Применение мелатонин: Мелаксен инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Melaxen Таблетки, покрытые оболочкой (3572)

Клиническое применение мелатонина в терапии расстройств сна uMEDp

Расстройства сна влияют на циркадианный ритм «сон – бодрствование», приводя к социальной и профессиональной дезадаптации. Несмотря на большой выбор лекарственных препаратов, предназначенных для коррекции данных состояний, не всегда удается достичь удовлетворительного результата от их применения. Кроме того, при употреблении некоторых из них, в частности бензодиазепинов, антидепрессантов, антигистаминных препаратов, может сформироваться зависимость, а при прекращении их приема – синдром отмены. В статье представлен обзор современных терапевтических возможностей использования препаратов мелатонина при различных нарушениях сна. Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – эндогенный гормон, вырабатываемый шишковидной железой, воздействует на внутрисуточную, сезонную ритмику и цикл «сон – бодрствование». Исследования продемонстрировали способность мелатонина синхронизировать циркадианные ритмы, снижать латентность медленного сна, увеличивать продолжительность сна и улучшать его субъективное качество. На данный момент назначение препаратов мелатонина входит в число самых распространенных методов коррекции внутрисуточных ритмов и некоторых видов инсомнии.

Применение мелатонина и его агонистов при различных видах расстройства цикла «сон – бодрствование»

Введение

Сон имеет фундаментальное значение для психического и физического здоровья человека. Недостаток сна – серьезный фактор риска ожирения, диабета, заболеваний сердечно-сосудистой системы и депрессии.

Расстройства сна включают в себя гиперсомнии, инсомнии (сопровождающиеся трудностью засыпания и поддержания сна, а также ранним пробуждением), нарушение циркадианного ритма, парасомнии, соннозависимые дыхательные расстройства. Нарушения сна приводят к возникновению сонливости, негативно влияют на способность выполнять повседневные и профессиональные задачи, связанные с концентрацией, переключением внимания, пространственным восприятием, ухудшают качество жизни. Кроме того, они оказывают значительную финансовую нагрузку на систему здравоохранения, затрудняют лечение основных соматических заболеваний [1].

В терапии расстройств сна применяются барбитураты, бензодиазепины, агонисты бензодиазепиновых рецепторов, антидепрессанты, анксиолитики. Их прием может сопровождаться большим количеством побочных реакций, например избыточной дневной сонливостью, снижением концентрации и переключения внимания, ухудшением кратковременной памяти. В отдельных случаях при длительной терапии может сформироваться зависимость, а при ее отмене – феномен рикошета. Все это в совокупности обусловливает актуальность поиска новых фармацевтических подходов для уменьшения количества и выраженности побочных реакций при сохранении должного уровня эффективности лечения.

К средствам, эффективным при определенных расстройствах сна и обладающим минимальным побочным действием при длительном приеме, относятся препараты мелатонина. Мелатонин – гормон, который в основном вырабатывается шишковидной железой с пиком активности в ночное время. Колебание его концентрации совпадает с циркадианным ритмом. Препараты на основе мелатонина хорошо переносятся пациентами всех возрастов, не вызывая зависимости [2–4]. Действие мелатонина реализуется за счет мембранных рецепторов МТ1 и MT2, оказывающих модулирующее влияние на архитектуру сна. Активация рецептора MТ2 увеличивает продолжительность медленноволнового сна, а МТ1 – вызывает снижение длительности медленноволнового сна [5, 6].

Мелатонин в лечении инсомнии

Среди расстройств сна наиболее распространены инсомнии, которые характеризуются в первую очередь трудностью инициации и поддержания сна, что в результате приводит к низкому качеству дневной активности. Причиной этого патологического состояния могут быть разнообразные эндогенные и экзогенные факторы. По результатам анкетирования, у пациентов с инсомнией выше значения индекса тяжести инсомнии (более 7 баллов), Питтсбургского индекса качества сна (более 5 баллов), а также результат по шкале депрессии Бека (10 и более баллов – по меньшей мере минимальные признаки депрессивного состояния). Люди, страдающие хронической инсомнией, как правило, более предрасположены к психиатрическим расстройствам, в первую очередь тревожно-депрессивным.

Инсомнии встречаются в общей популяции c частотой 4–6% [1, 7, 8]. С возрастом распространенность инсомнии возрастает, что, по некоторым данным, связано с инволюционным снижением уровня секреции мелатонина [9]. Архитектура сна начинает меняться уже в зрелом возрасте, причем изначально наблюдается сокращение продолжительности медленного сна.

Основными целями лечения инсомнии считаются повышение качества сна, увеличение его продолжительности, а также улучшение дневной активности. В качестве полисомнографических маркеров для объективизации эффективности терапии используются время бодрствования после начала сна (Wake Time After Sleep Onset – WASO), латентность сна (Sleep Onset Latency – SOL), количество пробуждений и эффективность сна. Несмотря на это, проведение полисомнографического исследования при инсомнии необязательно. Однако без него нельзя обойтись при подозрении на вторичный генез инсомнии и для исключения других расстройств сна. Долгосрочные эффекты терапии инсомнии позволяет оценить такой объективный метод, как ведение дневника сна (уровень рекомендации IIВ, основанный на консенсусе экспертов).

Американская академия медицины сна в рекомендациях 2008 г. в качестве средств лечения первичной инсомнии (психофизиологической, идиопатической и парадоксальной форм) указывает бензодиазепины и агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон (в России не зарегистрирован). При этом четких предписаний относительно того, с какой группы препаратов начинать терапию, нет. Для ослабления выраженности побочных действий бензодиазепинов допустимо их совместное применение с мелатонином. Показано, что агонисты мелатониновых рецепторов, по мнению пациентов, улучшают качество ночного сна, что подтверждается объективными данными (полисомнографическим исследованием). При этом достигаются основные критерии эффективности лечения инсомнии: снижение WASO и SOL не менее чем на 30 минут, уменьшение частоты пробуждений, увеличение продолжительности сна (более шести часов), повышение эффективности сна (отношение времени сна ко времени записи) до 80% и более [10, 11]. Однако с учетом короткого периода полувыведения мелатонина и агонистов мелатониновых рецепторов (таких как рамелтеон) основное направление применения данных препаратов – терапия пресомнических расстройств [11].

В рекомендациях Европейского общества исследователей сна 2017 г., подготовленных на основании метаанализа 109 исследований (n = 13 969) за период с 2005 по 2016 г., указывается на неоднозначную эффективность мелатонина и агонистов мелатониновых рецепторов при инсомнии. По результатам отдельных исследований достигались полисомнографические критерии эффективности терапии: снижение латентности сна, увеличение общего времени сна и его эффективности [12, 13]. В ряде исследований даже отмечено уменьшение количества ночных пробуждений, что демонстрирует эффективность мелатонина при интрасомнических расстройствах. Зависимости клинического эффекта от дозы не выявлено, но сделан вывод о высоком профиле безопасности мелатонина.

Мелатонин одобрен в Европе для лечения первичной инсомнии у взрослых старше 55 лет [14]. Многочисленные клинические исследования показали его эффективность при нарушениях засыпания у пациентов разных возрастных групп, в том числе детей с расстройствами аутистического спектра [15] и подростков, страдающих депрессией [16]. Кроме того, мелатонин продемонстрировал эффективность у детей с дефицитом внимания и гиперактивностью [17, 18] и лиц, получавших бета-блокаторы по поводу гипертонической болезни [19].

Таким образом, в основных клинических рекомендациях отмечается, что мелатонин при инсомнии положительно влияет как на субъективное восприятие качества ночного сна, так и на его объективные характеристики. Мелатонин эффективен при длительной терапии инсомнии, связанной преимущественно с трудностью засыпания и низким качеством ночного сна, у пациентов старше 55 лет (высокий уровень доказательности).

Одним из препаратов мелатонина, доступных в России, является Меларитм® (АО «ФП «Оболенское»). Он выпускается в дозировке 1,5 и 3 мг по 12 и 24 таблетки в упаковке и продается без рецепта. Препарат Меларитм® показан в качестве снотворного средства или адаптогена для нормализации биологических ритмов.

Мелатонин в лечении осложнений соннозависимых дыхательных расстройств

Одна из областей применения мелатонина – использование для снижения выраженности осложнений, вызванных нарушением дыхания во время сна: обструктивного и центрального апноэ, гиповентиляции, связанной со сном, и связанной со сном гипоксией. Многочисленные исследования на биологических моделях демонстрируют положительное влияние мелатонина на разворачивающийся патофизиологический каскад изменений в организме при соннозависимом дыхательном расстройстве. Так, мелатонин препятствует наращиванию концентрации глюкозы, которое происходит в периоды апноэ [20]. Модуляция мелатонином активности аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы уменьшает прогрессирование гипертрофии сердечной мышцы. Мелатонин также ингибирует экспрессию воспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и циклооксигеназы 2 [21]. Кроме того, мелатонин способствует снижению выраженности Са²⁺-обусловленного нарушения сократительной функции миокарда, снижая проявления эндотелиальной дисфункции.

Использование мелатонина в качестве профилактического средства позволяет предотвратить возникающее на фоне обструктивного апноэ ремоделирование сердца вследствие развивающейся гипоксии [22]. Влияние на сердечно-сосудистую систему реализуется за счет свойства мелатонина и агонистов мелатониновых рецепторов ингибировать рецепторы брадикинина В₂, а также димеризацию ангиотензинпревращающего фермента I, улучшая терапевтический контроль артериального давления [23]. Другой путь реализации эффектов мелатонина – стабилизирующее воздействие на рецепторы ангиотензина II и димеры ангиотензинпревращающего фермента и рецепторы брадикинина В₂, что ведет к увеличению выработки оксида азота эндотелиальными клетками, улучшая перфузию тканей. Активация MT1-рецептора способствует вазоконстрикции, а МТ2-рецептора – вазодилатации.

Таким образом, мелатонин может применяться в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии, которые могут быть как следствием соннозависимых дыхательных расстройств, так и коморбидными с ними состояниями. Данные эффекты мелатонина при соннозависимых дыхательных расстройствах обнаружены в результате немногочисленных исследований, поэтому пока не отмечены высоким уровнем рекомендаций.

Мелатонин в лечении гиперсомний

Гиперсомнии, в частности нарколепсия первого и второго типов, а также идиопатическая гиперсомния – заболевания, которые проявляются в основном избыточной дневной сонливостью. На данный момент для лечения этих состояний одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов  США (Food and Drug Administration – FDA) и используются за рубежом метилфенидат, модафинил, оксибат натрия и питолизан. Метилфенидат, будучи аналогом амфетамина, блокирует транспорт дофамина и норадреналина, повышая их концентрацию. Его прием сопровождается довольно большим количеством побочных эффектов. Модафинил лучше переносится, но может вызывать психологическую зависимость [24]. Оксибат натрия и питолизан достаточно хорошо переносятся. В данный момент проходит регистрация новых показаний для применения питолизана – лечение нарколепсии первого и второго типов с шестилетнего возраста.

Мелатонин может влиять на выраженность гиперсомнии опосредованно за счет положительного воздействия на архитектуру ночного сна, которое реализуется путем увеличения представленности парадоксального сна.

Описаны положительные эффекты лечения мелатонином у пациентов с гиперсомнией при болезни Паркинсона: препарат замедлял потерю дофаминпродуцирующих нейронов и способствовал подавлению транспорта дофамина [25]. Предполагается, что одна из причин чрезмерной дневной сонливости при болезни Паркинсона – уменьшение концентрации мелатонина [26]. Таким пациентам рекомендуется принимать мелатонин в средней суточной дозе 3 мг (средняя курсовая доза – 72 мг) [27].

Использование мелатонина у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями имеет перспективы, поскольку на биологических моделях был получен ряд интересных эффектов. Так, мелатонин, свободно проникающий через гематоэнцефалический барьер, активировал нейротрофический фактор мозга и циклооксигеназу 10, подавляя уровни фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 10 в плазме. В экспериментах продемонстрировано снижение количества апоптотических клеток, индуцированных фенилгидразином, что подтверждает роль мелатонина в нейропротекции и защите от апоптоза при окислительном повреждении нейронов [28].

Мелатонин в лечении расстройств цикла «сон – бодрствование»

Циркадианные нарушения цикла сна и бодрствования связаны с разобщением синхронизации эндогенного циркадианного ритма и воздействием внешней среды. Среди них можно отметить синдромы задержки и опережающей фазы сна, синдром смены часовых поясов, нерегулярный цикл «сон – бодрствование», не-24-часовой цикл «сон – бодрствование» и расстройство цикла «сон – бодрствование», обусловленное сменным графиком работы.

Циркадианный ритм регулируется мелатонином, причем сама выработка мелатонина зависит от внешних факторов, важнейшим из которых является свет. Он активирует ганглионарные клетки сетчатки, содержащие светочувствительный пигмент меланопсин. Внешние воздействия с избыточной активацией сигнальных систем, реализующихся через возбуждение супрахиазмальных ядер, обусловлены современным образом жизни человека, в частности использованием электронных устройств. Подобная избыточная активация может приводить к затруднению инициации сна и уменьшению его продолжительности [29].

В качестве одного из основных механизмов возникновения задержки фаз сна служит снижение секреции мелатонина [30]. Отмечается положительное модулирующее влияние мелатонина на циркадианный ритм «сон – бодрствование» и эффективность сна [31]. В отдельных исследованиях пациенты с задержкой и опережающей фазой сна в сочетании с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания принимали мелатонин в дозе 10 мг в течение четырех и более лет, причем на фоне терапии не было зафиксировано серьезных нежелательных явлений. Терапия мелатонином в дозе 3 мг для лечения расстройств цикла «сон – бодрствование» у детей не показала в отдаленном периоде нарушений в половом развитии. Однако данные исследования единичны и не имеют достаточного уровня доказательности [32].

