А гемоглобин: Железодефицитная анемия — (клиники Di Центр)

Гемоглобин

Гемоглобин (от др.-греч. Гемо — кровь и лат. globus — шар) – это сложная белковая молекула внутри красных клеток крови – эритроцитов (у человека и позвоночных животных). Гемоглобин составляет примерно 98% массы всех белков эритроцита.

Гемоглобин (от др.-греч. Гемо — кровь и лат. globus — шар) – это сложная белковая молекула внутри красных клеток крови – эритроцитов (у человека и позвоночных животных). Гемоглобин составляет примерно 98% массы всех белков эритроцита. За счет своей структуры гемоглобин участвует в переносе кислорода от легких к тканям, и оксида углерода обратно.




Строение гемоглобина

Гемоглобин состоит из двух цепей глобина типа альфа и двух цепей другого типа (бета, гамма или сигма), соединенными с четырьмя молекулами гемма, содержащего железо. Структура гемоглобина записывается буквами греческого алфавита: α2γ2.




Обмен гемоглобина

Гемоглобин образуется эритроцитами в красном костном мозге и циркулирует с клетками в течение всей их жизни – 120 дней. Когда селезенкой удаляются старые клетки, компоненты гемоглобина удаляются из организма или поступают обратно в кровоток, чтобы включиться в новые клетки.




Типы гемоглобина

К нормальным типам гемоглобина относится гемоглобин А или HbA (от adult — взрослый), имеющий структуру α2β2, HbA2 (минорный гемоглобин взрослого, имеющий структуру α2σ2 и фетальный гемоглобин (HbF, α2γ2. Гемоглобин F – гемоглобин плода. Замена на гемоглобин взрослого полностью происходит к 4-6 месяцам (уровень фетального гемоглобина в этом возрасте менее 1%). Эмбриональный гемоглобин образовывается через 2 недели после оплодотворения, в дальнейшем, после образования печени у плода, замещается фетальным гемоглобином.

Аномальных гемоглобинов более 300, их называют по месту открытия.

Функция гемоглобина

Основная функция гемоглобина – доставка кислорода от легких к тканям и углекислого газа обратно.

Формы гемоглобина

• Оксигемоглобин – соединение гемоглобина с кислородом. Оксигемоглобин преобладает в артериальной крови, идущей от легких к тканям. Из-за содержания оксигемоглобина артериальная кровь имеет алый цвет.




• Восстановленный гемоглобин или дезоксигемоглобин (HbH) – гемоглобин, отдавший кислород тканям




• Карбоксигемоглобин – соединение гемоглобина с углекислым газом. Находится в венозной крови и придает ей темный вишневый цвет.

Как же это происходит? Почему в легких гемоглобин забирает, а в тканях отдает кислород?

Эффект Бора

Эффект был описан датским физиологом Христианом Бором http://en.wikipedia.org/wiki/Christian_Bohr (отцом знаменитого физика Нильса Бора).


Христиан Бор заявил, что при большей кислотности (более низкое значение рН, например, в тканях) гемоглобин будет меньше связываться с кислородом, что позволит его отдать.

В легких, в условиях избытка кислорода, он соединяется с гемоглобином эритроцитов. Эритроциты с током крови доставляют кислород ко всем органам и тканям. В тканях организма с участием поступающего кислорода проходят реакции окисления. В результате этих реакций образуются продукты распада, в том числе, углекислый газ. Углекислый газ из тканей переносится в эритроциты, из-за чего уменьшается сродство к кислороду, кислород выделяется в ткани.

Эффект Бора имеет громадное значение для функционирования организма. Ведь если клетки интенсивно работают, выделяют больше СО2, эритроциты могут снабдить их большим количеством кислорода, не допуская кислородного «голодания». Следовательно, эти клетки могут и дальше работать в высоком темпе.

Какой уровень гемоглобина в норме?

В каждом миллилитре крови содержится около 150 мг гемоглобина! Уровень гемоглобина меняется с возрастом и зависит от пола. Так, у новорожденных гемоглобин значительно выше, чем у взрослых, а у мужчин выше, чем у женщин.

Что еще влияет на уровень гемоглобина?

Некоторые другие состояния также влияют на уровень гемоглобина, например, пребывание на высоте, курение, беременность.

Заболевания, связанные с изменением количества или структуры гемоглобина

• Повышение уровня гемоглобина наблюдается при эритроцитозах, обезвоживании.




• Снижение уровня гемоглобина наблюдается при различных анемиях.




• При отравлении угарным газом образуется карбгемоглобин (не путайте с карбоксигемоглобином!), который не может присоединять кислород.




• Под действием некоторых веществ образуется метгемоглобин.




• Изменение структуры гемоглобина называется гемоглобинопатией. Самые известные и частые заболевания этой группы – серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, персистенция фетального гемоглобина. См.гемоглобинопатии на сайте Всемирной организации здравоохранения http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/ru/index.html

Знаете ли Вы?

• У беспозвоночных животных гемоглобин растворен в плазме крови.




• В сутки из легких в ткани переносится около 600 литров кислорода!




• Красный цвет крови придает гемоглобин, входящий в состав эритроцитов. У некоторых червей вместо гемоглобина хлорокруорин и кровь зеленая. А у каракатиц, скорпионов и пауков голубая, так как вместо гемоглобина – содержащий медь гемоцианин.

Семейный случай наследственной гемолитической анемии вследствие носительства аномального нестабильного гемоглобина с низкой аффинностью к кислороду (Hb Cheverly) | Кривошеина

1. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей: руководство для врачей. – СПб.: Питер, 2001. – 384 с.

2. Christopher S.T., Claire F.D., David A.G., Mitchell J.W. Hemoglobin Variants: Biochemical Properties and Clinical Correlates. Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Mar 1; 3 (3): a 011858.

3. Edward H.L., Pisani L.A., Rodriguez-Romero W.E., Chaves-Villalobos J., Garcia-Quesada J., Harris N.S., et al. Hb Youngstown [101(G3)Glu  Ala; HBB: c.305A  C]: An unstable hemoglobin variant causing severe hemolytic anemia. Hemoglobin 2014; 38: 381–4.

4. Гемоглобинопатии и талассемические синдромы / Под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева, Н.С. Сметаниной. – М.: Практическая медицина, 2015. – 448 с.

5. Zur B., Mayer-Hubner B., Ludwig M., Stoffel-Wagner B. А 14-year-old boy with chronic cyanosis, mild anemia, and limited physical resistance to stress. Clin Chem 2012; 58 (4): 332–6.

6. Steinberg M.H., Nagel R.L. Unstable hemoglobins, hemoglobins with altered oxygen affinity, hemoglobin M and other variants of clinical and biological interest. In: Steinberg M.H., Forget B.G., Higgs D.R., Weatherall D.J., eds. Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. 2nd ed. New York: Cambridge University Press; 2009, p. 589–606.

7. Финогенова Н.А., Чернов В.М., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Ковригина Е.С., Кузнецова Ю.В. и др. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение: Пособие для врачей-педиатров и гематологов. – М.: МАКС Пресс, 2004, 216 с.

8. Zur B., Hornung А., Breuer J., Doll U., Bernhardt C., Ludwig M., Stoffel-Wagner B. A novel hemoglobin, Bonn, causes falsely decreased oxygen saturation measurements in pulse oximetry. Clin Chem 2008; 54 (3): 594–6.

9. Agarval N., Nagel R.L., Prchal J.T. Dyshemoglobinemias. In: Steinberg M.H., Forget B.G., Higgs D.R., Weatherall D.J., eds. Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. 2nd ed. New York: Cambridge University Press; 2009, p. 607–22.

10. Verhovsek M., Henderson M.P.A., Cox G., Luo H.Y., Steinberg M.H., Chui D.N.K. Unexpectedly low pulse oximetry measurements associated with variant hemoglobin: a systematic review. Am J Hematol 2010; 85: 882–5.

11. Kohne E., Kleihauer E. Hemoglobinopathies: a longitudinal study over four decades. Dtsch Arztebl Int 2010 Feb; 107 (5): 65–71. Doi: 10.3238/arztebl.2010.0065

12. Yeager A. M., Zinkham W.H., Jue D.L., Winslow R.M., Johnson M.H., McGuffey J.E., Moo-Penn W.F. Hemoglobin Cheverly: an unstable hemoglobin associated with chronic mild anemia. Pediatr Res 1983 Jun; 17 (6): 503–7.

13. Yodfat U.A., Vaida S.J. Unexpected falsely low pulse oximeter measurements in a child with hemoglobin Cheverly. Anesth Analg 2006 Jul; 103 (1): 259–60.

14. Hohl R.J., Sherburne A.R., Feeley J.E., Huisman T.H., Burns C.P. Low pulse oximeter-measured hemoglobin oxygen saturations with hemoglobin Cheverly. Am J Hematol 1998 Nov; 59 (3): 181–4.

15. Loovers H.M., Tamminga N., Mulder A.B., Tamminga R.Y. Clinical Course of Two Children with Unstable Hemoglobins: The Effect of Hydroxyurea Therapy. Hemoglobin 2016 Sep; 40 (5): 341–4. Epub 2016 Sep 30.

16. Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома. Научное общество нефрологов России. Нефрология и диализ 2015; 17 (3): 242–64.

17. https://www.omim.org/entry/603075

18. Nemati H., Bahrami G., Rahimi Z. Rapid separation of human globin chains in normal and thalassemia patients by RP-HPLC. Mol Biol Rep 2011; 38: 3213–8.

Гемоглобин — отзывы и рецензии — КиноПоиск

Гликогемоглобин A1c

Гликированный гемоглобин (HbA1c) – специфическое соединение гемоглобина эритроцитов с глюкозой, концентрация которого отражает среднее содержание глюкозы в крови за период около трёх месяцев.

Гемоглобин – это находящийся внутри эритроцитов белок, переносящий кислород. Существует несколько типов нормального гемоглобина, кроме того, идентифицировано много аномальных разновидностей, преобладающая форма – это гемоглобин А, составляющий 95-98 % от общего гемоглобина. Гемоглобин А подразделяется на несколько компонентов, один из которых А1с. Часть циркулирующей в крови глюкозы спонтанно связывается с гемоглобином, образуя так называемый гликированный гемоглобин. Чем выше концентрация глюкозы в крови, тем больше образуется гликированного гемоглобина. Соединившись с гемоглобином, глюкоза остается «в связке» с ним до самого конца жизни эритроцита, то есть 120 дней. Соединение глюкозы с гемоглобином А называется HbA1c или A1c. 

Гликированный (употребляется так же термин «гликозилированный») гемоглобин присутствует в крови и у здоровых людей в небольшом количестве. Скорость этой реакции и количество образующегося гликированного гемоглобина зависят от среднего уровня глюкозы в крови на протяжении срока жизни эритроцитов.           

Гликированный гемоглобин отражает гипергликемию, имевшую место на протяжении периода жизни эритроцитов (до 120 суток). Уровень гликированного гемоглобина является показателем  состояния углеводного обмена на протяжении этого периода. Повышение гликированного гемоглобина на 1% связан с увеличением уровня глюкозы плазмы крови, в среднем, примерно на 2 ммоль/л.  Нормализация уровня гликированного гемоглобина в крови происходит на 4 – 6-й неделе после достижения нормального уровня глюкозы. У больных сахарным диабетом уровень этого соединения может быть повышен в 2 – 3 раза.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) этот тест признан оптимальным и необходимым для контроля сахарного диабета, также рекомендован в качестве лабораторного теста для диагностики сахарного диабета. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить исследование уровня гликированного гемоглобина не менее одного раза в квартал. 

Результаты теста могут быть ложно изменены при любых состояниях, влияющих на  срок жизни эритроцитов крови. Например, кровотечения или гемолиз вызывают ложное снижение результата.

Анализ на HbА1 с не отражает резкие изменения концентрации  глюкозы в крови, поэтому колебания глюкозы у пациентов с лабильным диабетом не будут выявлены данным тестом.

Интерпретация результата может быть затруднена из-за присутствия вариантных форм гемоглобина (напрмер, наличие  гемоглобина А₂ при бета-талассемии, фетального гемоглобина у детей до 6 мес.), поэтому исследование не рекомендуется проводить у детей до 6 месяцев.

Не принимать пищу в течение 2-3 часов до сдачи крови  (воду можно пить). Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут до исследования.

Материал для исследования: цельная венозная кровь.

• 
  Лабораторная диагностика  сахарного диабета, подозрение на сахарный диабет, при наличии симптомов гипергликемии:

– жажда;

– частое, обильноемочеиспускание;

– слабость, быстраяутомляемость;

• 
  Контроль засостоянием углеводного обмена у пациентовс сахарным диабетом.  

Интерпретация результатов содержит аналитическую информацию для лечащего врача. Лабораторные данные входят в комплекс всестороннего обследования пациента, проводимого врачом и не могут быть использованы для самодиагностики и самолечения.

Повышение значений:

§  сахарный диабет и другие состояния с нарушенной толерантностью к глюкозе;

Cнижение значений:

§  гипогликемия;

§  ложное занижение при анемиях, после кровотечения;

Сдать анализ на гликированный гемоглобин

Метод определения
колориметрический

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Соединение гемоглобина с глюкозой, позволяющее оценивать уровень гликемии за 1 – 3 месяца, предшествующие исследованию.

Образуется в результате медленного неферментативного присоединения глюкозы к гемоглобину А, содержащемуся в эритроцитах.

Гликированный (употребляется также термин «гликозилированный») гемоглобин присутствует в крови и у здоровых людей. Скорость этой реакции и количество образующегося гликированного гемоглобина зависят от среднего уровня глюкозы в крови на протяжении срока жизни эритроцитов. В результате реакции образуется несколько вариантов гликированных гемоглобинов: НbA1a, HbA1b, HbA1c. Последняя форма количественно преобладает и дает более тесную корреляцию со степенью выраженности сахарного диабета.

Гликированный гемоглобин отражает гипергликемию, имевшую место на протяжении периода жизни эритроцитов (до 120 суток). Эритроциты, циркулирующие в крови, имеют разный возраст. Обычно ориентируются на усреднённый срок – 60 суток.

Уровень гликированного гемоглобина является показателем компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода. Нормализация уровня гликированного гемоглобина в крови происходит на 4 – 6-й неделе после достижения нормального уровня глюкозы. У больных сахарным диабетом уровень этого соединения может быть повышен в 2 – 3 раза.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ этот тест признан оптимальным и необходимым для контроля сахарного диабета. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить исследование уровня гликированного гемоглобина не менее одного раза в квартал. Значения могут различаться между лабораториями в зависимости от применяемого аналитического метода, поэтому контроль в динамике лучше проводить в одной лаборатории или, по крайней мере, тем же методом. При контроле над лечением диабета рекомендуется поддерживать уровень гликированного гемоглобина менее 7% и пересматривать терапию при содержании гликированного гемоглобина более 8%. Указанные значения применимы только для методов определения гликированного гемоглобина сертифицированных как прослеживаемые относительно DCCT (многолетнее исследование по контролю за диабетом и его осложнениями).

