± 0,93
      Microhaemorrhage ( п ) 1.45 ± 2.95
      Увеличенное периваскулярное пространство
      Базальные ганглии (0-4)

      1.25 ± 0.55
      Centrum Semoovale (0-4) 1,50 ± 0,76
      Midbrain (0- 1) 0,35 ± 0,49

      Транскраниальная допплерография

      Анализы повторных измерений не показали существенной разницы в Δ V MCA между тадалафилом и плацебо от исходного уровня до 3 часов после приема лекарства ( P  = 0.37). Однако, когда мы сравнили две обработки, используя тест парной выборки t для всех временных точек, мы обнаружили значительные различия. Через 30 минут после приема препарата Δ V MCA было значительно ниже в группе тадалафила, чем в группе плацебо, со средней разницей 2,39 ± 4,01 см/с (90 719 P  90 720 = 90 719   90 720 0,009). Через 90 мин средняя разница между группами составила 2,54 ± 4,60 см/с ( P  = 0,013). Достоверной разницы в Δ V МКА в остальные моменты времени мы не обнаружили.

      Спектроскопия в ближней инфракрасной области

      Мы наблюдали значительную разницу между уровнями ScO 2 по сравнению с исходным уровнем через 3 часа после лечения ( P  = 0,0014), а апостериорных анализов показал увеличение ScO 2 в группа со средней разницей 1,57 ± 3,02% через 180 минут после лечения ( P  = 0,018). Мы не обнаружили существенной разницы в ScO 2 в более ранние моменты времени (см.4).

      Рисунок 4

      Графики результатов. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Дельта значений между измерениями в определенный момент времени по сравнению с базовым значением. Синий ряд данных представляет группу тадалафила, а красный представляет группу плацебо. На графике A показана транскраниальная допплерография, на графике B показана спектроскопия в ближней инфракрасной области, на графике C показано диастолическое артериальное давление, а на графике D показано систолическое артериальное давление.Для визуальных целей базовые записи установлены на время -80 и 0 минут для графика TCD, -80 и 0 минут для графиков артериального давления и 0 минут для графика NIRS. Снижение мозгового кровотока хорошо известно при церебральной болезни мелких сосудов. В этом пилотном исследовании мы обнаружили, что тадалафил может увеличивать микроперфузию головного мозга при инсульте с окклюзией мелких сосудов. Это интересно, так как предлагает новую цель в лечении этого цереброваскулярного заболевания. Планируется более крупное клиническое испытание.

      Рисунок 4

      Графики результатов. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Дельта значений между измерениями в определенный момент времени по сравнению с базовым значением. Синий ряд данных представляет группу тадалафила, а красный представляет группу плацебо. На графике A показана транскраниальная допплерография, на графике B показана спектроскопия в ближней инфракрасной области, на графике C показано диастолическое артериальное давление, а на графике D показано систолическое артериальное давление. Для визуальных целей базовые записи установлены на время -80 и 0 минут для графика TCD, -80 и 0 минут для графиков артериального давления и 0 минут для графика NIRS.Снижение мозгового кровотока хорошо известно при церебральной болезни мелких сосудов. В этом пилотном исследовании мы обнаружили, что тадалафил может увеличивать микроперфузию головного мозга при инсульте с окклюзией мелких сосудов. Это интересно, так как предлагает новую цель в лечении этого цереброваскулярного заболевания. Планируется более крупное клиническое испытание.

      ЭндоПАТ

      Мы не обнаружили существенных различий в функции периферического эндотелия между группами тадалафила и плацебо при сравнении всех измерений от исходного уровня до 180 минут после лечения: индекс реактивной гиперемии ( P  = 0.45), индекс аугментации ( P  = 0,19) и [email protected] ( P  = 0,19).

      Артериальное давление и частота сердечных сокращений

      Диастолическое артериальное давление со временем значительно снизилось в группе тадалафила по сравнению с группой плацебо ( P  = 0,0011). Лечение тадалафилом снижало диастолическое артериальное давление по сравнению с группой плацебо через 60, 120 и 180 мин после приема препарата. Средняя разница через 60 минут составила 5.26 ± 8,40 ММГГ ( p = p = 0,007), средняя разница через 120 мин составляла 4,74 ± 9,85 мм рт. Гг ( р = = 0,025), а средняя разница через 180 мин составляла 7,89 ± 7,34 мм рт720 ( р = 0,0001). Не было существенной разницы в систолическом артериальном давлении ( P  = 0,125) или частоте сердечных сокращений ( P  = 0,718) с течением времени.

      Эндотелиальные и воспалительные биомаркеры

      Уровни IL-1β были значительно ниже в группе тадалафила, чем в группе плацебо через 180 мин после приема препарата, при этом средняя разница между группами равнялась 0.0870 ± 0,139 пг/мл ( P  = 0,014). Уровни молекул адгезии 1 сосудистых клеток были значительно выше в группе тадалафила со средней разницей между группами 217 ± 209 нг/мл ( P  = 0,0089). Аналогичным образом, уровни молекул межклеточной адгезии 1 были значительно выше в группе тадалафила со средней разницей между группами 125 ± 329 нг/мл ( P  = 0,021). Мы не обнаружили существенных различий между группами тадалафила и плацебо по уровням E-селектина ( P  = 0.39), фактор некроза опухоли альфа ( P  = 0,31), ИЛ-6 ( P  = 0,42) или VEGF ( P  =   20).

      Побочные эффекты

      Мы отметили несколько побочных эффектов от лечения лекарствами и плацебо. После дней испытаний 28 из 39 листовок с побочными эффектами были возвращены. Все зарегистрированные побочные эффекты купировались самостоятельно в течение 1 дня (см. Таблицу 4 для зарегистрированных побочных эффектов).

      2

      1 0
      Побочные эффекты
      .
      Тадалафил
      .
      Плацебо
      .
      Головная боль 2 1
      Боль в животе 1 1
      Боль в спине 0 2
      заложенность носа 1 0
      головокружение

      0 1
      1 0 Усталость
      1

      1
      2

      1 0
      побочных эффекта
      .
      Тадалафил
      .
      Плацебо
      .
      Головная боль 2 1
      Боль в животе 1 1
      Боль в спине 0 2
      заложенность носа 1 0
      головокружение

      0 1
      1 0 Усталость
      1

      1
      2

      1 0
      побочных эффекта
      .
      Тадалафил
      .
      Плацебо
      .
      Головная боль 2 1
      Боль в животе 1 1
      Боль в спине 0 2
      заложенность носа 1 0
      головокружение

      0 1
      1 0 Усталость
      1

      1
      2

      0

      1 0

      побочных эффекта
      .
      Тадалафил
      .
      Плацебо
      .
      Головная боль 2 1
      Боль в животе 1 1
      Боль в спине 0 2
      заложенность носа 1 0
      головокружение

      0 1
      1 0
      Устанка 0 1 1

      Обсуждение

      В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном пилотном исследовании мы изучали влияние тадалафила на сосуды у пациентов с церебральным поражением мелких сосудов и предшествующим инсультом с окклюзией мелких сосудов.У пациентов также были дополнительные признаки церебрального заболевания мелких сосудов, в том числе более высокие баллы по шкале Фазекаша, расширение периваскулярного пространства и микрокровоизлияния, как определено в соответствии со Стандартами отчетности о сосудистых изменениях по критериям нейровизуализации (таблица 3). Предыдущие исследования пациентов с мигренью и здоровых молодых людей показали, что PDE5i, такие как силденафил, не изменяют V MCA (Kruuse et al. , 2002; Kruuse et al. , 2003). Однако мы предположили, что результаты у пациентов с измененной эндотелиальной функцией будут другими.Здесь мы обнаружили, что лечение тадалафилом значительно увеличивало насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле, измеренное с помощью NIRS через 180 минут после введения тадалафила, по сравнению с плацебо. Используя ANOVA с повторными измерениями, мы не обнаружили различий в результатах TCD между обработками с течением времени. Однако при использовании теста парной выборки t для сравнения отдельных моментов времени для лечения тадалафилом и плацебо мы отметили значительное снижение V MCA в группе тадалафила.Таким образом, наши результаты TCD требуют дальнейших исследований, поскольку эти результаты неоднозначны. Кроме того, влияние лечения тадалафилом на размер различных сосудов головного мозга должно быть проверено в более крупных исследованиях. Мы увидели, что в группе тадалафила диастолическое артериальное давление было значительно ниже, чем в группе плацебо. Не было никакого влияния на функцию периферического эндотелия, измеренную с помощью EndoPAT. Интересно, что группа тадалафила имела более низкие уровни циркулирующего маркера воспаления IL-1β и более высокие уровни молекул адгезии сосудистых клеток 1 и молекулы межклеточной адгезии 1 по сравнению с группой плацебо.Эти данные указывают на вовлечение эндотелия, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять эти последствия.

      В основе инсульта лежит не только одна патологическая патология, но и ряд церебро- или сердечно-сосудистых изменений и причин. Антитромбоцитарная терапия используется для большинства подгрупп ишемического инсульта, но она не направлена ​​на основную сосудистую патологию у большинства пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга. Некоторые пациенты с окклюзионным инсультом мелких сосудов вследствие окклюзии или стеноза в месте отхождения глубокой проникающей артерии микроатеромой или бляшкой (ветвевая атероматозная болезнь) имеют высокий риск повторного инсульта.Эти пациенты могут снизить риск повторного инсульта при лечении антитромбоцитарной терапией за счет атероматозного компонента (Arboix et al. , 2014).

      Эндотелиальная дисфункция со сниженной передачей сигналов NO-цГМФ в сосудистой стенке является вероятным компонентом, опосредующим церебральное поражение мелких сосудов и инсульт при окклюзии мелких сосудов (Horsburgh et al. , 2018), а также фактором, способствующим снижению CBF у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов (Shi et al. , 2016).Таким образом, ингибиторы деградации цГМФ, особенно PDE5i, могут повышать либо локальный, либо общий CBF у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов, таким образом, представляя потенциальную новую мишень для лечения церебральной болезни мелких сосудов. Этот механизм представляет особый интерес, поскольку экспрессия PDE5, по-видимому, не снижается с возрастом (Vasita et al. , 2019), в отличие от эндотелиальной NO-синтазы (Seals et al. , 2011). Исследования, оценивающие CBF или суррогатные маркеры CBF у здоровых добровольцев, не обнаружили изменений в CBF или V MCA после лечения PDE5i (Kruuse et al., 2002; Арнаваз и др. , 2003; Круузе и др. , 2009). Однако передача сигналов NO-cGMP у здоровых людей должна быть интактной. Предполагается, что лечение PDE5i увеличивает CBF только в случаях дисфункции передачи сигналов NO-cGMP (Diomedi et al. , 2005; Rosengarten et al. , 2006; Al-Amran et al. , 2012), как наблюдается у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга и эндотелиальной дисфункцией (Knottnerus et al. , 2009; Hainsworth et al., 2015). Наши результаты после однократного приема тадалафила подтверждают эту теорию.

      NIRS позволяет измерять насыщение крови кислородом в микроциркуляторном русле коры головного мозга, что может служить суррогатным показателем регионарной перфузии ткани головного мозга и регионарного мозгового кровотока (Reinhard et al. , 2006; Oldag et al. , 2016). Считается, что увеличение сигнала ScO 2 коррелирует с увеличением CBF и перфузии (Vernieri et al. , 2004; Taussky et al., 2012). В этом исследовании для оценки состояния сосудов использовалась ТКД-сонография путем измерения скорости кровотока в средних мозговых артериях (D’Andrea et al. , 2016). Сочетание NIRS и ТКД позволяет оценить цереброваскулярную реактивность и CBF, хотя исследования с использованием двух методов одновременно немногочисленны (D’Andrea et al. , 2016; Oldag et al. , 2016).

      Мы обнаружили, что однократная доза тадалафила значительно увеличивала ScO 2 через 180 мин после приема препарата по сравнению с плацебо.Начиная с 60  мин после приема препарата, мы наблюдали незначительное увеличение ScO 2 (см. рис. 4). Эти результаты свидетельствуют о том, что тадалафил улучшал перфузию поверхностной регионарной ткани головного мозга и регионарный мозговой кровоток, воздействуя на микроциркуляторное русло головного мозга. Эти результаты согласуются с предыдущими результатами исследований пожилых людей, в которых силденафил улучшал мышечную перфузию в периферических мелких артериях (Nyberg et al. , 2015). В данных TCD мы обнаружили незначительную тенденцию к снижению V MCA в группе тадалафила по сравнению с плацебо.Расширение сосудов головного мозга может привести к уменьшению V СМА , если поток поддерживается постоянным в соответствии с принципами F  = π r 2 × V (поток = пересечение кровеносных сосудов) площадь сечения × скорость кровотока) (Dahl et al. , 1989). Таким образом, наши результаты могут указывать на незначительную сосудорасширяющую реакцию на тадалафил. Поскольку результаты незначимы, мы не можем сделать такой вывод на основании наших данных. В предыдущих исследованиях на здоровых добровольцах силденафил с ФДЭ5и не изменял CBF и не расширял нормально выглядящие крупные церебральные артерии (Kruuse et al., 2002). Тенденция изменения скорости, обнаруженная в настоящем исследовании, может отражать измененный путь NO-cGMP, связанный с эндотелиальной дисфункцией.