В таблице представлены сведения об эффективности применения мелатонина и его агонистов при различных формах расстройства цикла «сон – бодрствование» [32]. Согласно рекомендациям по терапии данных состояний, мелатонин и его агонисты имеют достаточный уровень доказательности при синдроме задержки и опережающей фазы сна и синдроме нерегулярного цикла «сон – бодрствование». О том, в каких дозах назначать мелатонин, единого мнения нет, поскольку в исследованиях, на основании которых сформированы рекомендации, доза препаратов варьировалась от 0,3 до 10 мг.

Только для лечения синдрома не-24-часового цикла «сон – бодрствование» в 2014 г. FDA был одобрен агонист мелатонина (тасимелтеон).

Так называемые состояния нарушения цикла «сон – бодрствования», в частности джетлаг, возникающий при смене часовых поясов во время авиаперелета в восточном направлении, достаточно хорошо поддаются коррекции с помощью экзогенного мелатонина. При этом мелатонин положительно влияет на латентность и продолжительность сна. Агонисты мелатонина рамелтеон и тасимелтеон разрешены FDA для терапии синдрома смены часовых поясов, они эффективно ускоряют адаптацию к новому часовому поясу.

Мелатонин в лечении парасомний

Парасомнии – нежелательные физические или психологические феномены, которые формируются, как правило, в определенные стадии сна и проявляются различными симптомами, в том числе могут становиться причиной вторичной инсомнии. Достаточно часто парасомнии, особенно те, которые сопровождаются двигательными проявлениями, могут приводить к травмам различной степени выраженности, формированию психологических проблем или социальной дезадаптации [32, 33].

Наиболее ярко проявляется расстройство поведения в фазу быстрого сна. В терапии данной формы парасомнии с успехом используется клоназепам. Но его прием связан с многочисленными побочными действиями, типичными для бензодиазепинов, особенно если речь идет о пациентах пожилого возраста или больных с соннозависимым дыхательным расстройством. Фармакологической альтернативой клоназепаму может стать мелатонин, который способствует уменьшению выраженности двигательной активности во время парасомнического эпизода, что позволяет снизить частоту и тяжесть травм. По результатам немногочисленных исследований, прием мелатонина в дозе 3–15 мг приводил к значительной редукции парадоксального сна без атонии, а также выраженности двигательных проявлений расстройства поведения в фазу быстрого сна [34]. Благоприятный профиль безопасности делает применение мелатонина более привлекательным по сравнению с клоназепамом, особенно у людей пожилого возраста [35]. Американская академия медицины сна рекомендует использовать мелатонин (уровень доказательности В – относительно эффективен), но не указывает дозу, поскольку в исследованиях, на основании которых принималось решение о включении мелатонина в руководство, его назначали в дозах от 8 до 12 мг [36].

Заключение

Роль мелатонина в терапии инсомнии и расстройств цикла «сон – бодрствование» в настоящее время активно обсуждается. Немногочисленные клинические исследования демонстрируют положительные эффекты мелатонина в лечении нарушений сна, в частности гиперсомнии и парасомнии. Отмечается положительный эффект применения препаратов мелатонина для коррекции патофизиологического каскада, возникающего вследствие гипоксии на фоне соннозависимых дыхательных расстройств. Многочисленные клинические эффекты мелатонина обусловлены его универсальным модулирующим влиянием на физиологические процессы в организме и некоторыми общими чертами патогенеза таких патологических состояний, как инсомния и нарушение циркадианных ритмов.

Работа выполнена при поддержке АО «ФП «Оболенское».

Мелатонин — известные и новые области клинического применения

Открытие в 50-х годах XX века мелатонина группой исследователей, возглавляемых Лернером Аароном, послужило основанием для возникновения отдельного направления медицины и биологии. Несмотря на достаточное время, прошедшее с момента открытия мелатонина, изучение механизмов его воздействия на организм активно продолжается.

Первоначально мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) был обнаружен в шишковидной железе, но в последующем его синтез был обнаружен и в других органах и тканях [1—3].

Шишковидная железа по мере эволюционного развития биологических видов смещалась в дорсальном направлении, теряя фотосенситивную функцию. Взаимодействие ее с фоторецепторами глаза у человека осуществляется с помощью сложной полисинаптической связи, основными элементами которой являются супрахиазмальные ядра (СХЯ) гипоталамуса, выступающие в роли водителей ритма. Концентрация мелатонина, вырабатываемого в шишковидной железе, изменяется в циркадианном ритме. Максимум концентрации мелатонина наблюдается в ночное, минимум — в дневное время. Концентрация экстрапинеального мелатонина колеблется в значительно меньшем диапазоне. Но, несмотря на это, важность экстрапинеальных источников мелатонина не становится менее значимой по причине большого содержания в них мелатонина. Например, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) концентрация мелатонина в сотни раз превышает таковую в шишковидной железе [1, 3].

В последующем были обнаружены дополнительные экстрапинеальные источники мелатонина, например в других отделах центральной нервной системы [1, 3] или некоторых типах лейкоцитов [4, 5]. Функциональное значение этих источников выработки мелатонина на сегодняшний день изучено недостаточно.

Известно, что выработка экстрапинеального мелатонина нелинейна и зависит от ряда внешних условиях. Примером этому может служить постпрандиальная выработка в ЖКТ, при которой выделяется достаточно большое количество мелатонина, но лишь в течение короткого времени, не приводя к появлению хронобиологического эффекта [6].

Для лейкоцитарного мелатонина характерно паракринное и аутокринное действие в отношении окружающих клеток [7]. Снижение активности свободных радикалов наблюдается уже при малых концентрациях этого гормона [8]. В достаточно высоких концентрациях у мелатонина отмечается антиоксидантный эффект, который опосредуется регуляцией ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах в митохондриях, а также в супрессии пероксидантных реакций [9].

Мелатонину присущи и другие эффекты, а именно: регуляция циркадианных, сезонных ритмов; регуляция психоэмоциональной и когнитивной сферы; антиоксидантное, нейропротективное, геропротективное воздействие; иммуномодулирующее, вегетостабилизирующее, онко- и стрессопротективное действие [10, 11].

Множественность свойств мелатонина объясняется большим количеством мишеней, на которые данный гормон оказывает действие. Наиболее изученным механизмом реализации действия мелатонина остается его влияние на СХЯ гипоталамуса. Через СХЯ реализуется хронобиологическое действие мелатонина, и, конечно же, его снотворные эффекты.

Биологическое действие мелатонина осуществляется опосредованно благодаря двум мембранным рецепторам: МТ₁ и МТ₂. У человека концентрация рецепторов МТ₂ в СХЯ минимальна. Вне СХЯ обнаруживается большее количество этих рецепторов, они локализуются в двенадцатиперстной, ободочной, слепой кишке и аппендиксе, эпителии желчного пузыря, околоушной и поджелудочной железах, β-клетках эндокринной системы, коронарных и церебральных артериях, периферической сосудистой сети, жировой ткани. Помимо мембранных рецепторов к мелатонину имеются и ядерные рецепторы: RORα и RORβ. Распространенность RORα наиболее высока в Т- и В-лимфоцитах, нейтрофилах и моноцитах. RORβ обнаруживаются в основном в головном мозге, шишковидной железе, сетчатке и селезенке.

Изменение выработки мелатонина в первую очередь наблюдается при старении. При этом ночная концентрация мелатонина может значительно не изменяться, а вот дневная концентрация с возрастом имеет четкую тенденцию к снижению. Известно, что концентрация мелатонина динамически изменяется в течение суток. Имеется 2 эпизода повышения концентрации, первый из которых приходится на послеобеденное время, второй — на ночное.

Пожалуй, наиболее известными на сегодняшний день являются хронобиологические свойства мелатонина. Понимание динамичности физиологических и патологических процессов, происходящих в организме, послужило основанием для формирования отдельного раздела медицины — хрономедицины. Хрономедицина как наука находится на стыке нескольких дисциплин и приобретает в настоящее время значимый вес в понимании патогенеза многих хронических заболеваний.

Мелатонин в онкологии

Значительный интерес исследователей занимает вопрос онкостатического и антипролиферативного свойств мелатонина [6]. В этой области проведено большое количество исследований и метаанализов опубликованных работ.

До открытия мелатонина и выделения его как отдельной молекулы несколько исследований, проведенных в 20—40-е годы XX века, показали, что удаление шишковидной железы увеличивает возможность роста различных опухолей [12, 13]. Кроме того, в 1957 г. комплексная клинико-эпидемиологическая работа подтвердила связь между образованием кальцификатов шишковидной железы и заболеваемостью раком молочной железы [14].

K. Starr в своей клинической работе, проведенной в период 1967—1969 гг., одновременно использовал мелатонин внутривенно в высоких дозах в сочетании с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у пациентов с саркомами мягких тканей, на основании чего предположил, что не только АКТГ, но и мелатонин обладает ингибирующим действием на секрецию гормона роста [15].

Последующие исследования подтвердили, что мелатонин оказывает регулирующее воздействие на секрецию гормона роста [16]. Было высказано предположение, что мелатонин оказывает модулирующее действие также на секрецию эстрадиола, лютропина, пролактина и др.

В 1973 г. J. Berns сообщил о первом исследовании антиэстрогенных эффектов внутривенного введения мелатонина у женщин, страдающих раком молочной железы [17]. Другие ученые, независимо друг от друга, в 60—70-х годах использовали мелатонин в клинической онкологии, добиваясь впечатляющих результатов [18, 19], которые послужили основанием для применения мелатонина в онкологии.

Сегодня, с точки зрения клинического применения мелатонина, полученные данные не являются окончательными из-за отсутствия крупномасштабных рандомизированных исследований. Еще одним аспектом, до сих пор бурно обсуждаемым в онкологии, является иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие мелатонина, которое может оказывать косвенное благоприятное влияние на организм путем модуляции нескольких цитокинов и аутокоидов [20].

Противораковые свойства мелатонина, очевидно, реализуются с помощью нескольких механизмов: модуляции клеточного цикла и индукции апоптоза [21], сокращения миграции и инвазивности [22], торможения развития кровеносных сосудов опухоли [23].

Мелатонин показал положительные результаты во многих клинических испытаниях у больных раком. Метаанализ 10 рандомизированных клинических исследований у пациентов с прогрессирующим раком показал, что мелатонин снижал риск смерти на 34% за 1 год наблюдения [24]. Другой метаанализ исследований, посвященных использованию мелатонина в качестве вспомогательной терапии, выявил улучшение в 2,35 раза (95%ДИ 1,36—4,71) по сравнению с химиотерапией без приема мелатонина, со значительным снижением нежелательных явлений [25]. Кроме того, использование мелатонина параллельно с химиотерапией или лучевой терапией солидной опухоли привело к увеличению годичной выживаемости (относительный риск — RR=1,90; 95% ДИ 1,28—2,83, p=0,001) и значительному снижению связанных с проводимой терапией побочных явлений [26]. О каких-либо тяжелых побочных эффектах применения мелатонина не сообщалось.

В то же время рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легких показало, что использование мелатонина в сочетании с химиотерапией не повлияло на снижение выраженности и количества нежелательных явлений или выживаемость пациентов [27]. Быстрая прогрессия онкологического заболевания отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов — нарушаются циркадные ритмы, качество сна. Как оказалось, мелатонин воздействовал в первую очередь на качество жизни пациентов, демонстрируя эффективность по данным опросника качества жизни SF-36. Более выраженный результат (95% ДИ 0,01—5,38; p=0,049) был отмечен в пунктах, оценивающих социальное благополучие как аспект, определяющий качество жизни таких пациентов [22].

Настоящее исследование отличается от предыдущих тем, что прежде не были использованы контрольные группы плацебо или ослепление и, стало быть, существовал потенциальный риск искажения полученных результатов. Кроме того, большинство экспертиз было проведено одной и той же группой исследователей, в связи с чем существует необходимость проведения дальнейших независимых испытаний для оценки эффективности мелатонина при онкопатологии.

Результаты отдельных исследований подтверждают защитный эффект мелатонина при лучевой терапии [28]. Возникновение острого лучевого дерматита было значительно ниже (59% против 90%; p=0,038) в группе у пациентов, получавших мелатонин. Кроме того, у женщин старше 50 лет, принимавших мелатонин во время лучевой терапии, значительно реже возникал дерматит по сравнению с группой молодых пациентов, получавших ту же терапию (56% против 100%, р=0,021).

Во многих независимых исследованиях обсуждаются вопросы, связанные с дозой назначения мелатонина. Для физиологических доз (0,1—0,5 мг) показано антипролиферативное и онкостатическое воздействие этого гормона на отдельные типы опухолей. В высоких дозах (до 10 мг) наблюдалось цитотоксическое действие мелатонина на неопластические клетки [29].

Другим не менее важным аспектом влияния на физиологические и патологические процессы в организме является хронотропный эффект мелатонина, который активно реализуется в практической медицине в виде препаратов мелатонина или агонистов мелатониновых рецепторов.

Дополнительно к хронотропному, мелатонин оказывает антистрессовое влияние, что усиливает терапевтический эффект в отношении инсомний или нарушений циркадных ритмов, поскольку универсальными реакциями на стрессовое воздействие со стороны центральной нервной системы являются ухудшение сна, повышение эмоциональной лабильности в виде невротизации и биполярных депрессивных состояний, когнитивное снижение [30]. Изменения, происходящие при этом в организме, фиксируются на разных уровнях: молекулярном, клеточном и системном.

Антистрессовое воздействие мелатонина является неспецифическим, носит вспомогательный характер. Доказательством антистрессовых эффектов эпифизарного мелатонина служат изменения активности пинеальных клеток во время стресса, возрастание стрессового ответа при удалении шишковидной железы, а также возможность экзогенного мелатонина уменьшать дезадаптационные сдвиги на клеточном и организменном уровнях.

