Лептин повышен у женщин: Повышенный уровень лептина может влиять на протекание СМА

Повышенный уровень лептина может влиять на протекание СМА

Новое исследование установило, что практически у половины молодых людей с диагнозом спинальная мышечная атрофия (СМА) — особенно имеющих небольшой вес наблюдается аномально высокий уровень лептина, метаболического гормона, который может быть связан и с тяжестью течения болезни, и с ограничением подвижности.

Результаты исследования показывают, что СМА связана с аномальными метаболическими процессами. Ученые предлагают измерять уровень лептина перед тем, как использовать для пациентов высокоэнергетические диеты, а также использовать измерения лептина в качестве биомаркера течения болезни.

Исследование «Гиперлептинемия у детей с аутосомно-рецессивной спинальной мышечной атрофией I-III типа» появилась в журнале PLOS ONE. Оно подчеркивает важность изучения того, как метаболические и другие связанные со СМА механизмы взаимодействуют в повышении встречаемости метаболического синдрома при СМА.

Хотя врачи и исследователи знают о том, что потеря веса или остановка прибавки в весе — это часть течения СМА, исследователи немецкого Университета Дуйсбург-Эссен отметили, что очень малое количество исследований изучали роль гормонов в энергетическом метаболизме таких пациентов. Поэтому они выбрали 43 пациента со СМА 1-3 типа в возрасте от полугода до 21 года 8 месяцев.

Исследователи измеряли ряд следующих факторов: параметры роста, нервно-мышечную функцию, уровень глюкозы в крови, инсулин, лептин и гемоглобин. Из 43 пациентов у 35 измерили лептин, исследователи обнаружили, что у 15 из них повышенный уровень лептина. Из них 60% имели недостаточный вес, 33% — нормальный вес и 7% — избыточный вес.
Уровень лептина соотносился и с типом СМА, и с тяжестью нарушения функций движения.

Исследователи также отметили, что индекс массы тела (ИМТ) и тип СМА соотносятся, принимая во внимание тот факт, что участники исследования со СМА 1 и 2 типа имели очень низкий вес. Кроме того, ученые обнаружили у 8 девочек из 21, принимавших участие в исследовании (38%), оволосение по мужскому типу, известное как гирсутизм — и у 7 из этих 8 девочек был повышенный уровень лептина.

Лептин — это гормон, который выделяется из жировой ткани, и его повышенный уровень увеличивает расход энергии и расщепление жира, одновременно снижая чувство голода. У детей с нормальным развитием высокий уровень лептина — который часто называют гормоном насыщения — приводит к повышению ИМТ, однако ученым не удалось обнаружить такую связь у участников исследования.

Исследователи полагают, что потеря мышечной ткани — которая часто заменяется жиром — может привести к повышенному уровню лептина. Поэтому хотя ИМТ пациента с СМА может быть низким, большая часть ткани все же может состоять из жира. Ученые также сообщили, что нейродегенеративные изменения могут оказать влияние на регуляцию, что в свою очередь может привести к выделению лептина.

«Благодаря развивающимся возможностям медицинской помощи и высоким стандартам программы обслуживания у пациентов с СМА увеличивается продолжительность жизни,» — заключили исследователи. «Повышенный брюшной жир, гирсутизм и преждевременное пубархе (преждевременное появление лобкового оволосения), преждевременное оволосение, которое чаще всего наблюдается у детей с СМА I-III типа, составляют факторы риска для развития метаболического синдрома. Врачебное наблюдение за такими пациентами с детских лет до зрелого возраста должно принимать эти факторы во внимание.»

Источник: Smanewstoday . Перевод выполнен специально для БФ «Семьи СМА»
24/04/2017

Секреция лептина у женщин с избыточным весом в зависимости от степени нарушения углеводного обмена | Древаль

В настоящее время принято рассматривать жировую ткань как отдельный орган, являющийся местом синтеза различных гормонов и биологически активных пептидов, таких как лептин, адипонектин и многие другие, большинство из которых влияют на патогенетические механизмы развития сахарного диабета 2 типа (СД2) [1, 2].

Наиболее изученным в настоящее время является лептин, синтезируемый адипоцитами, основной функцией которого является снижение аппетита [1]. Участие лептина в механизмах нарушения углеводного и липидного обмена является предметом активного изучения клиницистов и патофизиологов. Известно, что лептин участвует в механизмах развития инсулинорезистентности (ИР), в частности повышает элиминацию глюкозы в мышечной и жировой ткани [3, 4] и снижает продукцию глюкозы печенью [4]. Важнейшим свойством лептина является его антистеатогенный эффект, препятствующий эктопическому, вне жировой ткани, накоплению триглицеридов, индуцирующих ИР [5]. При ожирении развиваются гиперлептинемия и лептинорезистентность, что ведет к развитию относительного дефицита лептина и, соответственно, снижению его физиологических эффектов [6].

Особенности секреции лептина в зависимости от степени нарушения углеводного обмена в современной литературе представлены недостаточно.

Цель настоящего исследования

– оценка секреции лептина у женщин с избыточной массой тела без нарушений углеводного обмена, с ранними нарушениями углеводного обмена (РНУО) и впервые выявленным СД2.

Материалы и методы

Исследование проведено на базе Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ). В исследование были включены 59 женщин, медиана возраста составила 54 [48–60] года, медиана индекса массы тела (ИМТ) – 33,2 [29,0–37,2] кг/м2. В исследование не включались больные, ранее получавшие сахароснижающую терапию, имеющие хроническую почечную недостаточность, повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза. Исключены лица, принимавшие глюкокортикоиды менее чем за 3 месяца до включения в исследование. Всеми больными подписано информированное согласие на участие в исследовании.

У больных производился сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр.

Всем обследуемым (за исключением больных с уровнем гликемии более 7 ммоль/л не менее чем в двух повторных исследованиях) проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). Диагнозы СД2 и РНУО были установлены в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 1999г.

Глюкоза плазмы крови исследовалась с помощью биохимического анализатора Hitachi 912 (Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH).

Исследование уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) проводили методом жидкостной хроматографии на анализаторе гликозилированного гемоглобина DS5 Glycomat (фирма Drew Scientific, Нидерланды).

Инсулин определяли РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия).

Индекс НОМА-IR (homeostasis model assessment – insulin resistance) рассчитывали по формуле:

НОМА-IR = (ИПН х ГПН)/22,5,

где ИПН – инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл), для перевода пмоль/л в мкЕд/мл использовали формулу пмоль/л/6,945;

ГПН – глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).

Лептин плазмы натощак (ЛПН) измеряли методом планшетного двухслойного иммуноферментного анализа (сэндвич-ИФА). Тест-система: набор для измерения лептина производства фирмы DRG Instruments GmbH (Германия).

Определение уровня общего холестерина (ОХ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) оценивали с помощью биохимического анализатора Hitachi 912 (Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия).

Внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВТТГ) проводили лицам с РНУО и больным СД2 путем внутривенного болюсного введения раствора 40% глюкозы (из расчета 0,75 г глюкозы на кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровней глюкозы. Схема забора крови: -20, -10, 0 (точка введения глюкозы), 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180-я минута. В каждой точке определяли глюкозу в условиях биохимической лаборатории. Уровни инсулина и лептина оценивались натощак, через 70 и 120 минут после в/в введения глюкозы.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программ SPSS версия 13.4 для Windows. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала Ме [25–75] (Ме – медиана; 25 и 75 – 1-й и 3-й квартили). Для сравнения парных количественных показателей использовался критерий Уилкоксона. Для сравнения непарных показателей использовался тест Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при p <0,05 (95% уровень значимости). Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод корреляции Спирмена.

Результаты

Медиана ЛПН обследуемой группы составила 27,4 [14,3–46,4] нг/мл, что соответствует верхней границе нормы (1,1–27,6 нг/мл). Группы исходно были сопоставимы по возрасту и ИМТ. Общая характеристика групп, участвующих в исследовании, представлена в таблице 1.

Между уровнем ЛПН и возрастом наблюдалась отрицательная корреляционная зависимость (r=–0,4, p <0,008), что может быть связано со снижением с возрастом у женщин уровня эстрогенов, стимулирующих продукцию лептина [7]. Таким образом, у женщин моложе 55 лет уровень лептина был в 2 раза выше, чем у женщин старше 55 лет (р <0,01) (табл. 2).

Между уровнем ЛПН и ИМТ отмечалась положительная корреляционная зависимость (r=0,6, р <0,0001). Полученные результаты совпадают с многочисленными литературные данными, отражающими прямую зависимость между жировой массой тела и продукцией лептина [8, 9].

Между уровнем ЛПН и уровнем ИПН выявлена положительная корреляционная зависимость (r=0,4, р <0,005), что подтверждает данные многих международных исследований о взаимосвязи гиперинсулинемии и гиперлептинемии [2, 9].

Медиана содержания лептина в группе женщин без нарушения углеводного обмена составила 42,0 [22–60] нг/мл, что почти в 2 раза превышало уровень лептина у лиц с РНУО и СД2 (р <0,05) (рис. 1). Поскольку продукция лептина связана с инсулинозависимым поступлением глюкозы в адипоциты [10, 11], то обнаруженное относительное снижение продукции лептина у лиц с РНУО, а также больных СД2 можно объяснить снижением потока глюкозы в жировую ткань вследствие выраженного относительного инсулинодефицита по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, но с избыточной массой тела.

Медиана ЛПН у лиц с РНУО составила 29,1 [13,5–45,7] нг/мл, что несколько превышало данный показатель у больных СД2 – 21,1 [13,6–39,0] нг/мл, несмотря на более низкий ИМТ в подгруппе лиц с РНУО (рис. 1, табл. 1). Уровень HbA1c и ГПН в подгруппе больных СД2 был выше по сравнению с подгруппой с РНУО (р <0,05), что говорит о более выраженном относительном инсулинодефиците у больных СД2 и, как следствие, – снижении синтеза лептина.

У женщин, больных СД2, обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между ЛПН и HbA1c (r=‑0,3, р <0,05).

При анализе уровня ЛПН в подгруппе СД2 выявлено, что если у больных уровень HbA1c был в пределах 7–8,5%, медиана ЛПН была более чем в 2 раза выше по сравнению с больными, у которых уровень HbA1c превышал 8,5%: 28,0 [16,8–47,5] и 12,6 [9,2–14,3] нг/мл соответственно (р <0,05) (рис. 2). Обратная зависимость между степенью декомпенсации диабета и уровнем ЛПН наблюдалась и в других исследованиях [8, 12]. Поскольку продукция лептина прямо зависит от концентрации инсулина в крови, то обнаруженное снижение уровня ЛПН у больных СД2 на фоне декомпенсации диабета можно объяснить увеличением относительного дефицита инсулина, что в условиях длительной ИР приводит к снижению инсулинзависимой секреции лептина, которая восстанавливается при назначении эффективной сахароснижающей терапии (компенсации диабета).

Прогрессирование гиполептинемии при развитии нарушений углеводного обмена у лиц с избыточной массой тела (то есть в условиях лептинорезистентности) аналогично нарушению секреции инсулина (в условиях длительно существующей ИР). Снижение физиологических эффектов лептина ведет к уменьшению антилипотоксического эффекта, снижению элиминации глюкозы, увеличению продукции глюкозы печенью, то есть прогрессированию ИР. Таким образом, развивается «порочный круг»: прогрессирование гиперлептинемии в условиях лептинорезистентности приводит к развитию ИР за счет снижения физиологических эффектов лептина. В дальнейшем секреция лептина снижается в связи со снижением стимулированного инсулином синтеза лептина и развивается абсолютная гиполептинемия (рис. 3).

Уровень лептина через 2 ч после болюсного внутривенного введения глюкозы (ЛП2) снизился с 29,1 [13,5–45,7] нг/мл до 22,2 [11,3–30,8] нг/мл в подгруппе лиц с РНУО (р <0,05), и с 21,1 [13,6–39,0] нг/мл до 18,9 [11,8–31,8] нг/мл в подгруппе больных СД 2 типа (р <0,01) (табл. 3).

Между процентом снижения лептина в группе СД2 (11%) и процентом снижения лептина в группе лиц с РНУО (23,1%) выявлено достоверное различие (р=0,02). В группе больных СД2 наибольшее снижение лептина наблюдалось в подгруппе с умеренной декомпенсацией диабета (HbA1c 7–8,5%), где отмечалась наиболее выраженная стимуляция секреции инсулина (площадь под инсулинемической кривой (ПИК) – 21 425 [9832–36 776]) (табл. 4).