      Другой интересный, но новый взгляд на церебральную болезнь мелких сосудов касается капиллярной дисфункции. Нервная ткань с капиллярной дисфункцией имеет сниженный CBF и перфузию. Наряду со сниженным кровоснабжением наблюдается увеличение экстракции кислорода кровью (Ostergaard et al. , 2016), что теоретически может соответствовать уменьшению ScO 2 .Мы обнаружили увеличение ScO 2 после приема тадалафила, что должно наблюдаться в ткани головного мозга с усилением перфузии. Вопрос капиллярной дисфункции при церебральном поражении мелких сосудов требует дальнейшего изучения.

      В нескольких исследованиях оценивалось влияние ФДЭ5и на мозговой инсульт человека (Lorberboym et al. , 2010; Lorberboym et al. , 2014; Di Cesare et al. , 2016). В двух исследованиях применения силденафила или тадалафила измеряли CBF с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии до и после лечения (Lorberboym et al., 2010; Лорбербойм и др. , 2014). Оба PDE5i снижали региональный CBF в областях, периферийных по отношению к предшествующему инсульту; однако в других областях, в основном контралатеральных к инсульту, наблюдалось увеличение регионарного CBF, что указывает на явление обкрадывания, которое шунтировало кровь из пораженной области (Lorberboym et al. , 2010; Lorberboym et al. , 2014). Однако эти общие исследования инсульта не были специфичны для пациентов с церебральным поражением мелких сосудов. Эффекты PDE5i (PF-03049423) на функциональные исходы у пациентов с острым инсультом были в центре внимания одного исследования.Авторы не обнаружили эффекта с помощью нескольких тестов, включая шкалу инсульта Национального института здравоохранения, модифицированную шкалу Рэнкина и различные нейропсихологические тесты; однако исследование показало хороший профиль переносимости (Di Cesare et al. , 2016). Кроме того, в другом исследовании изучалась переносимость 25 мг силденафила при подостром инсульте и был выявлен хороший профиль безопасности в этой группе пациентов (Silver et al. , 2009).

      Мы не обнаружили значительных изменений в функции периферического эндотелия, измеренных с помощью EndoPAT2000.Однако ранее мы обнаружили, что измерения в тот же день были умеренно надежными у здоровых людей и пациентов с инсультом, что ограничивает использование этих результатов (Hansen et al. , 2017). Как и ожидалось, тадалафил значительно снижал диастолическое артериальное давление по сравнению с плацебо, эффект хорошо задокументирован (Kruuse et al. , 2002; Prisant, 2006).

      Воспаление тканей может быть связано с патофизиологией поражения мелких сосудов головного мозга, поскольку считается, что активация воспалительных цитокинов и рекрутирование воспалительных клеток вызывают повреждение нейронов (Yilmaz and Granger, 2008; Rouhl et al., 2012; Wiseman и др. , 2014). Считается, что активация этих воспалительных путей связана с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, но необходимы дополнительные доказательства (Shi and Wardlaw, 2016). Наше исследование показало, что тадалафил вызывал значительное снижение уровня IL-1β, мощного провоспалительного цитокина, который, как известно, ухудшает повреждение клеток после инсульта (Dinarello, 2010; Lopez-Castejon and Brough, 2011). Уровни фактора некроза опухоли альфа и ИЛ-6 не влияли на лечение тадалафилом, хотя эти воспалительные маркеры более активны при остром воспалительном ответе после инсульта и, вероятно, не при хроническом воспалении, наблюдаемом при поражении мелких сосудов головного мозга (Waje-Andreassen ). и другие., 2005 г.; Бохари и др. , 2014). Лечение тадалафилом не влияло на VEGF, нейропротекторный фактор роста, участвующий в ремоделировании сосудов нервной системы после инсульта (Ma et al. , 2012). Молекула 1 адгезии сосудистых клеток, молекула 1 межклеточной адгезии и Е-селектин участвуют в адгезии воспалительных клеток к эндотелию и их транспорте через гематоэнцефалический барьер в область ишемии (Yilmaz and Granger, 2008). Мы наблюдали, что тадалафил не оказывал значительного влияния на уровни Е-селектина, но увеличивал уровни в плазме как молекулы 1 адгезии сосудистых клеток, так и молекулы 1 межклеточной адгезии.Это увеличение было неожиданным, исходя из нашей гипотезы о том, что тадалафил может уменьшить воспалительную реакцию, основанную на предыдущих результатах, в которых лечение силденафилом снижало эти маркеры у пациентов с диабетом 2 типа (Aversa et al. , 2008). Степень и роль этих воспалительных и эндотелиальных маркеров в поражении церебральных мелких сосудов остаются неясными.

      Это исследование показывает, что PDE5i оказывает положительное влияние на цереброваскулярную реактивность и церебральную перфузию крови у пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов.Наши результаты генерируют гипотезы для будущих более крупных исследований. Параллельное клиническое исследование было проведено в той же популяционной группе, что и наше исследование, в котором применялась однократная доза тадалафила и применялась МРТ с мечением артериального спина (номер клинического исследования: NCT02450253) (Pauls et al. , 2017). Это исследование было направлено на обнаружение региональных изменений CBF в глубоких областях мозга, но результаты еще не опубликованы.

      Очень интересна возможная роль атрофии головного мозга в поражении мелких сосудов головного мозга и когнитивных нарушениях.Хорошо известно, что у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов наблюдается более выраженная атрофия головного мозга по сравнению с контрольной группой того же возраста; однако задействованные механизмы еще предстоит найти (Wardlaw et al. , 2013). Одно исследование показало, что только у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов с атрофией головного мозга были обнаружены признаки когнитивных нарушений (Grau-Olivares et al. , 2010). Другое исследование пациентов с церебральным заболеванием мелких сосудов с повторным инсультом показало, что атрофия головного мозга была вызвана инсультом окклюзии мелких сосудов (Duering et al., 2012). Эти данные свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов связаны с атрофией головного мозга после инсульта с окклюзией мелких сосудов. Роль бессимптомного скрытого окклюзионного инсульта мелких сосудов на когнитивные функции может быть важной целью для изучения, поскольку было обнаружено, что у этих пациентов повышен риск нейропсихологического дефицита и когнитивных нарушений (Blanco-Rojas et al. , 2013).

      Мы предлагаем провести дополнительные исследования для изучения долгосрочных эффектов ежедневного приема тадалафила в сочетании с измерениями CBF.Дальнейшие исследования пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов должны также включать оценку атрофии головного мозга и расширенные нейропсихологические оценки, чтобы лучше понять это заболевание.

      Ограничения

      Исследование было разработано как пилотное для определения того, улучшает ли тадалафил сосудистые параметры у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга, перенесшим инсульт в анамнезе. Небольшое количество пациентов в этом пилотном исследовании ограничивает возможность обнаружения значительных различий между измеряемыми переменными, но указывает на тенденции для дальнейшего изучения.Хотя мы стремились набрать представителей обоих полов, в исследовании участвовало мало женщин, что привело к систематической ошибке при отборе. Кроме того, измерения ТКД означали, что были обнаружены только крупные сосуды, а измерения NIRS были локализованы только в лобных долях. Будущие исследования должны применять методы для оценки глобального CBF и регионарного или глубокого кровотока в области головного мозга, такие как МРТ или ПЭТ с маркировкой артериального спина. При проведении ТКД мы не оценивали PCO в конце выдоха 2 , которая, как известно, влияет на V MCA (Cencetti et al., 1997). Однако предыдущие исследования показали, что PCO 2 не изменился после лечения силденафилом (Kruuse et al. , 2003). Наконец, на измерения NIRS могут влиять экстракраниальные сосуды или венозные синусы, а результаты могут быть искажены заменой оптодов между днями испытаний (Kishi et al. , 2003). Мы решили эту проблему, измерив и отметив положение оптодов.

      Заключение

      Это пилотное исследование показало, что однократная доза тадалафила (20 мг) улучшает некоторые сосудистые показатели у пациентов с рентгенологическими и клиническими признаками церебрального инсульта с поражением мелких сосудов.Тадалафил повышал региональное насыщение крови кислородом в микроциркуляторном русле головного мозга через 180 мин после приема препарата, что указывает на улучшение перфузии церебрального микроциркуляторного русла. Лечение тадалафилом также снижало диастолическое артериальное давление. Эти эффекты были незначительными, но значительными. В будущих исследованиях необходимо дополнительно изучить влияние PDE5i на CBF и перфузию у пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов, в идеале с использованием методов МРТ или ПЭТ.

      Благодарности

      Благодарим Уллу Дамгаард Мунк за помощь в анализе крови.

      Финансирование

      Это исследование финансировалось за счет стипендии Копенгагенского университета. Медицинские расходы финансировались Фондом развития медицинских наук им. А.П. Мёллера и Фондом неврологических исследований. С.К. был профинансирован стипендией Borregaard, Novo Nordic Foundation, номер гранта NNF18OC0031840.

      Конкурирующие интересы

      Авторы сообщают об отсутствии конкурирующих интересов.

      Ссылки

      ADAMS

      HP

      JR,

      Bendixen

      BH

      ,

      Kappelle

      ,

      Kappelle

      LJ

      ,

      BITLER

      J

      ,

      Love

      BB

      ,

      Gordon

      DL

      et al..

      Классификация подтипов острого ишемического инсульта. Определения для использования в многоцелевом клиническом исследовании. ТОСТ. Испытание Org 10172 в лечении острого инсульта

      .

      Ход

       

      1993

      ;

      24

      :

      35

      41

      .

      Аль-Амран

      FG

      ,

      Звайн

      АА

      ,

      Хади

      NR

      ,

      Аль-Мудхаффер

      AM.

       

      Реакция вегетативных сосудов головного мозга на силденафил у пациентов с диабетом

      .

      Диабетол Метаб Синдр

       

      2012

      ;

      4

      :

      2

      .

      ARBA

      F

      ,

      F

      ,

      MAIR

      G

      ,

      G

      ,

      T

      ,

      Sakka

      E

      ,

      Sandercock

      Pag

      ,

      Lindley

      RI

      et al. .

      Гипоперфузия белого вещества головного мозга увеличивается с бременем болезни мелких сосудов. Данные Третьего международного исследования инсульта

      .

      J Инсульт цереброваскулярной дисплазии

       

      2017

      ;

      26

      :

      1506

      13

      .

      Арбуа

      A

      ,

      Бланко-Рохас

      L

      ,

      Марти-Вилальта

      JL.

       

      Прогресс в понимании механизмов симптоматического лакунарного ишемического инсульта: применение знаний в стратегиях профилактики

      .

      Expert Rev Neurother

       

      2014

      ;

      14

      :

      261

      76

      .

      Арбуа

      А

      ,

      Марти-Вилальта

      JL.

       

      Лакунарный инсульт

      .

      Expert Rev Neurother

       

      2009

      ;

      9

      :

      179

      96

      .

      Arboix

      ARBOIX

      A

      ,

      Padilla

      I

      ,

      Massons

      I

      ,

      J

      ,

      Garcia-Eroles

      ,

      L

      ,

      ,

      E

      ,

      TARGA

      C.

      Клиническое исследование 222 пациента с чисто моторным инсультом

      .

      J Нейрол Нейрохирург Психиатрия

       

      2001

      ;

      71

      :

      239

      42

      .

      Arnavaz

      Arnavaz

      A

      ,

      Aurich

      A

      ,

      Weißenborn

      K

      ,

      Hartmann

      U

      ,

      EMRICH

      U

      HM

      ,

      HM

      ,

      Schneider

      U.

      Эффект Силденафила (Виагра ) на скорость мозгового кровотока: экспериментальное исследование

      .

      Психиатрия Res

       

      2003

      ;

      122

      :

      207

      9

      .

      Арнольд

      WP

      ,

      Миттал

      CK

      ,

      Кацуки

      S

      ,

      Мурад

      Ф.

       

      Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает уровень гуанозин-3′:5′-циклического монофосфата в различных тканевых препаратах

      .