Другие эффекты мелатонина

Применение мелатонина при инсомнических расстройствах — одна из обсуждаемых тем в хрономедицине. Термин «гормон сна» закреплен за мелатонином по причине его эффективности при этом типе расстройств. Наибольшую эффективность мелатонин показывает при расстройствах сна у больных пожилого возраста, а также при инсомнии вторичного генеза. Прием мелатонина в вечернее время значительно облегчает засыпание. Полисомнографические показатели демонстрируют нормализацию латентности быстрого сна, увеличение относительного времени медленноволнового сна и повышение эффективности сна. Также гипнотический эффект достигается за счет гормональной стабилизации деятельности лимбической системы, участвующей в адаптивном поведении [31, 32].

Отмечена роль мелатонина в углеводном обмене, что формирует его антидиабетический эффект. Также антидиабетический эффект реализуется за счет изменения фаз суточной секреции, вызванных модуляцией часовых генов клеток поджелудочной железы [33, 34].

Воздействие мелатонина на сердечно-сосудистую систему подтверждено выраженными антигипертензивными эффектами в экспериментах на животных. Антигипертензивное действие обеспечивается как центральным, так и периферическим действием мелатонина. Подобные эксперименты послужили основанием для формирования рекомендаций по назначению мелатонина в комплексной терапии гипертонической болезни. Прием мелатонина позволяет нормализовать ритмику работы сердечно-сосудистой системы за счет улучшения реологических свойств крови, а также функции эндотелия. Отмечены вазодилататорные свойства мелатонина за счет активации мембранных мелатониновых рецепторов эндотелия [35].

В качестве синтетического аналога мелатонина, применяемого при терапии инсомнических расстройств, широко и успешно используется препарат мелаксен («Юнифарм Инк», США). Исследования, проводимые у пациентов с коморбидной инсомнией на фоне хронической церебральной сосудистой патологии, показали эффективность в отношении субъективных характеристик сна, а также достоверное уменьшение ночных пробуждений, сокращение длительности засыпания, удлинение ночного сна, повышение качества утреннего самочувствия [36].

В других исследованиях инсомния выступала в качестве коморбидного заболевания при болезни Паркинсона. При назначении мелаксена также получены значимые эффекты в отношении субъективных характеристик сна. При этом отмечено положительное воздействие и на клинические проявления болезни Паркинсона. Наблюдалось уменьшение ночной акатизии, сокращение пробуждений, которые пациенты связывали с позывами на мочеиспускание [37].

Снижение секреции мелатонина достаточно часто наблюдается при старении и заболеваниях различной этиологии. Наиболее частыми проявлениями эпифизарного дефицита этого гормона являются различные функциональные психопатологические расстройства в виде инсомнии, тревоги или депрессии. Недостаточная гигиена сна, а именно избыточное ночное освещение или ночная работа являются наиболее частыми причинами подавления выработки пинеального мелатонина, оказывающего хронобиологическое влияние на организм. Снижение выработки мелатонина в ряде случаев может быть вызвано нейродегенерацией, сопровождающейся изменением работы СХЯ, нарушением работы циркадного осциллятора. При этом периферические осцилляторы, находящиеся под контролем экстрапинеального мелатонина, могут быть интактны.

Успешная терапия заболеваний, связанных с недостаточной выработкой мелатонина, во многом зависит от клинических особенностей этих расстройств. В первую очередь к данным расстройствам относятся трудности засыпания и нарушения сна, возникающие при смене часовых поясов или внешних факторов, таких как температура, освещенность, магнитное поле и др.

Второй необходимый фактор, позволяющий достигать хороших терапевтических эффектов от применения экзогенного мелатонина, это отсутствие структурных повреждений гипоталамической области, области локализации СХЯ.

Следует отметить, что эффекты мелатонина основываются на модулирующем неспецифическом действии на эндокринную и иммунную системы организма. Одним из проявлений возрастной инволюции эпифиза является неблагоприятное течение многих психических и соматических заболеваний по мере старения. Терапия экзогенным синтетическим мелатонином, например препаратом мелаксен, позволяет достичь положительных результатов в комплексной терапии многих хронических заболеваний.

Публикация поддержана фирмой «Юнифарм Инк» (США).

ВИТА-МЕЛАТОНИН — универсальный адаптоген | Еженедельник АПТЕКА

Одним из важных факторов патогенеза таких наиболее распространенных заболеваний и синдромов, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, иммунный дисбаланс, климактерический синдром, ожирение и т.д., является дисфункция шишковидной железы (эпифиза). Вырабатываемый ею гормон — мелатонин модулирует функцию гипоталамо-гипофизарной системы, под контролем которой находятся практически все эндокринные железы человеческого организма. Поэтому применение лекарственных препаратов, в состав которых входит синтетический аналог мелатонина, нашло широкое применение в клинической практике. «Киевский витаминный завод» наладил выпуск первого отечественного препарата мелатонина — ТАБЛЕТКИ «ВИТА-МЕЛАТОНИН».

Существует циркадный ритм секреции мелатонина — избыток света тормозит его образование, а недостаточная освещенность повышает синтез и секрецию данного гормона.

Мелатонин как действующее вещество в составе лекарственных препаратов обладает широким спектром терапевтического действия. Он обеспечивает синхронизацию суточных ритмов, особенно при смене часовых поясов; способствует нормализации ночного сна; повышает устойчивость к психоэмоциональному стрессу, являясь универсальным адаптогеном; улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет увеличения содержания в нем гамма-аминомасляной кислоты; стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, в связи с чем его применение показано при некоторых инфекционных и онкологических заболеваниях (раке молочной железы, яичника, матки, предстательной железы). Мелатонин положительно влияет на жировой и углеводный обмен, снижая уровень общего холестерина в крови и нормализуя артериальное давление; уменьшает выраженность клинических проявлений климактерического синдрома у женщин, улучшает эректильную функцию у мужчин, а также дезинтоксикационную функцию печени у лиц обоего пола.

Одним из механизмов действия мелатонина является его способность защищать генетический аппарат клеток от повреждающего воздействия свободных радикалов. Известно, что нейродегенеративные заболевания сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов. Мелатонин способен замедлять развитие болезней Альцгеймера и Паркинсона за счет подавления перекисного окисления липидов, белков и нуклеиновых кислот. В настоящее время препараты мелатонина используют в целях замедления процессов старения, которые во многом обусловлены накоплением свободных радикалов в тканях организма.

Препарат ТАБЛЕТКИ «ВИТА-МЕЛАТОНИН» «Киевского витаминного завода» является отечественным синтетическим аналогом гормона шишковидной железы, регулирующего цикл сон — бодрствование за счет воздействия на нейрогуморальные механизмы центральной нервной системы. Он повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает выраженность стрессовых реакций; оказывает антиоксидантное действие, что обусловливает его мембраностабилизирующее влияние. Препарат нормализует проницаемость сосудистой стенки и повышает ее резистентность, улучшает микроциркуляцию, а также стимулирует реакции клеточного иммунитета.

ТАБЛЕТКИ «ВИТА-МЕЛАТОНИН» назначают для профилактики и лечения нарушений сна, включая хроническую бессонницу функционального происхождения, для повышения умственной и физической работоспособности, профилактики и лечения стрессовых реакций.

Препарат назначают внутрь в дозе 3–6 мг (1–2 таблетки) в сутки за 30 мин до сна, желательно в одно и то же время ежедневно. При необходимости дозу повышают до 9 мг. Курс лечения продолжают до восстановления нормального ритма сна и бодрствования. В целях профилактики препарат назначают в течение двух месяцев с недельным перерывом.

ТАБЛЕТКИ «ВИТА-МЕЛАТОНИН» могут вызывать сонливость, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами. Препарат может оказывать определенный контрацептивный эффект, поэтому женщинам, желающим забеременеть, его не следует принимать.

Побочных эффектов при применении лекарственного средства ТАБЛЕТКИ «ВИТА-МЕЛАТОНИН» не установлено. В отдельных случаях может отмечаться индивидуальная повышенная чувствительность к отдельным компонентам препарата. Его не рекомендуют принимать беременным.

По материалам, предоставленным
«Киевским витаминным заводом».

Коммерческий отдел:
(044) 468-52-63, 468-43-60

Мелатонин в лекарственном лечении больных различными злокачественными опухолями

В последнее время активно изучается противоопухолевая
активность гормона эпифиза мелатонина. Этой теме посвящены многочисленные опыты in vitro/in
vivo, в которых показана способность мелатонина тормозить злокачественный рост и
потенцировать действие цитостатиков [1–6]. Механизм противоопухолевого действия мелатонина
до конца не изучен (рис.1). Известны некоторые возможные аспекты торможения опухолевого роста
мелатонином – активация Т-хелперов 1 типа и увеличение продукции ряда цитокинов (IL-2,
IFN-γ, интерлейкина-6)[7,8], снижение экспрессии VEGF рецептора [9], активацией апоптоза в
опухолевых клетках [10-13], уменьшение активности теломеразы [14]. Все большее внимание также
уделяется применению мелатонина в клинических исследованиях с целью повышения эффективности
лекарственного лечения у пациентов с различными злокачественными опухолями, в том числе
посредством подавления метаболической иммуносупрессии. [15]

Рисунок 1. Противоопухолевый механизм действия мелатонина в клетках
рака молочной железы [Nooshinfar E., 2016].

В обзорной статье в журнале «Злокачественные опухоли» представлены данные о
применении мелатонина в лечении 3177 пациентов с различными солидными опухолями. Авторами был
проведен анализ 17–ти оригинальных исследований, в 14–ти из которых была проведена
оценка эффективности лечения (табл.1). Большинство из исследований включенных в анализ являлись
проспективными и рандомизированными, в которых пациенты были распределены на группы, получающие
стандартное лечение с добавлением мелатонина или без него. Мелатонин применялся как в
монотерапии, так и в комбинации с различными методами лекарственного лечения: гормонотерапией,
иммунотерапией или химиотерапией. Согласно результатам исследований применение мелатонина
приводило к увеличению объективных ответов и/или общей выживаемости пациентов, а также
сопровождалось к снижением частоты побочных эффектов лекарственной противоопухолевой терапии.
[15]

Таблица 1 – Метаанализ эффективности мелатонина в лечении различных злокачественных
опухолей (n=3177) [15].

Примечание:

НМРЛ –  немелкоклеточный рак легкого, КРР – колоректальный рак, РМЖ – рак
молочной железы, РЖ- рак желудка, ГЦР – гепатоцеллюлярный рак, РПЖ – рак
поджелудочной железы, ПКР – почечноклеточный рак, ОГШ – опухоли головы и шеи, РШМ
– рак шейки матки, РПРЖ – рак предстательной железы, РМП – рак мочевого
пузыря, РЯ – рак яичников, Т – тамоксифен, ЕР – цисплатин + этопозид, МТ
– митоксантрон, 5ФУ – 5 фторурацил +лейковрин, ПТ  – паклитаксел, ГЦ-
гемцитабин, ДР – доксорубицин, ТС  – цисплатин + паклитаксел, ГТ – гемцитабин +
цисплатин, Р – ралтитрексед, И – ифосфамид,  ECF – цисплатин+эпирубицин +
5 фторурацил, ТАХЭ – трансартериальная химиоэмболизация, И – иринотекан, Д  –
дакарбазин, FOLFOX – оксалиплатин + 5 Фторурацил + лейковорин.

По мнению авторов для внедрения в рутинную клиническую практику мелатонина как лекарственного
средства в составе комплексной терапии злокачественных опухолей требуется более глубокое его
изучение в рамках клинических исследований.

В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по
изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской
работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое
открытое рандомизированное исследование II фазы по оценке применения дакарбазина в сочетании с
мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1 линии терапии
диссеминированной меланомы кожи» (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838) [31],
«Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по
оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии с метформином или мелатонином у больных
местно-распространенным раком молочной железы» (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT02506777) [32] и «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое
исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с метформином или
мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» (ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT02506790) [33].