Наличие данных закономерностей позволило нам предположить, что при СД2 и РНУО степень снижения лептина через 2 ч после внутривенного введения глюкозы находится в прямой зависимости от степени стимулированной секреции инсулина. Наличие положительной корреляционной зависимости между степенью снижения лептина и процентом увеличения инсулина плазмы через 70 минут у больных СД2 после в/в введения глюкозы (r=0,5, p <0,05) показывает, что снижение лептина в условиях внутривенной нагрузки глюкозой находится в зависимости от второй фазы секреции инсулина. У лиц с РНУО обнаружена положительная корреляция между степенью снижения лептина и ПИК (r=0,4, р <0,05).

Итак, наблюдаются, фактически, два феномена зависимости секреции лептина и инсулина у женщин с метаболическим синдромом:

1) прямая зависимость между инсулинемией и уровнем ЛПН;

2) обратная зависимость между инсулинемией и лептинемией в условиях внутривенной углеводной нагрузки.

Первый феномен объясняется известной зависимостью секреции лептина от инсулинзависимого поступления глюкозы в адипоцит [8] – чем выше поступление энергетического субстрата (глюкозы) в клетку, тем интенсивнее идет синтез лептина.

Второй феномен можно объяснить тем, что инсулин обладает самостоятельным, не зависимым от стимуляции транспорта глюкозы в адипоцит, прямым подавляющим влиянием на секрецию лептина, что проявляется только при очень высоких концентрациях инсулина, заведомо выше, чем это необходимо для стимуляции утилизации глюкозы. В этом случае, несмотря на стимулированное поглощение глюкозы адипоцитами, секреция лептина подавляется.

В результате в условиях внутривенной углеводной нагрузки, а тем более при ИР, инсулинемия достигает достаточного для подавления продукции лептина уровня, и мы наблюдаем обратную зависимость между инсулинемией и уровнем лептина в ближайшие 2–3 ч после введения глюкозы. Этот механизм, вероятно, препятствует развитию гиперлептинемии (лептинорезистентности).

В подгруппе больных СД2 выявлена отрицательная зависимость между процентом снижения лептина и НОМА-R (r=-0,5, р <0,001). С другой стороны, процент снижения лептинемии через 2 ч прямо пропорционален инсулинемии во внутривенном тесте (r=0,5, р <0,001). Следовательно, как гиперинсулинемия натощак, так и в тесте связаны с процентом снижения лептина через 2 ч, причем, первый параметр – обратно пропорционально, а второй – прямо пропорционально. Подобные результаты были представлены группой японских ученых в 2005 г., показавших, что у мужчин с индексом НОМА <2,5 отмечалось снижение уровня лептина через 2 ч после пероральной нагрузки 75 г глюкозы, а в группе мужчин с НОМА >2,5 – отсутствие изменения лептина [13].

Выводы

1. У женщин с ожирением и без нарушения углеводного обмена уровень ЛПН был повышен (42,0 [22,0–60,0] нг/мл) и он существенно снижался при присоединении РНУО (26,6 [13,5–45,2] нг/мл) или СД2 (21,1 [13,6–39,0] нг/мл), что связано с нарастанием инсулиновой недостаточности.

2. Степень снижения лептина через 2 ч в ВГТТ прямо зависит от инсулинемии – в группе лиц с РНУО оно было более выражено по сравнению с группой больных СД2 (23,1% и 11% соответственно, р=0,02), а в группе больных СД2 наибольшее снижение лептина наблюдалось в подгруппе с умеренной декомпенсацией диабета (HbA1c 7–8,5%).

3. Внутри группы РНУО наблюдалась положительная корреляция между степенью снижения лептина и площадью под инсулинемической кривой (r=0,4, р <0,05). Положительная корреляция между степенью снижения лептина и процентом увеличения инсулина плазмы через 70 минут в ВГТТ у больных СД2 (r=0,5, p <0,05) указывает на зависимость лептинемии от второй фазы секреции инсулина.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов в связи с написанием данной статьи.

Leptin and the female reproductive system (review) | Ryazantseva

The review presents recent data on the biological properties of leptin and its involvement in the pubertal development and pathogenesis of various forms of ovarian failure