      Proc Natl Acad Sci USA

       

      1977

      ;

      74

      :

      3203

      7

      .

      Aversa

      AVERSA

      A

      ,

      Vitale

      C

      ,

      C

      ,

      Volterrani

      M

      ,

      Fabbri

      A

      ,

      SPERA

      G

      ,

      FINI

      M

      et al..

      Длительное применение силденафила улучшает маркеры эндотелиальной функции у мужчин с диабетом 2 типа

      .

      Diabet Med

       

      2008

      ;

      25

      :

      37

      44

      .

      Бендер

      AT

      ,

      Beavo

      JA.

       

      Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы: молекулярная регуляция для клинического применения

      .

      Pharmacol Rev

      2006

      ;

      58

      :

      488

      520

      .

      Birk

      S

      ,

      Kruuse

      C

      ,

      C

      ,

      Petersen

      KA

      ,

      Jonassen

      O

      ,

      Tfelt-Hansen

      P

      ,

      OLESEN

      J.

      Фосфодиестераза 3 ингибитор цилостазол расширяет крупные мозговые артерии у людей, не влияя на регионарный мозговой кровоток

      .

      J Cereb Blood Flow Metab

       

      2004

      ;

      24

      :

      1352

      8

      .

      Blanco-Rojas

      BLANCO-ROJAS

      L

      ,

      ARBOIX

      A

      ,

      CANOVAS

      D

      ,

      GRAU-OLIVARES

      M

      ,

      OLIVA MORERA

      JC

      ,

      Parra

      O.

      Когнитивный профиль у пациентов с впервые в жизни лакунарным инфарктом с немыми лакунами и без них: сравнительное исследование

      .

      БМК Нейрол

       

      2013

      ;

      13

      :

      203

      .

      Бохари

      ФА

      ,

      Шакури

      ТА

      ,

      Батт

      А

      ,

      Гафур

      Ф.

       

      ФНО-альфа: фактор риска ишемического инсульта

      .

      J Ayub Med Coll Abbottabad

       

      2014

      ;

      26

      :

      111

      4

      .

      Butt

      JH

      ,

      ROSTRUP

      E

      ,

      E

      ,

      Hansen

      AS

      ,

      LAMBERTSEN

      KL

      ,

      KRUUSE

      C.

      C.

      Индукция мигрени-подобной головной боли, но не Aura цилостазол у пациентов с мигренью с аурой

      .

      Мозг

       

      2018

      ;

      141

      :

      2943

      51

      .

      CENCETTI

      S

      ,

      S

      ,

      BANDINELLI

      G

      ,

      LAGI

      A.

      A.

      A.

      A.

      A.

      A.

      A.

      А.

      А.

      Влияние PCO 2 Изменения, вызванные головой наклона на наклоне на наклон транскраниальных допплеров.

      .

      Ход

       

      1997

      ;

      28

      :

      1195

      7

      .

      Кук

      JP.

       

      Эндотелий: новая мишень для терапии

      .

      Vasc Med

       

      2000

      ;

      5

      :

      49

      53

      .

      Косентино

      F

      ,

      Порог

      JC

      ,

      Катусич

      ZS.

       

      Эндотелиальный путь L-аргинина и релаксация на вазопрессин в базилярной артерии собак

      .

      Am J Physiol

      1993

      ;

      264 (2 ч. 2

      ):

      h513

      8

      .

      d’andrea

      a andrea

      A

      ,

      CONTE

      M

      ,

      Cavallaro

      M

      ,

      Scarafile

      R

      ,

      Riegler

      L

      ,

      Cocchia

      R

      , et al..

      Ультразвуковая транскраниальная допплерография: от методологии к основным клиническим применениям

      .

      World J Cardiol

       

      2016

      ;

      8

      :

      383

      400

      .

      DAHL

      A

      ,

      Russell

      D

      ,

      Nyberg-Hansen

      ,

      R

      ,

      Rootwelt

      ,

      Rootwelt

      K.

      К.

      Эффект нитроглицерина на циркуляцию головного мозга, измеренный транскраниальным допплером и SPECT

      .

      Ход

       

      1989

      ;

      20

      :

      1733

      6

      .

      Davignon

      J

      ,

      Ganz

      P.

       

      Роль эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе

      .

      Тираж

       

      2004

      ;

      109 (23 Приложение 1

      ):

      III27

      32

      .

      di Cesare

      F

      ,

      F

      ,

      J

      ,

      J

      ,

      Woodward

      P

      ,

      BEDNAR

      мм

      ,

      LODONON

      PT.

       

      Эффект ингибитора фосфодиэстеразы-5 PF-03049423 на восстановление после инсульта: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование

      .

      J Инсульт цереброваскулярной дисплазии

       

      2016

      ;

      25

      :

      642

      9

      .

      Динарелло

      Калифорния.

       

      Противовоспалительные средства: настоящее и будущее

      .

      Ячейка

       

      2010

      ;

      140

      :

      935

      50

      .

      Diomedi

      M

      ,

      M

      ,

      Sallustio

      F

      ,

      F

      ,

      RIZZATO

      B

      ,

      Ferrante

      F

      ,

      Leone

      G

      ,

      SPERA

      E

      , et al..

      Силденафил повышает цереброваскулярную реактивность: транскраниальное допплеровское исследование

      .

      Неврология

       

      2005

      ;

      65

      :

      919

      21

      .

      Dobbal

      FN

      ,

      Maclullich

      ,

      Maclullich

      AM

      ,

      Ferguson

      KJ

      ,

      Dennis

      MS

      ,

      WARDLAW

      JM.

       

      Расширенные периваскулярные пространства на МРТ являются признаком церебральной болезни мелких сосудов

      .

      Ход

       

      2010

      ;

      41

      :

      450

      4

      .

      Duption

      M

      ,

      Righart

      R

      ,

      CSANADI

      E

      ,

      Jouvent

      E

      ,

      Herve

      D

      ,

      Chabriat

      H

      , et al. .

      Случайные подкорковые инфаркты вызывают очаговое истончение в связанных областях коры

      .

      Неврология

       

      2012

      ;

      79

      :

      2025

      8

      .

      fazekas

      F

      ,

      Chawluk

      JB

      ,

      ALAVI

      A

      ,

      TORTIG

      HI

      ,

      ZIMMERMAN

      RA.

       

      Аномалии МР-сигнала при 1,5 Тл при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, и нормальном старении

      .

      AJR Am J Рентгенол

       

      1987

      ;

      149

      :

      351

      6

      .

      Fisher

      M

      ,

      Minematsu

      K.

       

      Лакунарный инсульт: диагностика, оценка и лечение

      .

      Инсульт сердца

       

      1992

      ;

      1

      :

      353

      6

      .

      пробыл

      ST

      ,

      Patterson

      Be

      ,

      постельное белье

      ,

      AW

      ,

      Payne

      CD

      ,

      Phillips

      DL

      ,

      Re

      et al. .

      Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев

      .

      Br J Clin Pharmacol

      2006

      ;

      61

      :

      280

      8

      .

      Фрэнсис

      SH

      ,

      Линкольн

      ТМ

      ,

      Корбин

      JD.

       

      Характеристика нового связывающего цГМФ белка из легких крысы

      .

      J Biol Chem

      1980

      ;

      255

      :

      620

      6

      .

      Garcia-Barroso

      C

      ,

      C

      ,

      C

      ,

      Ricobaraza

      A

      ,

      Pascual-Lucas

      M

      ,

      Unceeta

      M

      N

      ,

      RICO

      AJ

      ,

      Goicalea

      MA

      et al..

      Тадалафил проникает через гематоэнцефалический барьер и устраняет когнитивную дисфункцию у мышиной модели AD

      .

      Нейрофармакология

       

      2013

      ;

      64

      :

      114

      23

      .

      Grau-Olivares

      M

      ,

      Arboix

      ARBOIX

      A

      ,

      Junqué

      C

      ,

      Arenaza-Urquijo

      EM

      ,

      Rovira

      M

      ,

      Баррес-FAZ

      D.

      Прогрессирующая атрофия серого вещества у лакунарных пациентов с сосудистыми легкими когнитивными нарушениями

      .

      Цереброваск дис

       

      2010

      ;

      30

      :

      157

      66

      .

      Gresele

      P

      ,

      Momi

      S

      ,

      Falcinelli

      E.

       

      Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы3

      .

      Br J Clin Pharmacol

      2011

      ;

      72

      :

      634

      46

      .

      Hainsworth

      AH

      ,

      Oommen

      AT

      ,

      Мосты

      LR.

       

      Эндотелиальные клетки и болезнь мелких сосудов головного мозга человека

      .

      Мозговой патол

       

      2015

      ;

      25

      :

      44

      50

      .

      Hansen

      AS

      ,

      Butt

      JH

      ,

      Holm-yildiz

      ,

      S

      ,

      KARLSSON

      S

      ,

      KARLSSON

      S

      W

      ,

      KRUUSE

      C.

      Проверка повторных эндотелиальных измерений функций с использованием эндопата в ходе

      .

      Передний Нейрол

       

      2017

      ;

      8

      :

      178

      .

      Horsburgh

      K

      ,

      K

      ,

      K

      ,

      Shardlaw

      JM

      ,

      TAN AGTMAEL

      T

      ,

      ALLAN

      T

      ,

      ALLAN

      SM

      ,

      ASHFORD

      MLJ

      ,

      Баня

      PM

      , et al. .

      Мелкие сосуды, деменция и хронические заболевания — молекулярные механизмы и патофизиология

      .

      Clin Sci

       

      2018

      ;

      132

      :

      851

      68

      .

      Kishi

      K

      ,

      Kawaguchi

      M

      ,

      M

      ,

      yoshitani

      K

      ,

      Nagahata

      T

      ,

      Furuya

      H.

       

      Влияние параметров пациента и местоположения датчика на регионарную церебральную сатурацию кислорода, измеренную с помощью спектрофотометров ближнего инфракрасного диапазона INVOS 4100

      .

      J Нейросург Анестезиол

       

      2003

      ;

      15

      :

      302

      6

      .

      Knottnerus

      IL

      ,

      десять Кейт

      ,

      H

      ,

      Lodder

      H

      ,

      ,

      J

      ,

      Kessels

      F

      ,

      VAN OOSTENBRUGGE

      RJ.

       

      Эндотелиальная дисфункция при лакунарном инсульте: систематический обзор

      .

      Цереброваск дис

       

      2009

      ;

      27

      :

      519

      26

      .

      KRUUSE

      Cruuse

      C

      ,

      C

      ,

      Hansen

      AE

      ,

      AE

      ,

      Larsson

      HB

      ,

      Lauritzen

      M

      ,

      Rostrup

      E.

      Геребральный гемодинамический ответ или возбудимость не зависит от Sildenafil

      .

      J Cereb Blood Flow Metab

       

      2009

      ;

      29

      :

      830

      9

      .

      Kruuse

      Cruuse

      C

      ,

      C

      ,

      Khurana

      TS

      ,

      Rybalkin

      SD

      ,

      Birk

      S

      ,

      Engel

      U

      ,

      Edvinsson

      L

      , et al. .

      Фосфодиэстераза 5 и действие силденафила на мозговые артерии человека и морской свинки

      .

      Eur J Pharmacol

       

      2005

      ;

      521

      :

      105

      14

      .

      KRUUSE

      CRUUSE

      C

      ,

      C

      ,

      SD

      ,

      SD

      ,

      Khurana

      TS

      ,

      Jansen-Olesen

      I

      ,

      OLESEN

      J

      ,

      EDVINSSON

      L.

       

      Роль цГМФ, гидролизующих фосфодиэстеразы 1 и 5, в расширении мозговых артерий

      .

      Eur J Pharmacol

      2001

      ;

      420

      :

      55

      65

      .

      KRUUSE

      C

      ,

      C

      ,

      THOMSEN

      LL

      ,

      BIRK

      S

      ,

      OLESEN

      J.

      J.

      Мигрень может быть вызвана Sildenafil без изменений в средней головной артерии диаметром

      .

      Мозг

       

      2003

      ;

      126 (Pt 1

      ):

      241

      7

      .

      KRUUSE

      C

      ,

      C

      ,

      THOMSEN

      LL

      ,

      LL

      ,

      Jacobsen

      TB

      ,

      OLESEN

      J.

      J.

      Ингибитор фосфодиестераза 5 Силденафил не влияет на церебральный кровоток или скорость крови, но тем не менее индуцирует головная боль у здоровых людей

      .

      J Cereb Blood Flow Metab

       

      2002

      ;

      22

      :

      1124

      31

      .