Список литературы:

1. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой
   активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевитым раком
   молочной железы // Вопр. онкол. – 1973. – № 10. – С. 99-101.
2. Мусатов С.А., Розенфельд С.В., Того У.Ф. и др. Влияние мелатонина на мутагенность и
   противоопухолевый эффект цитостатиков у мышей // Вопр. онкол. – 1997. – t. 44. –
   № 6. – С. 623-626.
3. Осипов М.А., Попович И.Г., Анисимов В.Н. и др. оценка влияния разных доз и схем введения
   доксорубицина в сочетании с МЛТ на модели перевиваемой опухоли Эрлиха у самок мышей sHR //
   Злокачественные опухоли. – 2014. – № 3. – С. 285.
4. Попович И.Г., Панченко А.В., Тындык М.Л. и др. Влияние противоопухолевых препаратов и их
   комбинаций с мелатонином на рост перевиваемой опухоли молочной железы с инкорпорированным
   геном HeR 2/ neu у самок мышей FBV // Материалы VII съезда онкологов и радиологов СнГ и
   евразии. – Казань, 2014. – С. 116.
5. Anisimov V.N., Alimova I.N., Yashin A.I. Dose dependent effect of melatonin on life span and
   spontaneous tumor incidence in female sHR mice // exp. Gerontol. – 2003. – Vol. 38
   (4). – P. 449-461.
6. Anisimov V.N., Zabezhinski M.A., Popovich I.G. et al. Inhibitory effect of melatonin on 7,12
   – dymethylbenz(a) anthracene – induced carcinogenesis of the uterine cervix and
   vagina in mice and mutagenesis in vitro // Cancer Lett. – 2000. – Vol. 156. – P.
   199-205.
7. Kidd P. Th2/th3 balance: The hypothesis, its limitations, and implications for health and
   disease//Altern Med Rev. – 2003.-V.8-I.3-P.223-246.
8. Miller S. C., Pandi-Perumal S. R., Esquifino A. I. et al. The role of melatonin in
   immuno-enhancement: Potential application in cancer//Int J Exp Pathol.-
   2006.-V.87-I.2-P.81-87.
9. Jardim-Perassi B., Ali S. Arbab, Ferreira L. et al.  Effect of Melatonin on Tumor
   Growth and Angiogenesis in Xenograft Model of Breast Cancer // PLoS One. 2014; 9(1): e85311.
10.  Paroni R., Terraneo L., Bonomini F. Antitumor activity of melatonin in a mouse model
    of human prostate cancer: relationship with hypoxia signaling // J. Pineal Res. –
    2014. – 57. – Vol.57. – P.43-52.
11. Wang J., Xiao X., Zhang Y. et al. Simultaneous modulation of COX-2, p300, Akt, and Apaf-1
    signaling by melatonin to inhibit proliferation and induce apoptosis in breast cancer cells
    // J. Pineal Res. – 2012. – Vol.53(1). – P.77-90.
12.  Chuffa L., Alves M., Martinez M. et al. Apoptosis is triggered by melatonin in an in
    vivo model of ovarian carcinoma // Endocr. Relat. Cancer. – 2015. Nov 10. pii:
    ERC-15-0463.
13.  Xi S.C., Siu S.W., Fong S.W., Shiu SY. Inhibition of androgen-sensitive LNCaP prostate
    cancer growth in vivo by melatonin: association of antiproliferative action of the pineal
    hormone with mt1 receptor protein expression //  Prostate – 2001. –
    Vol.46(1). – P.52-61.
14.  Leon Blanco M., Guerrero J., Reiter R. et al.  Melatonin inhibits telomerase
    activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro // J. Pineal Res. –
    2003. – Vol.35. – P. 204-
15. Семиглазова Т.Ю., Осипов М.А., Новик А.В., Клименко В.В., Анисимов В.Н. Перспективы
    использования мелатонина в клинической онкологии // Злокачественные опухоли. – 2016. –
    №4. – С.21-29.
16.  Lissoni P., Barni S., Ardizzoia A. Randomized study with the pineal hormone melatonin
    versus supportive care alone in advanced non small cell lung cancer resistant to a
    first-line chemotherapy containing cisplatin // Oncology. – 1992. – Vol.49(5).
    – P.336-9.
17.  Lissoni P., Barni S., Ardizzoia A. A randomized study with the pineal hormone
    melatonin versus supportive care alone in patients with brain metastases due to solid
    neoplasms // Cancer. – 1994. – Vol.73(3). – P.699-701.
18. Lissoni P.  Is there a role for melatonin in supportive care? //  Support. Care
    Cancer – 2002. – Vol.10(2). – P.110-6.
19. Lissoni P., Brivio F., Fumagalli L. Neuroimmunomodulation in medical oncology: application
    of psychoneuroimmunology with subcutaneous low-dose IL-2 and the pineal hormone melatonin in
    patients with untreatable metastatic solid tumors // Anticancer Res. – 2008. –
    Vol.28(2B). – P.1377-81.
20. Ермаченков М.Н. Влияние мелатонина на течение рака желудка и толстой кишки // автореф. дисс.
    кандидата мед. наук., Санкт-Петербург. – 2013. – 22 с.
21. Lissoni P. et al. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II study of
    tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen
    alone // Br. J Cancer. –  1995. –  Vol. 71(4). –  P.854-856.
22.  Lissoni P., Paolorossi F., Ardizzoia A.  et al. A randomized study of
    chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin,
    etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non-small
    cell lung cancer patients in a poor clinical state // J. Pineal Res. – 1997. –  Vol.
    23. –  Р.15–19.
23. Lissoni P.,  Chilelli M., Villa S. et al. Five years survival in metastatic non-small
    cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a
    randomized trial // J. Pineal. Res. – 2003. –  Vol. 35. – Р. 12–15.
24.  Lissoni P, Barni S, Mandalà M Decreased toxicity and increased efficacy of
    cancer chemotherapy using the pineal hormone melatonin in metastatic solid tumour patients
    with poor clinical status // Eur. J. Cancer. – 1999. – Vol.35(12). –
    P.1688-92.
25. Yan J., Shen F., Wang K., Wu M.  Patients with advanced primary hepatocellular
    carcinoma treated by melatonin and transcatheter arterial chemoembolization: a prospective
    study // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2002. – Vol.1(2). – P.183-6.
26.  Cerea G., Vaghi M., Ardizzoia A. et al. Biomodulation of cancer chemotherapy for
    metastatic colorectal cancer: a randomized study of weekly low – dose irinotecan alone
    versus irinotecan plus the oncostatic pineal hormone melatonin in metastatic colorectal
    cancer patients progressing on 5 – fluorouracil – containing combanations //
    Anticancer res. – 2003. – Vol. 23(2c). – P.1951 – 1954. 
27. Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in
    the treatment of advanced solid neoplasms // Pathol Biol (Paris) –  2007. –
    Vol.55 (3-4). – P.201-4.
28.  Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А.,  и др. Первые результаты клинической
    эффективности  применения   мелатонина и метформина у больных
    диссеминированной меланомой кожи, получающих первую линию системной терапии дакарбазином //
    Вопр. Онкологии. – 2016. – Т.62, №2. – С.324-329.
29.  Lissoni P., Brivio F., Barni S. Neuroimmunotherapy of human cancer with interleukin-2
    and the neurohormone melatonin: its efficacy in preventing hypotension // Anticancer Res.
    – 1990. – Vol.10(6). – P.1759-61.
30.  Lissoni P., Barni S., Tancini G. et al. A randomised study with subcutaneous low-dose
    interleukin 2 alone vs interleukin 2 plus the pineal neurohormone melatonin in advanced
    solid neoplasms other than renal cancer and melanoma // Br. J. Cancer. – 1994. –
    Vol.69(1). – P.196-9.
31. Comparison of Melatonin or Metformin and Dacarbazine Combination Versus Dacarbazine Alone in
    Disseminated Melanoma // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838
32.  Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer //
    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777
33.  Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast
    CancerClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790

Материал подготовил Михаил Анатольевич Осипов, лаборант-исследователь Научного отдела инновационных
методов терапевтической онкологии и реабилитации.

Применение мелатонина при нарушении сна Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА ПРИ НАРУШЕНИИ СНА

В.К. Датиева, Е.А. Ляшенко, О.С. Левин Кафедра неврологии РМАПО

Инсомния (бессонница) – самый распространенный вариант нарушения сна, для коррекции которого особенно часто применяют бензодиа-зепины или агонисты бензодиазепиновых рецепторов. Применение этих снотворных, особенно в пожилом возрасте, часто сопровождается развитием зависимости, когнитивных нарушений, постуральной неустойчивости и падений. Альтернативой указанным снотворным может служить мелатонин, физиологический регулятор сна и циркадного ритма. Применение мелатонина при инсомнии, особенно в пожилом возрасте, когда его секреция закономерно снижается, приводит к ускорению засыпания и улучшению качества сна, отсутствию сонливости на следующий день, повышению качества жизни. Клинический эффект может развиваться в течение нескольких дней. Препарат мелатонина (Мелаксен) не вызывает привыкания и рикошетного эффекта, не вступает во взаимодействие с антигипертензивными, антидиабетическими, гиполипидемическими и противовоспалительными средствами.

Ключевые слова: сон, мелатонин, снотворные.

Сон – жизненно важный процесс, который обеспечивает физическое и психологическое восстановление. Инсомния – расстройство инициации, поддержания и качества сна. Хроническая инсомния характеризуется длительностью не менее месяца, нарушением социальной, профессиональной или бытовой адаптации. Данное расстройство обозначается как первичная инсомния, отмечается у 15 % взрослых, чаще – у женщин и пожилых. У лиц старше 65 лет инсомния встречается в 40 % случаев.

БИОСИНТЕЗ МЕЛАТОНИНА И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

Мелатонин широко распространен в природе.ацетилсеротонин превращается в гидроксиин-дол О-метилтрансферазой в мелатонин. Процесс биосинтеза мелатонина носит циркадный характер. Синтез мелатонина в сетчатке происходит в том же ритме. Выявленное относительно недавно образование гормона в лимфоцитах человека, вероятно, свидетельствует о его участии в иммунологических процессах. Среди экстрапине-альных локусов образования мелатонина особое место занимает желудочно-кишечный тракт. Содержание гормона в ЖКТ превышает в несколько сотен раз его количество в эпифизе. Мелатонин ЖКТ может поступать в системную циркуляцию, особенно при высоком содержании триптофана в пище [9].

Регуляция синтеза мелатонина у млекопитающих осуществляется ретиногипоталамическим трактом (РГТ). РГТ берет начало в сетчатке и проецируется на супрахиазмальное ядро, которое является основным генератором циркадного ритма. В этом процессе принимают участие фоточувствительные ганглиозные клетки, содержащие фотопигмент – меланопсин [10].АТ, который является скорость-лимитирующим [11]. В течение светлой части дня активность супрахиазмального ядра (СХЯ) возрастает, а высвобождение НА в области эпифиза, наоборот, снижается. В темную же фазу СХЯ ингибируется, а под действием повышенного содержания НА синтез мелатонина усиливается [36].

Образование мелатонина в эпифизе регулируется и другими нейропептидами, вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y [12]. Синтезированный мелатонин не накапливается в эпифизе, а поступает через капилляры в системный кровоток и цереброспинальную жидкость

[13]. В течение короткого промежутка времени мелатонин достигает всех тканей организма [14]. Период полураспада мелатонина выглядит как биэкспоненциальная кривая. При этом первый максимум приходится на вторую минуту, а второй – на 20-ю [6]. Концентрация мелатонина в области 3-го желудочка оказывается в 20-30 раз выше, чем в крови. Однако с увеличением расстояния от эпифиза она быстро уменьшается. Продукция мелатонина подвержена значительным межиндивидуальным колебаниям. Однако значение подобных различий пока не выяснено

[14]. Циркулирующий мелатонин метаболизи-руется преимущественно в печени системой цитохром Р450 зависимой монооксигеназой, а затем подвергается конъюгации с сульфатом и экскретируется в виде 6-мелатонинсульфат; глюкуронирование происходит гораздо меньше. Внепеченочный метаболизм мелатонина значительно отличается от гепатического. Ткани нейронального происхождения, в том числе эпифиз и сетчатка, содержат деацетилирующие мелатонин ферменты, под влиянием которых гормон превращается в 5-метокситриптамин. Распад мелатонина может осуществляться и без участия каких-либо ферментов. Свободные радикалы и некоторые другие формы оксидан-тов вызывают образование циклической формы 3-гидроксимелатонина.

Поскольку мелатонин легко проникает через клеточные мембраны, он может оказывать влияние практически на все клетки организма. Действие гормона реализуется как посредством связывания с рецепторами, так и независимо от них. Мелатонин принимает участие в регуляции многих физиологических процессов, в том числе в цикле сон-бодрствование, колебании артериального давления, регуляции циркадианных ритмов, иммунологических реакциях, функции сетчатки, нейтрализации свободных радикалов, контролирует рост новообразований, регулирует секрецию бикарбонатов в ГИТ [3, 15].

РЕЦЕПТОРЫ МЕЛАТОНИНА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА

Часть эффектов мелатонина реализуются через мембранные рецепторы МТ1 и МТ2, относящиеся к суперсемейству рецепторов, сцепленных с G-белком. Указанные рецепторы ответственны за хронобиологическое действие супрахиазмального ядра – центрального пейсмейкера. МТ2-рецепторы главным образом индуцируют смену фаз, активация МТ1-рецепторов сопровождается снижением нейрональной активности. Кроме того, МТ1- и МТ2-рецепторы экспрессированы на периферических органах и клетках, где отвечают за ряд иммунологических функций, контролируют вазомоторные реакции. Активация МТ1-рецепторов сопровождается вазоконстрикцией, МТ2 – вазодилатацией. Ранее предполагалось существование МТ3-типа рецепторов. Однако в дальнейшем было установлено, что данный участок связывания является хинонредуктазой-2. Хинонредуктаза принимает участие в системе антиоксидантной защиты организма. Мелатонин обладает меньшим сродством к кальмодулину, а также к ядерным рецепторам семейства рети-ноевой кислоты: ЯОЯа1, ЯОЯа2 и RZRp. Первые два подтипа участвуют в модуляции иммунологических процессов, последний представлен в центральной нервной системе, в том числе в эпифизе [4, 16, 21]. Установлено отрицательное влияние мелатонина на проницаемость митохон-дриальных мембран, что может лежать в основе нейропротективного действия при нейродегене-ративных заболеваниях [17, 19, 20, 22].

МЕЛАТОНИН КАК ГИПНОГЕННЫЙ ПРЕПАРАТ

Тесная связь между ночным повышением эндогенного мелатонина и наступлением сна у человека предполагает участие данного гормона в регуляции сна. Способность мелатонина индуцировать наступление сна может быть опосредована блокадой циркадного механизма, поддерживающего уровень бодрствования. Подобное действие мелатонина реализуется через МТ1-рецепторы СХЯ.

Прием мелатонина в дозе 3-6 мг способствует наступлению сна. Особенно выраженный снотворный эффект достигался у лиц с низким содержанием эндогенного гормона в крови. Однако влияния на общую продолжительность сна не отмечено, таким образом, мелатонин выступает не столько в роли снотворного средства, сколько в качестве препарата, влияющего на временные характеристики сна. С другой стороны, комбинация мелатонина в дозе 3 мг с агонистами бензодиазепиновых рецепторов или бензодиазепинами для коррекции инсомнии сопровождалась повышением качества сна, его продолжительности, уменьшением времени засыпания, количества ночных пробуждений [29].