На рубеже ХХ–ХХI веков ожирение было охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения как неинфекционная эпидемия. В России ожирение имеет около 30 % населения. При этом избыточный вес наблюдается почти у половины жителей России. Среди женщин частота ожирения колеблется от 30 % до 40 %. Ожирение часто сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Причинная роль ожирения в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после нормализации массы тела. Важную роль в патогенезе гормональной недостаточности яичников играет сама жировая ткань. Для различных видов животных и человека существует «критическая» масса тела, необходимая для начала полового развития. [26]. У девочек возраст менархе совпадает с увеличением массы тела в среднем до 47 кг. Наибольшее значение для начала пубертатного периода имеет не столько масса тела, сколько количество подкожной жировой клетчатки и ее соотношение с массой тела. Результаты ряда исследований [14, 67] говорят о том, что у женщин с ожирением различные нарушения менструального цикла встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела: 45 % женщин с аменореей страдают ожирением, тогда как у женщин с ненарушенным менструальным циклом избыток массы тела встречается только в 9–13 % случаев. При анкетировании 26 638 женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела или ожирением оказалось, что больные с ИМТ более 25 имели нарушения менструального цикла в 3 раза чаще, чем женщины с нормальной массой тела. Ожирение в подростковом возрасте достоверно коррелирует с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом в репродуктивном возрасте [62]. Увеличение массы жировой ткани приводит к усилению периферической конверсии андрогенов в эстрогены, которая происходит при участии фермента ароматазы. У женщин с ожирением ароматазная активность значительно выше, чем у женщин без ожирения. Соотношение эстрон/андростендион, отражающее ароматазную активность, у здоровых женщин составляет 33 и возрастает при ожирении до 50. Средний уровень эстрона в крови женщин с ожирением в 2 раза превышает уровень эстрона в крови женщин с нормальным весом. [2]. Эстрадиол стимулирует репликацию адипоцитов-предшественников и тем самым увеличивает синтез эстрогенов. Кроме того при ожирении угнетается реакция 2-гидроксилирования и увеличивается синтез 16-гидроксиэстрона и эстриола, что также способствует развитию и поддержанию состояния хронической гиперэстрогенемии. Пусковым моментом вторичного поликистоза яичников служит, вероятно, гиперэстрогенемия, сенсибилизирующая гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ). При этом снижается пороговый уровень эстрадиола, необходимый для начала овуляторного подъема ЛГ, в физиологических условиях происходящий при достижении доминантным фолликулом определенной степени зрелости. Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения. Инсулинорезистентность, возникающая при ожирении, приводит к повышению уровня инсулина в крови, что увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции и одновременно тормозит ароматизацию андрогенов в эстрогены. Определенную роль в патогенезе недостаточности яичников у больных ожирением играет лептин. Лептин (от «leptos» — худой, тощий) — белковый гормон, секретируемый адипоцитами, был идентифицирован в 1994 году. В 1995 году на 23 конгрессе FEBS (Federation of European Biochemical Societies) в Базеле Friedman J. M. [25] впервые сформулировал постулат о том, что лептин является продуктом экспрессии оb-гена, циркулирует в крови человека в количествах, пропорциональных массе жировой ткани и подавляет аппетит. Молекула лептина состоит из 167 аминокислот общей массой 16 кД. При этом 22–56 фрагменты полипептидной цепочки активно тормозят потребление пищи; фрагменты 116–167 лишь незначительно снижают потребление пищи, а фрагменты 57–92 вообще не оказывают влияния на аппетит. По кристаллической структуре лептин относится к группе спиральных белков, в которую входят пролактин, гормон роста и цитокины [55, 32]. Кроме жировой ткани, продукция лептина также выявлена в слизистой желудка, эпителии молочных желез, мышечной ткани, плаценте, яичниках, яичках, волосяных фолликулах [5, 65]. Ген ожирения (ob) экспрессируется в белой жировой ткани, желудке, плаценте и, возможно, в молочных железах [37]. Содержание лептина в крови повышается под влиянием инсулина, глюкокортикоидов, эстрогенов, фактора некроза опухоли-альфа и снижается под влиянием андрогенов, гормона роста, грелина, свободных жирных кислот. Лептин циркулирует в крови как в свободном состоянии, так и вместе с белком-носителем. Перенос лептина через гематоэнцефалический барьер осуществляется с помощью белка-носителя, состоящего из 146 аминокислот [1, 4]. Рецепторы лептина обнаружены в гипоталамусе, передней доле гипофиза, а также в периферических органах и тканях: печени, почках, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, эндометрии, клетках Лейдига, трофобласте, скелетных мышцах и стволовых клетках костного мозга [22, 60]. В яичниках рецепторный аппарат лептина представлен во всех без исключения структурах и типах клеток (мРНК лептинового рецептора идентифицирована в ооцитах, премордиальных фолликулах, в гранулезных клетках фолликулов на различной стадии созревания, в цитоплазме клеток желтого тела и в текальных клетках [23, 36, 61]. Zachow R. J. и Magoffin D. A. [68] нашли, что тканевый лептин в большей степени коррелирует с поликистозом яичников и сахарным диабетом 2 типа, чем циркулирующий в крови. Рецепторы лептина принадлежат семейству рецепторов цитокинов gp 130, к которым относятся рецепторы интерферона, интерлейкинов и гормона роста. [29]. Идентифицировано несколько изоформ специфического рецептора (ob-R). Лептин действует посредством единственной удлиненной полнофункциональной формы рецептора. Функции остальных коротких изоформ до настоящего времени не определены. Однако столь широкая распространенность лептиновых рецепторов в организме может свидетельствовать о том, что лептин не только регулирует чувство насыщения, но и принимает участие в ряде метаболических процессов. Предполагают, что короткая изоформа лептиновых рецепторов, присутствующих в почках, регулирует клиренс лептина, а изоформы лептиновых рецепторов, находящиеся в эндотелии капилляров сосудистых сплетениий головного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость. [1, 35, 47]. Когда содержание лептина в сыворотке крови достигает 25–30 нг/мл, дальнейший его подъем не приводит к увеличению содержания лептина в ткани мозга и спинномозговой жидкости. Возможно, это одна из причин развития резистентности к лептину, способствующей развитию ожирения. Основные биологические функции лептина связаны с регуляцией аппетита и массы тела. В головном мозге лептиновые рецепторы расположены, главным образом, в аркуатном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса, где находятся центры голода, насыщения и терморегуляции. Один из механизмов действия лептина — регуляция пищевого поведения посредством торможения синтеза нейропептида Y в аркуатных ядрах гипоталамуса. Нейропептид Y стимулирует прием пищи и снижает термогенез, стимулом к его высвобождению служит гипогликемия и чувство голода. Торможение продукции этого пептида лептином приводит к снижению аппетита и увеличению энергозатрат за счет изменения тонуса симпатической и парасимпатической системы. В процессе регуляции липидного обмена лептин взаимодействует с меланоцитостимулирующим гормоном, который связываясь с рецепторами проопиомеланокортина в гипоталамусе, оказывает анорексигенное действие. Лептин взаимодействует с меланоконцентрирующим гормоном и кокаин/амфетамин регулирующим пептидом, которые обладают аноректическим действием [21]. Действие лептина на рецепторы мозга инициирует целый каскад реакций, включая: снижение продукции белка, отвечающего за развитие белой жировой ткани; нарушение метаболизма митохондрий и повышение продукции активных форм кислорода, что приводит к усилению транскрипции и активации эндонуклеаз, протеаз и фосфорилаз. Эти энзимы способствуют инициации и развитию проапоптических реакций в жировых клетках [48]. Таким образом, лептин является гормоном, осуществляющим регуляцию количества жировой ткани по принципу обратной связи. Лептин обладает ингибирующим действием на секрецию инсулина и является антагонистом инсулина в печени и жировой ткани и тем самым способствует развитию инсулинорезистентности, наблюдаемой при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Имеющиеся данные о взаимосвязи уровней лептина и инсулина в крови противоречивыми. Некоторые авторы [57] считают, что инсулин является регулятором секреции лептина: при повышении уровня инсулина в крови выше физиологического усиливается продукция лептина. По данным других исследователей [44], колебания уровней лептина и инсулина в крови в течение суток отрицательно коррелируют между собой. Исследование Kolaczynski J. W. и соавт. [7] показало, что уровень лептина в крови больных сахарным диабетом 2 типа и без него практически не различается. Согласно исследованиям, проведенным Бородиной О. В. и соавт. [3], повышение базального уровня лептина у детей и подростков с ожирением прямо коррелирует с гиперинсулинемией и снижением чувствительности тканей к инсулину. Лептин является информатором гипоталамуса о содержании жировой ткани в организме, что необходимо для нормальной секреции ГРГ и продукции гонадотропинов. Лептин усиливает импульсную секрецию ГРГ гипоталамусом и ЛГ гипофизом[17]. При этом импульсы секреции лептина вполне самостоятельны, т.е. независимы от импульсов секреции ЛГ [20]. Вместе с тем установлено [59], что введение эстрогенов здоровым женщинам вызывает одновременное повышение в крови как ГРГ, так и лептина. Это указывает на вероятное участие лептина в реализации механизма положительной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе. В дополнение к центральному действию, лептин оказывает влияние непосредственно на гонады, что подтверждается наличием рецепторов лептина в клетках яичников — гранулезных, текальных и интерстициальных [23, 36, 61]. Врожденный дефицит лептина сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом. У животных с врожденной недостаточностью лептина наряду с ожирением наблюдаются задержка полового развития и бесплодие. Введение лептина приводит к повышению массы матки и яичников у женских особей и восстановлению фертильности [12]. При ожирении центральные рецепторы лептина защищены от гиперлептинемии посредством блока белка-носителя, переносящего лептин через гематоэнцефалический барьер, в то время как периферические рецепторы не защищены от повышенного содержания лептина в крови, что может приводить к торможению яичникового стероидогенеза. Лептин принимает участие в регуляции фолликулогенеза опосредованно через влияние на выработку ЛГ и ФСГ гипофизом. В исследованиях последних лет появились данные о возможном прямом влиянии лептина на фолликулогенез в яичниках. Наличие рецепторов лептина в ооцитах и предимплантационных эмбрионах позволяет предположить, что лептин прямо влияет на созревании, рост фолликулов и начальное дробление эмбриональных клеток [11]. Избыток лептина в крови женщин с ожирением может нарушать созревание доминантного фолликула и процесс овуляции. Повышение лептина в крови может тормозить также продукцию эстрадиола и прогестерона гранулезными клетками [23]. Лептин тормозит стероидогенез в клетках гранулезы и теки, стимулированных ФСГ, инсулином и инсулиноподобным фактором роста. В дозах, превышающих физиологические, лептин выступает антагонистом инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИПРФ) [60]. В исследовании Kikuchi N и соавт. [30] проводилась оценка влияния лептина на рост фолликулов у незрелых и половозрелых самок мышей. Для этого были взяты клетки фолликулов у 11-дневных мышей и 8-недельных взрослых самок, далее проводилась культивация клеток фолликулов в течение 4 суток. Рост фолликулов оценивался ежедневно, измерялся средний диаметр фолликулов и уровень эстрадиола и ингибина в культуре клеток. В преантральных фолликулах незрелых мышей отмечался значительный рост фолликулов на фоне стимуляции ГРГ (1 mIU/ ml), сочетанием ИПРФ-1 (100 ng/ ml) + ФСГ (100 mIU/ ml) и ГРГ (1 mIU/ml) + ФСГ (100 mIU/ml). Лептин в концентрации от 1–1000 ng/ ml не оказывал влияния на рост фолликулов при стимуляции ГРГ, но дозозависимо подавлял фолликулогенез при применении сочетания ГРГ + ФСГ и ИПРФ-1 + ФСГ. В результате возникло предположение, что лептин ослабляет эффект ФСГ. При культивации культуры преантральных фолликулов половозрелых мышей в присутствии ФСГ было показано, что лептин в зависимости от дозы оказывает подавляющий эффект на ФСГ-зависимый рост фолликулов. В связи с тем, что ФСГ стимулирует продукцию цАМФ, было изучено влияние лептина на фолликулогенез при культивировании клеток фолликулов незрелых и взрослых мышей с добавлением цАМФ или форсколина. На фоне применения форсколина и цАМФ отмечался значительный рост фолликулов в обеих группах. При добавлении в культуру клеток лептина у незрелых мышей выявлено значительное торможение фолликулогенеза, тогда как у взрослых особей никакого влияния на рост фолликулов не было выявлено. Эти результаты показали, что лептин оказывает влияние на рост преантральных фолликулов незрелых и взрослых мышей, но механизмы воздействия существенно отличаются. В препубертатных яичниках лептин стимулирует продукцию эстрадиола и подавление апоптоза [27, 39]. В отсутствие лептина наблюдается торможение процессов фолликулогенеза, ранняя атрезия фолликулов и активация апоптотических процессов [24]. Уровень лептина в крови женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) не отличается от показателя у здоровых женщин. У больных ожирением и СПЯ и у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом содержание лептина в крови достоверно не различается [33, 49]. В одном из недавних исследований [56] было показано, что терапия метформином у больных с СПЯ приводит к значительному снижению уровня лептина в крови и восстановлению овуляции. У этих больных была выявлена положительная корреляция между уровнем лептина, индексом массы тела и уровнем тестостерона в крови, но не было найдено корреляции этих показателей с уровнем инсулина в крови. У женщин с СПЯ и ожирением повышенный уровень лептина в фолликулярной жидкости может способствовать резистентности яичников к стимуляции гонадотропинами [38]. Существует предположение о пермиссивном уровне лептина, необходимом для поддержания нормальной функции яичников. Повышение лептина в крови больных ожирением может приводить к нарушению как центральной, так и периферической регуляции функции яичников [43]. Показано, что рецепторы лептина присутствуют в эндометрии. На протяжении менструального цикла количество рецепторов лептина постепенно повышается, достигая максимума в ранней секреторной фазе [5]. Недостаточное количество лептиновых рецепторов в эндометрии выявлено у женщин с бесплодием и нормальной функцией яичников [63]. Существование лептиновых рецепторов в эндометрии подтверждает участие этого гормона в осуществлении подготовки и обеспечении имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Лептин входит в группу гормонов, обеспечивающих пролиферативные процессы эпителия и стромы эндометрия [6]. Несостоятельность лептиновых рецепторов в эндометрии может вносить свой вклад в формирование так называемого «эндометриального фактора бесплодия» [64]. В экспериментальной работе на мышах с наследственной гиполептинемией было показано, что половое созревание у них наступает только после парентерального введения лептина [12]. У детей с ожирением отмечается раннее половое созревание. Возраст менархе имеет обратную зависимость от уровня лептина в крови [45]. При аменорее, возникшей вследствие интенсивных физических нагрузок, имеется низкий уровень лептина в крови и нарушение суточного ритма его секреции [34]. Ahima R. S. и соавт. [9] напротив, считают, что лептин непосредственно не влияет на начало полового развития. Уровень лептина в крови девочек повышается по мере полового созревания, в то время как у мальчиков повышение уровня лептина наблюдается только до определенной стадии полового развития с последующим снижением [19]. При ожирении половые различия в уровне лептина проявляются только на 5-й стадии полового развития по шкале Tanner, что связано, вероятно, с различием в уровне андрогенов и эстрогенов в их крови [32]. Известно, что эстрогены являются эффективным стимулятором синтеза лептина подкожными адипоцитами, в то время как андрогены, наоборот, подавляют секрецию лептина in vitro. Половые стероидные гормоны оказывают существенное действие на продукцию лептина [45]. Секреция лептина в жировых клетках сальника женщин значительно выше, чем в адипоцитах мужчин. В экспериментах in vitro было показано, что тестостерон не оказывает существенного влияния на выработку лептина ни в мужских, ни в женских адипоцитах, тогда как дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон — сульфат (ДГЭА-S), андростендион и станозолол значительно снижают продукцию лептина в жировых клетках женщин и не изменяют ее у мужчин. Жировые клетки женщин более чувствительны к половым стероидам, чем мужские, причем эстрогены повышают, а андрогены снижают выработку лептина [31]. Содержание лептина в крови женщин приблизительно в 2 раза превышает соответствующий показатель у мужчин. Эти половые различия, вероятно, связаны со стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерон, а также с подавляющим действием андрогенов на продукцию лептина. Вместе с тем было показано, что содержание лептина в крови женщин достоверно выше, чем у мужчин, независимо от возраста, степени ожирения и характера распределения жировой ткани [58]. У подростков уровень лептина в крови повышается вместе с увеличением массы тела, достигая своего максимума к началу полового созревания [16]. Mantzoros C. S. с соавт. [50] полагает, что лептин может играть роль своеобразного пускового фактора в инициации полового созревания [66]. Лептин оказывает влияние на чувствительность гонадотрофов к ГРГ, стимулирует высвобождение гонадотрофами ЛГ и ФСГ и является важнейшим компонентом инициации полового созревания [18]. Уровень лептина в крови женщин меняется в зависимости от фазы менструального цикла. В течение менструального цикла уровень лептина в крови постепенно увеличивается на протяжении фолликулярной фазы, достигая максимума в лютеиновую фазу. В лютеиновую фазу менструального цикла уровень лептинемии в 1,5 раза выше, чем в фолликулярную. В течение цикла лептин коррелирует с уровнем прогестерона в крови [14]. В другом исследовании [41] не было выявлено зависимости между уровнями лептина, эстрадиола и прогестерона в крови. Обнаружено, что лептин содержится в фолликулярной жидкости в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови [54]. Для изучение влияния лептина на стероидогенеза в клетках гранулезы фолликулов in vitro были взяты клетки гранулезы фолликулов человека, полученные при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения. Далее клетки, изолированные от фолликулярной жидкости, культивировали с применением среды M199, а также различных концентраций лептина (0, 10, 30, 100, 300 нг/мл) и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ, 0, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10 МЕ/мл). В течение 2 суток проводились измерения уровня эстрадиола и прогестерона в культуре клеток. Добавление изолированного лептина не привело к изменению уровня эстрадиола и прогестерона (P > 0,05) в клетках гранулезы. Сочетанное введение лептина в дозе 10–30 нг/ мл и чМГ в дозе 0,5 МЕ/мл вызвало дозозависимое подавление выработки эстрадиола (Р < 0,05). Никакого влияния лептина на стимулированную чМГ продукцию прогестерона выявлено не было. Был сделан вывод, что лептин непосредственно подавляет синтез эстрадиола в клетках гранулезы фолликулов человека, но не оказывает влияния на синтез прогестерона [28]. Цель исследования Ioannis E. Messinis с соавт [53] заключалась в оценке уровня лептина в сыворотке крови у женщин с нормальным менструальным циклом, получающих препараты эстрадиола и прогестерона. Было исследовано 3 группы женщин. Первая — женщины с нормальным менструальным циклом, вторая — женщины, получающие эстрадиол, третья — женщины, получающие эстрадиол + прогестерон. Эстрадиол вводился женщинам подкожно на 2, 3 и 4 дни цикла, а прогестерон вагинально на 3, 4 и 5 дни цикла. Ежедневно измерялся уровень лептина, эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Во время исследования уровень эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови значительно вырос. Уровень лептина в сыворотке крови женщин, получавших только эстрадиол, не отличался от уровня лептина в сыворотке крови женщин контрольной (1) группы. В 3 группе уровень лептина увеличился у всех женщин на 3-й день цикла (8,6 ± 1,1 нг/мл), на 5-й день цикла (12,2 ± 1,8 нг/ мл) и на 6 день цикла (11,9 ± 2,0),что значительно превышало значения в 1 (контрольной) группе. Среднее увеличение процента с 3-го дня до пика концентрации в дни 5 и 6 составило 62,6 ± 6,8 %. В 3 группе уровень лептина в сыворотке крови достоверно коррелировал с уровнем эстрадиола и прогестерона, и не зависел от уровня ФСГ и ЛГ. Результаты показывают, что секрецию лептина у женщин можно стимулировать путем введения эстрадиола и прогестерона. Этим можно объяснить увеличение уровня лептина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла.С другой стороны, J. Kitawaki и соавт. [42] были получены данные о стимулирующем действии лептина на синтез эстрогенов непосредственно через активацию ароматазы в клетках гранулезы. Уровень лептина в крови пуповины новорожденных прямо пропорционален массе тела и массе жировой ткани, снижен при курении матери, недоношенности, гипотрофии и повышен у крупных новорожденных. [40, 46]. Трансплацентарный переход лептина от матери к плоду маловероятен, так как уровень лептина в их крови существенно отличается. Секретируемый плацентой лептин поступает в кровоток матери [52]. Во время беременности уровень лептина в крови повышается вместе со сроком гестации в большей степени, чем это соответствует увеличению массы тела, что позволяет сделать вывод о том, что беременность представляет собой состояние физиологической гиперлептинемии и лептинорезистентности [19]. После родов уровень лептина в крови резко снижается, что может отражать энергетические затраты лактационного процесса. Уровень лептина при анорексии значительно снижен как в крови, так и в цереброспинальной жидкости и коррелирует с количеством жировой ткани. Импульсный ритм выработки лептина у женщин с дефицитом массы тела нарушается [9]. Отмечено снижение уровня лептина в крови женщин под влиянием интенсивных физических нагрузок. На фоне усиленного питания у таких женщин повышение уровня лютеинизирующего гормона происходит практически одновременно с повышением уровня лептина в крови [13]. Уровень лептина в крови больных ожирением обычно пропорционален степени ожирения. Экспрессия гена-ob в адипоцитах больных ожирением в 2 раза выше, чем у людей с нормальным весом. Показано, что у больных ожирением, несмотря на снижение веса, через определенное время уровень лептина и экспрессия гена ob вновь повышаются [8]. Продукция лептина в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо. Секреция лептина происходит циркадно, с преобладанием ночной секреции над дневной, достигая максимальных значений к 3 часам ночи [51, 15]. Уровень лептина в крови после еды не изменяется, что свидетельствует о том, что лептин не является фактором, определяющим насыщение. При переедании лептин не способен предотвратить развитие ожирения как у экспериментальных животных, так и у человека [16]. Лечение ожирения включает в себя гипокалорийную диету, физические нагрузки и медикаментозную терапию. Перспективным в лечении ожирения является использование рекомбинантного человеческого лептина, который проникает в цереброспинальную жидкость через гематоэнцефалический барьер. В исследовании Farooqi и соавт. [10] показано, что ежедневное подкожное введение лептина имеет выраженный положительный эффект для снижения массы тела и уменьшение жировой массы у детей с врожденным дефицитом лептина. Введение лептина ребенку с задержкой полового развития привело к нормализации полового развития. Подкожное введение биосинтетического лептина женщинам с алиментарным ожирением приводит к снижению массы тела за счет уменьшения массы жировой ткани. Требуются дополнительные исследования для изучения эффективности лептина в лечении алиментарного ожирения [54]. Таким образом, лептин является «тканевым гормоном», принимающим участие в регуляции аппетита, секреции ГРГ гипоталамусом и гонадотропинов гипофизом. Представленные данные позволяют по-новому оценить значение «критической» массы жировой ткани в процессе полового развития, в патогенезе овариальной недостаточности, обусловленной ожирением и дефицитом массы тела. Вместе с тем, противоречивость данных литературы в отношении влияния лептина на фолликулогенез и стероидогенез в яичниках, диктует необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.

Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника) / Беляков Н. А. [и др.]. — СПб., 2005. — 440 с.
Ожирение и гормональная функция яичников / Мишарина Е. В. [и др.] // Эфферентная терапия. — 2007. — Т. 13, N 1. — С. 42–45.
Особенности секреции лептина у детей и подростков / Бородина О. В. [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 2003. — Т. 49,№ 5. — С. 20–23.
Панков Ю. А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: III Всерос. науч.практ. конф.— М., 2003.
A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene in muscle and fat / Wang J. [at al.] // Nature. — 1998. — Vol. 393. — Р. 684–688.
Aberrant expression of leptin in human endometriotic stromal cells is induced by elevated levels of hypoxia inducible factor- 1alpha / Wu M.H. [et al.] // Am. J. Patho. — 2007. — Vol. 170, N 2. — P. 590–598.
Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans — studies in vivo and in vitro / Kolaczynski J. W. [at al.] // Diabetes. — 1996. — Vol. 45. — Р. 699–701.
Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans / Klein S. [at al.] // Diabetes. — 1996. — Vol. 45. — Р. 984–987.
Ahima R. S. Revisiting leptons role in obesity and weight loss // J. Clin. Endocr. Metab. — 2008. — Vol. 118. — Р. 2380–2383.
Beneficial effects of leptin on obesity, T-cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency / Farooqi I. S. [ et al.] // J. Clinical Investigation. — 2002. —Vol. 110. — P. 1093–1103.
Brannian J. D., Hansen K. A. Leptin and ovarian folliculogenesis: implications for ovulation induction and ART outcomes // Semin. Reprod. Med. — 2002. — Vol. 20, N 2. — P. 103–112.
Chehab F. F., Lim M. E., Li R. Correction of the sterility defect in obese female mice by treatment with the human recombinant leptin // Nat. Genet. — 1996. — Vol. 12. — Р. 318–320.
Circulating leptin in women: a longitudinal studybin the menstrual cycle and during pregnancy / Hardie L. [at al.] // Clin.Endocrinol.— 1997. — Vol. 47. — Р. 101–106.
Decreased soluble leptin receptor levels in women with polycystic ovary syndrome / Hahn S. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154, N 2. — P. 287–294.
Diurnal and ultradian rhythmicity of plasmа leptin: effects of gender and adiposity / Saad M. F. [ et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 453–459.
Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition / Horlick M.B. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — Р. 2509–2518.
Effects of in vivo and in vitro administration of ghrelin, leptin and neuropeptide mediators on pulsatile gonadotrophin-releasing hormone secretion from male rat hypothalamus before and after puberty / Lebrethon M. C. [et al.] // J. Neuroendocrinol. — 2007. — Vol. 19, N 3. — P. 181–188.
Effects of leptin on gonadotropin secretion in juvenile female rat pituitary cells / Tezuka M.[et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 146, N 2. — P. 261–266.
Elevated leptin concentrations in pregnancy and lactation: possible role as a modulator of substrate utilization / Mukherjta R. [at al.] // Life Sci. — 1999. — Vol. 65. — Р. 1183–1193.
Episodic leptin release is independent of luteinizing hormone secretion / Sir-Petermann T. [et al.] // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 14, N 11. — P. 2695–2699.
Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting / Sinha M. K. [at al.] // Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. — Р.1277–1282.
Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle / Kitawaki J. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — Р. 1946–950.
Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells / Caprio M. [at al.] // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140, N 49. — Р. 39–47.
Folliculogenesis is impaired and granulosa cell apoptosis is increased in leptin-deficient mice / Hamm M.L. [et al.] // Biol. Reprod. — 2004. — Vol. 71, N 1. — P. 66–72.
Friedman J. M. // Abstracts of 23 Meeting of the FEBS. — Basel, 1995. — p. 12.
Frisch R. Body fat, puberty and fertility // Biol. Rev. — 1984. — Vol. 59. — Р. 161–188.
Gh and IGF-I increase leptin receptor expression in prepubertal pig ovaries: the role of leptin in steroid secretion and cell apoptosis / Gregoraszczuk E. L. [ et al.] // Acta Vet. Hung. — 2006. — Vol. 54, N 3. — P. 413–426.
Guo X., Chen S., Xing F. Effects of leptin on estradiol and progesterone production by human luteinized granulosa cells in vitro // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2001. — Vol. 36, N 2. — P. 95–97.
Identification and expression cloning of a leptin receptor Ob-R / Tartaglia R. A. [at al.] // Cell. — 1995. — Vol. 83. — Р. 1263–1271.
Inhibitory action of leptin on early follicular growth differs in immature and adult female mice / Kikuchi N. [et al.] // Biol. Reprod. —2001. — Vol. 65, N 1. — P. 66–71.
Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men / Luukkaa V. [at al.] // J. Clin. Endocr. Metab. — 1998. —Vol. 83. — Р. 3243–3246.
Kershaw E. S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, N 6. — Р. 2548–2556.
Kowalska I., Kinalski M., Wolczinski S. The influence of obesity on ovarian function. Plasma leptin concentration in women with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Pol. — 1999. — R. 70, N 6. — S.428–432.
Laughlin G. A., Yen S. S. C. Hypoleptinemia in women athlets: absence of a diurnal rhythm with amenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — Р. 318–321.
Leibowitz S. F. Central physiological determinants of eating behavior and weigt // Eating Disorders and Obesity / eds. K. D. Brownell, C. G. Fairbum. — London, 1995. — Р. 3–7.
Leptin and its receptors in human fetal and adult ovaries / Abir R. [et al ] // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84, N 6. — P. 1779–1782.
Leptin and leptin receptor mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta / Hoggard N.[at al.] // Proc. Natl. Fcad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. — Р. 11073–11078.
Leptin and leptinbinding activity in the preovulatory follicle of polycystic ovary syndrome patients / Fedocsak P. [at al.] // Scandinavian J. Clin. Lab. Investigation. — 2000. — Vol. 60, N 8. — Р. 649–655.
Leptin attenuates follicular apoptosis and accelerates the onset of puberty in immature rats / Almog B. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. — 2001. — Vol. 183, N 1–2. — P. 179–191.
Leptin concentration in amniotic fluid, venous and arterial cord blood and maternal serum — high leptin synthesis in the fetus and inverse correlation with placental weight / Schubring C. [at al.] // Letter Eur. J. Pediatr. — 1996. — Vol. 155. — P. 830–834.
Leptin concentration in relation to body mass index and tumor necrosis factor-alpha system in humans / Mantzoros C. S. [at al.] // J. Clin. Endocr. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3408–3413.
Leptin directly stimulates aromatase activity in human luteinized granulosa cells / Kitawaki J. [et al.] // Mo. Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 5, N 8.—P. 708–713.
Leptin in reproduction / Caprio M. [at al.] // Trends Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 12. — P. 62–67.
Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets / Pallett A. L. [at al.] // Biochim. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 238 — P. 267–270.
Leptin is inversely related to age at menarche in human females / Matkowic V. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3239–3245.
Levels of leptin in maternal serum, amniotic fluid, and arterial and venous cord blood, relation to neonatal and placental weight / Schubring C. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1480–1483.
Localization of leptin receptor Mma and the long form splice variant Ob-Rb in moust hypothalamus and adolescent brain regions by in situ hybridization / Mercer J. G. [at al.] // Febslett. — 1996. — Vol. 387. — P. 113–116.
Mantzoros C. S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrint regulation of food intake // Mol. Psychiatry. — 1999. — Vol. 4. — P. 8–12.
Mantzoros C. S., Dunaif A., Flier J. S. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 82, N 6. — P. 1687–1691.
Mantzoros C. S., Flier J. S., Rogol A. R. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. Rising leptin levels may signal the onset of puberty //J. Clin.Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1066–1070.
Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects / Sinha M. K. [at al.] // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 97. — P. 1344–1347.
Nonadipose tissue production of leptin, leptin as a novel placenta — derived hormone in humans / Masuzaki H. [at al.] // Nat. Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 1029–1033.
Oestradiol plus progesterone treatment increases serum leptin concentrations in normal women / Ioannis E. Messinis [et al] // Oxford J. Medicine Human Reproduction. — 2001. — Vol. 16.— P. 1827–1832.
Panday S., Maheshwari A., Bhattacharya S. The impact of female on the outcome of fertility treatment // J. Hum. Reprod. Sci. — 2010. — Vol. 32. — P. 62–67.
Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Zhang Y. [at al.] // Nature. — 1994. — Vol. 372. — P. 425–432.
Prena U., Rehan H.S., Vikas Seth. Serum leptin changes with metformin treatment in polycystic ovarian syndrome, correlation with ovulation, insulin and testosterone levels // EXCLI Journal. — 2011. — Vol. 10. — P. 9–15.
Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction / Bruning J. C. [at al.] // Science. — 2000. — Vol. 289. — P. 2122–2125.
Serum immunoreactive — leptin concentrations in normal-weight and obese humans / Considine R.V. [at al.] // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 292–295.
Simultaneous increases of leptin and gonadotropin-releasing hormone following exogenous estrogen administration in women with normally menstrual cycle / Lin K. C. [ et al.] // Endocrinol. J. — 2005. — Vol. 52, N 4. — P. 449–454.
Spicer J. L., Francisco C. C. Adipose obese gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis // Biol. Reprod. — 1998. — Vol. 58. — P. 207–212.
Study of effects of leptin on cultured human luteinized granulosa cell function / Huang H. [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2002. — Vol. 37, N 3. — P. 152–154.
The effects of ovarian steroids, epidermal growth factor, insulin and insulin-like growth factor-1 on ovarian stromal growth / Franks S. [et al.] // Proceeding of the Endocrine Society, 79- th Annual Meeting, June 11–14, 1997. — San Diego: Endocr. Soc Pres, 1997. — P. 389.
The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility / Alfer J. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3408–3413.
The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility / Alfer J. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6, N 7. — P. 595–601.
The stomach in a source of leptin / Bado A. [at al.] // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 790–793.
Vogel G. Leptin: a trigger for puberty? // Science. — 1996. — Vol. 274. —P. 1466–1467.
Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment / Clark A.M. [et al.] // Hum. Reprod . — 1998. — Vol. 13. — P. 1502–1505.
Zachow R. J., Magoffin D. A. Direct intraovarian effects of leptin: impairment of the synergistic action of insulin-like growth factor-I on follicle-stimulating hormone-dependent estradiol-17 beta production by rat ovarian granulosa cells // Endocrinology. — 1997. —Vol. 138. — Р. 847–850.

Views

Abstract – 813

PDF (Russian) – 357

Cited-By

Article Metrics

PlumX

Dimensions

Определение лептина в сыворотке крови в Санкт-Петербурге

Описание анализа

Гормон лептин проявляет свое действие путем влияния на человеческий мозг. Он активно участвует в регуляции гормонов роста и полового созревания, отвечает за чувство сытости, ускорение обменных процессов в различных тканях.