Клинические исследования с использованием сертифицированных методов показывают, что рост доли гликированного гемоглобина на 1% связан с увеличением уровня глюкозы плазмы крови, в среднем, примерно на 2 ммоль/л. Гликированный гемоглобин используется как показатель риска развития осложнений диабета. Доказано, что снижение значений гликированного гемоглобина на 1/10 связано с примерно 45% снижением риска прогрессии диабетической ретинопатии.

Результаты теста могут быть ложно изменены при любых состояниях, влияющих на средний срок жизни эритроцитов крови. Кровотечения или гемолиз вызывают ложное снижение результата; гемотрансфузии, естественно, искажают результат; при железодефицитной анемии наблюдается ложное повышение результата определения гликированного гемоглобина.

Интерпретация результата может быть затруднена присутствием вариантных форм гемоглобина (в том числе наличием гемоглобина А2 при бета-талассемии, фетального гемоглобина у детей до 6 месяцев).

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (5-й выпуск). – Сахарный диабет, 2011, №3, Приложение 1, с, 4 – 72.  


http://dmjournal.ru/ru/articles/catalog/2011_3_suppl/2011_3_suppl .

2. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus. World Health Organization, 2011  


http://www.who.int/diabetes/publications/report-hba1c_2011.pdf .

3. Standards of Medical Care in Diabetes – 2013. American Diabetes Assoсiation. – Diabetes Care, 2013, Vol.36, Suppl. 1, S11-S66. 

http://care.diabetesjournals.org/content/36/Supplement_1/S11.full.pdf+html.

Анализ крови на гликированный гемоглобин А1c (hbа1c)

Гликированный гемоглобин — соединение глюкозы с гемоглобином эритроцитов, один из маркеров сахарного диабета. Количество гликированного гемоглобина зависит от среднего уровня глюкозы крови за последние 6-12 нед.

Согласно рекомендациям ВОЗ, определение уровня гликированного гемоглобина в крови — один из показателей, позволяющих наиболее точно контролировать уровень сахарного диабета. Пациентам, страдающим данным заболеванием, тест на гликированный гемоглобин рекомендуют проводить не реже 1 раза в 3 месяца.

При необходимости контроля гликемии за 2 последних месяца или менее, а также при предшествующих кровопотере, гемолизе, хронической анемии следует определять уровень фруктозамина в крови.

Общие сведения

Белок гемоглобин содержится в эритроцитах. Он отвечает за доставку кислорода к внутренним органам. Существует несколько фракций этого белка. Наиболее распространенная форма – это гемоглобин А. Одним из его компонентов является Гемоглобин А1c. В процессе транспорта глюкозы по организму часть гемоглобина преобразуется в HbА1c за счет реакции гликирования (присоединения глюкозы). Уровень этого вещества напрямую зависит от концентрации глюкозы. Соединение не распадается на протяжении всего срока существования эритроцита. Этот срок составляет около 3-х месяцев. Процесс образования такого соединения и его исчезновения в крови происходит постоянно, как и обновление эритроцитов.

Анализ используется для контроля состояния пациентов с сахарным диабетом. По его результатам врач может оценить эффективность проводимой терапии. Если исследования покажут, что лечение не дает результата, врач сможет оперативно изменить его тактику. Кроме того, для людей, страдающих сахарным диабетом, контроль уровня сахара в крови является жизненной необходимостью. Он позволяет минимизировать осложнения заболевания, сохранить здоровье и продлить жизнь. Пациентам, которым диагноз был поставлен недавно, исследование назначается с целью выявления неконтролируемых повышений уровня глюкозы. Анализ может назначаться в ходе профилактических осмотров для выявления заболевания на ранней стадии, но для установления точного диагноза, как правило, требуются дополнительные исследования.

Метаболизм железа в условиях инфекции. Обзор литературы

Ю.П. Орлов, Н.В. Говорова, В.Н. Лукач, Г.А. Байтугаева, А.В. Клементьев, Е. Н. Какуля

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Омск, Россия

Для корреспонденции: Орлов Юрий Петрович — д-р мед. наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Лукач В.Н., Байтугаева Г.А., Клементьев А.В., Какуля Е.Н. Метаболизм железа в условиях инфекции. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;1:90–99. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-1-90-99

Реферат

Цель написания обзора. Анализ публикаций о роли метаболизма железа в манифестации сепсиса и зависимости активности бактериальной флоры от условий их доступа к железу. Методы. Проанализировано более 200 публикаций в базах данных медицинской литературы Pubmed, Medline, EMBASE в период с 2000 по 2018 г. с использованием поисковых слов: «железо и инфекция», «железо и сепсис», «обмен железа», «железо и бактерии» — включительно и доступные работы в отечественной (e-library) литературе. Результаты. В обзоре использованы материалы из 68 публикаций, отвечающих задачам поиска и отражающих как связь обмена железа с развитием септического процесса, так и важность для врачебного сообщества понимания выявленных взаимосвязей для поиска будущих терапевтических подходов.

Заключение. В представленном обзоре приведены доказательства прямого участия железа в манифестации септического процесса, вызванного различной бактериальной (+/−) и грибковой флорой. Введение хелатирующих железо агентов и сидерофор — конъюгированных препаратов септическим пациентам представляется сегодня биологически приемлемым подходом в качестве вспомогательной терапии при лечении сепсиса, вызванного патогенами, зависящими от снабжения хозяина железом (многими бактериальными и грибковыми патогенами), но, безусловно, поднимаемая проблема требует продолжения экспериментальных и клинических исследований.

Ключевые слова: обмен железа, инфекция, сепсис, железо и сепсис, железо и бактерии, сидерофоры

Поступила: 14. 12.2019

Принята к печати: 02.03.2020

Читать статью в PDF

Введение

Нарушение гомеостаза железа является основной стратегией взаимодействия хозяина и патогена. Области научного интереса колеблются от лучшего понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе функции метаболизма железа, до потенциальной неблагоприятной роли железа, которая может быть сыграна при ряде критических состояний.

Поэтому современный обзор гомеостаза железа был бы неполным без рассмотрения влияния железа на микробиом и на сепсис, так как большинство бактерий требуют железа для роста и выживания, при этом для некоторых бактерий характерна абсолютная потребность в железе. В настоящем обзоре представлены доказательства автокаталитического участия железа, ведущего, в частности, к манифестации сепсиса. Этот факт ставит ряд вопросов, которые возникают перед клиницистом в период лечения пациентов с сепсисом, где для коррекции анемии часто используют препараты железа и переливание крови. Конечно, точные молекулярные механизмы, каскады и сети, задействованные в метаболизме железа, зависят и от многих других факторов, но тем не менее существуют обширные доказательства участия железа в развитии сепсиса, которые очень трудно игнорировать.

Природная суть железа и механизмы безопасности для организма

Ценность железа для организма можно объяснить тем, что его метаболизм до минимума исключает потери, а количество всасываемого микроэлемента, напротив, строго лимитировано [1, 2]. Организм человека содержит 3–5 г железа, большая часть которого внутриклеточная, и 65–75 % железа организма связано с порфириновым гемом (в виде гемоглобина) в эритроцитах. Каждый эритроцит может содержать до 280 млн молекул гемоглобина, в результате чего емкость железа составляет более 1 млрд атомов на клетку. Гемоглобин в стареющих эритроцитах тщательно перерабатывается макрофагами в ретикулоэндотелиальной системе, а гемоксигеназа (HO-1) высвобождает железо и монооксид углерода из протопорфиринового кольца, что приводит к образованию биливердина и перемещению железа обратно, в бассейны деятельности трансферрина или ферритина [3].

Сложная система транспортеров регулирует гомеостаз железа у человека, который поддерживается за счет тщательной координации дуоденальной абсорбции и утилизации запасов железа. Баланс железа жестко регулируется для предотвращения пагубных последствий не столько его дефицита, сколько перегрузки железом [4, 5].

На клеточном уровне регуляторные молекулы, такие как ферропортин и гепсидин, вносят вклад в регуляцию железа. Гепсидин — это «антибактериальный» пептидный гормон, вырабатываемый главным образом в печени, и его синтез жестко контролируется на транскрипционном уровне в ответ на уровень поступающего железа, потребности для эритропоэза, и особенно при воспалении или гипоксии [6]. Гепсидин регулирует доступность железа для использования в гемоглобине [7], но может подавлять экспорт железа на уровне тканей, и, наоборот, в ответ на дефицит железа организм может синтезировать дополнительные белковые субстанции для увеличения всасывания и транспортировки железа к местам его потребления [8]. Увеличение общего объема запасов железа в организме запускает выработку гепсидина, который впоследствии вызывает интернализацию и деградацию ферропортина. Поскольку ферропортин присутствует на поверхности макрофагов, гепсидин также уменьшает экспорт железа после рециркуляции ретикулоэндотелиальной системой [9].

Природа включает все механизмы безопасности, так как «знает» железо с «плохой стороны»: как активатора свободно-радикального окисления (СРО) [10], источник энергетического потенциала для бактерий и мембраноагрессора [11–13]. Например, инкубирование эритроцитов от здоровых доноров с плазмой крови больных с септическим шоком индуцировало гидролиз фосфатидилхолина мембраны эритроцитов до лизофосфатидилхолина, что повышало экспрессию фосфатидилсерина эритроцитов [13] и сокращало продолжительность жизни эритроцитов.

Взаимосвязь с миром бактерий только за счет потребления железа

Железо является важнейшим микроэлементом не только для людей, но и для бактерий, вирусов, грибков [14, 15]. Внеклеточное и несвязанное железо быстро извлекается трансферрином, ферритином, лактоферрином и другими железопротеинами только с целью безопасности — ограничить доступ железа для бактерий. При воспалении, и тем более при развитии генерализации процесса, у человека повышается синтез ферритина и лактоферрина, в результате возникает «железное голодание» для микробов, ограничивающее их рост, позволяя хозяину вовремя искоренить инфекцию с помощью иммунных механизмов, и конечно, антибиотиков [4, 14–16]. Условия «условной стерильности» тканей жестко привязаны к железу. Для роста бактериальных клеток требуется концентрации железа в среде от 0,4 до 4 мкмолей. Константа же связывания железа трансферрином составляет 10³⁰, а количество свободного железа в равновесии с трансферрином составляет 6 × 10^–9мкмолей, что в 108 раз меньше, чем требуется для роста бактерий [17].

Таким образом, во время сепсиса организм использует природную, эволюционно разработанную способность поглощать меньше железа, чтобы лишить вторгающиеся бактерии доступа к железу, которое им необходимо для роста и размножения [14, 17, 18]. Это врожденный иммунный механизм против вторжения патогенов, характерный не только для сепсиса, но и для различных критических состояний [19, 20].

Какие же стратегии используют патогены человека для преодоления всех многочисленных защитных барьеров, созданных природой, чтобы уберечь организм от развития инфекционного процесса и манифестации сепсиса?

Методы и стратегии бактериального «железного пиратства»

Патогены развили сложные стратегии, чтобы обойти «питательный иммунитет» хозяина. Существует несколько механизмов, с помощью которых бактерии реагируют на изменения концентраций Fe в окружающей среде. Самый общий механизм — через отрегулированное выражение системы поглощения железа, включает в себя регулятор поглощения железа (Fur), и небольшие РНК [21–23]. В связи с этим Fur служат в качестве датчиков, которые регулируют факторы вирулентности в дополнение к системам получения железа. Попав в организм хозяина и оценив Fe-окружающую среду, S. aureus реализует много факторов вирулентности, но наиболее активен альфа-токсин (Hla), который и приводит к гемолизу эритроцитов [24, 25].

Для того чтобы высвободить гемоглобин из эритроцитов, многие бактерии выделяют гемолизины. Эти протеины повреждают мембрану эритроцита, приводя к осмотическому лизису, позволяя патогену получить доступ к свободному гемоглобину, и транспортируют эту молекулу в цитоплазму — с целью повредить кольцо гема, для того чтобы получить свободное Fe2+ [26]. В ряде исследований было обнаружено, что S. pneumoniaе уклоняются от «убийства» антибиотиками, нейтрофилами и H₂O₂ в присутствии эритроцитов человека. Наше собственное исследование показало, что измеренная в первый день течения тяжелого сепсиса концентрация свободного гемоглобина, как следствие гемолиза эритроцитов, выше средней величины и прямо связана с увеличением 30-дневной летальности; уровень свободного гемоглобина в 1-е сутки заболевания характеризуется высокой чувствительностью, специфичностью и с точностью до 96,7 % может определить исход сепсиса [27].

Например, активность P. aeruginosa прямо зависит от приобретения железа у своего хозяина, и во время манифестации сепсиса бактерии могут активно использовать несколько различных систем для сбора железа: с помощью сидерофора пиовердина и путем утилизации гема [28]. Бактерии, используя свои рецепторы внешней мембраны, могут связывать и хелатировать железо непосредственно из трансферрина. Кроме того, бактерии могут синтезировать белки гемофоры, которые способны связывать гем и транспортировать белок хозяина в микробную среду через рецепторное поглощение [29]. Гемофоры, присущие как грамотрицательным (например, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae), так и грамположительным бактериям (например, золотистый стафилококк), применяют и второй способ получения железа — путем синтеза и секреции различных сидерофоров [30]. Это приводит к распространению бактерий в периферические органы, при этом активируется секреция провоспалительных цитокинов — интерлейкин-6 (ИЛ-6), нейтрофильные хемоаттрактанты (CXCL1 и CXCL2), которые рекрутируют нейтрофилы в место септического очага, что является демонстрацией неканонической роли сидерофоров в естественных условиях во время клебсиеллезного сепсиса. В дополнение к обеспечению железом возбудителя сидерофоры также способствуют распространению K.  pneumoniae в селезенку путем индукции и стабилизации (гипоксия-индуцирующий фактор) HIF-1 в легочных эпителиальных клетках [31, 32].

Таким образом, микроорганизмы, в свою очередь, эволюционировали и приобрели множество стратегий, включая сложные системы транспортеров и регуляторов, для того чтобы получить важный металл, и приобретают железо для своих собственных нужд, как из окружающей среды, так и «похищая» металлы из ресурсов макроорганизма. Для многих типичных грамотрицательных и грамположительных бактерий и патогенных грибов именно гем — самый «богатый» источник железа [33].

Железо и сепсис

Сепсис представляет собой системный иммунный ответ на инфекцию. На сегодняшний день специфического лечения сепсиса пока нет. В настоящее время большое количество публикаций по тематике «обмен железа и сепсис» касается решения вопроса о целесообразности назначения таким пациентам препаратов железа или проведения гемотрансфузии, так как все пациенты с сепсисом имеют анемию воспаления. Как отмечено выше, рост бактерий, вирусов и грибков прямо зависит от наличия железа [34]. Как только насыщение трансферрина в организме человека превышает критический порог, свободное железо сразу становится доступным для использования бактериями [35].