ю

о сч

ю

о

CN

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между повышением уровня смертности и продолжительностью сна. Подобная связь оказалась сильнее выраженной в группах лиц с увеличенной и уменьшенной продолжительностью сна в сравнении с нормой [31].

МЕЛАТОНИН КАК СИНХРОНИЗАТОР БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Доказательством эффективности влияния экзогенного мелатонина на суточные ритмы является способность препарата вызывать смену фаз эндогенных циркадианных ритмов и развитие сонливости. Многие исследования подтвердили, что назначение мелатонина изменяет показатели человеческих ритмов, в том числе сна, температуру тела, содержание эндогенного мелатонина, кортизола. Показано, что прием 6 мг мелатонина ускоряет «внутренние часы» на 1,5 часа.

Клинический эффект мелатонина зависит от времени его назначения. При его приеме перед сном и в первой половине ночи реализуется эффект ускорения смены фаз циркадианных ритмов, при этом во второй половине ночи и в первой половине следующего дня скорость наступления очередной фазы цикла снижается. Подобный эффект достигается в диапазоне доз 0,5-10 мг Эффект носит дозозависимый характер. Влияние мелатонина на скорость смены фаз циркадианных ритмов обусловлено его действием на МТ2-рецепторы СХЯ. Нормализация циркадианных ритмов при приеме мелатонина может иметь важное значение у лиц, работающих в ночную смену. Недостаток сна и усталость, отмечающиеся у лиц с ночным графиком работы, являются факторами риска производственных травм и катастроф.

Синхронизация синтеза эндогенного мелатонина с графиком работы людей, работающих в ночную смену, может сопровождаться улучшением дневного сна и бодрствования ночью. Было обнаружено, что у тех медсестер, у которых произошел перенос ночного пика синтеза мелатонина на другое время, отмечалась лучшая адаптация к условиям ночного графика работы. Мелатонин оказался эффективным в коррекции сонливости и нарушении бодрствования при синдроме смены часовых поясов [30].

Литература

1. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // РМЖ. – 2006. -Т. 14, № 23. – С. 1657-1664.

2. Мендель В.Э., Мендель О.И. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике // РМЖ. – 2010. – № 6. -С.336-342.

3. Левин Я.И. Клиническая сомнология: проблемы и решения // Неврологический журнал. – 2004. Т. 9, № 4. – С. 4-13.

4. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В. Нарушения сна у больных с деменцией при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2011. – № 9.

5. Reiter R.J. & Tan D.X. Melatonin: an antioxidant in edible plants // Annals of the New York Academy Sciences. – 2002. – № 957. – Р. 341-344.

6. Claustrat B., Brun J. & Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin // Sleep Med Rev – 2005. – № 9. – Р. 11-24.

7. Liu C., Fukuhara C., Wessel J.H. III, luvone P.M. Localization of Aa -nat mRNA in the rat retina by fluorescence in situ hybridization and laser capture microdissection // Cell and Tissue Research. –

2004. – № 315. – Р. 197-201.

8. Axelrod J. The pineal gland: a neurochemical transducer // Science. – 1974. – № 184. – Р. 13411348.

9. Bubenik G.A. Gastrointestinal melatonin: localization, function, and clinical relevance // Digestive diseases and Sciences. – 2002. – № 47. – Р. 2336-2348.

10. Berson D.M., Dunn F.A. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock // Science. – 2002. – № 295. – Р. 1070-1073.

11. Klein D.C. The 2004 Aschoff / Pittendrigh lecture: Theory of the origin of the pineal gland – a tale of conflict and resolution // J Biol Rhythms. – 2004. -№ 19. – Р. 264-279.

12. Hardeland R., Pandi-Perumal S.R. Melatonin // Int J Biochem Cell Biol. – 2006. – № 38. – Р. 313-316.

13. Tricoire H., Moller M., Chemineau P. Origin of cerebrospinal fluid melatonin and possible function in the integration of photoperiod // Reprod Suppl. -2003. – № 61. – Р. 311-321.

14. Macchi M.M. & Bruce J.N. Human pineal physiology and functional significance of melatonin // Front Neuroendocrinol. – 2004. – № 25. – Р. 177-195.

15. Zisapel N. Circadian rhythm sleep disorders: pathophysiology and potential approaches to management // CNS Drugs. – 2001. – № 15. -Р. 311-328.

16. Pappolla M.A., Chyan Y, Poeggeler B. An assessment of the antioxidant and the antiamyloidogenic properties of melatonin: Implications for Alzheimer’s disease // J Neural Transm. – 2000. – № 107. -Р. 203-231.

17. Mahlberg R., Kunz D., Sutej I. Melatonin treatment of day-night rhythm disturbances and sundowning in Alzheimer disease: an open-label pilot study using actigraphy // J Clin Psychopharmacol. – 2004. -№ 24. – Р. 456-459.

18. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R. Role of melatonin in neurodegenerative diseases // Neurotox Res. –

2005. – № 7. – Р. 293-318.

19. Viswanath V., Wu Y, Boonplueang R., Chen S., Stevenson F.F. Caspase-9 activation results in downstream caspase-8 activation and bid cleavage in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease // Neuroscience. -2001. – № 21. – Р. 9519-9528.

20. Wang X., Figueroa B.E., Stavrovskaya I.G. Methazolamide and melatonin inhibit mitochondrial cytochrome c release and are neuroprotective in experimental models of ischemic injury // Stroke. -2009. – № 40. – Р. 1877-1885.

МЕЛАКСЕН 24

ЕСТЕСТВЕННЫЙ СОН

И ПРЕКРАСНОЕ САМОЧУВСТВ1′

КОРРЕКЦИЯ ЦИКЛА СОН-БОДРСТВОВАНИЕ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ

Рег Ничер П М015325.'(И ЗЕИЗИ Пр<*дгпаиша;!:*7™о Компаний -Юннфпрч. И| 1к. ■ 15182.

М«*ла, ул. Шабйлбвка, д 31, стп 1-7 (<195| Н95 7Ш www.tJllipftлгm1ПJ

иЫ1РНАКМ

21. Rijk M.C., Launer L.J., Berger K., Breteler M.M., Dartigues J.F. Prevalence of Parkinson’s disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group // Neurology. – 2000. – № 40. – P 251-258.

22. Jou M.J., Peng T.I., Reiter R.J., Jou S.B. Visualization of the antioxidative effects of melatonin at the mitochondrial level during oxidative stress-induced apoptosis of rat brain astrocytes // Pineal Res. –

2004. – № 37. – P. 55-70.

23. Blask D.E., Dauchy R.T. Putting cancer to sleep at night: the neuroendocrine / circadian melatonin signal // Endocrine. – 2005. – № 27. – P. 179-188.

24. Kanishi Y., Kobayashi Y, Noda S., Ishizuka B. Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines // Pineal Res.. Effect of melatonin on proliferative activity and apoptosis in colon mucosa and colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Exp Toxicol Pathol. – 2000. – № 52. -P. 71-76.

26. Blask D.E., Brainard G.C., Dauchy R.T Melatonin-depleted blood from premenopausal women exposed to light at night stimulates growth of human breast cancer xenografts in nude rats // Cancer Res. –

2005. – № 65. – P. 11174-11184.

27. Maestroni G.J. The immunotherapeutic potential of melatonin. Expert Opin Invest // Drugs. – 2001. -№ 10. – P. 467-476.

28. Maestroni G.J.M., Cardinali D.P. Does melatonin play a disease-promoting role in rheumatoid arthritis? // Neuroimmunol. – 2004. – № 158. – P. 106-111.

29. Siegrist C., Benedetti C., Orlando A., Beltran J.M. Lack of changes in serum prolactin, FSH, TSH, and estradiol after melatonin treatment in doses that improve sleep and reduce benzodiazepine consumption in sleep-disturbed, middle-aged, and elderly patients // Pineal Res. – 2001. – № 30. -P. 34-42.

30. Olde Rikkert M.G. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review // Gerontol Geriatr. –

2001. – № 34. – P. 491-497.

31. Kripke D.F., Garfinkel L. Mortality associated with sleep duration and insomnia // Arch Gen Psychiatry. – 2002. – № 59. – P. 131-136.

32. Nishiyama K., Yasue H., Moriyama Y Acute effects of melatonin administration on cardiovascular autonomic regulation in healthy men // American Heart Journal. – 2001. – № 141. – E9.

33. Girotti L., Lago M., lanovsky O. Low urinary 6-sulfatoxymelatonin levels in patients with severe congestive heart failure // Endocrine. – 2003. -№ 22. – P. 245-248.

34. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M. Influences of melatonin administration on the circulation of women // American Journal of Physiology. -1998. – № 274. – P. 335-338.

35. Storr M., Koppitz P., Sibaev A., Saur D., Kurjak M. Melatonin reduces non-adrenergic, non-cholinergic relaxant neurotransmission by inhibition of nitric oxide synthase activity in the gastrointestinal tract of rodents in vitro // J Pineal Res. – 2002. – № 33. -P. 101-108.

36. Gerdin M.J., Masana M.I., Rivera-Bermudez M.A. Melatonin desensitizes endogenous MT2 melatonin receptors in the rat suprachiasmatic nucleus: relevance for defining the periods of sensitivity of the mammalian circadian clock to melatonin // The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology. – № 18. – P. 1646-1656.

Use of melatonin in sleep disorders

V.K. Datiev, E.A. Lyashenko, O.S. Levin

Department of Neurology RMAPO

Insomnia (sleeplessness) – the most common variant of sleep disorders, especially for the correction of which is often used benzodiazepines or agonists benzodia-zepinovyh receptors. The application of these hypnotics, especially in the elderly, cha-hundred accompanied by development of dependence, cognitive impairment, postural stability and non-downs. Alternative to the sleeping pills can serve Melatiahning, a physiological regulator of sleep and circadian rhythm. The use of melatonin with insomnia, especially in old age, when his natural secretion decreases, resulting in the acceleration of falling asleep and improve the quality of sleep, lack of sleepiness the next day, better quality of life. The clinical effect may develop over several days. The preparation of melatonin (melaxen) is not addictive and rebound effect, does not interact with antihypertensive, antidiabetic, hypolipidemic and anti-inflammatory agents.

Keywords: insomnia, melatonin, hypnotics.

LO

О CN

Влияние мелатонина на иммунную систему

Мелатонин является основным гормоном, синтезируемым эпифизом. Открытый еще в 1917 г Мак Кордом и Алленом, он представляет собой продукт гидроксилирования аминокислоты триптофана (N-ацетил-5-метокситриптофан). Синтез мелатонина происходит в отсутствие света, в то время как накопление его в эпифизе – в дневное время. Рецепторы этого гормона рассоложены на поверхности многих клеток: в мозге, сетчатке глаза, супрахиазматических ядрах, седловидном бугорке, яичниках мозговых и периферических артериях, почках, поджелудочной железе, эпителии желудочно-кишечного тракта, жировых клетках и клетках иммунной системы. (Dubocovich and Markowska, 2005; Dubocovich et al. 2010). Предполагается, что мелатонин вовлечен в адаптацию организма к сезонным и дневным изменениям количества света. Кроме этого, обнаружена связь изменения концентрации этого гормона в зависимости от менструального цикла у женщин. (Kostoglou-Athanassiou et al. 1998). Изначальное введение препаратов мелатонина в медицинскую практику было связано с проблемой восстановления цикла «сон-бодроствование» у лиц, стремительно меняющих часовые пояса при длительных перелетах, так называемых «джет лаг» ситуациях. У лиц, часто вынужденных перемещаться на большие расстояния, циркадные ритмы расстроены, отмечаются проблемы с засыпанием, слабость, рассеянность. (Herxheimer and Petrie, 2002). Однако вскоре стало появляться все больше данных о влиянии мелатонина на иммунную систему, его потенциальных противовоспалительных и антиоксидантных свойствах. (Giannoulia-Karantana et al. 2006, Tan et al. 2007). Другие исследования продемонстрировали роль мелатонина как природного противоопухолевого агента, способствующего защите от возникновения злокачественных новообразований. Точный механизм этого явления неизвестен, предположительно, указанный гормон участвует в стабилизации структуры ДНК, поддержании ее целостности. В настоящее время мелатонин применяется в качестве дополнения к адъювантной терапии при раке молочной железы (Srinivasan et al. 2011b; Zha et al. 2012).

Механизмы участия мелатонина в иммунорегуляции.

Взаимодействие между нейроэндокринной системой и иммунной заслуживает большое внимание вследствие выявления все большего количества аутоиммунных патологий. Серии экспериментов показали тесную связь между регуляцией иммунитета и гормонами, такими как мелатонин, кортизол, половые гормоны. В частности, при удалении эпифиза или химическом подавлении синтеза и секреции мелатонина в шишковидной железе наблюдалась выраженная иммуносупрессия. Иммуносупрессивный статус при этом был обратим при назначении мелатонина. (Carrillo-Vico et al. 2006) Выявлено, что рецепторы этого гормона экспрессируются в том числе и на поверхности CD4 T и CD8 T клеток, а также В-лимфоцитов.( Lissoni et al. 2008). При этом опытным путем in vivo установлено, что в условиях увеличения концентрации мелатонина увеличивается пролиферация Т-лимфоцитов, продукция NK-клеток (natural killer) и моноцитов в костном мозге мышей. У людей возможно увеличение концентрации цитокинов в периферическом кровотоке при увеличении количества рецепторов мелатонина. В противоположность этому, при лечении мелатонином отмечалось снижение экспрессии интерлейкина-2, интерферона-гамма, однако отмечалась активация Т-хелперов 2 типа, выделение ими цитокинов, таких как интерлейкин-4 и интерлейкин-10. Также этот гормон даже в небольших концентрациях способен снижать эффект от приема глюкокортикоидов. Множество исследований, большинство из которых все-таки выполнялось на мышах, продемонстрировали его протективный эффект в отношении вирусного энцефалита, септического шока, бактериальных инфекций, (Raghavendra et al.2010). Обсуждается применение мелатонина для стимуляции ответа у лиц со снижением иммунитета при бактериальных и вирусных инфекциях.