Содержание лептина растет по мере роста жировых отложений в тканях. Голодание уменьшает его концентрацию, чрезмерное употребление пищи напротив повышает. Лептин снижает аппетит и уменьшает потребление пищи, формирует ощущение голода. Важной его функцией является предотвращение липтотоксикоза в результате переедания, защита от накопления излишнего жира.

Нарушения образования лептина ведут к избытку потребляемой человеком пищи, ожирению.

Показания к проведению

Определение лептина назначают для:

выяснения первопричин ожирения;

диагностирования заболеваний у пациентов с наличием метаболического синдрома;

диагностики нарушенного детского полового созревания.

Факторы, влияющие на результат исследования

Искажают ответные результаты: гормоны щитовидки, гормональные противозачаточные препараты, глюкокортикоиды.

Врач, назначающий исследование

Проведение анализа назначается эндокринологом, врачом общей практики, анестезиологом-реаниматологом, терапевтом, нефрологом, травматологом, неврологом, окулистом.

Подготовка к анализу

Забор крови проводится утром на голодный желудок. Промежуток между последним приемом пищи и моментом сдачи анализа должен составлять 8-14 часов. За предыдущие суки не должно быть жирной и жареной пищи в рационе питания, активных физических нагрузок, занятий спортом, употребления алкоголя. Запрещено курить в течение часа до сдачи крови.

Анализ на определение количества лептина проводится до начала лечения лекарственными препаратами и после отмены приема спустя 7-14 дней. Когда отмена медикаментов невозможна, доктор, направляющий на анализ указывает в назначении наименования и дозы, применяемых препаратов.

Забору крови не должны предшествовать рентгено-, флюорография, ультразвуковая диагностика, ректальные исследования, физиотерапия.

Интерпретация результатов

Для здорового человека нормой являются следующие значения концентрации лептина:

для женщин – 1,1-27,6 нг/мл;

для мужчин – 0,5-13,8 нг/мл.

Повышенный уровень может быть признаком ожирения, переедания, сахарного диабета 2-го типа. Пониженный – ожирения при наследственной нехватке лептина, голодания, резкого снижения массы тела.

Особенности экспрессии лептина и его рецептора при метастатической меланоме кожи | Лушникова

1. Torisu-Itakura H., Lee J.H., Scheri R.P. et al. Molecular characterization of inflammatory genes in sentinel and nonsentinel nodes in melanoma. Clin Cancer Res 2007;13(11):3125–32.

2. Fan Y., Gan Y., Shen Y. еt al. Leptin signaling enchances cell invasion and promotes the metastasis of human pancreatic cancer via increasing MMP-13 production. Oncotarget 2015;PMID 25948792.

3. Gao J., Tian J., Lv Y. et al. Leptin induces functional activation of through JAK2/ STAT3, MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells. Cancer Sci 2009;100(3):389–95.

4. Cirillo D., Rachiglio A.M., Montagna R. et al. Leptin signaling in breast cancer. An overview. J Cell Biochem 2008;105(4):956–64.

5. Lawrence J.E., Cook N.J., Rovin R.A., Winn R.J. Leptin promotes glioblastoma. Review Neurol Res Int 2012;2012:870807.

6. Gogas H., Trakatelli M., Dessypris N. et al. Melanoma risk in assoсiation with serum leptin levels and lifestyle parameters: a case-control study. Ann Oncol 2008;19(2):384–9.

7. Brandon E.L., Gu J.-W., Cantwell L. et al. Obesity promotes melanoma tumor growth: role of leptin. Cancer Biol Ther 2009;8(19):1871–9.

8. Morpurgo G., Fioretti B., Catacuzzeno I. The increased incidence of malignant melanoma in obese individuals is due to impaired melanogenesis and melanocyte DNA repair. Med Hypothesis 2012;78(4):533–5.

9. Chi M., Chen J., Ye Y. et al. Adipocytes contribute to resistance of human melanoma cells to chemotherapy and targeted therapy. Curr Med Chem 2014;21(10):1255–67.

10. Mizutani H., Fukushima S., Masuguchi S. et al. Serum levels of leptin receptor in patients with malignant melanoma as a new tumor marker. Exp Dermatol 2013;22(11):748–9.

11. Передереева Е.В., Лушникова А.А., Фрыкин А.Д., Пароконная А.А. Гормон лептин и проблемы репродукции. Злокачественные опухоли 2012;(1):35–9. [Peredereeva Е.V., Lushnikova А.А., Frykin А.D., Parokonnaya А.А. Hormone leptin and reproduction problems.

12. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2012;(1):35–9. (In Russ.)].

13. Giordano C., Vizza D., Panza S. et al. Leptin increases HER2 protein levels through a STAT3-mediated up-regulation of Hsp 90 in breast cancer cells. Mol Oncol 2013;7(3):379–91.

14. Catalano S., Leggio A., Barone I. et al. A novel leptin antagonist peptide inhibits breast cancer growth in vitro and in vivo. J Cancer Мol Мed 2015;19(5): 1122–32.

15. McMurphy T., Xiao R., Magee D. et al. The anti-tumor activity of neutralizing nanobody targeting leptin receptor in a mouse model for melanoma. PLoS One 2014;9(2):e89895.

16. Malvi P., Chaube B., Pandey V. еt al. Obesity induced rapid melanoma progression is reversed by oristat treatment and dietary intervention: role of adipokines. Mol Oncol 2015;9(3):689–703.

17. Blanquer-Rossello M.D., Santandreu F.M., Oliver J. et al. Leptin modulates mitochondrial function, dynamics and biogenesis in MCF-7 cells. J Cell Biochem 2015;doi 10.1002/jcb.25158.

18. Nepal S., Kim M.J., Hong J.T. et al. Autophagy induction by leptin contributes to suppression of apoptosis in cancer cells and xenograft model: involvement of p53/ FoxO3A axis. Oncotarget 2015;6(9): 7166–81.

19. Еllerhorst J.A., Diwan A.H., Ulfort S.M. Promotion of melanoma growth by the metabolic hormone leptin. Oncol Rep 2010:23(4):901–7.

Лептин и репродуктивная система женщины Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОРЫ

Лептин и репродуктивная система женщины

ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия

УДК: 613.25:618.11-008.64-056.25]-07

■ В обзоре представлены современные данные о биологических свойствах лептина, его участии в пубертатном развитии и патогенезе различных форм овариальной недостаточности.

■ Ключевые слова: ожирение; овариальная недостаточность; репродуктивная система женщины; лептин.

На рубеже ХХ-ХХ1 веков ожирение было охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения как неинфекционная эпидемия. В России ожирение имеет около 30 % населения. При этом избыточный вес наблюдается почти у половины жителей России. Среди женщин частота ожирения колеблется от 30 % до 40 %.

Ожирение часто сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Причинная роль ожирения в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после нормализации массы тела. Важную роль в патогенезе гормональной недостаточности яичников играет сама жировая ткань. Для различных видов животных и человека существует «критическая» масса тела, необходимая для начала полового развития. [26]. У девочек возраст менархе совпадает с увеличением массы тела в среднем до 47 кг. Наибольшее значение для начала пубертатного периода имеет не столько масса тела, сколько количество подкожной жировой клетчатки и ее соотношение с массой тела.

Результаты ряда исследований [14, 67] говорят о том, что у женщин с ожирением различные нарушения менструального цикла встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела: 45 % женщин с аменореей страдают ожирением, тогда как у женщин с ненарушенным менструальным циклом избыток массы тела встречается только в 9-13 % случаев. При анкетировании 26 638 женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела или ожирением оказалось, что больные с ИМТ более 25 имели нарушения менструального цикла в 3 раза чаще, чем женщины с нормальной массой тела. Ожирение в подростковом возрасте достоверно коррелирует с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом в репродуктивном возрасте [62]. Увеличение массы жировой ткани приводит к усилению периферической конверсии андрогенов в эстрогены, которая происходит при участии фермента ароматазы. У женщин с ожирением аро-матазная активность значительно выше, чем у женщин без ожирения. Соотношение эстрон/андростендион, отражающее ароматазную активность, у здоровых женщин составляет 33 и возрастает при ожирении до 50. Средний уровень эстро-на в крови женщин с ожирением в 2 раза превышает уровень эстрона в крови женщин с нормальным весом. [2]. Эстрадиол стимулирует репликацию адипоцитов-предшественников и тем самым увеличивает синтез эстрогенов. Кроме того при ожирении угнетается реакция 2-гидроксилирования и увеличивается синтез 16-гидроксиэстрона и эстриола, что также способствует развитию и поддержанию состояния хронической гиперэстрогенемии. Пусковым моментом вторичного поликистоза яичников служит, вероятно, гиперэ-

строгенемия, сенсибилизирующая гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ). При этом снижается пороговый уровень эстрадиола, необходимый для начала овулятор-ного подъема ЛГ, в физиологических условиях происходящий при достижении доминантным фолликулом определенной степени зрелости. Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения. Инсулинорезистентность, возникающая при ожирении, приводит к повышению уровня инсулина в крови, что увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции и одновременно тормозит ароматизацию андрогенов в эстрогены.

Определенную роль в патогенезе недостаточности яичников у больных ожирением играет лептин. Лептин (от «leptos» — худой, тощий) — белковый гормон, секретируемый адипоцитами, был идентифицирован в 1994 году. В 1995 году на 23 конгрессе FEBS (Federation of European Biochemical Societies) в Базеле Friedman J. M. [25] впервые сформулировал постулат о том, что лептин является продуктом экспрессии оЬ-гена, циркулирует в крови человека в количествах, пропорциональных массе жировой ткани и подавляет аппетит. Молекула лептина состоит из 167 аминокислот общей массой 16 кД. При этом 22-56 фрагменты полипептидной цепочки активно тормозят потребление пищи; фрагменты 116-167 лишь незначительно снижают потребление пищи, а фрагменты 57-92 вообще не оказывают влияния на аппетит. По кристаллической структуре лептин относится к группе спиральных белков, в которую входят пролактин, гормон роста и цитокины [55, 32]. Кроме жировой ткани, продукция лептина также выявлена в слизистой желудка, эпителии молочных желез, мышечной ткани, плаценте, яичниках, яичках, волосяных фолликулах [5, 65]. Ген ожирения (ob) экспрес-сируется в белой жировой ткани, желудке, плаценте и, возможно, в молочных железах [37]. Содержание лептина в крови повышается под влиянием инсулина, глюкокортикоидов, эстрогенов, фактора некроза опухоли-альфа и снижается под влиянием андрогенов, гормона роста, гре-лина, свободных жирных кислот. Лептин циркулирует в крови как в свободном состоянии, так и вместе с белком-носителем. Перенос лептина через гематоэнцефалический барьер осуществляется с помощью белка-носителя, состоящего из 146 аминокислот [1, 4].

Рецепторы лептина обнаружены в гипоталамусе, передней доле гипофиза, а также в периферических органах и тканях: печени, почках, поджелудочной железе, сердце, легких, яични-

ках, эндометрии, клетках Лейдига, трофобла-сте, скелетных мышцах и стволовых клетках костного мозга [22, 60]. В яичниках рецептор-ный аппарат лептина представлен во всех без исключения структурах и типах клеток (мРНК лептинового рецептора идентифицирована в оо-цитах, премордиальных фолликулах, в гранулезных клетках фолликулов на различной стадии созревания, в цитоплазме клеток желтого тела и в текальных клетках [23, 36, 61]. Zachow R. J. и Magoffin D. A. [68] нашли, что тканевый леп-тин в большей степени коррелирует с поликисто-зом яичников и сахарным диабетом 2 типа, чем циркулирующий в крови. Рецепторы лептина принадлежат семейству рецепторов цитокинов gp 130, к которым относятся рецепторы интерферона, интерлейкинов и гормона роста. [29]. Идентифицировано несколько изоформ специфического рецептора (ob-R). Лептин действует посредством единственной удлиненной полнофункциональной формы рецептора. Функции остальных коротких изоформ до настоящего времени не определены. Однако столь широкая распространенность лептиновых рецепторов в организме может свидетельствовать о том, что лептин не только регулирует чувство насыщения, но и принимает участие в ряде метаболических процессов. Предполагают, что короткая изоформа лептиновых рецепторов, присутствующих в почках, регулирует клиренс лептина, а изоформы лептиновых рецепторов, находящиеся в эндотелии капилляров сосудистых сплете-ниий головного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость. [1, 35, 47]. Когда содержание лептина в сыворотке крови достигает 25-30 нг/мл, дальнейший его подъем не приводит к увеличению содержания лептина в ткани мозга и спинномозговой жидкости. Возможно, это одна из причин развития резистентности к лептину, способствующей развитию ожирения.