      Kuvin

      JT

      ,

      PATEL

      AR

      ,

      SLiney

      KA

      ,

      PANDIAN

      KA

      ,

      PANDIAN

      NG

      ,

      Sheffy

      J

      ,

      Schnall

      RP

      et al..

      Оценка функции эндотелия периферических сосудов с амплитудой пульсовой волны пальцевой артерии

      .

      Am Heart J

       

      2003

      ;

      146

      :

      168

      74

      .

      Lopez-Castejon

      G

      ,

      Brough

      D.

       

      Понимание механизма секреции IL-1бета

      .

      Фактор роста цитокинов Ред.

       

      2011

      ;

      22

      :

      189

      95

      .

      Lorberboym

      M

      ,

      Makhline

      E

      ,

      Lampl

      Y.

       

      Регионарный мозговой кровоток после однократного и непрерывного введения тадалафила 3 ​​после инсульта.

      Acta Neurol Scand

       

      2014

      ;

      130

      :

      380

      6

      .

      Lorberboym

      M

      ,

      Mena

      I

      ,

      Wainstein

      J

      ,

      Boaz

      0 3 л

      Y

      ,

       

      Влияние силденафила цитрата (Виагры) на мозговой кровоток у пациентов с цереброваскулярными факторами риска

      .

      Acta Neurol Scand

       

      2010

      ;

      121

      :

      370

      6

      .

      Ma

      Y

      ,

      Захария

      A

      ,

      Qu

      Y

      ,

      Герман

      DM.

       

      Влияние фактора роста эндотелия сосудов на ишемический инсульт

      .

      J Neurosci Res

       

      2012

      ;

      90

      :

      1873

      82

      .

      Markus

      HS

      ,

      Lythgoe

      DJ

      ,

      Ostegaard

      L

      ,

      O’sullivan

      M

      ,

      Williams

      SC.

       

      Снижение мозгового кровотока в белом веществе при ишемическом лейкоареозе , продемонстрированное с помощью количественной МРТ перфузии на основе экзогенного контраста

      .

      J Нейрол Нейрохирург Психиатрия

       

      2000

      ;

      69

      :

      48

      53

      .

      Maurice

      DH

      ,

      KE

      H

      ,

      H

      ,

      AHMAD

      F

      ,

      Wang

      Y

      ,

      Chung

      J

      ,

      Manganiello

      VC.

       

      Достижения в нацеливании на фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов

      .

      Nat Rev Drug Discov

       

      2014

      ;

      13

      :

      290

      314

      .

      Nyberg

      M

      ,

      PIIL

      PIIL

      P

      ,

      P

      ,

      EGELUND

      J

      ,

      SPRAGUE

      RS

      ,

      MOTSESEN

      RS

      SP

      ,

      HELLSTEN

      Y.

      Эффект ингибирования PDE5 на модуляция симпатической альфа-адренергической вазоконстрикции при сокращении скелетных мышц молодых и пожилых людей, активно занимающихся рекреацией

      .

      Am J Physiol Heart Circ Physiol

       

      2015

      ;

      309

      :

      h2867

      75

      .

      О’Брайен

      JT

      ,

      Томас

      А.

       

      Сосудистая деменция

      .

      Ланцет

       

      2015

      ;

      386

      :

      1698

      706

      .

      O’sullivan

      M

      ,

      M

      ,

      Lythgoe

      DJ

      ,

      Pereira

      AC

      ,

      Summers

      PE

      ,

      JAROSZ

      JM

      ,

      Williams

      SC

      et al..

      Закономерности снижения мозгового кровотока у больных ишемическим лейкоареозом

      .

      Неврология

       

      2002

      ;

      59

      :

      321

      6

      .

      Oldag

      A

      ,

      Neumann

      J

      ,

      Goyertler

      M

      ,

      Hinrichs

      H

      ,

      Heinze

      HJ

      ,

      KUPSCH

      A

      , et al. .

      Спектроскопия в ближней инфракрасной области спектра и транскраниальная сонография для оценки церебральной ауторегуляции при стено-окклюзионной болезни средней мозговой артерии

      .

      Дж Нейрол

       

      2016

      ;

      263

      :

      2296

      301

      .

      OLESEN

      ND

      ,

      ND

      ,

      Sorensen

      H

      ,

      AMBRUS

      R

      ,

      Svenden

      LB

      ,

      LUND

      A

      ,

      Secher

      NH.

       

      Тракционный синдром брыжейки влияет на оксигенацию головного мозга, оцененную с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области, поскольку кровоток в коже увеличивается

      .

      J Clin Monit Comput

       

      2018

      ;

      32

      :

      261

      8

      .

      OLMESTIG

      JNE

      ,

      Marlet

      IR

      ,

      Hainsworth

      AH

      ,

      KRUUSE

      C.

      PHOSPHODIERAZE 5 Ингибирование в качестве терапевтической цели для ишемического инсульта: систематический обзор доклинических исследований

      .

      Сигнал сотовой связи

       

      2017

      ;

      38

      :

      39

      48

      .

      OStergaard

      L

      ,

      L

      ,

      Engedal

      TS

      ,

      TS

      ,

      Moreton

      F

      ,

      Hansen

      MB

      ,

      MB

      JM

      ,

      Dalkara

      T

      et al..

      Заболевание мелких сосудов головного мозга: капиллярные пути к инсульту и снижению когнитивных функций

      .

      J Cereb Blood Flow Metab

       

      2016

      ;

      36

      :

      302

      25

      .

      Pantoni

      L.

       

      Церебральная болезнь мелких сосудов: от патогенеза и клинических характеристик до терапевтических задач

      .

      Ланцет Нейрол

       

      2010

      ;

      9

      :

      689

      701

      .

      Pauls

      MMH

      ,

      Clarke

      N

      ,

      Trippier

      N

      ,

      Trippier

      S

      ,

      Betteridge

      S

      ,

      How

      FA

      ,

      Khan

      U

      et al..

      Перфузия путем маркировки артериального спина после однократной дозы тадалафила при заболевании мелких сосудов (PASTIS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования

      .

      Испытания

       

      2017

      ;

      18

      :

      229

      .

      Присант

      ЛМ.

       

      Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и их гемодинамические эффекты

      .

      Curr Hypertens Rep

       

      2006

      ;

      8

      :

      345

      51

      .

      Reinheard

      M

      ,

      M

      ,

      M

      ,

      RORLE-Wieland

      E

      ,

      GRABIAK

      D

      ,

      ROTH

      M

      ,

      GUSCHLBAUER

      B

      ,

      Timmer

      J

      , et al..

      Осцилляторная церебральная гемодинамика – макро- и микроваскулярный уровень

      .

      J Neurol Sci

       

      2006

      ;

      250

      :

      103

      9

      .

      Рох

      ДЖХ

      ,

      Ли

      ДЖХ.

       

      Последние обновления по подкорковой ишемической сосудистой деменции

      .

      Дж Ход

       

      2014

      ;

      16

      :

      18

      26

      .

      Rosengarten

      BOSENGARTEN

      B

      ,

      SCHEMULE

      RT

      ,

      R

      ,

      R

      ,

      Kohstall

      MG

      ,

      olschewski

      H

      ,

      Weissmann

      N

      , et al..

      Силденафил улучшает динамическую функцию сосудов головного мозга: исследования у пациентов с легочной гипертензией

      .

      Цереброваск дис

       

      2006

      ;

      21

      :

      194

      200

      .

      ROUHL

      RP

      ,

      Damoiseaux

      ,

      JG

      ,

      JG

      ,

      ,

      J

      ,

      Theunissen

      RO

      ,

      Knottnerus

      IL

      ,

      Сталс

      J

      , et al. .

      Сосудистое воспаление при поражении мелких сосудов головного мозга

      .

      Нейробиол Старение

       

      2012

      ;

      33

      :

      1800

      6

      .

      SACCO

      S

      ,

      S

      ,

      Marini

      C

      ,

      TotAro

      R

      ,

      RUSSO

      ,

      RUSSO

      T

      ,

      CERONE

      D

      ,

      CAROLEI

      A.

      А.

      заболеваемости и прогноза лакунарного инсульта

      .

      Неврология

      2006

      ;

      66

      :

      1335

      8

      .

      Schuff

      N

      ,

      N

      ,

      Matsumoto

      S

      ,

      S

      ,

      kmiecik

      J

      ,

      RUDHOLME

      C

      ,

      DU

      A

      ,

      EZEKIEL

      F

      , et al. .

      Мозговой кровоток при ишемической сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, измеренный с помощью магнитно-резонансной томографии с мечением артерий

      .

      Болезнь Альцгеймера

       

      2009

      ;

      5

      :

      454

      62

      .

      Уплотнения

      DR

      ,

      Яблонски

      KL

      ,

      Донато

      AJ.

       

      Старение и функция эндотелия сосудов у человека

      .

      Clin Sci (Лондон)

       

      2011

      ;

      120

      :

      357

      75

      .

      SHI

      Y

      ,

      THRIPPLETON

      ,

      MJ

      ,

      MJ

      ,

      Makin

      SD

      ,

      Marshall

      I

      ,

      Geerlings

      MI

      ,

      de Craen

      AJ

      , et al..

      Мозговой кровоток при заболеваниях мелких сосудов: систематический обзор и метаанализ

      .

      J Cereb Blood Flow Metab

       

      2016

      ;

      36

      :

      1653

      67

      .

      Ши

      Y

      ,

      Wardlaw

      JM.

       

      Обновленная информация о церебральном заболевании мелких сосудов: динамическое поражение всего головного мозга

      .

      Инсульт Vasc Neurol

       

      2016

      ;

      1

      :

      83

      92

      .

      Silver

      B

      ,

      MCCARTHY

      ,

      S

      ,

      S

      ,

      LU

      M

      ,

      MITSIAS

      P

      ,

      Russman

      AN

      ,

      KATRAMADOS

      A

      , et al. .

      Лечение силденафилом подострого ишемического инсульта: исследование безопасности при приеме 25 мг в день в течение 2 недель

      .

      J Инсульт цереброваскулярной дисплазии

       

      2009

      ;

      18

      :

      381

      3

      .

      Steinke

      W

      ,

      Ley

      SC.

       

      Лакунарный инсульт является основной причиной прогрессирующего моторного дефицита

      .

      Ход

       

      2002

      ;

      33

      :

      1510

      6

      .

      Taussky

      P

      ,

      P

      ,

      O’Neal

      B

      ,

      Daugherty

      WP

      ,

      LUKE

      S

      ,

      Thorpe

      S

      D

      ,

      Pooley

      RA

      , et al. .

      Валидация фронтальной ближней инфракрасной спектроскопии в качестве неинвазивного прикроватного мониторинга регионарного мозгового кровотока у пациентов с травмой головного мозга

      .

      Нейрохирург Фокус

       

      2012

      ;

      32

      :

      Е2

      .

      VASITA

      E

      ,

      Yasmeen

      S

      ,

      S

      ,

      ANDOH

      J

      ,

      Мосты

      LR

      ,

      Kruuse

      C

      ,

      Pauls

      MMH

      , et al. .

      Расщепляющий цГМФ фермент фосфодиэстераза-5 (ФДЭ5) в мелких церебральных артериях пожилых людей

      .

      J Neuropathol Exp Neurol

       

      2019

      ;

      78

      :

      191

      4

      .

      Vernieri

      F

      ,

      Tibuzzi

      F

      ,

      F

      ,

      Pasqualetti

      ,

      Pasqualetti

      P

      ,

      Rosato

      N

      ,

      PassArelli

      F

      ,

      ROSSINI

      PM

      , et al. .

      Транскраниальная допплерография и спектроскопия в ближней инфракрасной области позволяют оценить гемодинамический эффект окклюзии сонной артерии

      .

      Ход

       

      2004

      ;

      35

      :

      64

      70

      .

      waje-andreassen

      u

      ,

      krakenes

      ,

      krakenes

      j

      ,

      ulvestad

      e

      ,

      thomassen

      l

      ,

      myhr

      км

      ,

      aarseth

      j

      , et al..

      ИЛ-6: ранний маркер исхода острого ишемического инсульта

      .

      Acta Neurol Scand

       

      2005

      ;

      111

      :

      360

      5

      .

      WARDLAW

      JM

      ,

      SMITH

      EE

      ,

      Biessels

      ,

      Biessels

      GJ

      ,

      Cordonnier

      C

      ,

      Fazekas

      F

      ,

      Frayne

      R

      , et al. .

      Стандарты нейровизуализации для исследования заболеваний мелких сосудов и их влияния на старение и нейродегенерацию

      .

      Ланцет Нейрол

       

      2013

      ;

      12

      :

      822

      38

      .