Применение мелатонина при аутоиммунных заболеваниях.

Однако, в некоторых экспериментах на животных, а также на колонии человеческих клеток in vitro, показано, что мелатонин, наоборот, способствует появлению воспалительных цитокинов. Активация клеточно-опосредованной цитотоксичности может привести к повышенной продукции антител, в том числе аутоантител. Аутоиммунные заболевания, при которых определенные компоненты нормальных тканей становятся аутоантигенами и подвергаются атаке со стороны собственной иммунной системы, наблюдаются примерно у 5% человеческой популяции. Еще в 2006 г Jimenez-Caliani et al. продемонстрировал, что эффект от мелатонина у мышей, предрасположенных к развитию системной красной волчанки, зависит от пола животного. Лечение мелатонином привело к улучшению состояния самок и ухудшению у самцов. Исследования продолжились, и С. Forrest et. al в 2007 г получил еще более странные данные. В исследовании приняло участие 75 человек, страдающих ревматоидным артритом. После рандомизации, больные получали в дополнение к основному курсу лечения мелатонин 10 мг на ночь или плацебо. Каждый месяц у них забирались анализы крови, оценка тяжести заболевания производилась до начала терапии мелатонином и через 6 месяцев. В крови анализировались такие показатели, как С-реактивный белок, СОЭ, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли – α (ФНО- α), продукты периоксидации липидов и метаболиты триптофана как предшественника мелатонина. В результате у больных, получавших дополнительно мелатонин, по сравнению с контролем наблюдалось увеличение СОЭ (P = 0.024), в контрольной группе , наоборот, имелась выраженная тенденция к снижению СОЭ (P = 0.022). Количество продуктов периоксидации липидов оставалось высоким у получавших мелатонин, в то время как в контрольной группе также имелась тенденция к их снижению. Концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО- α не имели статистически значимого изменения. Следовательно, несмотря на наблюдавшийся антиоксидантный эффект от приема мелатонина и повышение концентрации некоторых индикаторов воспаления, не отмечено статистически значимого изменения в профиле провоспалительных цитокинов как важнейших маркеров для оценки течения ревматоидного артрита, а также в самочувствии больных, по сравнению с контролем.

Таким образом, на сегодня действие мелатонина на иммунную систему окончательно не установлено, в последних работах по этой проблеме (Gu-Jiun Lin et al. 2013) отмечено, мелатонин вероятнее всего имеет дихотомический эффект на иммунную систему, одновременно активируя и подавляя определенные ее звенья. Требуются дальнейшие исследования для введения в терапию мелатонина в качестве активатора иммунитета во избежание серьезных побочных эффектов от такой терапии.

1. Forrest C. et al. Inflammatory status and kynurenine metabolism in rheumatoid arthritis treated with melatonin. Br J Clin Pharmacol. 2007

2. Gu-Jiun Lin et al. Modulation by Melatonin of the Pathogenesis of Inflammatory Autoimmune Diseases. Int J Mol Sci. 2013 June

Активное вещество МЕЛАТОНИН* (MELATONINUM*) | Компендиум

мелатонин — нейрогормон, регулирующий цикл сон — бодрствование; применяют главным образом при нарушениях сна. Эндогенный мелатонин вырабатывается шишковидной железой. Полагают, что экзогенный мелатонин может оказывать противосудорожное, антидепрессивное, антинеопластическое, нейропротекторное, антиоксидантное и гонадотропное действие и проявлять другие виды биологической активности. Обладает некоторой терапевтической активностью при лечении шума в ушах, мигрени, нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, рака молочной железы.

После приема внутрь мелатонин подвергается существенному пресистемному метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием 6-сульфаоксимелатонина; биодоступность мелатонина — 30–50%. При приеме внутрь в дозе 3 мг C_{maxв сыворотке крови и слюне достигается соответственно к 20-й и 60-й минуте. Мелатонин проникает через ГЭБ, определяется в плаценте. При повторном применении в течение суток некоторое количество мелатонина может накапливаться в жировой ткани. Средний T½ — 45 мин. Помимо образования 6-сульфаоксимелатонина, метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Экскретируется с мочой в виде 6-сульфаоксимелатонина и неизмененного мелатонина (0,01%).}

бессонница (в том числе при депрессии) и другие нарушения сна.

взрослым при легкой форме бессонницы назначают внутрь или сублингвально 0,3–3 мг приблизительно за 1–2 ч перед отходом ко сну. При необходимости дозу повышают до 6 мг.

При нарушениях сна, обусловленных депрессией, и прочих нарушениях сна назначают в дозе 5–10 мг внутрь за 1–2 ч до отхода ко сну.

период беременности и кормления грудью.

обычно развиваются через несколько дней после начала применения. Возможны продолжительное седативное действие, головная боль, депрессия, синусовая тахикардия, кожный зуд, сыпь, кошмарные сновидения, диспепсия, боль в области живота.

с осторожностью назначают больным пожилого возраста, пациентам с депрессией, деменцией, эпилепсией, заболеваниями печени и почек, эндокринной патологией, иммунодефицитными состояниями.

Мелатонин может вызывать сонливость, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, дексаметазон, флувоксамин и некоторые другие лекарственные средства могут изменять секрецию эндогенного мелатонина.

Мелатонин может оказывать влияние на эффективность гормональных препаратов (эстрогены, андрогены и др.), повышать связывание бензодиазепинов со специфическими рецепторами, поэтому их одновременное назначение требует медицинского контроля.

Мелатонин может потенцировать противоопухолевый эффект тамоксифена.

Дофаминергические и серотонинергические эффекты метамфетамина могут усиливаться при одновременном его применении с мелатонином.

Мелатонин может потенцировать антибактериальное действие изониазида.

описаны случаи передозировки мелатонина (24–30 мг). Наиболее вероятны дезориентация, продолжительный сон, ретроградная амнезия.

Помощь при ночном пробуждении

Пробуждение ночью нормальное?

Вы можете подумать, что хороший ночной сон означает, что ваша голова касается подушки, и вы не шевелитесь до утра. Но многие из нас просыпаются несколько раз в течение ночи, когда мы циклически проходим разные стадии сна. В большинстве случаев вы даже не замечаете этих маленьких моментов бодрствования. Но если вам трудно снова заснуть, это может расстраивать и, возможно, вызывать беспокойство.

Что вас будит?

Есть общие причины, по которым люди просыпаются ночью, в том числе:

Вам слишком жарко. Идеальная температура в помещении для сна – от 60 до 67 градусов. Если вы склонны к ночному потоотделению – возможно, у вас менопауза и вы страдаете от приливов – попробуйте использовать вентилятор и сложить одеяла, чтобы вы могли натягивать и снимать их по мере необходимости.

Тебе нужно в туалет. Пробуждение от мочеиспускания называется никтурией. Это может произойти, если вы выпьете слишком много воды (или алкоголя) прямо перед сном. Это также может быть вызвано проблемой со здоровьем, например, нелеченным диабетом или проблемами с мочевым пузырем. Посмотрите, поможет ли сократить употребление напитков за несколько часов до сна.

Продолжение

Ты храпишь. Распиловка бревен – не всегда проблема. Но иногда это может быть признаком того, что у вас обструктивное апноэ во сне, состояние, при котором вы постоянно перестаете дышать в течение ночи. Апноэ во сне может разбудить вас, а также связано с такими заболеваниями, как высокое кровяное давление.

Вы выпили слишком много алкоголя. Бокал или два вина могут показаться хорошим способом расслабиться в конце дня. Но алкоголь может испортить ваш сон.Поначалу это может облегчить засыпание, но вы, скорее всего, проснетесь посреди ночи или рано утром. Алкоголь также сокращает продолжительность восстановительного быстрого сна. А выпивка заставляет больше писать. Чем больше вы пьете, тем хуже сказывается на вашем сне. Лучше всего ограничиться одним напитком за несколько часов до сна.

Продолжение

Вы курите. Как и алкоголь, никотин вызывает бессонницу и может сократить время, которое вы проводите в спокойном фазе быстрого сна.

Продолжение

Вы обеспокоены или подавлены. Беспокойство и депрессия могут нарушить ваш сон, а плохой сон может усугубить проблемы с психическим здоровьем. Если вы страдаете от беспокойства или депрессии, обратитесь за помощью к врачу.

Вам больно. Примерно 2/3 людей, страдающих хронической болью, такой как боль в спине или побочные эффекты лечения рака, также имеют проблемы со сном. Если боль мешает вам отдохнуть, ваш врач может составить план лечения.

Вы вздремнули. Для большинства людей короткий сон (10-20 минут) до 15:00. не испортит ваш ночной сон. Но если у вас бессонница, возможно, вам лучше придерживаться строгого режима сна и избегать дневного сна.

У вас изжога. Кислотный рефлюкс, голод и чувство сытости могут заставить вас проснуться ночью.

Днем вы выпили кофеин. Употребление напитка с кофеином даже за 6 часов до сна может повлиять на ваш сон.

Что делать, если вам не спится

Если вы все еще ворочаетесь примерно через 20 минут, эксперты говорят, что вам следует встать с постели и выйти из комнаты. Отправляйтесь в другую часть дома, чтобы заняться спокойным занятием, например, медитацией, чтением книги или вязанием. Вернитесь в постель, когда почувствуете сонливость.

Когда обращаться к врачу

Например, вы можете чувствовать сонливость во время вождения, вам трудно сосредоточиться на работе, вы испытываете дополнительные эмоции или имеете проблемы с памятью. Если это случилось с вами, позвоните своему врачу.Они проверит наличие основных медицинских проблем, таких как апноэ во сне или проблемы с щитовидной железой. Если на ваш сон влияет проблема психического здоровья, такая как беспокойство или депрессия, ваш врач может направить вас к специалисту по психическому здоровью. Они могут предоставить консультации и, возможно, лекарства.

Как приспособиться к новому режиму сна во время путешествия

Когда вы летите через несколько часовых поясов за считанные часы, вы движетесь быстрее, чем могут отрегулировать внутренние часы вашего тела. Когда оно не синхронизируется с новым временем в пункте назначения, у вас могут возникнуть проблемы с засыпанием, когда вам нужно, и с чувством отдохнувшего.Короче говоря, у вас нарушение смены часовых поясов.

Проблемы со сном обычно возникают чаще, когда люди путешествуют на восток, потому что труднее ускорить время сна, чем отложить его. Но независимо от того, куда вы летите, вы можете предпринять несколько шагов, чтобы избежать смены часовых поясов.

Как бороться с реактивной задержкой

Лучше всего как можно скорее приспособиться к распорядку часового пояса пункта назначения. Воспользуйтесь этими советами, чтобы избежать проблем со сном во время путешествий:

• За несколько дней до поездки постепенно измените свои привычки сна в соответствии с часовым поясом пункта назначения.
• Сразу после посадки на рейс сбросьте часы на новый часовой пояс.
• Находясь на борту, старайтесь не спать слишком много.
• Пейте много жидкости. Обезвоживание мешает вашему телу приспособиться к новому ритму.
• Если вы чувствуете необходимость вздремнуть сразу после прибытия, ограничьтесь 2 часами.
• Попробуйте принять мелатонин. Этот гормон может помочь вам сбросить внутренние часы вашего тела, чтобы вы могли заснуть в нужное время. Принимайте дозу перед сном в пункте назначения каждую ночь, пока не привыкнете.
• Дневной свет может помочь сбросить внутренние часы. Попробуйте заняться физическими упражнениями на свежем воздухе, например, быстрой прогулкой, как только вы встанете утром.
• Не пейте слишком много кофеина или алкоголя и избегайте табака.
• Постарайтесь занять себя и общаться с другими людьми.
• Старайтесь лучше спать, пока вас нет дома.

Высыпайтесь в дороге

Многим людям сложно спать в гостиничном номере или в обстановке, отличной от их собственной кровати дома.Чтобы лучше спать вдали от дома:

• Возьмите с собой подушку или одеяло. Они могут помочь вам устроиться поудобнее.
• Возьмите с собой несколько личных вещей из дома (например, фотографии или кофейную кружку), чтобы облегчить ощущение пребывания в новом месте.
• Проверьте свою комнату на все, что может не дать вам заснуть, включая свет, проникающий сквозь шторы. Возьмите с собой маску для сна, чтобы заблокировать свет.
• Запросите номер в самой тихой части отеля и убедитесь, что он находится вдали от входов или лифтов.Используйте вентилятор или другой «белый шум», чтобы заглушить звуки соседей по отелю или уличного движения.
• Проверьте термостат вашей комнаты. Вы можете плохо спать, если в комнате теплее 75 F или холоднее 54 F.

The Future of Sleep Research

[MUSIC PLAYING]

DR. МАЙКЛ ЛАРСОН: Я думаю, что

творчество лежит в основе

того, что значит быть человеком,

, и мы больше всего связаны

с нашей человечностью

, когда создаем.

Мой средний ребенок, Джессика, она

была очень успевающей,

первый флейтист

в местной молодежной симфонии,

прекрасно играла на пианино,

все пятерки в школе.

Все это внезапно изменилось

, когда стало ясно, что ее дневной сон

становился для нее неконтролируемым

.

Я доктор Майкл Ларсон.

А днем ​​я профессор,

и изобретатель днем ​​

и ночью.

А у моей дочери нарколепсия.

[ИГРАЕТ МУЗЫКА]

Когда моя дочь наконец получила

диагноз нарколепсии,

и я никогда раньше не слышал о

об этой болезни.

Итак, я начал изучать все, что мог,

о сне,

и о том, как помочь людям лучше спать

.

Джессика справляется

с чрезмерным дневным временем

сонливостью из-за недостатка тела

правильного регулирования циклов сна

.