Основные биологические функции лептина связаны с регуляцией аппетита и массы тела. В головном мозге лептиновые рецепторы расположены, главным образом, в аркуатном и вен-тромедиальном ядрах гипоталамуса, где находятся центры голода, насыщения и терморегуляции. Один из механизмов действия лептина — регуляция пищевого поведения посредством торможения синтеза нейропептида Y в аркуатных ядрах гипоталамуса. Нейропептид Y стимулирует прием пищи и снижает термогенез, стимулом к его высвобождению служит гипогликемия и чувство голода. Торможение продукции этого пептида лептином приводит к снижению аппетита и уве-

личению энергозатрат за счет изменения тонуса симпатической и парасимпатической системы. В процессе регуляции липидного обмена лептин взаимодействует с меланоцитостимулирующим гормоном, который связываясь с рецепторами проопиомеланокортина в гипоталамусе, оказывает анорексигенное действие. Лептин взаимодействует с меланоконцентрирующим гормоном и кокаин/амфетамин регулирующим пептидом, которые обладают аноректическим действием [21]. Действие лептина на рецепторы мозга инициирует целый каскад реакций, включая: снижение продукции белка, отвечающего за развитие белой жировой ткани; нарушение метаболизма митохондрий и повышение продукции активных форм кислорода, что приводит к усилению транскрипции и активации эндонуклеаз, протеаз и фосфорилаз. Эти энзимы способствуют инициации и развитию проапоптических реакций в жировых клетках [48]. Таким образом, лептин является гормоном, осуществляющим регуляцию количества жировой ткани по принципу обратной связи.

Лептин обладает ингибирующим действием на секрецию инсулина и является антагонистом инсулина в печени и жировой ткани и тем самым способствует развитию инсулинорезистентно-сти, наблюдаемой при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Имеющиеся данные о взаимосвязи уровней лептина и инсулина в крови противоречивыми. Некоторые авторы [57] считают, что инсулин является регулятором секреции лептина: при повышении уровня инсулина в крови выше физиологического усиливается продукция лепти-на. По данным других исследователей [44], колебания уровней лептина и инсулина в крови в течение суток отрицательно коррелируют между собой. Исследование Kolaczynski J. Ж и соавт. [7] показало, что уровень лептина в крови больных сахарным диабетом 2 типа и без него практически не различается. Согласно исследованиям, проведенным Бородиной О. В. и соавт. [3], повышение базального уровня лептина у детей и подростков с ожирением прямо коррелирует с гиперинсули-немией и снижением чувствительности тканей к инсулину.

Лептин является информатором гипоталамуса о содержании жировой ткани в организме, что необходимо для нормальной секреции ГРГ и продукции гонадотропинов. Лептин усиливает импульсную секрецию ГРГ гипоталамусом и ЛГ гипофизом[17]. При этом импульсы секреции лептина вполне самостоятельны, т.е. независимы от импульсов секреции ЛГ [20]. Вместе с тем установлено [59], что введение эстрогенов здоровым женщинам вызывает одновременное

повышение в крови как ГРГ, так и лептина. Это указывает на вероятное участие лептина в реализации механизма положительной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе.

В дополнение к центральному действию, лептин оказывает влияние непосредственно на гонады, что подтверждается наличием рецепторов лептина в клетках яичников — гранулезных, текальных и интерстициальных [23, 36, 61]. Врожденный дефицит лептина сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом. У животных с врожденной недостаточностью лептина наряду с ожирением наблюдаются задержка полового развития и бесплодие. Введение лептина приводит к повышению массы матки и яичников у женских особей и восстановлению фертильно-сти [12]. При ожирении центральные рецепторы лептина защищены от гиперлептинемии посредством блока белка-носителя, переносящего лептин через гематоэнцефалический барьер, в то время как периферические рецепторы не защищены от повышенного содержания лептина в крови, что может приводить к торможению яичникового стероидогенеза. Лептин принимает участие в регуляции фолликулогенеза опосредованно через влияние на выработку ЛГ и ФСГ гипофизом. В исследованиях последних лет появились данные о возможном прямом влиянии лептина на фолликулогенез в яичниках. Наличие рецепторов лептина в ооцитах и предимплантационных эмбрионах позволяет предположить, что лептин прямо влияет на созревании, рост фолликулов и начальное дробление эмбриональных клеток [11]. Избыток лептина в крови женщин с ожирением может нарушать созревание доминантного фолликула и процесс овуляции. Повышение лептина в крови может тормозить также продукцию эстрадиола и прогестерона гранулезными клетками [23]. Лептин тормозит стероидогенез в клетках гранулезы и теки, стимулированных ФСГ, инсулином и инсулиноподобным фактором роста. В дозах, превышающих физиологические, лептин выступает антагонистом инсулина и инсу-линоподобного фактора роста (ИПРФ) [60]. В исследовании ЮкисЫ N и соавт. [30] проводилась оценка влияния лептина на рост фолликулов у незрелых и половозрелых самок мышей. Для этого были взяты клетки фолликулов у 11-дневных мышей и 8-недельных взрослых самок, далее проводилась культивация клеток фолликулов в течение 4 суток. Рост фолликулов оценивался ежедневно, измерялся средний диаметр фолликулов и уровень эстрадиола и ингибина в культуре клеток. В преантральных фолликулах незрелых мышей отмечался значительный рост фолликулов на

фоне стимуляции ГРГ (1 тШ/ т1), сочетанием ИПРФ-1 (100 т1) + ФСГ (100 тШ/ т1) и ГРГ (1 тШ/т1) + ФСГ (100 тШ/т1). Лептин в концентрации от 1-1000 т1 не оказывал влияния на рост фолликулов при стимуляции ГРГ, но до-зозависимо подавлял фолликулогенез при применении сочетания ГРГ + ФСГ и ИПРФ-1 + ФСГ. В результате возникло предположение, что лептин ослабляет эффект ФСГ. При культивации культуры преантральных фолликулов половозрелых мышей в присутствии ФСГ было показано, что лептин в зависимости от дозы оказывает подавляющий эффект на ФСГ-зависимый рост фолликулов. В связи с тем, что ФСГ стимулирует продукцию цАМФ, было изучено влияние лептина на фолликулогенез при культивировании клеток фолликулов незрелых и взрослых мышей с добавлением цАМФ или форсколина. На фоне применения форсколина и цАМФ отмечался значительный рост фолликулов в обеих группах. При добавлении в культуру клеток лептина у незрелых мышей выявлено значительное торможение фолликулогенеза, тогда как у взрослых особей никакого влияния на рост фолликулов не было выявлено. Эти результаты показали, что лептин оказывает влияние на рост преантральных фолликулов незрелых и взрослых мышей, но механизмы воздействия существенно отличаются.

В препубертатных яичниках лептин стимулирует продукцию эстрадиола и подавление апоп-тоза [27, 39]. В отсутствие лептина наблюдается торможение процессов фолликулогенеза, ранняя атрезия фолликулов и активация апоптотических процессов [24].

Уровень лептина в крови женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) не отличается от показателя у здоровых женщин. У больных ожирением и СПЯ и у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом содержание лептина в крови достоверно не различается [33, 49]. В одном из недавних исследований [56] было показано, что терапия метформином у больных с СПЯ приводит к значительному снижению уровня лептина в крови и восстановлению овуляции. У этих больных была выявлена положительная корреляция между уровнем лептина, индексом массы тела и уровнем тестостерона в крови, но не было найдено корреляции этих показателей с уровнем инсулина в крови. У женщин с СПЯ и ожирением повышенный уровень лептина в фолликулярной жидкости может способствовать резистентности яичников к стимуляции го-надотропинами [38].

Существует предположение о пермиссивном уровне лептина, необходимом для поддержания нормальной функции яичников. Повышение леп-

тина в крови больных ожирением может приводить к нарушению как центральной, так и периферической регуляции функции яичников [43].

Показано, что рецепторы лептина присутствуют в эндометрии. На протяжении менструального цикла количество рецепторов лептина постепенно повышается, достигая максимума в ранней секреторной фазе [5]. Недостаточное количество лептиновых рецепторов в эндометрии выявлено у женщин с бесплодием и нормальной функцией яичников [63]. Существование лепти-новых рецепторов в эндометрии подтверждает участие этого гормона в осуществлении подготовки и обеспечении имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Лептин входит в группу гормонов, обеспечивающих пролиферативные процессы эпителия и стромы эндометрия [6]. Несостоятельность лептиновых рецепторов в эндометрии может вносить свой вклад в формирование так называемого «эндометриального фактора бесплодия» [64].

В экспериментальной работе на мышах с наследственной гиполептинемией было показано, что половое созревание у них наступает только после парентерального введения лептина [12]. У детей с ожирением отмечается раннее половое созревание. Возраст менархе имеет обратную зависимость от уровня лептина в крови [45]. При аменорее, возникшей вследствие интенсивных физических нагрузок, имеется низкий уровень лептина в крови и нарушение суточного ритма его секреции [34]. Ahima R. S. и соавт. [9] напротив, считают, что лептин непосредственно не влияет на начало полового развития. Уровень лептина в крови девочек повышается по мере полового созревания, в то время как у мальчиков повышение уровня лептина наблюдается только до определенной стадии полового развития с последующим снижением [19]. При ожирении половые различия в уровне лептина проявляются только на 5-й стадии полового развития по шкале Tanner, что связано, вероятно, с различием в уровне андроге-нов и эстрогенов в их крови [32]. Известно, что эстрогены являются эффективным стимулятором синтеза лептина подкожными адипоцитами, в то время как андрогены, наоборот, подавляют секрецию лептина in vitro. Половые стероидные гормоны оказывают существенное действие на продукцию лептина [45]. Секреция лептина в жировых клетках сальника женщин значительно выше, чем в адипоцитах мужчин. В экспериментах in vitro было показано, что тестостерон не оказывает существенного влияния на выработку лептина ни в мужских, ни в женских адипоцитах, тогда как дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиан-дростерон — сульфат (ДГЭА-S), андростендион

и станозолол значительно снижают продукцию лептина в жировых клетках женщин и не изменяют ее у мужчин. Жировые клетки женщин более чувствительны к половым стероидам, чем мужские, причем эстрогены повышают, а андрогены снижают выработку лептина [31]. Содержание лептина в крови женщин приблизительно в 2 раза превышает соответствующий показатель у мужчин. Эти половые различия, вероятно, связаны со стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерон, а также с подавляющим действием ан-дрогенов на продукцию лептина. Вместе с тем было показано, что содержание лептина в крови женщин достоверно выше, чем у мужчин, независимо от возраста, степени ожирения и характера распределения жировой ткани [58].

У подростков уровень лептина в крови повышается вместе с увеличением массы тела, достигая своего максимума к началу полового созревания [16]. Mantzoros C. S. с соавт. [50] полагает, что лептин может играть роль своеобразного пускового фактора в инициации полового созревания [66]. Лептин оказывает влияние на чувствительность гонадотрофов к ГРГ, стимулирует высвобождение гонадотрофами ЛГ и ФСГ и является важнейшим компонентом инициации полового созревания [18].

Уровень лептина в крови женщин меняется в зависимости от фазы менструального цикла. В течение менструального цикла уровень лепти-на в крови постепенно увеличивается на протяжении фолликулярной фазы, достигая максимума в лютеиновую фазу. В лютеиновую фазу менструального цикла уровень лептинемии в 1,5 раза выше, чем в фолликулярную. В течение цикла лептин коррелирует с уровнем прогестерона в крови [14]. В другом исследовании [41] не было выявлено зависимости между уровнями лептина, эстрадиола и прогестерона в крови. Обнаружено, что лептин содержится в фолликулярной жидкости в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови [54]. Для изучение влияния лептина на сте-роидогенеза в клетках гранулезы фолликулов in vitro были взяты клетки гранулезы фолликулов человека, полученные при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения. Далее клетки, изолированные от фолликулярной жидкости, культивировали с применением среды M199, а также различных концентраций лептина (0, 10, 30, 100, 300 нг/мл) и человеческого менопаузаль-ного гонадотропина (чМГ, 0, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10 МЕ/мл). В течение 2 суток проводились измерения уровня эстрадиола и прогестерона в культуре клеток. Добавление изолированного лепти-на не привело к изменению уровня эстрадиола и прогестерона (P > 0,05) в клетках гранулезы.