В ряде исследований отмечено, что содержание гепсидина, эритропоэтина и ИЛ-6 в плазме крови больных сепсисом при поступлении в ОРИТ было достоверно выше (при р < 0,05), чем у здоровых добровольцев, и постепенно снижалось на протяжении всего исследования, но на 7-е сутки оставалось достоверно выше (при р < 0,05), чем у здоровых. Плазменный ферритин и (sTfR) трансферриновый рецептор, как и объем эритроцитов на 3-и и 7-е сутки поступления в ОРИТ, были достоверно повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Кроме того, уровень ферритина плазмы был выше в 3-и и 7-е сутки, чем в 1-е сутки. При прогнозировании 28-дневной летальности плазменный гепсидин имел площадь под кривой 0,808 и специфичность 87,3 %, что было самым высоким показателем среди всех исследуемых параметров, ассоциированных с воспалительной анемией у пациентов с сепсисом [36].

У пациентов с сепсисом, поступающих в ОРИТ, по мнению ряда авторов, быстро развивается анемия, что подтвердили другие исследования [37–39]. Анемия воспаления часто встречается у пациентов с сепсисом в условиях ОРИТ, что подтверждается снижением уровня гемоглобина вместе с изменениями параметров, связанных с анемией воспаления. Однако диагностировать дефицит железа в контексте анемии воспаления очень трудно, главным образом потому, что не существует общепринятого «золотого стандарта» для диагностики дефицита железа в контексте воспаления [40]. Кроме того, традиционные переменные, такие как sTfR и ферритин плазмы, не являются точными для диагностики дефицита железа у пациентов с сепсисом и, по мнению некоторых авторов, даже могут иметь противоположные изменения при железодефицитной анемии без воспаления [41, 42].

В литературе отмечено, что эритропоэз сильно страдает от воспаления, и воспалительные ассоциированные аномалии в эритропоэзе способствуют ранней анемии, выявленной у пациентов с септическим шоком [43]. Эритропоэз строго регулируется эритропоэтином [44], который индуцирует выработку эритроферрона (гликопротеинового гормона, секретируемого эритробластами) и подавляет синтез гепсидина, а значит, облегчает доставку железа во время стрессового эритропоэза [45]. Но оказалось, что воспаление само по себе может ингибировать эритропоэтические эффекты эритропоэтина. Кроме того, эритропоэтин плазмы обычно увеличивается в ответ на анемию и гипоксемию. Однако плазменный эритропоэтин оказался не столь высоким, как ожидалось, и, по данным некоторых авторов, быстро снижался. Это может быть связано с сочетанием нарушения функции почек (что снижает продукцию эритропоэтина) и ингибированием продукции эритропоэтина провоспалительными цитокинами у пациентов с сепсисом [46, 47].

По данным F. Tacke (2016), дисбаланс в метаболизме железа быстро возникает после поступления в ОРИТ наряду с воспалительным процессом, о чем свидетельствует снижение содержания железа и повышение ферритина, уровня sTfR гепсидина и ИЛ-6 в плазме в первую неделю после поступления в ОРИТ [38]. Однако влияние низкого содержания железа в плазме крови на пациентов с сепсисом представляется противоречивым.

С одной стороны, низкий уровень железа может оказывать защитное действие [38], так как железо является незаменимым микронутриентом практически для всех микроорганизмов и, следовательно, низкий уровень железа ограничивает «вредность» микроорганизмов для пациента. Свободное железо токсично, поскольку оно приводит к образованию активных форм кислорода, перекисному окислению липидов и повреждению эндотелия. Кроме того, содержание железа в макрофагах регулирует продукцию ими цитокинов [48, 49].

С другой стороны, слишком низкий уровень железа может привести к низкой доступности железа и железодефицитной анемии и, таким образом, ассоциироваться с неблагоприятными исходами у пациентов с сепсисом [41]. Таким образом, противоречивое влияние низкого уровня железа может объяснить противоречивые результаты (вредные, эффективные или неэффективные), полученные во многих исследованиях по добавкам железа (пероральным или внутривенным) у тяжелобольных пациентов [50, 51]. Кроме того, мы должны учитывать сложность механизмов сепсиса, связанных с анемией [52, 53]. Следовательно, некоторые терапевтические стратегии, такие как гемотрансфузии, добавление железа или антагонизм, использование гепсидина, могут не улучшить эту анемию, а наоборот, вызвать серьезные побочные эффекты.

В исследовании F. Tacke et al. (2016) параметры железа в сыворотке крови при поступлении коррелировали с кратковременной и долгосрочной летальностью у пациентов в ОРИТ. Концентрации гепсидина и ферритина были значительно повышены у пациентов по сравнению с донорами крови и самыми высокими — у пациентов с сепсисом. Напротив, уровни сывороточного железа и трансферрина с самыми низкими значениями отмечались у пациентов ОРИТ с сепсисом. Значения гепсидина коррелировали с уровнями ферритина, а сывороточное железо сильно коррелировало с насыщением трансферрина. Была отмечена умеренная корреляция гепсидина, ферритина и трансферрина с показателями воспаления. Все выжившие пациенты демонстрировали более высокие уровни ферритина и более низкое насыщение трансферрина. В анализах выживших имели место низкие уровни железа (отсечка 10,5 мкмоль/мл), низкое насыщение трансферрина (отсечка 55 %), высокие концентрации трансферрина в сыворотке крови (отсечка 1,6 г/л), которые были связаны с кратковременной и долгосрочной выживаемостью [38]. В подгруппе пациентов с сепсисом, имевших низкие уровни железа и насыщение трансферрина, вообще не отмечалось летальных исходов. Авторы делают выводы, что параметры метаболизма железа, в частности насыщение трансферрина, которые отражают доступность железа в сыворотке крови, являются сильными предикторами исхода у пациентов ОРИТ [38]. Эти данные свидетельствуют о том, что сбой в гомеостазе железа с повышенной доступностью железа в сыворотке происходит у пациентов с сепсисом, что требует проведения проспективных клинических испытаний, оценивающих полезность применения хелатообразующей железа при критических заболеваниях и сепсисе [38].

В контексте сепсиса метаболизм железа является важной терапевтической целью по нескольким причинам. Во-первых, железо необходимо патогену. Во-вторых, дисрегуляция обмена железа может привести (и наверно всегда приводит) к анемии. И, в-третьих, железо само по себе за счет своей токсичности может способствовать развитию патологии. Таким образом, для планирования эффективных терапевтических мероприятий необходимо более глубокое понимание метаболизма железа в организме пациента, тем более в критическом состоянии.

Сегодня перспективный подход к лечению сепсиса чаще рассматривается с осознанием того факта, что железо необходимо как для человека, так и для микробов и это имеет большое значение во многих физиологических и биохимических процессах [54]. Поскольку железо активно участвует в бактериальной пролиферации и иммунной дисрегуляции, можно предположить, что ограничение уровня железа хозяина путем применения хелаторов железа будет способствовать ослаблению бактериального роста и улучшению дисрегуляции внутриклеточной иммунной реакции в ответ на сепсис [55].

Хелатирование железа было предложено в качестве потенциальной терапии полибактериального абдоминального сепсиса [56]. Известно, что лечение хелатированием железа способно ослаблять рост бактерий [57]. Предполагается, что различные типы бактерий будут проявлять различия в их чувствительности к хелатированию железа на основе различий в их метаболизме железа [58]. Грамположительные и грамотрицательные бактерии, как известно, обладают различными системами приобретения железа, могущими повлиять на их реакцию к хелатированию. Новые хелаторы железа, которые не действуют как ксеносидерофоры, могут быть эффективными в лишении этих бактерий железа. Это имеет значение для лечения полибактериального сепсиса, эффективность которого может быть усилена, если известна чувствительность к хелатированию железа первичных возбудителей [59].

Поскольку патогены глубоко нуждаются в железе, чтобы выжить, введение хелаторов выглядит правдоподобной стратегией для лечения сепсиса и преодоления растущей устойчивости, развитой патогенами, к доступным лекарственным средствам. В ряде исследований показано, что хелаторы железа повышают эффективность химиотерапевтических средств против Candida albicans, золотистого стафилококка и полимикробного сепсиса [60, 61, 62].

Учитывая потребность хозяина в железе для его собственных метаболических потребностей, одной из важных проблем, связанных с терапией хелатирования железа, является разработка адекватных стратегий, которые могут гарантировать истощение железа для патогена без сопутствующего дефицита железа у хозяина.

С учетом вышесказанного проясняется другая проблема, которая имеет место в условиях сепсиса — развитие анемии. Эта анемия — результат борьбы микро- и макроорганизмов за выживание. Взаимосвязь между запасами железа у пациента с сепсисом (измеряемыми рутинно по уровню сывороточного железа) и инфекцией является сложной и в настоящее время широко обсуждается под эгидой главного вопроса: приводит ли назначение железа к бактериальному росту и есть ли риск прогрессирования инфекции? При этом нельзя забывать о том, что анемия, вызванная дефицитом железа, встречается у тяжелобольных пациентов только в 9 % [63, 64]. Очень часто эта анемия может носить ятрогенный характер, так как количество суточного забора крови у тяжелобольных пациентов колеблется от 23 до 40 мл в сутки [65] и более.

Существующая сегодня практически повсеместная, а у пациентов с сепсисом — в обязательном порядке, железодефицитная анемия является, по всей видимости, следствием эволюционных механизмов адаптации к постоянной инфекционной угрозе на фоне еще «слабых» побед антибактериальной терапии при сепсисе.

Решит ли трансфузия крови проблему анемии и метаболизма железа у пациентов с сепсисом?

Железо является необходимым питательным веществом почти для всех живых организмов, но его нелегко сделать доступным. Хозяева и патогены вступают в борьбу за металл во время инфекции, что приводит к серьезным изменениям в метаболизме железа хозяина. Указанное взаимодействие может приводить к важным патологическим последствиям, в том числе сепсису, анемии. В свою очередь, анемия, как частое осложнение сепсиса, может быть связана с неблагоприятными исходами.

В противовес сказанному другие исследования показали, наоборот, рост заболеваемости и смертности у пациентов, получающих переливание крови [56]. В исследование Р. Lan (2018) был включен 1891 больной с диагнозом «сепсис» по критериям сепсис-3, из которых у 324 был септический шок. После корректировки для смешанных переменных более высокий квартиль железа был связан с увеличением 90-дневной смертности в регрессионном анализе. Более того, при повышении уровня железа в сыворотке крови у больных с сепсисом наблюдалось поэтапное повышение риска 90-дневной смертности. Авторы сделали заключение, что более высокие уровни железа в сыворотке крови независимо связаны с увеличением 90-дневной смертности в этой большой когорте пациентов с сепсисом [56].

В недавнем исследовании К. Kristof et al. (2018) также отмечено, что у пациентов, получавших трансфузию эритроцитов между 28 днями до развития сепсиса и 28 днями после него (n = 302), отмечалась достоверно более высокая 90-дневная летальность (34,1 % vs 19,6 %; p = 0,004, анализ Каплана—Мейера). Эта ассоциация оставалась значимой после корректировки в многофакторном регрессионном анализе (отношение рисков 1,68; 95 %-й доверительный интервал 1,03–2,73; p = 0,035). У пациентов, получавших трансфузии, также наблюдались достоверно более высокие показатели заболеваемости, такие как баллы по шкале SOFA и длительность пребывания в ОРИТ, по сравнению с пациентами без переливаний (n = 133). Авторы делают вывод о том, что анемия и трансфузия ассоциированы с неблагоприятными исходами у пациентов с сепсисом [66].

В метаанализе N. Nielsen et al. (2017), куда были включены 17 исследований, отмечено, что в целом большинство исследований (11 из 17) пришли к следующему выводу: трансфузия в целом не улучшает оксигенацию тканей или микроциркуляцию. Однако межиндивидуальные эффекты были весьма вариабельны, и более тщательный обзор подгрупп, доступных в 9 исследованиях, показал, что пациенты с аномальной оксигенацией тканей или микроциркуляторными показателями до переливания имели улучшение этих показателей с переливанием, независимо от метода оценки [67]. То есть кому-то стало лучше, а кому-то нет. Этот вывод предлагает новую стратегию для будущих исследований в ОРИТ: использование параметров оксигенации тканей/микроциркуляции для определения потребности в трансфузии, а не произвольной оценки концентрации гемоглобина без учета состояния метаболизм железа.

Авторы обзора С. Dupuis et al. (2017) также констатируют, что на сегодняшний день «…данные о переливаниях эритроцитов у пациентов с сепсисом скудны, а высокая гетерогенность пациентов не позволяет сделать окончательные выводы» [68].

Заключение

Таким образом, данные, представленные в обзоре, позволяют резюмировать, что метаболизм железа должен контролироваться в ОРИТ, и особенно пристально — у пациентов с сепсисом.

Патофизиология расстройств метаболизма железа у пациентов с сепсисом многофакторна. Она включает:

• индуцирование гидролиза фосфатидилхолина мембраны эритроцитов до лизофосфатидилхолина, что повышает экспрессию фосфатидилсерина эритроцитов и сокращает продолжительность жизни эритроцитов;
• укорочение продолжительности жизни эритроцитов, вызванную эритрофагоцитозом, а также сниженным за счет гипоксии эритропоэзом;
• эритропоэз, в свою очередь, нарушен из-за активации воспалительных цитокинов, которые уменьшают пролиферацию предшественника эритроида и уровня эритропоэтина;
• уровни железа сыворотки, низкие за счет увеличения уровня гепсидина в ответ на воспалительные цитокины;
• гепсидин вызывает деградацию ферропортина — экспортера железа, что приводит к секвестрации железа внутри клеток и последующему низкому содержанию железа в плазме;
• в отличие от железодефицитной анемии, пациенты с сепсисом и сопутствующей анемией воспаления имеют не недостаток железа, а скорее сниженную доступность железа.

Так что же несет самый большой риск, когда мы должны переливать и когда мы должны воздержаться? Когда мы должны использовать препараты железа? Должны ли мы иметь фиксированные триггеры для переливания, и если да, то одинаковые у всех пациентов или дифференцированные для разных групп пациентов? Действительно, это более сложные решения, чем первоначально представлялось. Пациенты с сепсисом в ОРИТ очень неоднородны и по-разному реагируют на одно и то же вмешательство.

Для решения этого вопроса разумно будет использовать нижеприведенный алгоритм, построенный с учетом данных, представленных в обзоре.

Рис. 1. Алгоритм оценки метаболизма железа у пациента с сепсисом

Как таковые, решения о переливании должны быть строго индивидуализированы с учетом указанных факторов, приведенных в алгоритме, и факторов пациента, таких как возраст и сопутствующие патологии, физиологические переменные, а также значение гемоглобина. Этот подход обеспечит лечение анемии не как симптома, а как гипоксического синдрома (имеющего свои симптомы: снижение Sv, тахипноэ, тахикардию, высокий уровень лактата), когда это необходимо, избегая ненужного использования аллогенных эритроцитов.

Приведенные в обзоре факты являются подтверждением возрастающего интереса к проблеме сепсиса и его связей с железом. Поэтому крайне важно, чтобы фундаментальные исследования продолжали развиваться, с целью более глубокого понимания специфических изменений, происходящих в гомеостазе железа хозяина в ответ на септическую агрессию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Орлов Ю.П. — научное руководство, редактирование статьи; Говорова Н.В., Лукач В.Н., — редактирование статьи; Байтугаева Г.А., Клементьев А.В., Какуля Е.Н. — набор и обработка материала, написание обзора.