      Wiseman

      S

      ,

      MALLBORE

      ,

      F

      ,

      F

      ,

      dewbal

      F

      ,

      ,

      F

      ,

      ,

      F

      ,

      ,

      DJ

      ,

      WARDLAW

      J.

      Маркировки крови коагуляции, фибринолиз, эндотелиальная дисфункция и воспаление в лакунарный инсульт в сравнении с нелакунарным и неинсультом: систематический обзор и метаанализ

      .

      Цереброваск дис

       

      2014

      ;

      37

      :

      64

      75

      .

      Йилмаз

      G

      ,

      Грейнджер

      ДН.

       

      Молекулы клеточной адгезии и ишемический инсульт

      .

      Невролог Res

       

      2008

      ;

      30

      :

      783

      93

      .

      Сокращения

      90 574

    • БФК =

    • цГМФ =

      циклического гуанозинмонофосфата

    • IL =

    • БИКС =

      ближней инфракрасной спектроскопии

    • NO =

    • ФДЭ5 =

    • PDE5i =

    •  

    • ТКД =

    •  

    • В СМА =

      скорость в средней мозговой артерии

    7

    © Автор(ы) (2020).Опубликовано Oxford University Press от имени Гарантов мозга.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. Для коммерческого повторного использования, пожалуйста, свяжитесь с [email protected]

    Психоделический препарат сокращает мозговой кровоток и связи

    Арран Фруд

    Триппи

    (Изображение: Гарион Хатчингс/SPL)

    Потребители психоделиков на протяжении веков описывали свой опыт как расширяющий кругозор.Поэтому они могут быть удивлены, узнав, что псилоцибин — активный ингредиент волшебных грибов — на самом деле уменьшает кровоток, а также связь между важными областями мозга, которые контролируют восприятие и познание.

    Те же области могут быть сверхактивными у людей, страдающих депрессией, что делает препарат потенциальным вариантом лечения этого состояния.

    Это первое исследование, в котором эффекты псилоцибина были измерены с помощью фМРТ, и первый эксперимент с участием галлюциногенного препарата и людей в Великобритании за последние десятилетия.

    Робин Кархарт-Харрис из Имперского колледжа Лондона и его коллеги набрали 30 добровольцев, которые согласились на инъекцию псилоцибина и сканирование мозга с использованием двух типов фМРТ.

    Половине добровольцев измеряли кровоток во время поездки; остальные прошли сканирование, которое измеряло связь между различными областями мозга.

    Низкий расход

    Меньший кровоток наблюдался в областях мозга, известных как таламус, задняя поясная извилина и медиальная префронтальная кора.«Наблюдение за снижением было неожиданным. Мы думали, что глубокий опыт равен большей активности, но эта формула явно слишком упрощена», — говорит Кархарт-Харрис. «Мы не увидели роста ни в одном регионе, — говорит он.

    Также наблюдалось снижение связности, например, между гиппокампом и задней поясной извилиной и медиальной префронтальной корой.

    «Под действием псилоцибина вы видите относительное уменьшение «разговоров» между гиппокампом и этими центральными областями коры», — говорит Кархарт-Харрис.«Изменения функции задней части поясной извилины, в частности, связаны с изменениями в сознании».

    Перепады настроения

    Псилоцибин имеет химическую структуру, аналогичную серотонину — гормону, участвующему в регулировании настроения, — и поэтому связывается с рецепторами серотонина на нервных клетках головного мозга. Препарат может иметь терапевтический потенциал, поскольку серотониновая система в нервах также является мишенью для существующих антидепрессантов.

    Исследование, проведенное ранее в этом году Чарльзом Гробом из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, показало, что у людей с терминальной стадией рака было значительно меньше беспокойства и улучшилось настроение после приема псилоцибина ( Archives of General Psychiatry , DOI: 10.1001/архгенпсихиатрия.2010.116).

    Франц Волленвейдер, работающий в аналогичной области в Психиатрической университетской больнице Цюриха, Швейцария, говорит, что немедленные эффекты псилоцибина не так важны для клинической пользы, как долгосрочные эффекты. Это связано с тем, что псилоцибин увеличивает экспрессию генов и сигнальных белков, связанных с ростом и соединением нервов, говорит он. «Мы считаем, что антидепрессивные эффекты псилоцибина могут быть связаны с возможным увеличением факторов, которые активируют долговременную нейропластичность.

    Кархарт-Харрис представил свою работу на конференции Breaking Convention в Кентском университете в Кентербери, Великобритания, на этой неделе

    Дополнительная информация по этим темам:

    Индуцированное стимуляцией усиление мозгового кровотока и локальная капиллярная вазоконстрикция зависят от проводимых сосудистых реакций

    Значение

    Перициты располагаются на наружной стенке капилляров. Однако вопрос о том, участвуют ли перициты в регуляции кровотока в мозговых капиллярах и каким образом, все еще обсуждается.Мы сообщаем, что капиллярно-сосудистые реакции в основном инициируются и достигают пика в околоартериольных капиллярах. Эти сосудистые реакции проводятся по капиллярам со скоростью 5–20 мкм/с. Проводимые сосудистые реакции в капиллярах головного мозга, по-видимому, включают перициты, пристеночные клетки микрососудов, и могут быть новым модулятором сосудистой функции в головном мозге.

    Abstract

    Функциональная нейровизуализация, такая как фМРТ, основана на сопряжении активности нейронов и сопутствующих изменений мозгового кровотока (CBF) и метаболизма.Однако взаимосвязь между CBF и событиями на уровне пенетрирующих артериол и капилляров не установлена. Недавние данные свидетельствуют об активной роли капилляров в контроле CBF, а перициты на капиллярах могут быть основными регуляторами CBF и инициаторами сигналов функциональной визуализации. Здесь, используя двухфотонную микроскопию головного мозга живых мышей, мы демонстрируем, что вызванное стимуляцией увеличение синаптической активности в соматосенсорной коре мыши вызывает расширение капилляров, начинающееся в основном с капилляров первого или второго порядка, распространяясь вверх и вниз по течению на 5–15°С. 20 мкм/с.Таким образом, наши данные подтверждают активную роль перицитов в цереброваскулярном контроле. Глиотрансмиттер АТФ наносился на капилляры первого и второго порядка с помощью надувания микропипетки, вызывая расширение с последующим сужением, которое также распространялось со скоростью 5–20 мкм/с. АТФ-индуцированное сужение капилляров блокировалось пуринергическими Р2-рецепторами. Таким образом, проводимые сосудистые реакции в капиллярах могут быть ранее не идентифицированным модулятором цереброваскулярной функции и функциональных нейровизуализационных сигналов.

    Функция мозга возникает в результате передачи сигналов между нейронами и астроцитами и между ними, что вызывает колебания скорости церебрального метаболизма кислорода и мозгового кровотока (CBF).Нормальная функция мозга зависит от сохраненного снабжения глюкозой и кислородом, что опосредовано нейроваскулярной связью, прочной связью между мозговой активностью и мозговым кровотоком. Нейроваскулярная связь зависит от функциональных свойств ассоциации микрососудов головного мозга, астроцитов, перицитов и нейронов, которые вместе составляют сосудисто-нервную единицу (1).

    Традиционно считается, что артериолы головного мозга контролируют CBF, а капилляры головного мозга участвуют в обмене веществ между кровью и мозгом.Этот взгляд на динамику CBF был недавно революционизирован открытием того, что и артериолы, и капилляры принимают участие в обмене веществ (2) и цереброваскулярном сопротивлении (3, 4). В частности, модифицированные гладкомышечные клетки, называемые перицитами, прикрепляются к капиллярам и могут регулировать CBF на капиллярном уровне (3, 5, 6). Тем не менее, это регулирование не полностью понято. Перициты сетчатки сужены АТФ и расширены нейротрансмиттерами in vitro (5), а in vivo они сужены после инсульта (7).В ответ на световую стимуляцию капилляры сетчатки активно расширяются и регулируют кровоток независимо от артериол (8). Более того, глиальная передача сигналов Ca 2+ регулирует капиллярный, но не артериолярный, кровоток как в сетчатке, так и в коре головного мозга (8, 9). Тем не менее, предполагается, что перициты капилляров не обладают сократительной способностью и что регуляция CBF в ЦНС опосредуется только гладкомышечными клетками проникающих артериол (p.a.s) и капилляров, но не перицитами на капиллярах (10⇓-12).Это противоречие может быть скорее очевидным, чем реальным, потому что оно зависит от того, как определяются перициты и капилляры, а не от роли капилляров головного мозга в цереброваскулярном контроле. Мы решили проанализировать изменения в капиллярах головного мозга на основе порядка ветвления от p.a. (13). Используя эту беспристрастную методологию, наше исследование может способствовать пониманию вклада капилляров и перицитов в цереброваскулярный контроль и взаимодействия между капиллярами и артериолами.

    Все капилляры покрыты перицитами (14), а перициты почти полностью покрыты концами астроцитов (15), что повышает вероятность того, что растворимые сигнальные молекулы, выделяемые астроцитами в микроокружение, воспринимаются специализированными поверхностными рецепторами на перицитах.АТФ является основным медиатором, с помощью которого астроциты связываются с соседними астроцитами (16), а также важным паракринным медиатором в передаче сигналов нейронам (17) и, возможно, перицитам (18). Поэтому важной частью этого исследования было изучение влияния АТФ на перициты капилляров головного мозга in vivo.

    В текущем исследовании использовали двухфотонную микроскопию in vivo модели трансгенной мыши с флуоресцентными перицитами. Зависимое от активности увеличение синаптической активности исследовали, чтобы определить, расширены или сужены капилляры всех порядков ветвления или только капилляры, близкие к р.a., и проявляют ли капилляры проводимые сосудистые реакции (CVR), подобные пиальным артериолам.

    Наше исследование подтверждает мнение о том, что перициты играют активную роль в нервно-сосудистых связях. Кроме того, результаты показывают, что как артериолы, так и капилляры вносят вклад в цереброваскулярный контроль во время физиологической стимуляции, и что пространственно ограниченные ЦВР могут способствовать регуляции потока в капиллярах головного мозга и пространственно-временных характеристик функциональных сигналов нейровизуализации.

    Результаты

    CVR Начало в капиллярах или п.а.с.

    Мы использовали двухфотонную микроскопию in vivo для визуализации сосудистой сети в коре усов и стволов анестезированных мышей, экспрессирующих DsRed в перицитах под контролем промотора NG2. FITC-декстран использовали для маркировки плазмы крови (показаны зеленым цветом на фиг. 1 A ). Pas были однозначно идентифицированы in vivo путем отслеживания их связей с пиальными артериолами и четкими непрерывными кольцами гладкой мускулатуры вокруг них.Для анализа данных использовались только п.п. с продольной осью, перпендикулярной плоскости x–y. Капилляры идентифицировали как микрососуды, отходящие от п.а. с продольной осью, параллельной плоскости x–y. Такое геометрическое расположение было необходимо для надежного измерения изменений диаметра артериол и капилляров. Перициты идентифицировали как NG2-положительные пристеночные клетки на капиллярах, отходящих от артериол. Тела клеток перицитов были пространственно отделены от п.а.и друг друга, а отдельные перициты идентифицировали по отросткам, идущим продольно вдоль капилляров (рис. 1 А ).

    Рис. 1.