Сочетанное введение лептина в дозе 10-30 нг/ мл и чМГ в дозе 0,5 МЕ/мл вызвало дозозависимое подавление выработки эстрадиола (Р < 0,05). Никакого влияния лептина на стимулированную чМГ продукцию прогестерона выявлено не было. Был сделан вывод, что лептин непосредственно подавляет синтез эстрадиола в клетках гранулезы фолликулов человека, но не оказывает влияния на синтез прогестерона [28]. Цель исследования Ioannis Е. Messinis с соавт [53] заключалась в оценке уровня лептина в сыворотке крови у женщин с нормальным менструальным циклом, получающих препараты эстрадиола и прогестерона. Было исследовано 3 группы женщин. Первая — женщины с нормальным менструальным циклом, вторая — женщины, получающие эстрадиол, третья — женщины, получающие эстрадиол + прогестерон. Эстрадиол вводился женщинам подкожно на 2, 3 и 4 дни цикла, а прогестерон вагинально на 3, 4 и 5 дни цикла. Ежедневно измерялся уровень лептина, эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Во время исследования уровень эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови значительно вырос. Уровень лептина в сыворотке крови женщин, получавших только эстрадиол, не отличался от уровня лептина в сыворотке крови женщин контрольной (1) группы. В 3 группе уровень лептина увеличился у всех женщин на 3-й день цикла (8,6 ± 1,1 нг/мл), на 5-й день цикла (12,2 ± 1,8 нг/ мл) и на 6 день цикла (11,9 ± 2,0),что значительно превышало значения в 1 (контрольной) группе. Среднее увеличение процента с 3-го дня до пика концентрации в дни 5 и 6 составило 62,6 ± 6,8 %. В 3 группе уровень лептина в сыворотке крови достоверно коррелировал с уровнем эстрадиола и прогестерона, и не зависел от уровня ФСГ и ЛГ. Результаты показывают, что секрецию лептина у женщин можно стимулировать путем введения эстрадиола и прогестерона. Этим можно объяснить увеличение уровня лептина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла.С другой стороны, J. Kitawaki и соавт. [42] были получены данные о стимулирующем действии лептина на синтез эстрогенов непосредственно через активацию ароматазы в клетках гранулезы.

Уровень лептина в крови пуповины новорожденных прямо пропорционален массе тела и массе жировой ткани, снижен при курении матери, недоношенности, гипотрофии и повышен у крупных новорожденных. [40, 46]. Трансплацентарный переход лептина от матери к плоду маловероятен, так как уровень лептина в их крови существенно отличается. Секретируемый плацентой лептин поступает в кровоток матери [52]. Во время беременности уровень лептина

в крови повышается вместе со сроком гестации в большей степени, чем это соответствует увеличению массы тела, что позволяет сделать вывод о том, что беременность представляет собой состояние физиологической гиперлептинемии и лептинорезистентности [19]. После родов уровень лептина в крови резко снижается, что может отражать энергетические затраты лактационного процесса.

Уровень лептина при анорексии значительно снижен как в крови, так и в цереброспинальной жидкости и коррелирует с количеством жировой ткани. Импульсный ритм выработки леп-тина у женщин с дефицитом массы тела нарушается [9]. Отмечено снижение уровня лептина в крови женщин под влиянием интенсивных физических нагрузок. На фоне усиленного питания у таких женщин повышение уровня лютеи-низирующего гормона происходит практически одновременно с повышением уровня лептина в крови [13].

Уровень лептина в крови больных ожирением обычно пропорционален степени ожирения. Экспрессия гена-оЬ в адипоцитах больных ожирением в 2 раза выше, чем у людей с нормальным весом. Показано, что у больных ожирением, несмотря на снижение веса, через определенное время уровень лептина и экспрессия гена оЬ вновь повышаются [8]. Продукция лепти-на в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо. Секреция лепти-на происходит циркадно, с преобладанием ночной секреции над дневной, достигая максимальных значений к 3 часам ночи [51, 15]. Уровень лептина в крови после еды не изменяется, что свидетельствует о том, что лептин не является фактором, определяющим насыщение. При переедании лептин не способен предотвратить развитие ожирения как у экспериментальных животных, так и у человека [16].

Лечение ожирения включает в себя гипокало-рийную диету, физические нагрузки и медикаментозную терапию. Перспективным в лечении ожирения является использование рекомбинантного человеческого лептина, который проникает в цереброспинальную жидкость через гематоэнцефа-лический барьер. В исследовании Farooqi и соавт. [10] показано, что ежедневное подкожное введение лептина имеет выраженный положительный эффект для снижения массы тела и уменьшение жировой массы у детей с врожденным дефицитом лептина. Введение лептина ребенку с задержкой полового развития привело к нормализации полового развития. Подкожное введение биосинтетического лептина женщинам с алиментарным ожирением приводит к снижению массы тела за счет

уменьшения массы жировой ткани. Требуются дополнительные исследования для изучения эффективности лептина в лечении алиментарного ожирения [54].

Таким образом, лептин является «тканевым гормоном», принимающим участие в регуляции аппетита, секреции ГРГ гипоталамусом и гона-дотропинов гипофизом. Представленные данные позволяют по-новому оценить значение «критической» массы жировой ткани в процессе полового развития, в патогенезе овариальной недостаточности, обусловленной ожирением и дефицитом массы тела. Вместе с тем, противоречивость данных литературы в отношении влияния лептина на фолликулогенез и стероидогенез в яичниках, диктует необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.

Литература

1. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника) / Беляков Н. А. [и др.]. — СПб., 2005. — 440 с.

2. Ожирение и гормональная функция яичников / Мишарина Е. В. [и др.] // Эфферентная терапия. — 2007. — Т. 13, N 1. — С. 42-45.

3. Особенности секреции лептина у детей и подростков / Бородина О. В. [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 2003. — Т. 49,№ 5. — С. 20-23.

4. Панков Ю. А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: III Всерос. науч.практ. конф.— М., 2003.

5. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene in muscle and fat / Wang J. [at al.] // Nature. — 1998. — Vol. 393. — Р. 684-688.

6. Aberrant expression of leptin in human endometriotic stromal cells is induced by elevated levels of hypoxia inducible factor- 1alpha / Wu M.H. [et al.] // Am. J. Patho. — 2007. — Vol. 170, N 2. — P. 590-598.

7. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans — studies in vivo and in vitro / Kolaczynski J. W. [at al.] // Diabetes. — 1996. — Vol. 45. — Р. 699-701.

8. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans / Klein S. [at al.] // Diabetes. — 1996. — Vol. 45. — Р. 984-987.

9. Ahima R. S. Revisiting leptons role in obesity and weight loss // J. Clin. Endocr. Metab. — 2008. — Vol. 118. — Р. 2380-2383.

10. Beneficial effects of leptin on obesity, T-cell hypo-responsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency / Farooqi I. S. [ et al.] // J. Clinical Investigation. — 2002. —Vol. 110. — P. 1093-1103.

11. Brannian J. D., HansenK. A. Leptin and ovarian folliculogenesis: implications for ovulation induction and ART outcomes // Semin. Reprod. Med. — 2002. — Vol. 20, N 2. — P. 103-112.

12. ChehabF. F., LimM. E., LiR. Correction of the sterility defect in obese female mice by treatment with the human recombinant leptin // Nat. Genet. — 1996. — Vol. 12. — Р. 318-320.

13. Circulating leptin in women: a longitudinal studybin the menstrual cycle and during pregnancy / Hardie L. [at al.] // Clin. Endocrinol.— 1997. — Vol. 47. — P. 101-106.

14. Decreased soluble leptin receptor levels in women with polycystic ovary syndrome / Hahn S. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154, N 2. — P. 287-294.

15. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity / Saad M. F. [ et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 453-459.

16. Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition / Horlick M.B. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 2509-2518.

17. Effects of in vivo and in vitro administration of ghrelin, leptin and neuropeptide mediators on pulsatile go-nadotrophin-releasing hormone secretion from male rat hypothalamus before and after puberty / Lebrethon M. C. [et al.] // J. Neuroendocrinol. — 2007. — Vol. 19, N 3. — P. 181-188.

18. Effects of leptin on gonadotropin secretion in juvenile female rat pituitary cells / Tezuka M.[et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 146, N 2. — P. 261-266.

19. Elevated leptin concentrations in pregnancy and lactation: possible role as a modulator of substrate utilization / Mukherjta R. [at al.] // Life Sci. — 1999. — Vol. 65. — P. 1183-1193.

20. Episodic leptin release is independent of luteinizing hormone secretion / Sir-Petermann T. [et al.] // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 14, N 11. — P. 2695-2699.

21. Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting / Sinha M. K. [at al.] // Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. — P.1277-1282.

22. Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle / Kitawaki J. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 1946-950.

23. Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells / Caprio M. [at al.] // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140, N 49. — P. 39-47.

24. Folliculogenesis is impaired and granulosa cell apoptosis is increased in leptin-deficient mice / Hamm M.L. [et al.] // Biol. Reprod. — 2004. — Vol. 71, N 1. — P. 66-72.

25. Friedman J. M. // Abstracts of 23 Meeting of the FEBS. — Basel, 1995. — p. 12.

26. FrischR. Body fat, puberty and fertility // Biol. Rev. — 1984. — Vol. 59. — P. 161-188.

27. Gh and IGF-I increase leptin receptor expression in prepubertal pig ovaries: the role of leptin in steroid secretion and cell apoptosis / Gregoraszczuk E. L. [ et al.] // Acta Vet. Hung. — 2006. — Vol. 54, N 3. — P. 413-426.

28. Guo X., Chen S., Xing F. Effects of leptin on estradiol and progesterone production by human luteinized granulosa cells in vitro // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2001. — Vol. 36, N 2. — P. 95-97.

29. Identification and expression cloning of a leptin receptor Ob-R / Tartaglia R. A. [at al.] // Cell. — 1995. — Vol. 83. — P. 1263-1271.

30. Inhibitory action of leptin on early follicular growth differs in immature and adult female mice / Kikuchi N. [et al.] // Biol. Reprod. —2001. — Vol. 65, N 1. — P. 66-71.

31. Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men / Luukkaa V. [at al.] // J. Clin. Endocr. Metab. — 1998. —Vol. 83. — P. 3243-3246.

32. Kershaw E. S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, N 6. — P. 2548-2556.

33. Kowalska I., Kinalski M., Wolczinski S. The influence of obesity on ovarian function. Plasma leptin concentration in women with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Pol. — 1999. — R. 70, N 6. — S.428-432.

34. Laughlin G. A., Yen S. S. C. Hypoleptinemia in women athlets: absence of a diurnal rhythm with amenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 318-321.

35. Leibowitz S. F. Central physiological determinants of eating behavior and weigt // Eating Disorders and Obesity / eds. K. D. Brownell, C. G. Fairbum. — London, 1995. — P. 3-7.

36. Leptin and its receptors in human fetal and adult ovaries / Abir R. [et al ] // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84, N 6. — P. 1779-1782.

37. Leptin and leptin receptor mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta / Hoggard N.[at al.] // Proc. Natl. Fcad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. — P. 11073-11078.

38. Leptin and leptinbinding activity in the preovulatory follicle of polycystic ovary syndrome patients / Fedocsak P. [at al.] // Scandinavian J. Clin. Lab. Investigation. — 2000. — Vol. 60, N 8. — P. 649-655.

39. Leptin attenuates follicular apoptosis and accelerates the onset of puberty in immature rats / Almog B. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. — 2001. — Vol. 183, N 1-2. — P. 179-191.

40. Leptin concentration in amniotic fluid, venous and arterial cord blood and maternal serum — high leptin synthesis in the fetus and inverse correlation with placental weight / Schubring C. [at al.] // Letter Eur. J. Pediatr. — 1996. — Vol. 155. — P. 830-834.

41. Leptin concentration in relation to body mass index and tumor necrosis factor-alpha system in humans / Mantzoros C. S. [at al.] // J. Clin. Endocr. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P.3408-3413.

42. Leptin directly stimulates aromatase activity in human luteinized granulosa cells / Kitawaki J. [et al.] // Mo. Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 5, N 8.—P. 708-713.

43. Leptin in reproduction / Caprio M. [at al.] // Trends Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 12. — P. 62-67.

44. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets / Pallett A. L. [at al.] // Biochim. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 238 — P. 267-270.

45. Leptin is inversely related to age at menarche in human females / Matkowic V. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3239-3245.

46. Levels of leptin in maternal serum, amniotic fluid, and arterial and venous cord blood, relation to neonatal and placental

weight / Schubring C. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1480-1483.

47. Localization of leptin receptor Mma and the long form splice variant Ob-Rb in moust hypothalamus and adolescent brain regions by in situ hybridization / Mercer J. G. [at al.] // Febslett. — 1996. — Vol. 387. — P. 113-116.

48. Mantzoros C. S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrint regulation of food intake // Mol. Psychiatry. — 1999. — Vol. 4. — P. 8-12.

49. Mantzoros C. S., Dunaif A., Flier J. S. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 82, N 6. — P. 1687-1691.

50. Mantzoros C. S., Flier J. S., Rogol A. R. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. Rising leptin levels may signal the onset of puberty //J. Clin.Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1066-1070.

51. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects / Sinha M. K. [at al.] // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 97. — P. 1344-1347.

52. Nonadipose tissue production of leptin, leptin as a novel placenta — derived hormone in humans / Masuzaki H. [at al.] // Nat. Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 1029-1033.