ORCID авторов

Орлов Ю.П. — 0000-0002-6747-998X

Говорова Н. В. — 0000-0002-0495-902X

Лукач В.Н. — 0000-0002-9440-3235

Байтугаева Г.А. — 0000-0002-6479-7915

Клементьев А.В. — 0000-0002-7545-4782

Какуля Е.Н. — 0000-0002-2811-6051

Литература

1. Słomka A., Zekanowska E., Piotrowska K., Kwapisz J. Iron metabolism and maternal-fetal iron circulation. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012; 66: 876–887. DOI: 10.5604/17322693.1019651

2. Tandara L., Salamunic I. Iron metabolism: current facts and future directions. Biochem. Med. (Zagreb). 2012; 22 (3): 311–328.

3. Anderson G.J., Fraser D.M. Current understanding of iron homeostasis. Am J ClinNutr. 2017; 106(6): 1559S–1566S. DOI: 10.3945/ajcn.117.155804

4. Zhang D.L., Ghosh M.C., Rouault T.A. The physiological functions of iron regulatory proteins in iron homeostasis — an update. Front. Pharmacol. 2014; 5: 124. DOI: 10. 3389/fphar.2014.00124

5. Kohgo Y., Ikuta K., Ohtake T., et al. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol. 2008; 88(1): 7–15. DOI: 10.1007/s12185-008-0120-5

6. Schmidt P.J. Regulation of Iron Metabolism by Hepcidin under Conditions of Inflammation. J Biol Chem. 2015; 290(31):18975–18983. DOI: 10.1074/jbc.R115.650150

7. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102(3): 783–788.

8. Nemeth E., Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 323–342.

9. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306(5704): 2090–2093.

10. Imam M.U., Zhang S., Ma J. , et al. Antioxidants Mediate Both Iron Homeostasis and Oxidative Stress. Nutrients. 2017; 9(7): pii: E671. DOI: 10.3390/nu9070671

11. Olsson M.G., Allhorn M., Bülow L., et al. Pathological conditions involving extracellular hemoglobin: molecular mechanisms, clinical significance, and novel therapeutic opportunities for α(1)-microglobulin. Redox Signal. 2012; 17(5): 813–846. DOI: 10.1089/ars.2011.4282

12. Runyen-Janecky L.J. Role and regulation of heme iron acquisition in gram-negative pathogens. Front. CellInfect. Microbiol. 2013; 3: 55. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00055

13. Dinkla S., van Eijk L.T., Fuchs B., et al. Inflammation-associated changes in lipid composition and the organization of the erythrocyte membrane. BBA Clin. 2016; 5: 186–192.

14. Dutra F.F., Bozza M.T. Heme on innate immunity and inflammation. Front Pharmacol. 2014; 5: 115. DOI: 10.3389/fphar.2014.00115

15. Gozzelino R., Arosio P. Iron Homeostasis in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(1): 130. DOI: 10.3390/ijms17010130

16. Spitalnik S.L. Stored red blood cell transfusions: iron, inflammation, immunity, and infection. Transfusion. 2014; 54(10): 2365–2371. DOI: 10.1111/trf.12848

17. Bullen J.J. The significance of iron in infection. Rev Infect Dis. 1981; 3(6): 1127–1138.

18. Cassat J.E., Skaar E.P. Iron in infection and immunity. Cell Host Microbe. 2013; 13: 509–519. DOI: 10.1016/j.chom.2013.04.010

19. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Долгих В.Т. и др. Критические состояния как логическая и закономерная цепь событий в нарушении метаболизма железа (обобщение экспериментальных исследований). Биомедицинская химия. 2013; 59(6): 700–709.[Orlov Yu.P., Lukach V.N., Dolgih V. T., et al. Kriticheskie sostoyaniya kak logicheskaya i zakonomernaya tsep sobyitiy v narushenii metabolizma zheleza (obobschenie eksperimentalnyih issledovaniy). Biomeditsinskaya himiya. 2013; 59(6): 700–709. (InRuss)]

20. Saito H. Storage Iron Turnover from a New Perspective. Acta Haematol. 2019; 141(4): 201–208. DOI: 10.1159/000496324

21. Becker K.W., Skaar E.P. Metal limitation and toxicity at the interface between host and pathogen. FEMS Microbiol Rev. 2014; 38(6): 1235–1249. DOI: 10.1111/1574-6976.12087

22. Weiss G., Carver P.L. Role of divalent metals in infectious disease susceptibility and outcome. Clin Microbiol Infect. 2018; 24(1): 16–23. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.01.018

23. Agranoff D., Krishna S. Metal ion transport and regulation in Mycobacterium tuberculosis. Front Biosci. 2004; 9: 2996–3006.

24. Schmitt M. P., Holmes R.K. Iron-dependent regulation of diphtheria toxin and siderophore expression by the cloned Corynebacterium diphtheriae repressor gene dtxR in C. diphtheriae C7 strains. Infect Immun. 1991; 59(6): 1899–1904.

25. Torres V.J., Attia A.S., Mason W.J, et al. Staphylococcus aureus fur regulates the expression of virulence factors that contribute to the pathogenesis of pneumonia. Infect Immun. 2010; 78(4): 1618–1628. DOI: 10.1128/IAI.01423-09

26. Mazmanian S.K., Skaar E.P., Gaspar A.H., et al. Passage of heme-iron across the envelope of Staphylococcus aureus. Science. 2003; 299(5608): 906–909.

27. Орлов Ю.П., Долгих В.Т., Глущенко А.В. Может ли свободный гемоглобин быть маркером тяжести общего состояния при сепсисе? Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018; 1: 48–54. [Orlov Yu.P., Dolgih V.T., Gluschenko A. V. Mozhet li svobodnyiy gemoglobin byit markerom tyazhesti obschego sostoyaniya pri sepsise? Vestnik intensivnoy terapii imeni A.I. Saltanova. 2018; 1; 48–54. (In Russ)]

28. Bonneau A., Roche B., Schalk I.J. Iron acquisition in Pseudomonas aeruginosa by the siderophorepyoverdine: an intricate interacting network including periplasmic and membrane proteins. Sci Rep. 2020; 10(1): 120. DOI: 10.1038/s41598-019-56913-x

29. Wilson B.R., Bogdan A.R., Miyazawa M., et al. Siderophores in Iron Metabolism: From Mechanism to Therapy Potential. Trends Mol Med. 2016; 22(12): 1077–1090. DOI: 10.1016/j

30. Li N., Zhang C., Li B., et al. Unique iron coordination in iron-chelating molecule vibriobactin helps Vibrio cholerae evade mammalian siderocalin-mediated immune response. J Biol Chem. 2012; 287(12): 8912–8919. DOI: 10.1074/jbc.M111. 316034

31. Behnsena J. , Raffatellu M. Siderophores: More than Stealing Iron. mBio. 2016; 7(6): e01906– e01916. DOI: 10.1128/mBio.01906-16

32. Hartmann H., Eltzschig H.K., Wurz H., et al. Hypoxia-independent activation of HIF-1 by enterobacteriaceae and their siderophores. Gastroenterology. 2008; 134: 756–767. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.12.008/

33. Holden V.I., Bachman M.A. Diverging roles of bacterial siderophores during infection. Metallomics. 2015; 7: 986–995. DOI: 10.1039/c4mt00333k

34. Butt A.T., Thomas M.S. Iron Acquisition Mechanisms and Their Role in the Virulence of Burkholderia Species. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 460. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00460

35. Ali M.K., Kim R.Y., Karim R., et al. Role of iron in the pathogenesis of respiratory disease. Int J Biochem Cell Biol. 2017; 88: 181–195. DOI: 10.1016/j.biocel.2017. 05.003

36. Jiang Y., Jiang F., Kong F., et al. Inflammatory anemia-associated parameters are related to 28-day mortality in patients with sepsis admitted to the ICU: a preliminary observational study. Ann. Intensive Care. 2019; 9: 67. DOI: 10.1186/s13613-019-0542-7

37. Darveau M., Denault A.Y., Blais N., NotebaertE. Bench-to-bedside review: iron metabolism in critically ill patients. Crit Care. 2004; 8(5): 356–362. DOI: 10.1186/cc2862

38. Tacke F., Nuraldeen R., Koch A., et al. Iron parameters determine the prognosis of critically Ill patients. Crit Care Med. 2016; 44(6): 1049–1058. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001607

39. Boshuizen M., Binnekade J.M., Nota B., et al. Iron metabolism in critically ill patients developing anemia of inflammation: a case control study. Ann Intensive Care. 2018; 8(1): 56. DOI: 10.1186/s13613-018-0407-5

40. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

41. Lasocki S., Lefebvre T., Mayeur C., et al. Iron deficiency diagnosed using hepcidin on critical care discharge is an independent risk factor for death and poor quality of life at one year: an observational prospective study on 1161 patients. Crit Care. 2018; 22(1): 314. DOI: 10.1186/s13054-018-2253-0

42. Lasocki S., Baron G., Driss F., et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med. 2010; 36(6): 1044–1048. DOI: 10.1007/s00134-010-1794-8

43. Claessens Y.E., Fontenay M., Pene F., et al. Erythropoiesis abnormalities contribute to early-onset anemia in patients with septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174(1): 51–57. DOI: 10.1164/rccm.200504–561OC

44. Van Iperen C.E., Gaillard C.A., Kraaijenhagen R.J., et al. Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients. Crit Care Med. 2000; 28(8): 2773–2778. DOI: 10.1097/00003246-200008000-00015

45. Ganz T. Erythropoietic regulators of iron metabolism. Free Radic Biol Med. 2019; 133: 69–74. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.003

46. Rogiers P., Zhang H., Leeman M., et al. Erythropoietin response is blunted in critically ill patients. Intensive Care Med. 1997; 23(2): 159–162. DOI: 10.1007/s001340050310

47. Elliot J.M., Virankabutra T., Jones S., et al. Erythropoietin mimics the acute phase response in critical illness. Crit Care. 2003; 7(3): R35–R40. DOI: 10.1186/cc2185

48. Ganz T. , Nemeth E. Iron homeostasis in host defence and inflammation. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8): 500–510. DOI: 10.1038/nri3863

49. Rodriguez R.M., Corwin H.L., Gettinger A., et al. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J Crit Care 2001; 16(1): 36–41.

50. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20(1): 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z

51. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

52. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20(1): 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z

53. Vincent J.L., Baron J.F., Reinhart K., et al. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002; 288(12): 1499–1507. DOI: 10.1001/jama.288.12.1499

54. Islam S., Jarosch S., Zhou J., et al. Anti-inflammatory and anti-bacterial effects of iron chelation in experimental sepsis. J SurgRes. 2016; 200(1): 266–273. DOI: 10.1016/j.jss.2015.07.001

55. Xia Y., Farah N., Maxan A., et al. Therapeutic iron restriction in sepsis. Med Hypotheses. 2016; 89: 37–39. DOI: 10.1016/j.mehy.2016.01.018

56. Lan P., Pan K.H., Wang S.J., et al. High Serum Iron level is Associated with Increased Mortality in Patients with Sepsis. Sci Rep. 2018; 8(1): 11072. DOI: 10.1038/s41598-018-29353-2

57. Gomes A.C., Moreira A. C., Mesquita G., Gomes M.S. Modulation of Iron Metabolism in Response to Infection: Twists for All TastesPharmaceuticals (Basel). 2018; 11(3). DOI: 10.3390/ph21030084

58. Ang M.T.C., Gumbau-Brisa R., Allan D.S., et al. DIBI, a 3-hydroxypyridin-4-one chelator iron-binding polymer with enhanced antimicrobial activity. Medchemcomm. 2018; 9(7): 1206–1212. DOI: 10.1039/c8md00192h

59. Thorburn T., Aali M., Kostek L., et al. Anti-inflammatory effects of a novel iron chelator, DIBI, in experimental sepsis. Clin Hemorheol Microcirc. 2017; 67(3–4): 241–250. DOI: 10.3233/CH-179205

60. Savage K.A., del Carmen Parquet M., Allan D.S., et al. Iron Restriction to Clinical Isolates of Candida albicans by the Novel Chelator DIBI Inhibits Growth and Increases Sensitivity to Azoles In Vitro and In Vivo in a Murine Model of Experimental Vaginitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62. DOI: 10.1128/AAC.02576-17

61. Richter K., Thomas N., Zhang G., et al. Deferiprone and Gallium-Protoporphyrin Have the Capacity to Potentiate the Activity of Antibiotics in Staphylococcus aureus Small Colony Variants. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 280. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00280

62. Islam S., Jarosch S., Zhou J., et al. Anti-inflammatory and anti-bacterial effects of iron chelation in experimental sepsis. J. Surg. Res. 2016; 200: 266–273. DOI: 10.1016/j.jss.2015.07.001.j.jinorgbio.2013 .01.002

63. Dupuis C., Sonneville R., Adrie C., et al. Impact of transfusion on 2017. Ann Intensive Care. 2017; 7(1): 5. DOI: 10.1186/s13613-016-0226-5

64. Rodriguez R.M., Corwin H.L., Gettinger A., et al. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J CritCare 2001; 16(1): 36–41.

65. Salisbury A.C., Reid K.J., Alexander K.P., et al. Diagnostic blood loss from phlebotomy and hospital-acquired anemia during acute myocardial infarction. Archivesofinternal medicine. 2011; 171(18): 1646–1653. DOI: 10.1001/archinternmed.2011.361

66. Kristof K., Büttner B., Grimm A., et al. Anaemia requiring red blood cell transfusion is associated with unfavourable 90-day survival in surgical patients with sepsis. BMC Res Notes. 2018; 11(1): 879. DOI: 10.1186/s13104-018-3988-z

67. Nielsen N.D., Martin-Loeches I., Wentowski C. The Effects of red Blood Cell Transfusion on Tissue Oxygenation and the Microcirculation in the Intensive Care Unit: A Systematic Review. Transfus Med Rev. 2017; 31(4): 205–222. DOI: 10.1016/j.tmrv.2017.07.003

68. Dupuis C., Sonneville R., Adrie C., et al. Review Impact of transfusion on patients with sepsis admitted in intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Ann Intensive Care. 2017; 7(1):5.

Гемоглобин и ваше здоровье – Стэнфордский центр крови

Гемоглобин и ваше здоровье – Стэнфордский центр крови

Знаете ли вы?

Большая часть железа в вашем теле содержится в молекуле гемоглобина ваших красных кровяных телец. В целях безопасности как донора, так и пациента, ваш уровень гемоглобина должен быть не менее 12,5 г / дл для женщин и 13,0 г / дл для мужчин и небинарных доноров, сдающих кровь. Наиболее частыми причинами низкого уровня гемоглобина являются диета с низким содержанием железа, частая сдача крови и менструальная кровопотеря.К другим менее вероятным, но более серьезным причинам низкого гемоглобина относятся артрит, диабет, заболевание почек, язва желудка, рак толстой кишки, лекарства и другие заболевания пищеварительного тракта. Проконсультируйтесь с врачом, если хотите исключить эти возможности.