    Расширение функциональных сосудов в коре барреля мыши. ( A ) Двухфотонное изображение коры головного мозга мыши NG2-DsRed на глубине ~150 мкм. П.п. разветвляются от капилляра горизонтально (первый порядок). Дальнейшие ветви определяются как капилляры второго и третьего порядка. Перициты помечены красным флуорофором (NG2-DsRed), а просвет сосуда – FITC-декстраном (зеленый).ROI размещаются поперек сосуда, чтобы можно было измерить диаметр сосуда (цветные столбцы). (Масштабная линейка: 10 мкм.) ( B ) Диаметры сосудов при разных порядках капилляров. па, 15,09 ± 4,15 мкм; 1-й колпачок (капилляры 1-го порядка), 7,18 ± 1,93 мкм; 2-я крышка (капилляры второго порядка), 6,25 ± 2,43 мкм; 3-я крышка (капилляры третьего порядка), 7,63 ± 2,47 мкм. годовых диаметр значительно больше всех порядков капилляров. *** P < 0,001, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом.( C ) Пример зависимости интенсивности флуоресценции от времени в синей области интереса в A показан серым изображением, а две красные кривые указывают на стенку сосуда ( Верхняя ). Расстояние между двумя красными кривыми рассчитывается как изменение диаметра сосуда во времени ( Нижний ). ( D ) Изменение нормализованного диаметра капилляров разного порядка с течением времени в ответ на стимуляцию подушечки усов. Короткая вертикальная полоса — это место, где кривая достигает 50% пика, что определяется как начало ответа.( E ) Распределение мест, где началось функциональное расширение ( n = 29 мест). ( F ) Несколько областей интереса в год. а капилляры первого, второго и третьего порядка отмечены красным, синим, зеленым и желтым соответственно. (Масштабная линейка: 10 мкм.) ( G ) В этом эксперименте с мышами полумаксимальная латентность дилатации каждой области интереса нанесена соответствующими цветами слева вдоль географического расстояния от точки зрения. Пунктирные линии показывают линейную подгонку дилатации.( H ) Максимальная амплитуда дилатации нанесена соответствующими цветами слева вдоль географического расстояния от па. ( I ) Восемнадцать из 29 визуализированных сосудов показали функциональную проводимость со скоростью проводимости вверх по течению 12,65 ± 0,96 мкм / с и скоростью проводимости вниз по течению 12,83 ± 0,64 мкм / с. Не было обнаружено существенной разницы между скоростью проводимости вверх и вниз по течению. нс, не значимо; P > 0,05, непарный т тест.( J ) Время до 50% максимального расширения было значительно больше в капиллярах третьего порядка, чем в па. и капилляры первого порядка. Капилляры второго порядка расширялись значительно медленнее, чем капилляры первого порядка. * P < 0,05, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом. ( K ) Максимальная амплитуда дилатации в капиллярах разного порядка. Капилляры первого и второго порядка реагировали значительно сильнее, чем в других местах. * Р < 0.05, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом. Все планки погрешностей представляют SEM.

    Основываясь на z-стеках коры, мы сегментировали кровеносные сосуды по порядку ветвления, 0 — па, 1 — капилляр первого порядка, отходящий от артериолы, и т. д. (рис. 1 A ). В состоянии покоя диаметры п.а. капилляры первого, второго и третьего порядка были 15,09 ± 0,10 мкм, 7,18 ± 0,04 мкм, 6,25 ± 0,10 мкм и 6,75 ± 0,28 мкм соответственно. годовых был значительно шире, чем капилляры, но диаметр капилляров был одинаковым среди первых трех порядков капилляров (рис.1 В ).

    Сообщается, что капилляры первого порядка расширяются в первую очередь в ответ на соматосенсорную стимуляцию, а время до вазодилатации в капиллярах первого порядка обычно предшествует расширению п.а. (3). В настоящем исследовании временное разрешение не позволило нам оценить различия во времени начала вызванной стимуляцией вазодилатации, но в качестве показателя мы использовали латентный период от начала стимула до 50% максимального расширения (рис. 1 D ). и фильм S1). Из 29 препаратов вызванная стимуляцией дилатация была достигнута в первую очередь в капиллярах первого порядка в 55% опытов, тогда как дилатация была достигнута в первую очередь в р.а. в 21 % и в капиллярах второго или третьего порядка в 24 % опытов (рис. 1 E ). Затем мы оценили, существует ли закономерность в развитии капиллярной дилатации, то есть происходит ли дилатация сначала в определенной точке и распространяется ли реакция в соответствии с порядком ветвления капилляров. Для этой цели были нарисованы прямоугольники с несколькими областями интереса (ROI) с длинной стороной, перпендикулярной стенке сосуда, как указано цветовой маркировкой на фиг. 1 F .Полумаксимальную латентность и максимальную сосудистую дилатацию для каждой ROI наносили на график как функцию географического расстояния по сосудистой сети от паза. с использованием того же цветового кодирования, что и квадраты, представляющие ROI (рис. 1 G и H ). На рис. 1 G показана плоскость x–y одной мыши. Расширение инициируется в капилляре первого порядка, и расширение распространяется на па. и второй и третий капилляры линейным образом. Капилляры первого и второго порядка демонстрировали наиболее сильное расширение (рис.1 Н ). Временную последовательность сосудистых реакций можно было указать для 18 из 29 экспериментов; в 11 экспериментах базовая стабильность была субоптимальной. В экспериментах с достаточно стабильной базовой линией средняя скорость проводимости вверх по потоку составила 12,65 ± 0,96 мкм/с, а средняя скорость проводимости вниз по потоку — 12,83 ± 0,64 мкм/с (рис. 1 I ). Расширение сосудов распространяется с одинаковой скоростью вверх и вниз по течению ( P = 0,67). Расширение капилляров второго порядка и выше происходило значительно медленнее, чем капилляров первого порядка и р.а. (рис. 1 J ), тогда как изменения диаметра были значительно больше в капиллярах первого и второго порядка, чем в па. и капилляры более высокого порядка (рис. 1 К ).

    Чтобы исключить возможность того, что проводимые ответы были затронуты дрейфом фокуса, мы провели визуализацию гиперстека (непрерывная и повторяющаяся запись изображений z-стека) во время стимуляции подушечек усов. Изображения были сведены для создания фильма временной последовательности с проекциями максимальной интенсивности для каждого стека изображений.Эта процедура подтвердила CVR в pas и капиллярах при стимуляции вискеров, как вверх, так и вниз по течению, в пяти из пяти экспериментов ( Вспомогательная информация , рис. S1 и фильм S2).

    CVR, вызванные местной инъекцией АТФ.

    Пуринергическая передача сигналов может влиять на сосудисто-нервную единицу при патологических состояниях, например, при церебральной ишемии, когда АТФ высвобождается в высоких концентрациях (19⇓⇓–22). АТФ сужает перициты и капилляры сетчатки in vitro, что представляет интерес, поскольку короткие периоды ишемии приводят к феномену no-reflow и уменьшению калибра мелких сосудов (7, 23).Мы исследовали влияние активации пуринергических рецепторов на перициты и капилляры in vivo путем локальной инъекции АТФ в кору головного мозга мышей NG2-DsRed. Под контролем двухфотонного микроскопа в кору головного мозга вводили стеклянную микропипетку и продвигали ее в непосредственной близости от п.а. и первые несколько порядков капилляров. Смесь 10 мкМ Alexa 594 (красный цвет в стеклянной микропипетке) и 1 мМ АТФ выдували из микропипетки под давлением воздуха (рис. 2 A и B ).Вдыхание АТФ вызывало расширение капилляров с последующим сужением (рис. 2 B и фильм S3). Пятнадцать прямоугольных областей интереса были изучены на капиллярах разного порядка (рис. 2 C ), и для каждой области интереса был построен график нормализованного изменения диаметра во времени (рис. 2 D ). Амплитуды расширения или сужения определялись как положительные или отрицательные амплитуды при максимальном сосудистом ответе. О латентном периоде дилатации и сужения сообщалось как о времени до полуположительного или отрицательного максимума после начала вздутия живота (рис.2 E ). Четыре переменные были нанесены на график в зависимости от географического расстояния вдоль сосудистой сети от па. (Рис. 2 F I ). Такое же цветовое кодирование использовалось для квадратов, представляющих ROI. Точка разветвления капилляра первого и второго порядка показала самое сильное и раннее расширение и сужение, тогда как капилляр третьего порядка имел очень небольшое изменение диаметра (рис. 2 F и G ). Значительно большая амплитуда как вазодилатации, так и вазоконстрикции была обнаружена в капиллярах первого и второго порядка, тогда как диаметры капилляров более высокого порядка почти не изменились ( n = 7; рис.3 A и B ). Латентные сроки вазодилятации и вазоконстрикции в капиллярах третьего порядка и выше были значительно больше, чем в капиллярах низшего порядка (рис. 3 C и D ). Для среднего расстояния от кончика пипетки до капилляров разного порядка существенных различий обнаружено не было, что исключает влияние расстояния до кончиков пипеток на проводимые ответы (рис. 3 E ). Кроме того, следы от отдельных мышей не показали корреляции между расстоянием до пипетки и свойствами реакции (т.е., задержка и амплитуда) (рис. S2).

    Рис. 2.

    Вдувание АТФ микропипеткой вызывает расширение сосудов с последующим сужением. ( A ) Схема экспериментальной установки in vivo. Пыхтящая микропипетка помещается в непосредственной близости от околоартериольного участка. Микропипетка содержит смесь 10 мкМ Alexa 594 (красный цвет в стеклянной микропипетке) и 1 мМ АТФ. ( B ) Моментальные видеозаписи динамики затяжки 1 мМ АТФ из микропипетки. Расширению сосудов предшествует сужение.Пунктирными линиями показаны контуры сосудов в состоянии покоя. (Шкала: 10 мкм.) ( C ) Несколько областей интереса уникального цвета размещаются вдоль сосудистой сети для измерения диаметра сосуда. (Масштабная линейка: 10 мкм.) ( D ) Изменение нормализованного диаметра отображается во времени для каждой области интереса. ROI и цвет кривой кодируются одинаково. ( E ) Амплитуды расширения или сужения определяются как положительные или отрицательные амплитуды при максимальном сосудистом ответе. О латентных периодах дилатации и сужения сообщают как о времени до половины положительного или отрицательного максимума после начала вздутия живота.( F I ) В этом эксперименте на мышах распределение всех областей интереса в C и D с амплитудой расширения ( F ), амплитудой сокращения ( G ), латентностью расширения ( H ), и латентность сужения ( I ) на географическом расстоянии от па вдоль сосудистой сети. Пунктирные линии представляют собой линейную подгонку характеристик проводимости вверх и вниз по потоку.

    Рис. 3.

    Расширение и сужение, вызванное выбросом АТФ, различаются по амплитуде и латентности в капиллярах разного порядка.( A ) Амплитуды расширения и ( B ) сужения значительно выше в капиллярах первого и второго порядка по сравнению с капиллярами других порядков. ( C ) Латентный период расширения и ( D ) сужения значительно больше для капилляров третьего порядка и выше, чем для капилляров других порядков. * P < 0,05, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом. ( E ) Среднее расстояние от кончика пипетки до сосудов разных ветвей.нс, не значимо; P > 0,05, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом. ( F ) Сравнение скорости проводимости восходящего и нисходящего потоков при расширении и сужении, вызванном выбросом АТФ. * P < 0,05, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом. Все планки погрешностей представляют SEM.

    Расширение и сужение, вызванное выдуванием АТФ, демонстрировали линейную или почти линейную проводимость в восходящем и нисходящем направлении (рис. 2 H и I ). Кондуктивная скорость дилатации в верхние и нижние сосуды составила 11.47 ± 3,37 мкм/с и 14,78 ± 3,85 мкм/с соответственно, тогда как кондуктивная скорость сужения в верхние и нижние сосуды составила 6,54 ± 1,05 мкм/с и 6,55 ± 1,22 мкм/с соответственно, т. е. медленнее, чем для расширение (рис. 3 F ). Визуализация Hyperstack во время надувания АТФ подтвердила проводящие ответы как на вызванное АТФ расширение, так и на сужение в пяти из пяти экспериментов ( Вспомогательная информация , рис. S3 и фильм S4). Более высокая скорость проводимости для дилатации вниз по течению предполагает, что АТФ-индуцированная дилатация и сужение проводящих сосудов модулируются различными механизмами.

    Вызванное АТФ сужение, но не расширение, зависит от пуринергических рецепторов 2 типа.

    Для исследования механизма сужения, вызванного АТФ-выдохом, 0,5 мМ антагониста рецептора P2 пиридоксальфосфат-6-азофенил-2′,4′-дисульфоновой кислоты (PPADS) наносили местно на открытую кору не менее чем за 2 часа до Пыхтение АТФ. Предварительное кондиционирование с помощью PPADS сохраняло расширение сосудов, но значительно уменьшало их сужение (рис. 4 A и B ). Чувствительность к PPADS была особенно выражена в капиллярах первого и второго порядка (рис.4 C и D ). Это указывает на то, что АТФ-индуцированное сужение, наблюдаемое в отсутствие ингибитора в капиллярах первого и второго порядка, и в меньшей степени в п.а. капилляров третьего порядка и выше (рис. 3) – за счет активации пуринергических рецепторов Р2.

    Рис. 4.

    АТФ-индуцированное сужение опосредуется пуринергическими рецепторами 2-го типа. ( A ) После местного применения 0,5 мМ PPADS пипетку для пыхтения помещают в непосредственной близости от участка, расположенного рядом с артериолой.Красная, синяя, зеленая и желтая области интереса размещаются в точке обзора. капилляры первого, второго и третьего порядка для измерения диаметра соответственно. (Масштабная линейка: 10 мкм.) ( B ) Динамика изменения диаметра в каждой области интереса, указанная в A . Предварительное кондиционирование 0,5 мМ PPADS и надувание 1 мМ АТФ вызывает расширение, но значительно ослабляет сужение. ( C ) Амплитуда расширения существенно не отличается с применением PPADS и без него среди всех порядков капилляров.нс, не значимо; P > 0,05, непарный т тест. ( D ) Амплитуда сужения значительно различается с предварительным кондиционированием PPADS и без него на капиллярах первого и второго порядка. * P < 0,05, непарный t тест. Все планки погрешностей представляют SEM.