У нее также катаплексия, которая

– внезапная потеря мышечного тонуса.

Следовательно, обычно кто-то

рухнет на землю.

Нарколепсия привела к тому, что

у Джессики не хватило

глубокого сна

ночью.

Она просыпалась с ощущением

, как будто она тянула всю ночь,

, как будто ее сбил поезд.

ДЖЕССИКА: Я была измотана,

плохо спала.

Какое-то время я не знал, смогу ли я

поступить в колледж

, как я планировал

изначально.

Есть много вещей

, которые я вроде как начал

, чтобы задаться вопросом, нужно ли мне

, чтобы отказаться от них.

– душераздирающе смотреть, как

кто-то, кого ты любишь,

как моя дочь,

имеет дело с чем-то

, столь же изнурительным, как нарколепсия.

Я получил докторскую степень в Массачусетском технологическом институте

в области машиностроения,

и действительно открыл глаза на

на мысль, что если решения

еще не существуют, тогда перейдите на

и создайте его.

[Бинауральный тон]

Люди давно используют то, что мы называем бинауральными тонами

.

2000 лет назад тибетские монахи

использовали поющие чаши, которые

имели очень интересный эффект

на мозг естественным образом

, чтобы стимулировать медитацию

и успокаивать.

Я оптимизировал это для сна

, используя фактические измерения мозговых волн

в реальном времени

, чтобы настроить эти тоны

индивидуально.

Наша группа в университете

поместила пациентов в аппарат МРТ

и посмотрела на мозг

с помощью этих тонов.

У меня много науки

, чтобы показать нам

, что особые тоны на самом деле

действительно помогают людям спать.

Sleep Shepherd

– это удобная повязка на голову

, которую люди носят, когда

спят.

И он имеет

встроенных динамиков, воспроизводящих

бинауральных тонов.

И спереди

оголовья датчик мозговых волн

, который постоянно

отслеживает активность мозга

в ночное время

будет регулировать эти тона, когда

обнаружит, что кто-то идет

вне сна, чтобы помочь им снова погрузиться в глубокий сон.

Итак, продукт разработан

как для того, чтобы помочь людям заснуть,

, так и для того, чтобы помочь людям оставаться

спящими.

[ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ МУЗЫКИ]

Я получал электронные письма, телефонные звонки

от самых разных людей

из всех слоев общества, которые имели дело

со сном, включая нарколепсию

.

Я понимаю, что Sleep

Shepherd не является волшебным средством

или лекарством от этого состояния.

Я обнаружил, что могу поделиться

важными вещами

из моего собственного исследования,

, но в основном из общения с

с Джессикой

и наблюдения за тем, как

она справляется с нарколепсией в своей собственной жизни.

ДЖЕССИКА: Это потрясающе.

Это … честно говоря, это изменило

мою жизнь.

Я перестал работать

и очень болею

все время,

и я собираюсь закончить колледж

.

Таким образом,

стало огромной разницей.

DR. МАЙКЛ ЛАРСОН:

Моя самая большая мотивация для меня

– размышления о том, как я могу

помочь людям жить лучше.

Я не могу вам сказать, что

прекрасное чувство, которое для меня

как папа,

знать, что я сделал что-то

, чтобы помочь своей дочери.

[ИГРАЕТ МУЗЫКА]

Польза для здоровья и применение мелатонина

Мелатонин, вырабатываемый организмом естественным путем, является гормоном, который помогает регулировать циклы сна и бодрствования и регулировать различные гормоны в организме. Он сделан из триптофана аминокислоты.

Тело вырабатывает мелатонин в темноте (для подготовки ко сну) и подавляет выработку в светлое время суток.По мнению некоторых сторонников, прием мелатонина в виде синтетических добавок мелатонина может помочь улучшить сон.

Пит Барретт / Digital Vision / Getty Images

В 1970-х и 1980-х годах исследования влияния мелатонина на сон привели к росту использования добавок мелатонина в качестве альтернативного лечения расстройств сна. В середине 1990-х годов популярность добавок мелатонина при смене часовых поясов и некоторых возрастных расстройствах резко возросла.

Использование мелатонина

В альтернативной медицине добавки мелатонина используются для корректировки цикла сна и бодрствования организма и, как говорят, помогают при следующих проблемах со здоровьем:

• Реактивная задержка
• Бессонница
• Нарушения сна из-за сменной работы
• Синдром задержки фазы сна
• Бессонница, связанная с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизмом, церебральным параличом и слепотой.
• снотворное после прекращения приема бензодиазепиновых препаратов
• Для уменьшения побочных эффектов отказа от курения
• Бессонница из-за приема лекарств (например, бета-адреноблокаторов)

Некоторые сторонники утверждают, что мелатонин может бороться с некоторыми формами рака, а также уменьшать некоторые побочные эффекты химиотерапии. Кроме того, считается, что мелатонин помогает при бессоннице, связанной с определенными состояниями, такими как болезнь Альцгеймера, депрессия и шизофрения.

Польза мелатонина для здоровья

Вот более подробный анализ использования мелатонина в альтернативной медицине и его возможных преимуществ для здоровья:

1) Время смены часовых поясов

Путешествие по часовым поясам нарушает циркадный ритм.Предварительные данные свидетельствуют о том, что добавки мелатонина могут уменьшить некоторые симптомы смены часовых поясов, особенно у людей, путешествующих на восток и / или пересекающих пять или более часовых поясов. Мелатонин может улучшить бдительность в течение дня, координацию движений и, в меньшей степени, дневную усталость. .

Похоже, что наилучшие результаты достигаются, когда добавки мелатонина начинаются в день путешествия и принимаются перед сном в пункте назначения. Обычно его принимают в течение нескольких дней.

2) Бессонница

Мелатонин сокращает время, необходимое для засыпания, но только примерно на 12 минут (согласно одному исследованию).Ряд исследований показывают, что оптимальное время для приема добавок мелатонина – от получаса до двух часов до желаемого времени сна. Есть некоторые свидетельства того, что мелатонин может быть более полезным для пожилых людей, возможно, потому, что в их организме может быть меньше мелатонина. Большинство исследований были небольшими и непродолжительными, поэтому необходимы дальнейшие исследования.

3) Посменная работа

Несмотря на то, что работа в ночную смену нарушает циркадный ритм, мало доказательств того, что мелатонин может регулировать режим сна у людей, которые работают ночью и спят днем.Похоже, что он не улучшает сон после сменной работы или не улучшает бдительность во время сменной работы. Взаимодействие с другими людьми

4) Проблемы со сном, связанные со слепотой

Мелатонин может улучшить нарушения сна у слепых людей.

5) Синдром задержки фазы сна

Мелатонин был исследован для людей с синдромом отсроченной фазы сна. Исследования показывают, что ежедневное потребление до четырех недель может улучшить сон за счет сокращения времени, необходимого для засыпания, и увеличения времени начала сна.Однако в течение одного года после прекращения приема добавок было отмечено возвращение к режиму сна, предшествовавшему лечению.

6) Проблемы со сном, связанные с нарушениями развития

Был проведен ряд предварительных исследований и сообщений о случаях использования мелатонина у детей с расстройствами, приводящими к нарушениям сна, такими как расстройства аутистического спектра, церебральный паралич или эпилепсия. Исследования, проведенные до сих пор, показывают, что мелатонин может сократить время засыпания и увеличить продолжительность сна.Однако побочные эффекты и безопасность длительного или регулярного приема мелатонина у детей неизвестны.

Предупреждения

Хотя исследования, как правило, изучали использование мелатонина на срок до двух месяцев, побочные эффекты и безопасность длительного или регулярного использования добавок мелатонина не известны. Некоторые эксперты считают дозы, обычно содержащиеся в добавках мелатонина, от 3 до 5 миллиграммов, слишком высокими и говорят, что количества в диапазоне от 0,1 до 0,5 миллиграмма более разумны.

Добавки мелатонина не следует принимать детям и подросткам, поскольку есть некоторые опасения, что добавки мелатонина могут отрицательно повлиять на развитие гонад. Высокие дозы мелатонина могут тормозить овуляцию. Беременным и кормящим женщинам, а также женщинам, пытающимся зачать ребенка, следует избегать использования мелатонина.

Побочные эффекты мелатонина могут включать сонливость, головную боль, головокружение, яркие сны, кратковременные изменения настроения и временное снижение внимания и равновесия.Люди не должны садиться за руль или использовать механизмы в течение пяти часов после приема мелатонина. Мелатонин может вызывать спазмы в животе, тошноту и рвоту, снижение артериального давления и, в редких случаях, галлюцинации или паранойю.

Мелатонин может увеличить риск кровотечения, поэтому его не следует использовать людям, принимающим варфарин (кумадин®) или другие лекарства, влияющие на свертываемость крови, или людям с нарушениями свертываемости крови.

Мелатонин влияет на выработку других гормонов. Сообщалось об увеличении размера груди у мужчин и уменьшении количества сперматозоидов.Мелатонин также может влиять на уровень сахара в крови и уровень инсулина.

Мелатонин может влиять на иммунную функцию. Неизвестно, как это повлияет на людей с аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, псориаз, болезнь Крона, ревматоидный артрит, волчанка и диабет 1 типа. Его нельзя принимать реципиентам трансплантата.

Добавки мелатонина могут ухудшить симптомы у людей с депрессией, поэтому людям с депрессией следует принимать мелатонин только под наблюдением врача.Это также может увеличить риск судорог у людей с судорожными расстройствами. Мелатонин расщепляется печенью, поэтому людям с заболеваниями печени может потребоваться избегать приема мелатонина.

Мелатонин может взаимодействовать с лекарствами и добавками, такими как:

• Лекарства от высокого кровяного давления
• Лекарства, подавляющие иммунную систему, такие как циклоспорин
• Антидепрессанты
• Кортикостероиды (используются при воспалительных состояниях, таких как артрит)
• Бензодиазепины, такие как диазепам и другие препараты, вызывающие седативный эффект
• Травы вызывающие сонливость, например кава-кава и валериана
• Трава St.Зверобой

Использование мелатонина для здоровья

Важно отметить, что самолечение заболевания и отказ от стандартного лечения или его откладывание могут иметь серьезные последствия. Здесь вы можете получить советы по использованию добавок, но если вы рассматриваете возможность использования мелатонина для каких-либо целей, сначала обязательно проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом.

Безопасно ли длительное использование мелатонина?

По крайней мере 3 миллиона американцев принимают добавки мелатонина, чтобы помочь с проблемами сна, такими как бессонница и нарушение биоритма.И взрослые, и дети используют такие добавки ежедневно, многие на постоянной основе. Но безопасно ли использовать мелатонин в течение длительного времени? Какие побочные эффекты могут возникнуть при регулярном употреблении мелатонина?

Как добавки мелатонина влияют на ваше тело

Мелатонин входит не только в добавку, которую вы покупаете в продуктовом магазине. Ваше тело вырабатывает собственный мелатонин – гормон, который помогает регулировать цикл сна и бодрствования.Естественный уровень мелатонина повышается ночью, когда темно, что облегчает засыпание, а затем падает с приближением дневного света, чтобы вы могли проснуться.

Однако иногда нарушается выработка мелатонина. Одна причина: использование цифровых устройств, таких как сотовые телефоны, ноутбуки и планшеты, прямо перед сном, что для многих из нас сегодня является слишком распространенным явлением. К сожалению, эти устройства излучают свет, который может выключить или замедлить высвобождение мелатонина и нанести вред вашей способности спать. Прием добавок мелатонина может помочь решить эту проблему (хотя исследования эффективности неоднозначны).

Другие причины, по которым люди обращаются к добавкам мелатонина, включают путешествия по часовым поясам; рабочие ночные смены; необходимость вставать на работу или учебу раньше, чем это требуется вашим биологическим часам; старение, что может вызвать снижение выработки мелатонина; и наличие заболевания, которое нарушает сон.

Исследования показывают, что добавки мелатонина могут помочь уменьшить смену часовых поясов и помочь вам быстрее просыпаться (по сути, сдвиг биологических часов – благо для полуночников).Он также может улучшить сон пожилых людей и детей, которым у обоих может быть труднее вырабатывать мелатонин самостоятельно.

Однако исследования о пользе мелатонина при бессоннице для большинства людей неоднозначны. Американская академия медицины сна заявляет, что недостаточно научных данных, подтверждающих использование мелатонина для засыпания или засыпания. Исследования показывают, что в среднем мелатонин сокращает время, необходимое для засыпания, всего примерно на 7 минут.

Возможные побочные эффекты добавок мелатонина

Тем не менее, ваш врач может предложить вам попробовать мелатонин на краткосрочной основе, если у вас проблемы со сном, поскольку для большинства людей он не вызывает нежелательных побочных эффектов и не вызывает привыкания.Однако это не означает, что он не имеет побочных эффектов. Около 2% потребителей мелатонина испытывают следующие побочные эффекты мелатонина:

Дети могут отмечать те же побочные эффекты, что и взрослые, а также возбуждение и ночное недержание мочи.

Другие, более редкие побочные эффекты, на которые следует обратить внимание вашего врача, включают:

• Когнитивные проблемы: спутанность сознания, дезориентация и отсутствие бдительности

Большинство этих побочных эффектов мелатонина проходят сами по себе в течение нескольких дней. или прекратите, если вы перестанете принимать мелатонин.Некоторые, особенно дневная сонливость, могут быть вызваны приемом слишком большой дозы. Уменьшение количества, которое вы принимаете, может облегчить эти эффекты. Кроме того, избегайте вождения или использования механизмов после приема мелатонина, особенно если вы не уверены, как он повлияет на вас или вызывает сонливость.