Отличный способ получить достаточно железа – это здоровая, хорошо сбалансированная диета. Гемовое железо, содержащееся в мясе, рыбе и птице, легче усваивается организмом, чем негемовое железо, которое содержится в растительных источниках. Всасывание железа из негемовых источников усиливается, когда витамин С употребляется вместе с едой или перекусом.И наоборот, некоторые продукты препятствуют усвоению железа. Кроме того, ежедневный прием добавок или поливитаминов, содержащих 18 мг железа, может помочь вам получить достаточно железа. Посетите нашу страницу о донорстве железа и крови, чтобы узнать больше.

Для получения дополнительной информации о гемоглобине и вашем здоровье посетите сайт hematology.org.

Повысьте уровень гемоглобина с этими источниками гемового железа :

• говядина
• курица
• тунец
• свинина
• баранина
• креветки
• палтус
• устрицы

Эти источники железа негемового происхождения также могут помочь:

• Пшеничное масло
• фасоль
• гайки
• Вареный шпинат, спаржа и стручковая фасоль
• картофель
• авокадо
• курага
• дат
• изюм
• Хлеб, крупы и макаронные изделия из цельной пшеницы
• Хлеб, обогащенный железом
• добавки железа
• все, что приготовлено в железной посуде

Эти источники витамина C помогают вашему организму усваивать негемовое железо:

• цитрусовые
• помидоры
• перец красный или зеленый
• киви
• грейпфрутовый сок
• брокколи
• клубника
• дыня
• папайя

Эти продукты будут препятствовать способности вашего тела усваивать железо:

• кофе
• чай (даже без кофеина)
• молочная продукция
• продуктов с высоким содержанием пищевых волокон
• вино
• пиво
• колы
• Кальциевые добавки

НАША МИССИЯ: Мы возглавляем области трансфузиологии и трансплантологии, развивая науку и технологии.

Мы даем надежду на будущее, обучая медицинских лидеров завтрашнего дня. Мы улучшаем жизнь, соединяя доноров с пациентами каждый день.

© 2017–2021 Стэнфордский центр крови. Все права защищены.

Политика конфиденциальности – Отзыв о веб-сайте – Свяжитесь с нами

Гемоглобин и анемия в связи с риском деменции и сопутствующими изменениями на МРТ головного мозга

Резюме

Цель Определить долгосрочную связь уровней гемоглобина и анемии с риском деменции и изучить основные субстраты на МРТ головного мозга в целом Население.

Методы Сывороточный гемоглобин был измерен у 12 305 участников популяционного Роттердамского исследования без деменции (средний возраст 64,6 года, 57,7% женщин). Мы определили риск деменции и болезни Альцгеймера (БА) (до 2016 г.) в отношении гемоглобина и анемии. Среди 5267 участников без деменции с помощью МРТ головного мозга мы оценили гемоглобин в связи с сосудистыми заболеваниями головного мозга, структурной связностью и глобальной церебральной перфузией.

Результаты В течение среднего периода наблюдения 12.За 1 год у 1520 человек развилось слабоумие, 1194 из которых имели АД. Мы наблюдали U-образную связь между уровнями гемоглобина и деменцией ( p = 0,005), так что как низкие, так и высокие уровни гемоглобина были связаны с повышенным риском деменции (отношение рисков [95% доверительный интервал (ДИ)], низкий и средний квинтиль 1,29 [1,09–1,52]; самый высокий квинтиль против среднего 1,20 [1,00–1,44]). Общая распространенность анемии составляла 6,1%, а анемия была связана с повышением риска деменции на 34% (95% ДИ 11–62%) и на 41% (15–74%) БА.Среди лиц без деменции с МРТ головного мозга аналогичные U-образные ассоциации наблюдались между гемоглобином с объемом гиперинтенсивности белого вещества ( p = 0,03) и структурной связностью (для средней диффузии p <0,0001), но не с наличием корковые и лакунарные инфаркты. Церебральные микрокровотечения чаще встречались при анемии. Уровни гемоглобина обратно коррелировали с церебральной перфузией ( p <0,0001).

Заключение Низкий и высокий уровни гемоглобина связаны с повышенным риском деменции, включая БА, что может быть связано с различиями в целостности белого вещества и церебральной перфузии.

Глоссарий

AD =

Болезнь Альцгеймера;

CI =

доверительный интервал;

DSM-III-R =

Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 3-е издание, пересмотренное ;

FA =

фракционная анизотропия;

GMS =

Гериатрический психиатрический график;

HDL =

липопротеинов высокой плотности;

HR =

коэффициент опасности;

MD =

средний коэффициент диффузии;

MMSE =

Краткая экспертиза психического состояния;

WMH =

Гиперинтенсивность белого вещества

Низкий уровень гемоглобина – серьезная глобальная проблема здравоохранения, влияющая на 1. 6 миллиардов человек во всем мире, ¹ с распространенностью анемии от примерно 10% после 65 лет в Европе и Америке ^2,3 до 45% в странах Африки и Юго-Восточной Азии. ¹ Низкий уровень гемоглобина (или эквивалентный показатель гематокрита) был связан с различными неблагоприятными последствиями для здоровья, включая ишемическую болезнь сердца, ^4,5 инсульт, ^5,6 и смертность. ^7,8 Однако имеются ограниченные данные о связи гемоглобина с риском деменции и болезни Альцгеймера (БА) как ее наиболее распространенного подтипа.Поскольку ожидается, что распространенность деменции увеличится в три раза в течение следующих десятилетий, причем наибольший рост прогнозируется в странах, где распространенность анемии наиболее высока, ⁹ крайне важно получить более глубокое понимание потенциальных долгосрочных эффектов аномального гемоглобина. уровни на здоровье мозга.

Особый интерес для AD представляет способность гемоглобина связывать β-амилоид 42, патологический признак AD, через железосодержащий гемовый сайт. ^10,11 Гемоглобин колокализуется с бляшками и сосудистыми отложениями амилоида в мозге пациентов с AD, ¹¹ и сродство гемоглобина к связыванию амилоида может влиять на риск развития AD. ¹⁰ На данный момент в трех проспективных когортных исследованиях изучались уровни гемоглобина в отношении случаев деменции в общей популяции. ^{12, -, 14} В каждом из них обнаружен повышенный риск деменции с анемией, но со средним периодом наблюдения, ограниченным 3 годами в 2 из 3 исследований, ^12,13 обратная причинность из-за (диетических или метаболических) изменений в преддиагностической фазе деменции может быть частью этой связи. Кроме того, только одно исследование оценивало риск деменции по всему спектру гемоглобина, сообщая о повышении риска БА также при высоком уровне гемоглобина, ¹³ в соответствии с рисками сердечно-сосудистых заболеваний. ^{4, -, 6} Эти результаты заслуживают изучения уровней гемоглобина, а не только анемии, и риска деменции во время длительного наблюдения в популяции. Чтобы углубить понимание пока неуловимых основных путей, одновременная визуализация мозга может дополнить эти исследования для лучшего понимания физиологического вклада гемоглобина в здоровье мозга.

Таким образом, мы определили связь между уровнем гемоглобина и риском деменции в популяционной когорте и исследовали потенциальные субстраты, изучая визуализационные маркеры сосудистых заболеваний головного мозга, структурной связи и церебральной перфузии.

Методы

Это исследование основано на данных Роттердамского исследования. Подробности этого продолжающегося популяционного когортного исследования в Нидерландах были описаны ранее. ¹⁵ Вкратце, исследование было начато в 1990 г. с исследуемой группой из 7 983 участников в возрасте ≥55 лет, которые жили в пригороде Оммурда в Роттердаме. Впоследствии когорта была расширена дважды: сначала в 1999 году, включив еще 3011 человек, которые достигли подходящего возраста или переехали в исследуемый район, а в 2005 году – 3932 человека из того же района в возрасте 45 лет и старше. Каждые 4 года участники принимают участие в обширных интервью и экзаменах в специализированном исследовательском центре. Для настоящего исследования базовое обследование было первым обследованием исходной когорты и расширенной когорты (1990–1993, 1999–2001 и 2005–2008, соответственно). Из общего числа 14 926 участников 13 498 (90,4%) посетили исследовательский центр для медицинского осмотра. Мы исключили 396 участников из-за распространенной деменции, 73 участника из-за недостаточного когнитивного скрининга для оценки деменции на исходном уровне и 98 участников, которые не предоставили информированное согласие на последующий мониторинг данных, в результате чего осталось 13029 (87.3%) участников, подходящих для этого исследования. С августа 2005 года МРТ головного мозга была включена в основной протокол исследования, и до 2014 года 5 319 подходящих участников прошли МРТ.

Утверждения стандартных протоколов, регистрации и согласия пациентов

Роттердамское исследование было одобрено комитетом по медицинской этике в соответствии с Роттердамским исследованием Закона об исследованиях населения, проведенным Министерством здравоохранения, благосостояния и спорта Нидерландов. Письменное информированное согласие было получено от всех участников.

Измерение гемоглобина и определение анемии

Мы собрали пробы венозной крови без еды на исходном уровне в пробирки с ЭДТА, и концентрации гемоглобина были измерены с помощью колориметрического метода при длине волны 525 нм (счетчик T660, Beckman Coulter, Brea, CA). Образцы крови натощак во время МРТ головного мозга анализировали с помощью нового гематологического анализатора Coulter AcT diff2 от того же производителя. В соответствии с критериями ВОЗ анемия определялась как уровень гемоглобина <8.1 ммоль / л (13 г / дл) для мужчин и <7,5 ммоль / л (12 г / дл) для женщин. ¹⁶ Далее мы дифференцировали микроцитарную (средний объем тела <80 мкл) от нормоцитарной (80–95 мкл) и макроцитарной анемии (> 95 мкл при первичной анемии и> 100 мкл при анализе чувствительности, соответственно). ¹⁷

Скрининг и наблюдение за деменцией

При каждом посещении центра участники проходили краткую оценку психического состояния (MMSE) и органический уровень по Гериатрическому графику психических заболеваний (GMS) для скрининга деменции, ¹⁸ с дальнейшей оценкой и интервью с информатором для тех, у кого MMSE <26 или GMS> 0. Кроме того, компьютеризированная связь базы данных исследования с медицинскими записями врачей общей практики и регионального института амбулаторной психиатрической помощи позволила осуществлять постоянное наблюдение за всей когортой на предмет выявления случаев деменции. Данные клинической нейровизуализации использовались для определения подтипа деменции. Все случаи с подозрением на деменцию были рассмотрены консенсусной комиссией, в которую входил невролог-консультант, которая применила стандартные критерии деменции (DSM-III-R) и AD (Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и Ассоциация инсульта – болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств) прийти к окончательному диагнозу.Наблюдение до 1 января 2016 г. было почти завершено (96,1% потенциальных человеко-лет), и участники были подвергнуты цензуре в течение этого периода наблюдения на дату установления диагноза деменции, дату смерти, дату потери для последующего наблюдения, или 1 января 2016 г., в зависимости от того, что наступит раньше.

Протокол МРТ и обработка изображений

МРТ головного мозга выполнялась на сканере 1,5 Т (General Electric Healthcare, Милуоки, Висконсин) с использованием 8-канальной катушки для головы. Получение изображений включало осевую Т1-взвешенную последовательность с высоким разрешением, инверсионную восстановительную последовательность с ослабленным флюидом, взвешенную по плотности протонов последовательность и Т2 *-взвешенную градиентную последовательность эхо-сигналов.Подробности о последовательностях, предварительной обработке и алгоритме классификации были описаны ранее. ¹⁹ Общие внутричерепные и паренхиматозные объемы и объем гиперинтенсивного белого вещества (WMH) были количественно определены с помощью автоматизированной сегментации ткани. ¹⁸ Все результаты сегментации проверялись визуально и при необходимости корректировались вручную. Все сканированные изображения были оценены обученными врачами-исследователями на предмет наличия церебральных микрокровоизлияний (то есть небольших округлых или овоидных гипоинтенсивных областей на T2 * -взвешенных изображениях), лакунарных инфарктов (т. е., очаговые поражения ≥3 и <15 мм) и корковые инфаркты. Эти оценки были сделаны без учета клинических данных.

С марта 2006 г. и далее в протокол сканирования была включена диффузионно-взвешенная последовательность изображений: ²⁰ с максимальным значением b 1000 с / мм ² в 25 неколлинеарных направлениях и 3 объемах без диффузионного взвешивания (значение b = 0 с / мм ² ). Стандартизированный конвейер для предварительной обработки данных диффузии начался с коррекции вихревых токов и движения головы по полученным данным, после чего последовала подгонка тензоров диффузии для вычисления средней относительной анизотропии (FA) и среднего коэффициента диффузии (MD) в нормальном белом веществе. .Более низкие значения FA и более высокие значения MD обычно считаются показателями худшей структурной связности.

Для измерения церебрального кровотока выполнялась двухмерная фазово-контрастная визуализация, как описано ранее. ²¹ На сагиттальном 2D фазово-контрастном ангиографическом разведочном изображении мы выбрали поперечную плоскость визуализации, перпендикулярную прекавернозному сегменту внутренних сонных артерий и среднему сегменту базилярной артерии. Затем мы получили двухмерную фазово-контрастную последовательность градиент-эхо (время повторения = 20 мс, время отражения = 4 мс, поле зрения = 19 см ² , матрица = 256 × 160, угол поворота = 8 °, количество возбуждений = 8, пропускная способность = 22.73 кГц, кодирование скорости = 120 см / с, толщина среза = 5 мм), время сбора данных 51 секунда, без выполнения сердечного стробирования. Затем мы использовали специальное программное обеспечение на основе интерактивного языка данных (Cinetool версии 4; General Electric Healthcare) для расчета потока на основе фазово-контрастных изображений. Два техника вручную нарисовали интересующие области для измерений расхода (межэкспертная корреляция> 0,94). ²¹ Мы рассчитали глобальную перфузию головного мозга (мл / мин / 100 мл) путем деления общего церебрального кровотока на объем мозга каждого человека.

Другие измерения

Мы оценили статус курения (т. Е. Нынешнее, бывшее, никогда), уровень образования (т. Е. Начальное, ниже, выше и выше, что соответствует примерно 7, 10, 13 и 19 годам образования соответственно ), а также использование лекарств на исходном уровне путем интервью. Потребление пищи оценивалось с помощью составленного самостоятельно контрольного списка, за которым следовало структурированное интервью с диетологом по опроснику частоты приема пищи. ²² Общий холестерин сыворотки и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) были измерены с помощью автоматизированной ферментативной процедуры в образцах крови без еды.Артериальное давление измерялось сфигмоманометром с произвольным нулем. Индекс массы тела был получен на основании измерений веса и роста (кг / м ² ). Определение диабета включало случайный уровень глюкозы в сыворотке крови ≥11,1 ммоль / л или прием препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови на исходном уровне. ²³ Скорость клубочковой фильтрации оценивалась по уровням креатинина в сыворотке крови (CKD-Epi), калиброванным по возрасту и полу. Сердечная недостаточность определялась с использованием утвержденной шкалы, аналогичной определению Европейского общества кардиологов. ²⁴ Инсульт, рак и хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе оценивались путем собеседования и изучения медицинских записей. Генотип APOE определяли с помощью ПЦР на образцах кодированной ДНК в исходной когорте и с помощью двуаллельного анализа TaqMan (rs7412 и rs429358; Applied Biosystems, Foster City, CA) в 2 расширенных когортах Роттердамского исследования.