    Активация рецепторов P2X и P2Y приводит к сходным реакциям сосудов.

    Исследования артерий и артериол in vitro показали, что активация рецепторов P2Y на гладкомышечных клетках приводит к сужению сосудов, тогда как активация рецепторов P2X на эндотелиальных клетках артериол (ЭК) приводит к расширению сосудов (24⇓⇓–27) .Чтобы проверить, участвуют ли одни и те же механизмы в контроле капилляров головного мозга in vivo, мы исследовали реакции сосудов, вызываемые агонистами рецепторов P2X и P2Y. Агонист рецептора P2X αβATP (αβ-метилен-АТФ) и агонист рецептора P2Y UTP вводили (по 1 мМ каждого) путем вдувания в непосредственной близости от п.а. и первые несколько капилляров порядка. Поскольку аденозин, гидролизованный из АТФ, является сильным сосудорасширяющим средством (28), более стабильный аналог АТФ, АТФγS, использовали в концентрации 1 мМ для экспериментов по вдуванию микропипетками.Наконец, были проведены контрольные эксперименты с вдыханием 10 мкМ Alexa 594 только для того, чтобы исключить эффект самого вдыхания.

    Мы сравнили влияние соединений на капиллярные ответы первого порядка, потому что эти капилляры давали наиболее устойчивые и глубокие ответы на выдувание АТФ (рис. 3; см. также рис. S4). Агонисты рецепторов P2X и P2Y индуцировали расширение капилляров первого порядка с последующим их сужением. Хотя амплитуды дилатации были одинаковыми для всех соединений (рис.5 A ), контрольные эксперименты с использованием только Alexa 594 показали лишь слабое расширение в одном из пяти экспериментов. Амплитуда вазоконстрикции была значительно выше при использовании АТФγС, чем АТФ (рис. 5 ), что можно объяснить тем, что АТФγС вызывает вазоконстрикцию посредством активации как рецепторов P2X, так и рецепторов P2Y. Расширяющий эффект менее выражен, поскольку АТФγС более стабилен, чем АТФ, с образованием меньшего количества аденозина. В контрольных опытах сужение сосудов наблюдалось редко.Как вазодилатация, так и вазоконстрикция развивались дольше, когда вызывались АТФ, чем для более стабильных соединений (рис. 5 C и D ). Это может быть объяснено гидролизом сосудорасширяющего аденозина из АТФ, что продлевает латентный период до максимальной вазоконстрикции. Сравнение скоростей проводимости восходящего и нисходящего потоков как вазодилатации, так и сужения четырех соединений не выявило существенной разницы (рис. 5 E ), что позволяет предположить, что четыре соединения вызывают проводимые вазореакции посредством сходного механизма.

    Рис. 5.

    Реакция сосудов капилляров первого порядка на надувание АТФ, агонистами рецепторов P2X, P2Y, АТФγS и красным красителем. ( A ) Сравнение различных композиций набухания с амплитудой дилатации, ( B ) амплитудой сужения, ( C ) латентностью дилатации, ( D ) латентностью сужения и ( E ) скоростью проводимости . Соединения представляют собой 1 мМ АТФ, 1 мМ агониста рецептора P2X (αβATP), 1 мМ агониста рецептора P2Y (UTP), 1 мМ ATPγS и 10 мкМ Alexa 594 в качестве контроля.н/д, недоступно; * P < 0,05, *** P < 0,001, однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом. Обратите внимание, что задержка контрольного эксперимента помечена как недоступная как для расширения ( C ), так и для сужения ( D ). Это связано с небольшим откликом на контрольную затяжку и неоптимальными измерениями задержки. Все планки погрешностей представляют SEM. н.с., не имеет значения.

    Мгновенное и сильное сужение перицитов после ишемии.

    Для изучения мгновенной реакции перицитов при ишемическом инсульте in vivo остановку сердца индуцировали i.v. инъекция 0,05 мл пентобарбитала. Стопка изображений, охватывающая всю околоартериольную область, была записана до остановки сердца, а другая стопка изображений в той же области была записана через 5 минут после остановки сердца. Затем каждый стек изображений проецировался на одно изображение с помощью проекции средней интенсивности. годовых а капилляры первого и второго порядка обнаруживали сильное сужение, в некоторых случаях с закупоркой эритроцитов внутри, но только рядом с телами клеток перицитов. Капилляры третьего порядка и выше демонстрировали меньшее сужение, хотя они также имели пристеночные перициты (рис.6 A и C ). Капилляры с видимыми телами клеток перицитов демонстрировали большее сужение, чем капилляры без тел клеток перицитов (рис. 6 C ).

    Рис. 6.

    Ишемия приводит к сильному сужению капилляров в околоартериольной области, а предварительное кондиционирование блокаторами Р2-рецепторов смягчает сужение капилляров. ( A ) Стопки изображений (размер шага 1 мкм, проекция средней интенсивности) сосудистой сети, включая п.а. и первые несколько порядков капилляров.Через пять минут после ишемии при остановке сердца (ОАС) в па и капилляры первого и второго порядка, но капилляры третьего порядка и выше были умеренно сужены. Пунктирными линиями показаны контуры сосудов капилляров первого порядка до остановки сердца. (Шкала баров: 20 мкм.) ( B ) Предварительное кондиционирование 0,5 мМ PPADS в течение 2 ч избавляло от сильного сужения паховой области. и капилляр первого порядка через 5 мин после СА. Пунктирными линиями показаны контуры сосудов капилляров первого порядка до СА.(Шкала баров: 20 мкм.) ( C ) Наиболее сильные сужения в капиллярах первого и второго порядка локализованы вместе с перицитами. Капилляры третьего порядка и выше имели умеренное сужение. Прекондиционирование с помощью PPADS уменьшало вазоконстрикцию в п.а. капилляры первого и второго порядка. Для р.а. использовали непарный тест t . н/д, недоступно; *** Р < 0,001. Для капилляров другого порядка использовался однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным тестом (* P < 0.05). Все планки погрешностей представляют SEM.

    Затем мы оценили, участвуют ли пуринергические рецепторы в индуцированном ишемией сужении капилляров перицитами. С этой целью мы суперфузировали открытую кору головного мозга мышей 0,5 мМ PPADS не менее чем за 2 часа до остановки сердца. Это уменьшило сужение п.а. и капилляры первого и второго порядка (рис. 6 B и C ). Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями срезов головного мозга и посмертными исследованиями, предполагающими, что перициты сужаются при ишемии (3, 7) и что предварительное кондиционирование животных с помощью PPADS помогает в восстановлении после экспериментального инсульта (29, 30).Мы пришли к выводу, что перициты первых нескольких порядков капилляров сильно сужаются после ишемии in vivo и что блокирование пуринергических рецепторов смягчает сужение как артериол, так и капилляров.

    Обсуждение

    Понимание нейроваскулярной сигнализации в ответ на активность нейронов или астроцитов имеет решающее значение для понимания того, как мозговые процессы снабжаются энергией и генерируются функциональные нейровизуализирующие сигналы. Наши результаты показывают, что капилляры первого и второго порядка инициируют функциональную дилатацию чаще, чем капилляры р.а. и капилляры более высокого порядка. Кроме того, местное и прямое введение АТФ вызывает расширение сосудов с последующим сужением первых нескольких порядков капилляров. Функциональная дилатация и расширение и сужение, вызванное выбросом АТФ, инициируются в основном в капиллярах первого или второго порядка, а CVR развиваются как выше, так и ниже по течению. Однако скорость проводимой вазодилятации выше, чем проводимой вазоконстрикции. Кроме того, через несколько минут после церебральной ишемии перициты в околоартериольных участках сужаются посредством механизма, зависимого от рецептора P2.

    Вклад перицитов в регуляцию CBF неоднозначен (13). Некоторые исследования in vivo предполагают роль перицитов в регуляции капиллярного кровотока (3, 6), в то время как другие указывают на то, что контроль кровотока обнаруживается только в артериолах, но не в капиллярах, и что гладкомышечные клетки сосудов, но не перициты , способствуют регуляции ответов CBF (10⇓–12). Однако в большинстве этих исследований предполагалось, что перициты, расположенные близко к p.a. являются сократительными во время нормальной активности мозга, а перициты на капиллярах первого и второго порядка имеют гибридные черты как гладкомышечных клеток, так и капиллярных перицитов (31).В наших исследованиях перициты были идентифицированы с помощью двухфотонной микроскопии как красные флуоресцентные клетки на стенке капилляра у мышей NG2-DsRed. Тем не менее, мы описываем изменения капиллярной функции в соответствии с порядком ветвления от п.а. и участие перицитов в этом контексте. Наши результаты усиливают важность использования определенной геометрии сосудов по отношению к поверхности коры для надежной оценки небольших изменений диаметра капилляров.

    Как и в других исследованиях (3, 10), наши данные свидетельствуют о ключевой роли капилляров, близких к р.а. в местном контроле кровотока. В качестве мощного инструмента для изучения CBF (32) использовался двухфотонный микроскоп для фокусировки в одной горизонтальной плоскости на глубину 100–200 мкм для получения изображения хорошего качества. Эта горизонтальная плоскость чаще всего включала один па. и связанные с ними капилляры первого, второго или третьего порядка. Наши результаты показали, что капиллярная дилатация как ответ на усиление синаптической активности (т. е. реакция нервно-сосудистого сопряжения) инициируется в большинстве случаев в капиллярах первого порядка.Это согласуется с более ранними результатами, указывающими на активную релаксацию перицитов до релаксации гладкомышечных клеток артериол (3), и с недавними исследованиями, показывающими, что гладкомышечный актин присутствует в перицитах околоартериольных капилляров (10, 33). Кроме того, перициты околоартериольных капилляров могут иметь более плотный актин гладкой мускулатуры (12, 34), так как капилляры первого и второго порядка реагируют самым ранним и наиболее глубоким расширением.

    Вдыхание АТФ вызывало расширение и сужение первых нескольких порядков капилляров.Надувание АТФ на капилляры выше второго порядка практически не вызывало изменений диаметра. Наблюдения показывают, что перициты имеют различную чувствительность к пуринергической стимуляции в соответствии с предыдущими исследованиями (5). Предполагается, что дилатация, вызванная выбросом АТФ, опосредована активацией рецепторов Р2Х на ЭК артериол (24). Однако недавнее исследование показало, что АТФ может также действовать на астроцитарные рецепторы P2X1, вызывая высвобождение PGE 2 , который расслабляет перициты (9).Другие исследования показали, что аналог АТФ ATPγS имеет собственный фармакологический профиль; например, он может фактически гидролизоваться до аденозина (35), что может быть еще одним объяснением вазодилатации, вызванной АТФ.

    Сужение сосудов, вызванное вздутием АТФ, значительно ослаблялось антагонистами пуринергических рецепторов 2-го типа PPADS, что указывает на участие пуринергических рецепторов 2-го типа. Подобно нашему исследованию, ранее было показано, что набухание АТФ в срезах головного мозга увеличивает цитозольный Ca 2+ в глиальных клетках с последующим сужением прилегающих сосудов, которое устранялось предварительной инкубацией с блокатором рецепторов P2Y1 (36).Наши исследования in vitro с перицитами в монокультуре ( Вспомогательная информация , рис. S5 и фильм S5) подтвердили, что АТФ сужает капиллярные перициты способом, зависящим от активации рецептора P2 и увеличения цитозольного Ca 2+ . Это исследование демонстрирует, что внутриклеточное увеличение Ca 2+ в перицитах может быть механизмом, лежащим в основе сокращения перицитов в ответ на АТФ. Применение АТФ к церебральным артериолам in vitro вызывало двухфазный ответ сосудов, сужение с последующим расширением (24), что противоположно тому, что мы наблюдали в капиллярах.Данные свидетельствуют о том, что эффект пуринергического сигнального каскада в капиллярах отличается от эффекта в артериолах (9).