Другой причиной побочных эффектов мелатонина может быть лекарственное взаимодействие. Известно, что мелатонин взаимодействует с некоторыми типами лекарств, в том числе:

• Разжижающие кровь (антикоагулянты) и антитромбоцитарные препараты

• Противосудорожные препараты (противосудорожные препараты)

• Седативные и успокаивающие препараты (такие как как бензодиазепины)

• Антидепрессанты, включая флувоксамин и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Это означает людей с такими состояниями, как нарушения свертываемости крови, эпилепсия, диабет, депрессия и аутоиммунные состояния, а также те, кто принимает противозачаточные таблетки , следует проконсультироваться со своим врачом, прежде чем начинать прием мелатонина.

Долгосрочное употребление мелатонина и другие проблемы безопасности

Безопасно ли бессрочное употребление мелатонина? Следует ли беспокоиться о долгосрочных побочных эффектах мелатонина?

К сожалению, проведено мало исследований, которые могли бы помочь найти ответы на эти вопросы. В целом, использование мелатонина считается безопасным только на срок до трех месяцев, хотя многие люди принимают его гораздо дольше.

Эксперты предупреждают, что людям с определенными заболеваниями не следует принимать мелатонин из-за отсутствия исследований о его влиянии на них.Эти условия включают:

• Беременность: кормящим мамам также следует избегать приема мелатонина.

• Деменция: люди с деменцией по-разному метаболизируют мелатонин, что может привести к чрезмерной дневной сонливости, которая может привести к падению.

• Синдром беспокойных ног: мелатонин снижает количество столь необходимого дофамина в мозгу больных.

Некоторые дети принимают мелатонин на длительной основе из-за проблем со сном, вызванных аутизмом, СДВГ, тревожными расстройствами, депрессией или другими состояниями.Сон важен для здоровья, и мелатонин, по-видимому, помогает детям с определенными расстройствами лучше спать. Например, Американская академия педиатрии сообщает, что длительное употребление мелатонина может улучшить качество сна у детей с расстройством аутистического спектра. Однако некоторые эксперты опасаются, что длительное употребление мелатонина у детей может помешать их росту и развитию, например, отсрочив наступление половой зрелости.

Исследования также еще не установили подходящие дозировки мелатонина.Очень маленькие дозы – 0,5 миллиграмма или меньше – производят уровни, аналогичные тем, которые вырабатываются вашим организмом естественным путем. Но пероральные добавки от 1 до 10 миллиграммов могут повысить уровень мелатонина в крови от 3 до 60 раз от нормы.

При отсутствии руководств, подтвержденных исследованиями, эксперты советуют детям принимать не более 3–6 миллиграммов. Рекомендуемые начальные дозы для взрослых составляют от 0,5 до 5 миллиграммов. Продукт доступен в количествах до 10 миллиграммов. Поговорите со своим врачом, чтобы определить подходящую для вас дозировку.

Как правило, эксперты рекомендуют принимать наименьшее количество мелатонина, необходимое для достижения эффективности, и принимать его в течение короткого времени, например, от 1 до 2 месяцев. Затем переоцените свой сон. Имеет ли значение мелатонин? Вы испытываете побочные эффекты? Не могли бы вы попробовать альтернативы улучшению сна, например, избегать использования светоизлучающих устройств перед сном (или использовать специальные фильтры синего света или очки, чтобы блокировать этот свет)?

Если у вас проблемы со сном, обсудите их со своим врачом или поставщиком медицинских услуг, а не начинайте курс приема добавок самостоятельно.Таким образом можно свести к минимуму побочные эффекты и потенциально опасные взаимодействия с лекарствами. Вы также можете найти другие решения своих проблем со сном, кроме добавок мелатонина.

снотворных: как использовать мелатонин для лучшего сна

Добавка может улучшить ваши шансы заснуть, если вы выполните следующие действия.

При случайных бессонных ночах или кратковременной помощи при бессоннице некоторые люди обращаются к снотворным. Одним из наиболее распространенных вариантов является мелатонин, доступный как по рецепту, так и без рецепта.Было показано, что мелатонин помогает людям, которые испытывают трудности с засыпанием, а также иногда испытывают бессонницу. Это может быть особенно эффективно для людей с сменной работой, требующей сна в светлое время суток, и для тех, кто испытывает смену часовых поясов после путешествий. Узнайте больше о том, как мелатонин может помочь вам лучше спать.

Что это такое
Мелатонин – это естественный гормон в организме, который влияет на цикл сна и бодрствования. Его уровень повышается вечером (вызывая сонливость) и снижается утром (помогая вам стать более бодрым).Наш организм обычно вырабатывает достаточно мелатонина, чтобы помочь эффективно регулировать этот цикл сна и бодрствования, но в периоды, когда трудно уснуть (например, в напряженную рабочую неделю или во время путешествия), добавки мелатонина могут помочь. Если вы все же решили принимать мелатонин, следующие советы помогут вам получить от добавки максимальную пользу.

• Не переусердствуйте. Не нужно принимать большую дозу. Рекомендуется от одного до трех миллиграммов мелатонина.
• Как раз вовремя. Лучше всего принимать добавки мелатонина за два часа до сна. Если вы используете мелатонин, чтобы предотвратить смену часовых поясов, начните принимать его за несколько дней до отъезда в поездку. Установите время так, чтобы вы принимали добавку за два часа до того, как будет ложиться спать в новом часовом поясе.
• Следите за побочными эффектами. Хотя в целом мелатонин безопасен, побочные эффекты могут включать головную боль, тошноту и головокружение. Поскольку это также может вызвать сонливость, вам следует подождать пять часов после приема добавки, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.

Повысьте свои шансы на успех
Мелатонин – не панацея от сна. Чтобы хорошо выспаться, вам все равно необходимо придерживаться здоровых привычек сна, например, избегать использования телефона и других технических устройств за час до сна и расслабляться вечером с помощью расслабляющих занятий или ритуалов перед сном.

Также важно отметить, что, хотя мелатонин может помочь в лечении периодической бессонницы, неясно, безопасно ли его использовать в течение длительного времени. Если вы обнаружите, что полагаетесь на добавку каждую ночь, поговорите со своим врачом, чтобы разработать лучший подход к лечению качественного сна.

Пять фактов о мелатонине для детей

Недосыпание вашей дочери начинает сказываться на ней
Школьное представление. Вы пытались установить постоянное время отхода ко сну, но нет
польза Вы наполовину сошли с ума от недосыпания и сами ухаживаете за ней
бессонница.

Вы слышали, что мелатонин – гормональная добавка – может помочь. Возможно
ваш педиатр уже рекомендовал это. Но действительно ли это полезно, и
может ли ваш ребенок принять это безопасно?

Мы посоветовались с доктором.Джудит Оуэнс, директор Центра сна в Бостонской детской больнице, ответила: возможно. Но мы точно не знаем.

Что такое мелатонин?

Мелатонин, доступный без рецепта в магазине Drug and Health
продуктовые магазины – это синтетическая форма гормона, который естественным образом вырабатывается нашим мозгом.
помогите нам заснуть. Наш собственный мелатонин помогает регулировать циркадные часы, которые
контролировать не только наши циклы сна / бодрствования, но и практически все функции нашего
тела.

Мелатонин обычно выделяется вечером под действием
тьма. Утром и днем ​​он в основном отключен.

Синтетический мелатонин имитирует действие нашего собственного мелатонина.
Он обладает как «снотворным» (вызывающим сонливость) эффектом, когда принимается в больших дозах.
дозы (3 или 5 мг) незадолго до сна и «хронобиотик» (сдвигает
циркадные ритмы организма, поэтому сон наступает раньше), когда дается много
меньшие дозы (½ мг) раньше вечером. Доза перед сном обычно составляет
рекомендован для детей с затрудненным засыпанием.

Исследования показывают, что использование синтетического мелатонина не
подавляют естественную выработку гормона организмом.

То, что вы видите, может также отличаться от того, что вы получаете, когда дело доходит до
мелатонин. В недавнем исследовании было измерено фактическое количество мелатонина в 31 человеке.
различных брендов и обнаружили огромное количество различий в содержании мелатонина
указанные на этикетке, оба значительно меньше и больше заявленных
количество. Эта вариабельность была обнаружена по брендам и даже от одной партии к другой.
другой в рамках данного бренда.По этой причине мы настоятельно рекомендуем использовать
«Мелатонин фармацевтического качества» для получения надежных и устойчивых эффектов
(это можно найти в Интернете).

Вам также следует знать, что многие продукты, не предназначенные для сна, могут
содержат мелатонин в качестве вторичного ингредиента. Два примера – детские
«Ночной сироп от кашля» и «расслабляющие» напитки. Всегда проверяйте этикетку.

Может ли мелатонин помочь моему
ребенок спит?

Существуют убедительные научные доказательства того, что мелатонин может сократить
время засыпать у детей с бессонницей, в том числе у детей с СДВГ,
аутизм и другие нарушения психического развития.Хотя мелатонин может быть
эффективное краткосрочное решение проблем перед сном, детей с
Расстройства нервного развития в некоторых случаях могут быть полезны при более длительном применении. Это
Следует отметить, что состав с «немедленным высвобождением» не помогает при
трудности с засыпанием (уровень мелатонина в крови достигает пика примерно через 2 часа
после того, как это дано). Есть некоторые свидетельства того, что расширенный выпуск
мелатонин может помочь при ночном пробуждении у детей, но их гораздо меньше
исследования в поддержку этого использования, а составы с пролонгированным высвобождением требуют
способность глотать капсулы.

Есть много причин, по которым у детей могут быть проблемы с падением.
во сне: беспокойство, симптомы беспокойных ног (необходимость двигать ногами перед сном,
часто связано с неприятными ощущениями в ногах) или слишком ранним
перед сном всего несколько. Прежде чем рассматривать мелатонин, посоветуйтесь с педиатром.
проведите тщательную оценку других потенциальных причин.

Если после тщательной оценки кажется, что употребление мелатонина
уместно для данного ребенка с бессонницей, она никогда не должна быть «самостоятельной»
решение и всегда должен быть
сопровождаются поведенческими вмешательствами.К ним относятся временная задержка
время отхода ко сну, чтобы оно более точно соответствовало фактическому времени засыпания, используя «отметки» в
перед сном и дает положительное подкрепление для того, чтобы оставаться в постели. Платит
внимание к практикам здорового сна, таким как регулярное время отхода ко сну и бодрствования
время семь дней в неделю и регулярный распорядок дня перед сном также являются ключевыми. Дело
Напомню: мелатонин не поможет ребенку или подростку, сидящему на своем электронном устройстве.
прямо перед сном. Эти светоизлучающие устройства фактически подавляют
естественное высвобождение мелатонина.

В общем, мелатонин нельзя давать здоровым,
типично развивающиеся дети до 3 лет, так как трудности с падением и удержанием
Спящие у таких детей почти всегда имеют поведенческий характер.

Мелатонин также используется как часть программы лечения
подростки с нарушением циркадного ритма, называемым «фазой отсроченного сна», при котором
естественное время засыпания и пробуждения намного позже, чем обычно (на три
часов и более) и мешают нормальной повседневной деятельности.Управление обычно
включает в себя постепенную корректировку режима сна и избегание воздействия света в
вечером с усиленным освещением, утром в дополнение к мелатонину, и
лучше всего проводить у специалиста по сну.

Безопасен ли мелатонин для
дети?

Неудивительно, что родители не уверены в этом. Если вы занимаетесь серфингом
в Интернете вы, вероятно, получите смешанные сообщения:

• «Австралийские эксперты назвали рост употребления алкоголя среди детей« тревожным »и предупредили в 2015 году, что родители не должны давать его своим детям.WebMD
• «Мелатонин, согласно более чем 24 исследованиям, безопасен для детей и использовался практически без побочных эффектов». NaturalSleep.org
• «В настоящее время у нас нет никаких доказательств того, что ежедневный прием мелатонина в этом смысле вреден, хотя нет крупномасштабных многоцентровых клинических испытаний, чтобы действительно проверить это». Medscape

Эта последняя цитата, вероятно, ближе всего к тому, где мы на самом деле
находятся. Однако очевидно, что наблюдается резкое увеличение использования
мелатонин у детей в последние пять лет или около того.Например, в Англии
(где мелатонин доступен только по рецепту), по оценкам, 25
процентное увеличение количества назначений мелатонина детям до 18 лет между
2015-16 и 2017-18, а также 40-процентное увеличение форм расширенного выпуска
в тот же период. В США нет аналогичной статистики по
мелатонин, отпускаемый без рецепта, но сейчас, по нашему опыту, дети редко
приходить в Бостонскую клинику сна для детей с бессонницей еще не назначено.
мелатонин, обычно рекомендуемый педиатром.

В целом, у мелатонина относительно мало побочных
эффекты у детей, в большинстве своем незначительные, такие как головные боли, усиление
ночное недержание мочи, кошмары, головокружение, изменение настроения и утренняя вялость, и все такое
из которых исчезают при прекращении приема. Однако есть постоянные опасения.
на основе исследований на животных, показывающих, что мелатонин может влиять на период полового созревания.
гормоны. Хотя существует очень мало свидетельств того, что это верно в отношении
людей, реальность такова, что нет долгосрочных клинических испытаний, которые позволили бы решить
вопрос, пока не ведется.

Когда следует принимать мелатонин
не использоваться?

Как упоминалось выше, дети теряют сон по многим причинам.
Избегайте мелатонина:

• , если бессонница носит ситуативный характер (происходит от
  беспокойство по поводу нового учебного года, например)
• , если бессонница кратковременная (вызванная ухом
  инфекции, например)
• , если бессонница вызвана физическим
  причина (например, апноэ во сне или беспокойные ноги)
• , если ваш ребенок младше 3 лет

Мелатонин никогда не должен заменять здоровый сон
практики: регулярное, соответствующее возрасту и последовательное время отхода ко сну и отхода ко сну
рутина, без кофеина, без электроники или экранов перед сном.

Какая у вас
практический совет?

Рассматривайте мелатонин только после консультации с врачом.