Анализ

Анализы включали всех участников без деменции, посещавших исследовательский центр для базового обследования.Недостающие ковариантные данные (проценты, указанные в сноске к таблице 1) были рассчитаны с использованием 5-кратного множественного вменения с использованием итеративного метода Монте-Карло с цепью Маркова на основе детерминанта, результата и включенных ковариат. Распределение ковариант было аналогичным в наборе данных с условным расчетом и без расчета.

Таблица 1

Исходные характеристики

Мы оценили общую распространенность анемии, а затем определили связь между уровнем гемоглобина и возникающей деменцией, используя модели пропорциональных рисков Кокса.В ожидании нелинейной связи мы формально оценили отклонение от линейности с помощью дисперсионного анализа и приступили к анализу на квинтиль гемоглобина. Мы провели стратифицированный по времени анализ, чтобы проверить предположение о пропорциональном риске. Все анализы были скорректированы по возрасту и полу (модель I), а также дополнительно по уровню образования, курению, потреблению алкоголя, систолическому и диастолическому артериальному давлению, антигипертензивным препаратам, индексу массы тела, общему холестерину, холестерину ЛПВП, гиполипидемическим препаратам, диабету , функция почек, диета, потребление железа, витаминные добавки, противоанемические препараты, заместительная гормональная терапия и генотип APOE (модель II).Мы повторили анализ AD только после цензуры во время инсульта и после исключения лиц с потенциальными вторичными причинами эритроцитоза (гемоглобин> 1,5 SD выше среднего и любое из следующего: хроническая обструктивная болезнь легких, сердечная недостаточность, дисфункция почек [eGFR <60], карцинома или использование соответствующих лекарств, включая эритропоэтин и диуретики; n = 340). Чтобы устранить потенциальную обратную причинно-следственную связь, мы также повторили анализ после пошагового исключения первых 5 лет наблюдения.Оценка минимальной силы неизмеренного искажения, необходимого для объяснения наблюдаемой оценки риска анемии при деменции, была выражена как E-значение (evalue.hmdc.harvard.edu/app/). ²⁵ Это довольно простое вычисление с использованием точечной оценки и доверительных интервалов (ДИ) дает представление о величине искажения, необходимого для изменения выводов на основе представленных результатов.

Затем мы определили связь уровней гемоглобина с объемом WMH, структурной связностью (MD и FA), церебральными микрокровотечениями, наличием лакунарных и кортикальных инфарктов и церебральной перфузией в подгруппе участников без деменции, которые прошли МРТ головного мозга.Нелинейные связи оценивались кубическими сплайнами. Модели линейной и логистической регрессии были скорректированы с учетом возраста, пола, общего внутричерепного объема, уровня образования, привычек курения, потребления алкоголя, систолического и диастолического артериального давления, антигипертензивных препаратов, индекса массы тела, общего холестерина, холестерина ЛПВП, гиполипидемических препаратов, диабета. mellitus, витаминные добавки, противоанемические препараты и генотип APOE . Анализ структурной связности был дополнительно скорректирован для общего белого вещества и объема WMH.Наконец, из-за ранее описанных взаимодействий с церебральной перфузией, ²⁵ мы исследовали взаимодействие уровней гемоглобина со средним артериальным кровяным давлением и объемом WMH, проверяя мультипликативное взаимодействие между непрерывными переменными. Из-за ограничений в ресурсах функция почек, потребление пищи, потребление железа и С-реактивный белок оценивались менее чем у половины участников во время МРТ. Поскольку корректировка этих переменных не изменила связь между гемоглобином и деменцией, мы решили не включать их в модель для маркеров визуализации, вместо того, чтобы вводить большие объемы данных.

Все анализы были выполнены с использованием IBM SPSS Statistics версии 21.0 (IBM, Армонк, Нью-Йорк), за исключением моделей с ограниченными кубическими сплайнами, которые выполнялись в R (версия 3. 3.3; пакеты «survival», «visreg» и « СКЗ »). Значение α (ошибка 1-го типа) было установлено на 0,05.

Справка о доступности данных

Данные можно получить по запросу. Запросы следует направлять руководству Роттердамского исследования (followers.epi {at} erasmusmc.nl), у которого есть протокол для утверждения запросов данных.Из-за ограничений, основанных на правилах конфиденциальности и информированном согласии участников, данные не могут быть доступны в открытом доступе в публичном хранилище.

Результаты

Из 13 029 подходящих участников 12 308 (94,5%) предоставили образцы крови для измерения уровня гемоглобина. Измерение не удалось у 3 (0,02%) участников, оставив 12 305 (94,4%) человек для анализа. Исходные характеристики участников показаны в таблице 1.

В целом, 745/12 305 (6,1%) участников страдали анемией.Распространенность анемии резко увеличивалась с возрастом у мужчин с 1,4% в возрасте до 50 лет до 33,3% в возрасте старше 90 лет, тогда как у женщин распространенность была выше в пременопаузальном возрасте, но несколько ниже, чем у мужчин среди пожилых людей (рисунок e-1, doi. org/10.5061/dryad.kp8c5j3). Из участников с анемией 104 имели микроцитарную анемию и 68 – макроцитарную анемию.

В течение среднего периода наблюдения 12,1 года у 1520 человек развилось слабоумие, из которых у 1194 (79%) была клиническая БА. Из всех случаев деменции 222 случаям предшествовал инсульт, в среднем 4 случая.3 года (межквартильный размах 1,4–8,0) до установления диагноза деменции.

Уровни гемоглобина на исходном уровне показали квадратичную связь с риском деменции (значение p для нелинейности = 0,005; рисунок e-2, doi.org/10.5061/dryad.kp8c5j3), так что риск увеличивался как с низким, так и с высоким гемоглобин по сравнению со средним уровнем (таблица 2). По сравнению с отсутствием анемии, наличие анемии было связано с повышением риска деменции по всем причинам на 34% и повышением на 41% для AD, причем оценки риска были самыми высокими для макроцитарной анемии, за которой следовали микроцитарная и нормоцитарная анемия, соответственно (таблица 2).Оценка риска макроцитарной анемии> 100 мкл превышала оценку риска для> 95 мкл, с отношением рисков (ОР) 3,1 (1,5–6,6). Оценки эффекта были аналогичными после исключения первых 5 лет наблюдения (таблица e-1, doi.org/10.5061/dryad.kp8c5j3). Оценки риска были немного выше только для AD (таблица 2), на них не повлияла цензура участников во время инсульта (таблица e-2, doi.org/10.5061/dryad.kp8c5j3), и аналогичные (ограниченное количество) новых случаев чистая сосудистая деменция, но четких ассоциаций с другими типами клинической деменции не наблюдалось (таблица e-3, doi.org / 10.5061 / dryad.kp8c5j3). Повышенный риск деменции с высоким уровнем гемоглобина сохранялся после исключения лиц с потенциальными причинами вторичного эритроцитоза (HR [95% ДИ] для наивысшего и среднего квинтилей: 1,22 [1,02–1,47]).

Таблица 2

Гемоглобин и анемия в связи с риском деменции

При количественной оценке потенциального остаточного искажения, необходимого для объяснения наблюдаемой связи между анемией и деменцией, неизмеримое искажающее значение должно быть связано как с анемией, так и с деменцией с отношением риска 2 . 0 каждый, помимо измеренных конфаундеров. Для нижнего доверительного предела, включающего ноль (т.е. HR 1,0), это число равно 1,5.

Из 5319 участников исходной когорты, которые прошли МРТ головного мозга, у 5281 одновременно измеряли уровень гемоглобина. Четырнадцать участников, у которых на момент МРТ была деменция, были исключены. По сравнению с исходной группой, пациенты, прошедшие визуализацию, были в среднем более образованными и чаще использовали гиполипидемические препараты, но имели схожие уровни гемоглобина (таблица 1).Связь между уровнями гемоглобина одновременно с МРТ и последующим риском деменции была аналогична представленным результатам для всей когорты (таблица e-4, doi.org/10.5061/dryad.kp8c5j3).

Подобно риску деменции, объем WMH и структурная взаимосвязь (в частности, для MD) были хуже как в нижнем, так и в верхнем диапазонах уровней гемоглобина (рисунок 1). MD также был выше, что указывает на худшую структурную связанность у лиц с анемией, чем у лиц без (разница [95% ДИ] 0. 207 [0.114–0.301]). Эти закономерности были аналогичны для FA, хотя оценки риска были несколько занижены в верхнем диапазоне гемоглобина (рисунок 1). Значимые ассоциации низкого гемоглобина со структурной связностью сохранялись, хотя и ослаблялись, после дополнительной корректировки объема WMH (таблица e-5, doi.org/10.5061/dryad.kp8c5j3).

Рисунок 1 Гемоглобин в зависимости от структурной связности и объема гиперинтенсивности белого вещества (WMH)

(A, B) Гемоглобин в зависимости от структурной связности и (C) объема WMH.Сплошные черные линии представляют ассоциацию уровней гемоглобина со средним коэффициентом диффузии (A), фракционной анизотропией (B) и объемом WMH (C). Пунктирные линии отражают 95% доверительный интервал (ДИ). Встроенные цифры показывают значения гемоглобина на квинтиль по сравнению со средним (эталонным) квинтилем. Более высокий средний коэффициент диффузии и более низкая фракционная анизотропия указывают на худшую структурную связанность.

Церебральные микрокровоизлияния присутствовали у 1019 (19,3%) участников (≥2 из 419 [8,0%]), лакунарные инфаркты – у 402 (7. 6%) и корковые инфаркты у 182 (3,5%). Низкие, но не высокие уровни гемоглобина были связаны с более высокой распространенностью микрокровоизлияний, так что у людей с анемией вероятность наличия хотя бы одного микрокровотечения была на 45% выше (таблица 3). Отношение шансов (95% ДИ) увеличилось с 1,29 (0,90–1,86) для укрывательства 1 микрокровоизлияния до 1,59 (1,10–2,31) для ≥2 микрокровоизлияний. Ни уровень гемоглобина, ни анемия не были связаны с наличием лакунарных или корковых инфарктов (таблица 3).

Таблица 3

Гемоглобин и анемия в связи с фокальными визуализирующими маркерами сосудистых заболеваний головного мозга

Наконец, уровни гемоглобина были линейно связаны с церебральной перфузией (рисунок 2), так что увеличение гемоглобина на 1 ммоль / л было связано с 3.2 мл / 100 мл / мин снижение церебральной перфузии (95% ДИ 2,8–3,6, p <0,0001). Эта ассоциация была наиболее сильной у людей с большим объемом WMH (рисунок 2; значение p для взаимодействия = 0,002), причем оценки эффекта увеличивались с 2,5 (1,7–3,2) мл / 100 мл / мин в самом низком тертиле до 4,0 ( 3. 3–4.6) мл / 100 мл / мин в наивысшем тертиле WMH. Уровни артериального давления не повлияли на связь между гемоглобином и церебральной перфузией (для среднего артериального давления: p = 0.71).

Рисунок 2 Гемоглобин и церебральная перфузия

Церебральная перфузия на квинтиль гемоглобина (A), непрерывно стратифицированная по тяжести гиперинтенсивности белого вещества (WMH) на МРТ (B; пунктирные линии представляют 95% доверительный интервал). ДИ = доверительный интервал.

Обсуждение

В этом крупном популяционном исследовании мы обнаружили, что как низкий, так и высокий уровень гемоглобина связаны с увеличением долгосрочного риска деменции, включая БА. Анемия связана с повышением риска деменции на 34% и на 41% – с повышением риска болезни Альцгеймера.Результаты визуализации мозга позволяют предположить, что структурные связи белого вещества, церебральная перфузия и потенциально микрокровоизлияния могут выступать в качестве патофизиологических субстратов в этих ассоциациях, что требует проведения продольных (интервенционных) визуализационных исследований для изучения их роли в качестве потенциальных посредников.

Распространенность анемии в нашем исследовании составляет 6%, и ее резкое увеличение с возрастом примерно до 30% у очень пожилых людей, аналогично тому, что было зарегистрировано в других европейских и североамериканских популяциях. ^{3,7,8,12, -, 14} Распространенность анемии во всем мире, однако, намного выше, и наиболее затронутые регионы отражают регионы с самым резким ростом заболеваемости неинфекционными заболеваниями, включая деменцию. ^1,9 В соответствии с 3 предыдущими отчетами, ^{12, -, 14} мы показываем, что это – если оно является причинным – может иметь последствия для бремени деменции, поскольку долгосрочные связи с анемией простираются до диапазона от низкого до нормального. гемоглобина. Разумеется, центральный вопрос, который остается, заключается в том, в какой степени уровень гемоглобина напрямую отвечает за этот повышенный риск (например,g., снижением оксигенации тканей), или могут ли ассоциации быть объяснены лежащими в основе или сопутствующими сосудистыми или метаболическими изменениями, особенно с участием железа и витаминов B ₉ (фолиевая кислота) и B ₁₂ . ^{26, -, 28} Анемия может совпадать с широким спектром (хронических) состояний, некоторые из которых очень редки в обществе (например, миелодиспластический синдром, талассемия), а другие (например, дефицит железа и воспаление) встречаются часто. , и может способствовать снижению когнитивных функций через пути, не связанные с гемоглобином.Мы контролировали различные такие (суб) клинические показатели заболевания в наших анализах, включая С-реактивный белок, и подсчитали, что для объяснения ассоциаций потребуются значительные искажения других переменных. Тем не менее, потенциальные пути развития, включая неизмеримые факторы, такие как железо, заслуживают рассмотрения.

Что касается прямого воздействия, снижение оксигенации может привести к гипоксии и последующему воспалению с пагубным воздействием на нейроны. Тесная корреляция гемоглобина и церебрального кровотока, которую мы обнаружили, поддерживает идею компенсаторного механизма, который поддерживает доставку кислорода в мозг, ²⁹ и может иметь решающее значение в случае нарушения экстракции кислорода и сбоя механизмов ауторегуляции при заболевании мелких сосудов головного мозга. ^30,31 Считается, что хелаторы железа поддерживают уровни индуцируемого гипоксией фактора 1-α в нерве, потенциально связывая гемоглобин с плохой оксигенацией и БА. ³² Когда оксигенация падает ниже порога ишемии, анемия может даже привести к ишемическому инсульту. ^5,33 Тем не менее, клинический инсульт не учитывал ассоциации в нашем исследовании, а отсутствие связи между низким гемоглобином и инфарктами на МРТ головного мозга, в соответствии с другим визуализирующим исследованием, ³⁴ предполагает, что более тонкие, хронические процессы участвует в когнитивном снижении.Это иллюстрируется увеличением бремени WMH и снижением структурной связи с низким и высоким уровнями гемоглобина, что отражает наблюдаемое увеличение риска деменции. Хотя диффузионная визуализация не позволяет различить потерю аксонов и демиелинизацию, эти данные могут указывать на нарушение нижнего или верхнего диапазона гомеостаза железа. Железо жизненно важно для различных клеточных процессов в головном мозге, включая синтез нейротрансмиттеров, митохондриальную функцию и миелинизацию нейронов. ³⁵ Дальнейшее исследование по оценке железа в плазме и головном мозге (e.g., на современной МРТ с градиентом эхо-сигнала T2 *), но также трансферрин и фолат, ³⁶ в отношении деменции и биомаркеры AD ^28,37 , следовательно, могут еще больше распутать эти ассоциации.