    В артериях и артериолах ЦВР прежде всего характеризуются быстрой (1–3 мм/с) и далеко идущей электрической проводимостью вдоль хорошо связанного эндотелия и в гладкие мышцы (37, 38). При стимуляции G-связанных рецепторов вторичная медленная и пространственно ограниченная волна Ca 2+ распространяется вдоль эндотелия (∼100 мкм/с), вызывая продукцию оксида азота и простагландинов (рис.7 A и B ). Ингибирование электрического компонента показало, что скорость медленного диффузионного ЦВР составляет ~20 мкм/с, что аналогично медленной скорости распространяющейся вазодилатации, наблюдаемой в настоящем исследовании (39). Кроме того, гиперполяризующие импульсы распространяются вдоль ЭК в капиллярах со скоростью проводимости в 100 раз выше, чем CVR, опосредованный диффузией (37). Напротив, время релаксации сосудов одинаково для двух типов проводимых ответов. Возможно, что окончательный общий путь обоих типов сосудистых ответов может включать сброс калия аксонными бутонами одновременно с быстрым всплеском (40), но это необходимо будет рассмотреть более подробно в будущих исследованиях.

    Рис. 7.

    Возможные механизмы дилатации и сужения, вызванные выбросом АТФ. ( A ) Пиальная артерия и pas состоят из эндотелия, окруженного гладкомышечными клетками (светло-красные). Когда капилляры отходят от артерий, гладкие мышцы заменяются перицитами (светло-голубыми) с гетерогенной морфологией в капиллярах первого, второго и более высокого порядка (т. е. идущих от артерий к венозной стороне). ( B ) Быстрая и дальняя проводимость по артериолам и артериям за счет электропроводности и локальной волны Ca 2+ .( C ) Наблюдаемая медленная и низкочастотная проводимость вазомоторных ответов, исходящих в основном из капилляров первого и второго порядка, по-видимому, включает передачу сигналов путем диффузии. Можно предположить как паракринную передачу сигналов вдоль концов астроцитов, так и внутриклеточную диффузию вдоль предполагаемых щелевых соединений.

    Хотя лежащий в основе механизм остается неясным, можно предположить диффузионную проводимость вазомоторных ответов, исходящих из капилляров первого и второго порядка, например, паракринную передачу сигналов вдоль концов астроцитов или внутриклеточную диффузию через щелевые контакты, соединяющие ЭК и/или перициты (рис.7 С ). Однако документация о связи щелевых контактов между EC капилляров первого и второго порядка в коре головного мозга мышей отсутствует. Кроме того, в отличие от артериального эндотелия, капиллярные ЭК не содержат каналов SK Ca / IK Ca (37), которые, как считается, лежат в основе инициации быстрых электрических CVR (41). Это также может объяснить, почему микроаппликация АТФ на пиальные артерии и пааз in vitro приводит к их сужению, за которым следует эндотелийзависимая распространяющаяся вазодилатация (25, 26).

    При ишемии церебральные перициты сужаются и в течение нескольких минут останавливают кровоток в капиллярах. Сужение выражено в па. и капилляров первого и второго порядка, тогда как диаметры высших капилляров оставались постоянными. Это подтверждает и изменяет представление о том, что перициты способствуют длительному снижению капиллярного кровотока после церебральной ишемии (3, 7, 42). Наиболее чувствительной к ишемии областью сосудистой сети являются капилляры первого порядка вблизи артериол.Прекондиционирование антагонистом рецептора P2 PPADS облегчало сужение перицитов после ишемии, что может быть связано с блокадой пуринергических рецепторов типа 2, но его действие на предотвращение сужения перицитов при ишемии в равной степени вероятно отражает то, что он блокирует обратный режим Na + Обмен /Ca 2+ , хорошо известный путь перегрузки Ca 2+ при ишемии (43). Более того, PPADS блокирует экто-АТФазы (44), тем самым способствуя сужению перицитов после ишемии.В других исследованиях сообщалось, что модуляция пуринергических рецепторов способствует восстановлению животных после инсульта in vivo (29, 30), но наши исследования показывают, что перициты на капиллярах первого порядка могут быть восстановлены путем блокирования пуринергических рецепторов до церебральной ишемии.

    Материалы и методы

    Обращение с животными.

    Все процедуры с участием животных были одобрены Датским национальным комитетом по этике в соответствии с рекомендациями, изложенными в Конвенции Европейского совета по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях, и соответствовали рекомендациям ARRIVE.Сорок мышей NG2-DsRed [Tg(Cspg4-DsRed.T1)1Akik/J; Jackson Laboratory] обоих полов использовали в возрасте 4–7 мес. Канюлировали трахею для ИВЛ (Minivent тип 845; Harvard Apparatus) и устанавливали катетеры в левую бедренную артерию и вену для инфузии веществ и контроля артериального давления и газов крови. Чтобы убедиться, что животные содержались в физиологических условиях, мы непрерывно контролировали СО 2 в конце выдоха (Capnograph type 340; Harvard Apparatus) и артериальное давление (монитор давления BP-1; World Precision Instruments) и оценивали содержание газов в артериальной крови. образцы дважды в течение каждого эксперимента (pO 2 , 95–110 мм рт.ст.; pCO 2 , 35–40 мм рт.ст.; pH 7.35–7.45) с использованием радиометра ABL 700 Series. Температуру тела поддерживали на уровне 37 °C с помощью ректального датчика температуры и нагревательного одеяла (контроллер температуры TC-1000; CWE).

    Экспериментальная установка включала приклеивание черепа к металлической пластине с помощью цианоакрилатного геля (Loctite Adhesives). Была просверлена краниотомия диаметром 4 мм с центром на 0,5 мм позади и на 3 мм справа от брегмы над сенсорной областью коры ствола. После удаления твердой мозговой оболочки препарат покрывали 0,75% агарозным гелем (тип III-А, низкий ЭЭО; Sigma-Aldrich), смоченным искусственной спинномозговой жидкостью (аЦСЖ; NaCl 120 мМ, KCl 2.8 мМ, NaHCO 3 22 мМ, CaCl 2 1,45 мМ, Na 2 HPO 4 1 мМ, MgCl 2 0,876 мМ и глюкоза 2,55 мМ; pH 7,4) и хранили при 37 °C. Для экспериментов по визуализации часть трепанации черепа была закрыта покровным стеклом, что позволяло вводить электроды и проводить фармакологические вмешательства.

    Мышей анестезировали внутрибрюшинно. введение смеси кетамина (60 мг/кг) и ксилазина (10 мг/кг) и введение дополнительных доз (30 мг/кг) кетамина каждые 20 мин.После завершения всех оперативных вмешательств наркоз переводили на непрерывный в/в. инфузия с α-хлоралозой (33% мас./об.; 0,01 мл/10 г/ч). В конце экспериментального протокола мышей умерщвляли внутривенно. инъекция 0,05 мл пентобарбитала с последующим вывихом шейки матки.

    Стимуляция подушечками усов.

    Сенсорная кора головного мозга мыши активировалась путем стимуляции контралатеральной подглазничной ветви тройничного нерва с использованием набора изготовленных на заказ биполярных электродов, вводимых чрескожно.Катод располагали относительно подглазничной щели (IO), а анод вводили в жевательные мышцы (45). Стимуляция таламокортикального В/О проводилась с интенсивностью 1,5 мА (ISO-flex; AMPI) в течение 1 мс сериями по 20 с при частоте 2 Гц.

    Микропипетка Пыхтящая.

    Стеклянные микропипетки для выдувания изготавливали с помощью съемника для пипеток (P-97; Sutter Instrument) с сопротивлением 3–3,5 МОм. Пипетку загружали смесью 10 мкМ Alexa 594 и активных веществ для визуализации пипетки под двухфотонным микроскопом.Под контролем двухфотонной микроскопии пипетку вводили в кору, и сосудистая сеть приближалась на 100–200 мкм ниже поверхности. Расстояние между кончиком пипетки и сосудистой сетью составляло 30–50 мкм (рис. 2 A ). Вещества вдували в течение ∼200 мс, используя давление воздуха ∼15 psi в пипетке. Наконечник пипетки располагали случайным образом рядом с п.а. или капилляров первого или второго порядка, и краситель очень быстро (~160 мкм/с) распространяется. В течение одного-двух кадров «красное облако» покрывало как артериолы, так и капилляры, а фон возвращался к норме примерно через 20 с после надувания.На вазоответы не влияла концентрация АТФ на разных расстояниях (рис. S2).

    Двухфотонная визуализация.

    ФИТЦ-декстран (2% мас./об., молекулярная масса 70 000, 50 мкл; Sigma-Aldrich) вводили в бедренную вену для мечения плазмы крови. Эксперименты проводились с использованием коммерческого двухфотонного микроскопа (Femto3D-RC; Femtonics Ltd.) и водоиммерсионного объектива с числовой апертурой 25 × 1,0. Длина волны возбуждения была установлена ​​на 900 нм. Испускаемый свет фильтровали для сбора красного и зеленого света от DsRed (перициты) и FITC-декстрана (просвет сосуда).Размер кадра обычно составлял 400 × 400 пикселей (370 мс на кадр). Были взяты временные ряды x-y для изображения перицитов и кровеносных сосудов во время стимуляции или надувания микропипетки. В наших предыдущих исследованиях (3) использовалась частота кадров 5,9 Гц, но из-за свойств прибора в настоящем исследовании мы использовали частоту кадров 2–3 Гц. Более низкая частота кадров одновременно обеспечивала отличное пространственное разрешение CVR в ансамбле мелких кровеносных сосудов. Однако это временное разрешение не позволило нам получить надежную информацию о времени задержки до 10% ответа.Поэтому в этом исследовании мы использовали время задержки до 50% ответа.

    Анализ изображений.

    Аналитическое программное обеспечение было изготовлено на заказ с использованием MATLAB. Строилось усредненное по времени изображение из зеленого канала. Прямоугольная ROI шириной 4 мкм была проведена перпендикулярно долготе сосуда (рис. 1 A ). Для минимизации интерференции с черными тенями эритроцитов и незначительной вибрацией коры прямоугольная область интереса усреднялась проекцией в одну линию для каждого кадра, представляющую собой профиль сегмента сосуда на этом кадре.Линия профиля была построена в виде 2D-изображения с осью x как количество кадров (рис. 1 C , Верхний ). Алгоритм активного контура (сегментация Чана-Везе) использовался для нахождения краев сосуда, которые обозначены красными кривыми (46, 47), а изменение измеренного диаметра во времени рассчитывалось по расстоянию между верхними и нижние красные кривые (рис. 1 C , Нижний ). Отвечающие капилляры определялись как капилляры с изменением более чем на 2% от исходного диаметра сосуда.Амплитуда ответа сосуда определялась как самая высокая пиковая амплитуда после стимуляции/затяжки. Латентный период ответа определяли как латентный период полумаксимальной амплитуды.

    Заявка на лекарство.

    После завершения всех хирургических процедур внутривенно вводили FITC-декстран (FD2000S; Sigma-Aldrich). через катетер бедренной вены для мечения сыворотки крови и визуализации сосудистой сети под двухфотонным микроскопом (зеленый цвет). В исследовании выделения АТФ с помощью микропипетки выделяющееся вещество представляло собой смесь 10 мкМ Alexa Fluor 594 (A-10438; Life Technologies, красный цвет) и 1 мМ АТФ (A9187; Sigma-Aldrich), растворенных в aCSF.Тот же метод был использован для исследований ATPγS (A1388; Sigma-Aldrich), UTP (U6875; Sigma-Aldrich) и αβ-метилен-АТФ (M6517; Sigma-Aldrich). В предварительно кондиционированном исследовании набухания АТФ с использованием антагониста рецептора P2 PPADS (P178; Sigma-Aldrich) aCSF, содержащий 0,5 мМ PPADS, использовали для суперфузии обнаженной коры сразу после удаления твердой мозговой оболочки и для приготовления как агарозы, так и жидкости для купания для черепного окна. во время визуализации. Эксперименты по выбросу АТФ проводились после не менее 2 часов воздействия PPADS.Та же процедура для применения и воздействия PPADS использовалась в подмножестве экспериментов, в которых остановку сердца и церебральную ишемию индуцировали в/в. применение 0,05 мл (200 мг/мл) пентобарбитала.

    Статистический анализ.

    Ответы представлены как среднее ± SEM. Значения P взяты из одностороннего дисперсионного анализа с апостериорным критерием Тьюки-Крамера или непарными критериями Стьюдента t , в зависимости от ситуации. P ≤ 0,05 считалось значимым. Все статистические анализы были выполнены с использованием MATLAB.

    Благодарности

    Мы благодарим Кшиштофа Кухарца за его вдохновляющие советы и профессиональную помощь в шлифовке рисунков и видео и Алексея Браже за его любезную помощь в улучшении алгоритма анализа видео. Это исследование было поддержано Исследовательской инициативой Фонда Лундбек по мозговым барьерам и доставке лекарств, Фондом NOVO-Nordisk, Датским советом по медицинским исследованиям и грантом Фонда Nordea для Центра здорового старения.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.