В дополнение к более низкому диапазону мы обнаружили, что высокий уровень гемоглобина также был связан с повышенным риском деменции, расширяя краткосрочные наблюдения в предыдущем исследовании до долгосрочного риска в сообществе. ¹³ Хотя исследования часто фокусируются на анемии и более низком диапазоне уровней гемоглобина, высокий гемоглобин может быть вредным или отражать неблагоприятные обстоятельства по нескольким причинам.Во-первых, лизис эритроцитов может вызывать повышенные показатели при функциональной анемии и избытке свободного железа. Во-вторых, эритроцитоз возникает вторично по отношению к системному снижению оксигенации крови, часто из-за курения, сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких или хронической болезни почек. ³⁸ Все это факторы риска развития деменции, однако исключение участников с общими причинами эритроцитоза из нашего анализа не снизило оценку риска высокого гемоглобина.В-третьих, более высокая вязкость крови может предрасполагать к ишемии, которая обычно наблюдается у пациентов с истинной полицитемией. ³⁹ Повышенные значения гематокрита наблюдались у пациентов с ТИА и инсультом ⁴⁰ и скрытыми инфарктами головного мозга, ⁴¹ , и, хотя мы не обнаружили связи высокого гемоглобина с инфарктами на МРТ, ранее сообщавшиеся U-образные ассоциации гематокрита с риск деменции, а также ишемической болезни сердца и ишемического инсульта во время длительного наблюдения подтверждают потенциальную значимость отклонений в обе стороны от нормального диапазона. ⁵ Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, связаны ли эти результаты, например, с высокой вязкостью, снижением оксигенации тканей с очень высоким уровнем гематокрита, ⁴² или более высокими уровнями гематокрита у лиц с микроангиопатией. ^43,44

Необходимо принять во внимание несколько ограничений нашего исследования. Во-первых, несмотря на устойчивость сообщаемых ассоциаций к корректировке на широкий спектр потенциальных факторов, включая (суб) клинические показатели хронического заболевания, остаточное искажение может затруднить причинный вывод.В частности, мы не измеряли (транспорт) железа и витаминов группы B, и вариации их уровней и метаболизма могут способствовать нейродегенерации. Однако, как показывает значение E 2,0, такое смешение должно иметь сильную связь как с детерминантом, так и с результатом. Во-вторых, подмножество нашей популяции, проходящей МРТ, было более образованным и чаще использовало гиполипидемические препараты, чем когорта на исходном уровне, хотя при аналогичных уровнях гемоглобина в обеих группах это, скорее всего, не привело к смещению относительных рисков.В-третьих, наше голландское население преимущественно европейского происхождения, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, что эти результаты действительно применимы к другим этническим группам и географическим регионам. Например, мутации в гене α-талассемии, которые распространены у африканцев, и различная распространенность малярии и серповидных клеток могут способствовать (осложнениям) анемии иначе, чем то, что мы наблюдаем в нашем населении. ⁴⁵

Как низкий, так и высокий уровень гемоглобина связаны с повышенным долгосрочным риском деменции среди населения в целом.Учитывая потенциальные последствия для бремени деменции во всем мире, необходимы исследования для выявления биологических субстратов, которые потенциально могут быть сосредоточены на нарушениях структурной связи мозга и регуляции церебрального кровотока.

Вклад авторов

Все авторы внесли значительный интеллектуальный вклад в разработку исследования (M.W.V., M.A.I.), сбор данных (P.J.K., M.K.I., H.I.Z., L.G.M.C., S.L., F.J.W.), анализ и интерпретацию данных (F.J.W., M.A.I.), составление рукописи (F.J.W.) или ее критическое исправление для важного интеллектуального содержания (H.I.Z., S.L., L.G.M.C., P. J.K., M.K.I., M.W.V., M.A.I.). Все авторы одобрили к публикации окончательный вариант рукописи. M.A.I. имел полный доступ к данным в исследовании и несет ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Финансирование исследования

Консорциум по соединению сердца и мозга поддерживается Нидерландской инициативой сердечно-сосудистых исследований (CVON2012-06).Роттердамское исследование спонсируется Медицинским центром Эразма и Роттердамским университетом Эразма, Нидерландской организацией научных исследований (NWO), Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMW), Научно-исследовательским институтом болезней пожилых людей (RIDE), Нидерландская инициатива в области геномики, Министерство образования, культуры и науки, Министерство здравоохранения, социального обеспечения и спорта, Европейская комиссия (DG XII) и муниципалитет Роттердама. Дальнейшая поддержка была получена от Нидерландского консорциума по здоровому старению и Голландского фонда сердца (2012T008). Ни одна из финансирующих организаций или спонсоров не участвовала в разработке исследования, в сборе, анализе или интерпретации данных, в написании отчета или в принятии решения о представлении статьи для публикации.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии раскрытия информации, относящейся к рукописи. Посетите Neurology.org/N для получения полной информации.

Благодарность

При поддержке Нидерландской инициативы по исследованию сердечно-сосудистых заболеваний: Голландского фонда сердца, Голландской федерации университетских медицинских центров, Нидерландской организации исследований и развития здравоохранения и Королевской академии наук Нидерландов.В коллективную исследовательскую группу по соединению сердца и мозга входят Марк А. ван Бухем, Герт Ян Биссельс, Ханс-Петер Бруннер ла Рокка, Антон Дж. Де Крен (умерший), Визье М. ван дер Флиер, М. Арфан Икрам, Л. Яап Каппелле, Питер Дж. Коудстал, Саймон П. Моихаарт, Виро Ниссен, Роберт ван Остенбрюгге, Альберт де Роос, Альберт К. ван Россум и Мэт Дж. Дэмен. Авторы благодарят сотрудников исследовательского центра Rotterdam Study за помощь в оценке участников, Frank J.A. ван Рой за работу в качестве менеджера данных и Джессике К.Kiefte-De Jong за помощь в получении данных о рационе питания.

Сноски

• Соисследователи совместной исследовательской группы по соединению сердца и мозга перечислены в приложении 1 в конце статьи.

• Чтобы получить полную информацию, посетите сайт Neurology.org/N. Информация о финансировании и раскрытия, которые авторы сочтут актуальными, если таковые имеются, приведены в конце статьи. Плата за обработку статьи была профинансирована Роттердамским университетом Эразма.

• Поступила 07.09.2018 г.
• Принята в окончательной форме 8 апреля 2019 г.

• Copyright © 2019 Автор (ы). Опубликовано Wolters Kluwer Health, Inc. от имени Американской академии неврологии.

Интегрированное обнаружение анемии и идентификация вариантов гемоглобина с помощью электрофореза на микрочипах в месте оказания помощи | Кровь

Введение: Анемия поражает более 2 миллиардов человек, что составляет одну треть населения мира. Анемия вызывает множество симптомов, включая слабость, утомляемость и головокружение, а в тяжелых случаях – опасный для жизни сердечно-сосудистый коллапс.Первичные гемоглобинопатии, в том числе серповидноклеточная болезнь (ВСС) и талассемия, являются наиболее частыми причинами анемии после дефицита железа и анкилостомоза. Анемия, вызванная SCD и талассемией, потенциально может вызывать тяжелые и хронические последствия, поэтому оба заболевания требуют постоянного наблюдения. Оптимальное лечение анемии и ВСС требует, в частности, ранней диагностики и постоянного мониторинга с использованием анализов крови, которые измеряют уровень гемоглобина и фенотип. Клиническая терапия гидроксимочевиной у пациентов с ВСС хорошо известна во всем мире, и повышение уровня гемоглобина было определено как важный клинический конечный результат при оценке терапевтической эффективности.В отчете за 2019 год Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) перечислила анализ гемоглобина как один из наиболее важных диагностических тестов in vitro (IVD) для использования в первичной медико-санитарной помощи в странах с низким и средним уровнем доходов. Кроме того, электрофорез гемоглобина недавно был добавлен в основной список ВОЗ для диагностики in vitro для диагностики ВСС и серповидно-клеточных признаков. Текущий золотой стандарт для тестирования на анемию и измерения уровня гемоглобина – это общий анализ крови с использованием гематологического анализатора. В настоящее время золотым стандартом идентификации вариантов гемоглобина является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).Оба теста требуют современной лабораторной инфраструктуры и высококвалифицированного персонала, которых обычно мало или вообще нет в странах с низким и средним уровнем доходов, где наиболее распространены анемия и гемоглобинопатии. В результате существует острая потребность в портативных точных доступных по цене инструментах в местах оказания медицинской помощи для обнаружения анемии и идентификации вариантов гемоглобина. Здесь были представлены HemeChip +, технология электрофореза на микрочипах POC для интегрированного обнаружения анемии и идентификации вариантов гемоглобина в условиях ограниченных ресурсов.

Методы: HemeChip + работает с образцом крови из пальца или пятки. Тест HemeChip + воплощен в серийно выпускаемом полностью интегрированном картридже для электрофореза микрочипов (Рис. 1A-D) . Комплексное тестирование – это двухэтапный процесс. Шаг 1 – это разделение общего гемоглобина (красный) и стандартного калибратора (синий), которое происходит в течение 3 минут после начала теста (рис. 1E) . Это разделение происходит из-за отношения массы к заряду между гемоглобином и стандартным калибратором, которые были смешаны в фиксированном соотношении.Общий уровень гемоглобина определяется количественно путем сравнения интенсивности цвета полосы гемоглобина и интенсивности цвета стандартного калибратора. Шаг 2 – это разделение вариантов гемоглобина (фиг. 1E) , которое происходит через 3-8 минут после начала теста. На этом этапе отдельные подтипы гемоглобина разделяются в соответствии с их отношением массы к заряду (рис. 1E и 1F) . Платформа HemeChip + была разработана на основе широко проверенной технологии электрофореза микрочипов HemeChip, которая в настоящее время коммерциализируется под названием « Gazelle » компанией Hemex Health Inc .для определения гемоглобина POC в странах с низким и средним уровнем дохода (рис. 1G).

серповидный признак (Hb AS), серповидноклеточная анемия (Hb SS), серповидная болезнь гемоглобина C (Hb SC). Результаты измерения общего гемоглобина HemeChip + сравнивали со стандартными клиническими тестами CBC.Результаты показали коэффициент корреляции Пирсона (PCC) 0,95 (p <0,001) между измерением HemeChip + и стандартным CBC (рис. 1H). Результаты идентификации вариантов гемоглобина HemeChip + сравнивали с результатами клинической стандартной ВЭЖХ, демонстрируя 100% точность (N = 10, рис. 1I) . HemeChip + успешно выполнил комплексное обнаружение анемии и идентификацию вариантов гемоглобина в этом исследовании. Технология HemeChip + предлагает оригинальное и инновационное решение для интегрированного тестирования POC на анемию и нарушения гемоглобина на одной платформе.

Раскрытие информации

An: Hemex Health, Inc: Консультации, долевое участие, патенты и роялти. Хасан: Hemex Health, Inc .: Право собственности, патенты и роялти. Gurkan: Hemex Health, Inc .: Консультации, трудоустройство, долевое участие, патенты и роялти, финансирование исследований.

4.2: Транспорт кислорода белками миоглобином и гемоглобином

Транспорт кислорода

Многие микроорганизмы и большинство животных получают энергию путем дыхания, окисления органических или неорганических молекул с помощью O ₂ .Однако при 25 ° C концентрация растворенного кислорода в воде, контактирующей с воздухом, составляет всего около 0,25 мМ. Из-за высокого отношения площади поверхности к объему аэробные микроорганизмы могут получать достаточно кислорода для дыхания посредством пассивной диффузии O ₂ через клеточную мембрану. Однако по мере увеличения размера организма его объем увеличивается намного быстрее, чем площадь его поверхности, и потребность в кислороде зависит от его объема. Следовательно, по мере того, как многоклеточный организм становится больше, его потребность в O ₂ быстро превосходит поставки, доступные за счет диффузии.Если не существует транспортной системы, обеспечивающей адекватное снабжение кислородом внутренних клеток, организмы, содержащие более нескольких клеток, не могут существовать. Кроме того, O ₂ является настолько мощным окислителем, что реакции окисления, используемые для получения метаболической энергии, необходимо тщательно контролировать, чтобы избежать выделения такого большого количества тепла, при котором вода в клетке закипает. Следовательно, у организмов более высокого уровня дыхательный аппарат расположен во внутренних отсеках, называемых митохондриями, которые являются энергетическими установками клетки. Следовательно, кислород должен транспортироваться не только в ячейку, но и в соответствующий отсек внутри ячейки.

Миоглобин и гемоглобин

Миоглобин – это относительно небольшой белок, содержащий 150 аминокислот. Функциональная единица миоглобина – это комплекс железо-порфирин , который встроен в белок (рис. 4.2.1). В миоглобине гемовое железо является пятикоординированным, с одним гистидин-имидазольным лигандом из белка (называемым проксимальным гистидином, потому что он находится рядом с железом) в дополнение к четырем атомам азота порфирина.Второй гистидин имидазол (дистальный гистидин, потому что он более удален от железа) расположен на другой стороне гемовой группы, слишком далеко от железа, чтобы с ним связываться. Следовательно, атом железа имеет свободный координационный центр, с которым связывается O ₂ .

Рисунок 4.2.1: Структура дезоксимиоглобина с указанием группы гема. Железо в дезоксимиоглобине является пятикоординированным, с одним гистидин-имидазольным лигандом из белка. Кислород связывается на свободном участке железа.

В форме двухвалентного железа (дезоксимиоглобин) железо является пятикоординированным и имеет высокое вращение. Поскольку высокоспиновый Fe ^{2 +} слишком велик, чтобы поместиться в «дыру» в центре порфирина, он находится примерно на 60 мкм выше плоскости порфирина. Когда O ₂ связывается с дезоксимиоглобином с образованием оксимиоглобина, железо преобразуется из пятикоординатного (высокий спин) в шестикоординатный (низкий спин; рисунок 4.2.2). Поскольку низкоспиновые Fe ^{2 +} и Fe ^{3 +} меньше, чем высокоспиновые Fe ^{2 +} , атом железа перемещается в плоскость порфиринового кольца с образованием октаэдрического комплекса.Давление O ₂ , при котором половина молекул в растворе миоглобина связывается с O ₂ (P _{1 /2} ), составляет около 1 мм рт. Ст. (1,3 × 10 ⁻³ атм).

Рисунок 4.2.2: Связывание кислорода с миоглобином и гемоглобином. (а) Ион Fe ^{2 +} в дезоксимиоглобине имеет высокий спин, что делает его слишком большим, чтобы поместиться в «дыру» в центре порфирина. (b) Когда O ₂ связывается с дезоксимиоглобином, железо превращается в низкоспиновый Fe ^{3 +} , который меньше по размеру, позволяя железу перемещаться в плоскости четырех атомов азота порфирина с образованием восьмигранный комплекс.

Гемоглобин состоит из двух субъединиц из 141 аминокислоты и двух субъединиц из 146 аминокислот, каждая из которых подобна миоглобину; он называется тетрамером из-за его четырех субъединиц. Однако, поскольку гемоглобин имеет очень разные свойства связывания O ₂ , это не просто «супермиоглобин», который может нести одновременно четыре молекулы O ₂ (по одной на группу гема). Форму кривой связывания миоглобина O ₂ можно математически описать следующим равновесием:

\ [M b O_ {2} \ rightleftharpoons M b + O_ {2} \]

\ [K_ {d i s s} = \ frac {[M b] \ left [O_ {2} \ right]} {\ left [M b O_ {2} \ right]} \]

Кривая связывания гемоглобина O ₂ имеет S-образную форму (Рисунок 4. 2.3). Как показано на кривых, при низких давлениях кислорода сродство дезоксигемоглобина к O ₂ существенно ниже, чем сродство миоглобина, тогда как при высоких давлениях O ₂ два белка имеют сравнимые сродства к O ₂ . Физиологические последствия необычной S-образной формы O ₂ -связывающей кривой гемоглобина огромны. В легких, где давление O ₂ является самым высоким, высокое сродство дезоксигемоглобина к кислороду позволяет ему полностью загружаться O ₂ , давая четыре молекулы O ₂ на гемоглобин.Однако в тканях, где давление кислорода намного ниже, пониженное сродство гемоглобина к кислороду позволяет ему высвобождать O ₂ , что приводит к чистой передаче кислорода миоглобину.

Рисунок 4.2.3: Кривые связывания миоглобина и гемоглобина O ₂ . Графики Y (фракционное насыщение) против L (pO2) являются гиперболическими для Mb, но сигмоидальными для Hb, что предполагает совместное связывание кислорода с Hb (связывание первого кислорода облегчает связывание второго и т. Д.).

S-образная кривая связывания O ₂ гемоглобина возникает из-за явления, называемого кооперативность , в котором сродство одного гема к O ₂ зависит от того, связаны ли уже другие гемы с O ₂ . Кооперативность в гемоглобине требует взаимодействия между четырьмя группами гема в тетрамере гемоглобина, даже если они находятся на расстоянии более 3000 пм друг от друга, и зависит от изменения в структуре группы гема, которое происходит при связывании кислорода.Структуры дезоксигемоглобина и оксигемоглобина немного отличаются, и в результате дезоксигемоглобин имеет гораздо более низкое сродство O ₂ , чем миоглобин, тогда как аффинность O ₂ оксигемоглобина по существу идентична сродству оксимиоглобина. Связывание первых двух молекул O ₂ с дезоксигемоглобином вызывает изменение общей структуры белка на структуру оксигемоглобина; следовательно, последние две группы гема имеют гораздо более высокое сродство к O ₂ , чем первые две.

Сродство Hb, но не Mb, к дикислоду зависит от pH. Это явление называется эффектом Бора в честь отца Нилса Бора, который его открыл.

Рисунок 4.2.4: Эффект Бора

Снижение pH сдвигает кривые связывания кислорода вправо (в сторону уменьшения сродства к кислороду). Повышенный [H ⁺ ] вызовет протонирование основных боковых цепей. В диапазоне pH для эффекта Бора наиболее вероятной протонированной боковой цепью является His (pKa около 6), который затем становится заряженным.Наиболее вероятным кандидатом на протонирование является His 146 (на β-цепи – CH ₃ ), который затем может образовывать солевой мостик с Asp 94 β (FG1) цепи. Этот солевой мостик стабилизирует положительный заряд на His и увеличивает его pKa по сравнению с состоянием oxyHb. Двуокись углерода ковалентно связывается с N-концом с образованием отрицательно заряженного карбамата, который образует солевой мостик с Arg 141 на альфа-цепи. BPG, сильно отрицательно заряженный лиганд, связывается в кармане, выстланном Lys 82, His 2 и His 143 (все на бета-цепи).Он помещается в полость, присутствующую между β-субъединицами тетрамера Hb в состоянии T. Обратите внимание, что все эти аллостерические эффекторы приводят к образованию большего количества солевых мостиков, которые стабилизируют Т или дезокси-состояние. Центральная полость, где БПГ связывается между β-субъединицами, становится намного меньше при связывании кислорода и переходе в кислородное или R. Следовательно, БПГ выдавливается из полости.

Связывание H ⁺ и CO ₂ помогает сдвинуть равновесие к дезокси-Hb, что облегчает сброс кислорода в ткани.{-} \]

Кроме того, H ⁺ увеличивается из-за образования слабых кислот, таких как пировиноградная кислота, при гликолизе.

Hb, связывая CO ₂ и H ⁺ , в дополнение к O ₂ , выполняет дополнительную функцию: удаляет избыток CO ₂ и H ⁺ из тканей, где они накапливаются. Когда дезоксиHb со связанным H ⁺ и CO ₂ достигает легких, они уходят по мере того, как накапливается O ₂ , и дезоксиHb превращается в oxyHb.

hemo_f

Гемоглобин плода (гемоглобин F) – это основной гемоглобин, переносящий кислород по телу развивающегося ребенка в течение последних 7 месяцев беременности.

• Гемоглобин плода лучше всего соответствует условиям в утробе матери и потребностям малышей в транспорте кислорода до их рождения.
• За несколько недель до рождения ребенок начинает вырабатывать увеличивающееся количество взрослого гемоглобина (гемоглобина А). Гемоглобин А лучше подходит для транспортировки кислорода после рождения и на протяжении всей взрослой жизни.После рождения у ребенка вырабатывается все меньше и меньше гемоглобина F и все больше и больше гемоглобина A.
• Гемоглобин F не превращается в гемоглобин A. Гемоглобин F и гемоглобин A – совершенно разные гемоглобины.
• Гемоглобин состоит из 4 белковых цепей и «гемовой» группы, содержащей железо. Гемоглобин F состоит из 2-х альфа-цепей и 2-х гамма-цепей (фетальных). Гемоглобин А состоит из 2-х альфа-цепей и 2-х бета-цепей (взрослых).
• По мере роста младенцы автоматически отключают производство гемоглобина F и включают производство гемоглобина A. Для полного перехода ребенка на гемоглобин взрослого требуется около 2 лет.
• Ребенок, у которого вырабатывается нормальный гемоглобин плода, не обязательно сможет вырабатывать нормальный гемоглобин взрослого.
• Серповидно-клеточная анемия вызывается аномальным взрослым гемоглобином, называемым гемоглобином S. Люди с серповидно-клеточной анемией производят гемоглобин S вместо гемоглобина A.
• Новорожденные дети с серповидно-клеточной анемией вырабатывают гемоглобин F и гемоглобин S. Большинство младенцев (не страдающих серповидно-клеточной анемией) вырабатывают гемоглобин F и гемоглобин A.
• Младенцы с серповидно-клеточной анемией испытывают больше проблем из-за отключения гемоглобина F.Большинство людей с серповидно-клеточной анемией вырабатывали нормальный гемоглобин F в младенчестве.
• Гидроксимочевина, одно из новых лекарств, используемых для лечения серповидно-клеточной анемии у взрослых, снова включает гемоглобин F.

Химия гемоглобина и миоглобина

Химия гемоглобина и миоглобина

Химия
Гемоглобин и миоглобин

В тот или иной момент каждый испытал мгновенное
ощущение необходимости остановиться, “отдышаться”,
до тех пор, пока достаточное количество O ₂ не будет поглощено легкими и
транспортируется через кровоток.Представьте себе, какой была бы жизнь
как если бы нам приходилось полагаться только на наши легкие и воду в наших
кровь для транспортировки кислорода через наши тела.

O ₂ только незначительно растворяется (<0,0001 M )
в плазме крови при физиологическом pH. Если бы нам пришлось полагаться на
кислород, растворенный в крови, как наш источник кислорода, мы бы
получить примерно 1% кислорода, к которому мы привыкли.
(Подумайте, какой была бы жизнь, если бы количество кислорода вы
полученный был эквивалентен только одному дыханию каждые 5 минут, вместо этого
одного вдоха каждые 3 с.) Эволюция форм жизни даже в
сложный, как дождевой червь, потребовал разработки механизма
для активного переноса кислорода по системе. Наш кровоток
содержит около 150 г / л белка, известного как гемоглобин
(Hb), который настолько эффективен как переносчик кислорода, что
концентрация O ₂ в кровотоке достигает 0,01 M
той же концентрации, что и воздух. Однажды
Комплекс Hb-O ₂ достигает ткани, потребляющей кислород,
молекулы O ₂ переносятся на другой белок
миоглобин (Мб)
который переносит кислород через мышечную ткань.

Сайт, в котором кислород связывается как с гемоглобином, так и с
миоглобин – это гем , показанный на рисунке ниже.

В центре гема находится атом Fe (II). Четыре из шести
координационные центры вокруг этого атома заняты азотом
атомы из планарного кольца порфирина . Пятый
координационный сайт занят атомом азота гистидинового
боковая цепь одной из аминокислот в белке.Последний
координационный сайт доступен для связывания молекулы O ₂ .
Таким образом, гем является переносящей кислород частью
молекулы гемоглобина и миоглобина. Возникает вопрос:
Какова функция глобулярного белка или
«глобиновая» часть этих молекул?

Структура миоглобина позволяет предположить, что переносящие кислород
гемовая группа похоронена внутри белковой части этой молекулы,
что предотвращает слишком близкое сближение пар группы гемов.Это важно, потому что эти белки должны связывать O ₂
обратимо, и гем Fe (II) сам по себе этого сделать не может. Когда
нет глобина для защиты гема, он реагирует с кислородом, чтобы
образуют окисленный атом Fe (III) вместо Fe (II) -O ₂
сложный.

Гемоглобин состоит из четырех белковых цепей, каждая примерно
размер молекулы миоглобина, которая складывается, чтобы дать структуру, которая
очень похож на миоглобин. Таким образом, гемоглобин имеет четыре
отдельные гемовые группы, которые могут связывать молекулу O ₂ .Хотя расстояние между атомами железа соседних гемов
в гемоглобине очень большой между 250 и 370
нм акт связывания O ₂
молекула одного из четырех гемов в гемоглобине приводит к
значительное увеличение сродства к связыванию O ₂ при
другие рубцы.

Это совместное взаимодействие между
разные сайты связывания делают гемоглобин необычайно хорошим
белок, переносящий кислород, потому что он позволяет молекуле собирать
как можно больше кислорода после того, как парциальное давление этого
газ достигает определенного порогового уровня, а затем выделяется как
как можно больше кислорода при парциальном давлении O ₂
значительно ниже этого порогового уровня.Кемы
слишком далеко друг от друга, чтобы взаимодействовать напрямую. Но происходящие изменения
в структуре глобина, окружающего гем, когда он
захватывает молекулу O ₂ передаются механически
к другим глобинам в этом белке. Эти изменения несут в себе
сигнал, который способствует усилению или потере O ₂
молекула другими гемами.

Рисунки структур белков часто передают
впечатление неподвижной жесткой конструкции, в которой боковые цепи
отдельных аминокислотных остатков заблокированы в своих положениях.Нет ничего более далекого от правды. Происходящие изменения
в структуре гемоглобина при связывании кислорода с гемами находятся
настолько большие, что кристаллы дезоксигенированного гемоглобина разбиваются при
подвергается воздействию кислорода. Еще одно свидетельство гибкости
белки можно получить, отметив, что в
кристаллические структуры миоглобина и гемоглобина, по которым O ₂
молекула может путешествовать, чтобы достичь гемовой группы. Тот факт, что эти
белки обратимо связывают кислород, предполагает, что они должны подвергаться
простые изменения их экстерьера изменения
которые получили название дыхательных движений .
которые открываются, а затем закрываются по пути, по которому проходит O _{2
Молекула} путешествует, когда входит в белок. Компьютер
моделирование движения внутри белков предполагает, что
внутренняя часть белка обладает значительной «текучестью»,
с группами, перемещающимися внутри белка на целых 20 нм.

Миоглобин / гемоглобин

Миоглобин / гемоглобин

Миоглобин / Гемоглобин

Миоглобин (МБ):

одинарная цепь, высокая спираль
контент, шаровидный

И миоглобин, и гемоглобин (Hb) содержат протез Heme
Группа

Неорганический кофактор: железо, Fe ²⁺ (железо),
связывание O ₂ удерживает Fe ²⁺ от окисления до Fe ³⁺

Миоглобин и гемоглобин содержат как органические, так и неорганические
кофакторы

Шесть координационных участков в протезе Heme
Группа:

четыре позиции заняты азотом (относительно
тот же самолет)

пятый участок по азоту от проксимального гистидина
остаток

шестой участок по кислороду или окиси углерода (азот
из дистального гистидина)

Окись углерода – токсичный побочный продукт метаболизма и гем.
фактически имеет сродство к CO на больше, чем O ₂ .

Mb и Hb разработали механизм (пока неизвестен)
чтобы отличить связывание с CO, тем не менее, CO связывает лучше, чем O ₂
и измеримое количество Mb и Hb в организме существует связанными с CO.

Миоглобин

Нормальный O ₂ Давление:

Миоглобин связывает кислород, когда рО ₂ высокий и
выделяет кислород при очень низком pO ₂

Кривая сродства к кислороду для миоглобина:

Когда все молекулы Mb имеют O ₂ связанный- 100%

Когда нет Mb молекулы имеют O ₂ связанный- 0%

Глядя на кривую:

1. высокое сродство к O ₂ , не более
физиологические условия O ₂ остается связанным с Mb.

2. только когда O ₂ падает очень низко, упражнения и т. Д.,
Mb высвобождает O ₂ для других тканей

3. “роль Mb заключается в хранении O ₂ для
освобождение во время кризиса, связанного с O ₂ лишения “

т.е. тюлени и киты содержат большое количество Mb (глубокие погружения)

Гемоглобин (Hb): имеет структуру, очень похожую на Mb

с одним очень примечательным исключением, Hb представляет собой тетрамер
с двумя типами субъединиц, альфа и бета.

два а
и два b (a ₂ b ₂ ,
называется нормальным гемоглобином HbA)

Это означает, что гемоглобин имеет четвертичную структуру и
должны иметь все четыре субъединицы, каждая со своими индивидуальными первичными, вторичными и
третичная структура, чтобы быть полностью функционирующим белком.

Кооперативность / Кооперативная привязка:

Когда молекула O ₂ связывается с первым
сайт, в тетрамерной структуре происходит конформационное изменение, которое влияет на
привязка к другим субъединицам.

Кривая связывания кислорода – характерная сигмоидальная (“S”)
форма.

Сравнение кривой сродства к кислороду для гемоглобина и миоглобина:

Hb захватывает O ₂ в легких и высвобождает его
к тканям салона

При pO ₂ 100 мм рт. Ст. Hb насыщен

При pO ₂ 20 мм рт.ст. Hb теряет большую часть своего O ₂

Даже при 40 мм рт. Ст. Hb частично теряет O ₂

Примечание:

-Количество Hb в крови настолько велико, что
способствует буферной способности крови.

No related posts.