53. Oestradiol plus progesterone treatment increases serum leptin concentrations in normal women / Ioannis E. Messinis [et al] // Oxford J. Medicine Human Reproduction. — 2001. — Vol. 16.— P. 1827-1832.

54. Panday S., Maheshwari A., Bhattacharya S. The impact of female on the outcome of fertility treatment // J. Hum. Reprod. Sci. — 2010. — Vol. 32. — P. 62-67.

55. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Zhang Y. [at al.] // Nature. — 1994. — Vol. 372. — P. 425-432.

56. Prena U., Rehan H.S., Vikas Seth. Serum leptin changes with metformin treatment in polycystic ovarian syndrome, correlation with ovulation, insulin and testosterone levels // EXCLI Journal. — 2011. — Vol. 10. — P. 9-15.

57. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction / Bruning J. C. [at al.] // Science. — 2000. — Vol. 289. — P. 2122-2125.

58. Serum immunoreactive — leptin concentrations in normal-weight and obese humans / Considine R.V. [at al.] // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 292-295.

59. Simultaneous increases of leptin and gonadotropin-releasing hormone following exogenous estrogen administration in women with normally menstrual cycle / Lin K. C. [ et al.] // Endocrinol. J. — 2005. — Vol. 52, N 4. — P. 449-454.

60. Spicer J. L., Francisco C. C. Adipose obese gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis // Biol. Reprod. — 1998. — Vol. 58. — P. 207-212.

61. Study of effects of leptin on cultured human luteinized granulosa cell function / Huang H. [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2002. — Vol. 37, N 3. — P. 152-154.

62. The effects of ovarian steroids, epidermal growth factor, insulin and insulin-like growth factor-1 on ovarian stromal growth / Franks S. [et al.] // Proceeding of the Endocrine Society, 79- th Annual Meeting, June 11-14, 1997. — San Diego: Endocr. Soc Pres, 1997. — P. 389.

63. The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility / Alfer J. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3408-3413.

64. The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility / Alfer J. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6, N 7. — P. 595-601.

65. The stomach in a source of leptin / Bado A. [at al.] // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 790-793.

66. Vogel G. Leptin: a trigger for puberty? // Science. — 1996. — Vol. 274. —P. 1466-1467.

67. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment / Clark A.M. [et al.] // Hum. Reprod . — 1998. — Vol. 13. — P. 1502-1505.

68. Zachow R. J., Magoffin D. A. Direct intraovarian effects of leptin: impairment of the synergistic action of insulin-like growth factor-I on follicle-stimulating hormone-dependent estradiol-17 beta production by rat ovarian granulosa cells // Endocrinology. — 1997. —Vol. 138. — Р. 847-850.

Статья представлена Е. В. Мишариной ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург

LEPTIN AND THE FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM (REVIEW)

Ryazantseva E. M.

■ Summary: The review presents recent data on the biological properties of leptin and its involvement in the pubertal development and pathogenesis of various forms of ovarian failure.

■ Key words: obesity; ovarian failure; female reproductive system; leptin.

■ Адрес автора для переписки –

Рязанцева Екатерина Марковна — зав. акушерско-гинеколо-гическим отделением ФГБУ «Клинико-диагностический центр с поликлиникой». 197110, Санкт-Петербург, Морской проспект, д. 3. E-mail: [email protected].

Ryazantseva Ekaterina Markovna — head of obstetric-gynecologic department FGBU «Clinical and Diagnostic Centre and Polyclinic». 197110, Saint-Petersburg, Morskoy av., 3. E-mail: [email protected].

РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

И.И. Фролова

Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы (тел.: 8 499 940 97 31)

В обзоре литературы представлен взгляд на ожирение как на один из основных факторов риска рака эндометрия первого патогенетического варианта.

Ключевые слова: рак эндометрия, ожирение, индекс массы тела, андрогены, эстрогены, ароматазы, лептин.

Рак эндометрия (РЭ) является самой распространенной онкогинекологической патологией в экономически развитых странах и занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе [20]. В Европейском Союзе ежегодно заболевают 81500 женщин. В Российской Федерации в 2009 году у 18523 женщин диагностирован РЭ, стандартизованная заболеваемость составляет 15,53 на 100 000 женского населения. Многие годы РЭ занимает второе место среди онкологической патологии женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы [5].

Средний возраст возникновения РЭ равен 60 годам, но 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет [31]. Отмечается тенденция роста заболеваемости среди женщин репродуктивного и перименопаузального возраста: до 40% от общего числа [5].

Разные факторы риска, гистопатологические варианты и молекулярные механизмы развития опухоли приводят к двум патогенетическим вариантам РЭ. Традиционный или гормонозависимый патогенетический вариант характеризуется возникновением и развитием опухоли на фоне хронической гиперэстрогении из предшествующей гиперплазии эндометрия. Альтернативный или гормононезависимый патогенетический вариант – развитие опухолей эндометрия при отсутствии гиперплазии и хронической гиперэстрогении, по течению и прогнозу он наиболее агрессивный.

Одним из факторов риска РЭ первого патогенетического варианта считается ожирение, более 40% случаев РЭ развиваются на его фоне. Ожирение повышает риск РЭ в любом возрасте, вне зависимости от применения КОК, курения, длительности менопаузы и наличия сахарного диабета [36, 37]. Умеренно повышают риск РЭ избыточный вес в пубертатном периоде и в молодом возрасте. Но в зрелом возрасте высокий индекс массы тела (ИМТ) уже достоверно повышает риск РЭ [40].

Ожирение – хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в организме, при котором ИМТ составляет 30 кг/м² и выше.

Ожирение рассматривается как ведущая среди потенциально устранимых причин смертности, уступая только табакокурению. К концу ХХ века по данным ВОЗ избыточную массу тела имело около 30% жителей нашей планеты, а это в абсолютных цифрах около 1,7 млрд. человек. Заболеваемость ожирением на планете за последнее десятилетие увеличилась на 75%, во всех регионах мира прогнозируется сохранение этой тенденции [33].

Несмотря на отсутствие широкомасштабных эпидемиологических исследований, в настоящее время в России не менее трети трудоспособного населения имеют избыточную массу тела, и четверть страдают ожирением. По данным эпидемиологов, у жителей мегаполисов ожирение встречается чаще, чем в сельской местности [4]. Ожирение поражает женщин на 20% чаще мужчин, и в 2 раза чаще у женщин регистрируется III степень. Пик развития ожирения приходится на возраст 45-55 лет. В 3-4 раза чаще ожирение встречается в возрасте 40-60 лет, чем в возрасте 15-20 лет [6].

К сожалению, не существует единой патогенетической классификации ожирения. Информативным показателем степени ожирения считается ИМТ, который рассчитывается делением показателя массы тела в килограммах на квадрат показателя роста в метрах. По классификации массы тела по ИМТ, утверждённой ВОЗ в 1999 г., нормальным считается ИМТ в пределах 18,5-24,9, когда риск сопутствующих заболеваний для популяции в пределах среднего. ИМТ менее 18,5 говорит о дефиците массы тела, риск, соответственно, низкий. Предожирение и повышенный риск сопутствующей патологии вероятен при ИМТ 25,0-29,9. Ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9) уже существенно повышает риск сопряжённой с ним патологии. При ожирении III степени (ИМТ выше 40) степень риска квалифицируется как крайне высокая.

Кроме самого факта наличия ожирения и его степени, для оценки риска ассоциированных с ожирением заболеваний существенное значение имеет характер распределения жира. Оценка типа распределения жира проводится по результатам измерения окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ), а также соотношения этих показателей (ОТБ). Выделяют андроидный и гиноидный типы ожирения.

Для андроидного (мужского, висцерального, абдоминального) типа характерно отложение жира в верхних отделах туловища, особенно в области живота. При андроидном типе ОТБ превышает 0,85 для женщин и 0,95 для мужчин.

Гиноидное (женское, ягодичное) ожирение характеризуется преимущественным отложением жира в нижних отделах туловища. При нём ОТБ распределения жира менее 0,85 для женщин и менее 0,95 для мужчин. Нарушения углеводного обмена, сердечно-сосудистые заболевания регистрируются значительно чаще при андроидном типе ожирения. Характер распределения жировой клетчатки влияет и на степень риска РЭ: при андроидном типе распределения жировой клетчатки риск развития РЭ увеличивается в 6 раз. Риск РЭ даже при нормальном весе в 3,2 раза выше при андроидном типе [17].

У женщин старшего возраста избыточная прибавка в весе ассоциирована с отсутствием или малым числом родов, ранним возрастом первых родов, патологической прибавкой веса во время беременности и коротким периодом грудного вскармливания [23].

В перименопаузе 60% женщин отмечает быстрое нарастание массы тела [27]. По данным специалистов Питсбургского университета, здоровые женщины в течение первых 3-х лет постменопаузы прибавляют в весе в среднем 2,5 кг, 20% набирают 5 кг и более. К 8-му году постменопаузы прибавка в весе в среднем на всю когорту составляет около 6-ти кг [39]. Увеличение массы тела на каждые 5 килограмм повышает риск РЭ в 1,2 раза; прибавка веса на 30 и более килограмм увеличивает риск РЭ в 3-4 раза. Кроме того, снижение собственного веса не снижает риска РЭ до величин, характерных для женщин никогда не страдавших ожирением [36].

У женщин с ожирением в 4 раза чаще отмечаются различные нарушения менструального цикла, по сравнению с женщинами нормального веса. Ожирением страдают 45% пациенток с аменореей [19]. Прямая связь ановуляции с ожирением установлена в исследовании S. Franks [14]. В то же время только у 9-13% женщин с нормальным менструальным циклом зарегистрирован избыток веса [19, 28].

Обращает на себя внимание совпадение возрастных пиков заболеваемости ожирением и РЭ, оба развиваются чаще всего в пре- и постменопаузе. По мнению ряда авторов для развития РЭ возможно большее значение имеет абсолютная масса жировой ткани, нежели относительный вес женщины [1, 8, 12].

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ОЖИРЕНИЯ

Ожирение – результат дисбаланса между получаемой и потребляемой энергией. Три пути расходования энергии организма: затраты на поддержание основных физиологических функций в стандартных условиях – основной обмен; специфическое динамическое действие пищи: дополнительный расход энергии на пищеварение и стимуляцию метаболизма, обусловленный притоком нового субстрата – термогенный эффект и физическая активность – наибольший расход. Нарушение баланса между интенсивностью липогенеза и липолиза с относительным преобладанием процессов липогенеза – основное звено патогенеза ожирения. Избыточная калорийность пищи с преобладанием вечернего её приема в сочетании со снижением энергозатрат при недостаточной физической активности – самая частая причина ожирения. Остальные этиологические факторы, такие как генетическая предрасположенность, церебральные и эндокринные причины, а также ятрогенное ожирение, встречаются существенно реже.

Известны такие функции жировой ткани как депонирование энергии и воды в организме; участие в процессах обмена жировых кислот и углеводов, в синтезе жира из углеводов, в регуляции фосфорно-кальциевого обмена (начальные этапы синтеза витамина D), в метаболизме половых стероидов. Сравнительно недавно установлено, что жировая ткань является так же источником синтеза ряда факторов, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действиями.

Обсуждается непосредственная роль самой жировой ткани в генезе ожирения. Установлено, что преимущественно при ожирении происходит гипертрофия адипоцитов, однако при тяжелых формах заболевания наблюдается также увеличение и количества жировых клеток. Существует «критическая жировая масса», являющаяся триггером для образования новых адипоцитов, и это подтвердил эксперимент.

Роль нарушения регуляции энергетического баланса в предрасположенности к развитию ожирения, в частности дисбаланса различных пептидов (лептина, грелина и др.) и нейропептидов (нейропептида Y и др.) также обсуждается. Полипептидный гормон лептин, синтезируемый и секретируемый жировыми клетками, участвует в регуляции энергетического обмена, уменьшая аппетит и повышая расход энергии путем механизма обратной связи между его уровнем и выработкой участвующего в формировании чувства голода гипоталамического нейропептида Y [6]. Ведущая функция лептина – регуляция внутриклеточного гомеостаза жирных кислот, предотвращение развития эктопического отложения жира в тканях, в норме не депонирующих жир, в периоды переедания – липотоксикоза [41].

У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. С увеличением тучности уровень лептина в крови возрастает и снижается при уменьшении количества жировой ткани. Однако при наступлении так называемой «точки липостаза», когда за короткий период времени человек теряет более 30 кг, лептин запускает цикл противодействия снижению веса, и аппетит растёт, а человек вновь набирает массу. Продукция лептина в подкожной жировой клетчатке выше, чем в жировых депо. Лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему объясняется аномалиями в структуре лептин-связывающего белка – «лептинорезистентность». Возможной причиной лептинорезистентности является аномалия рецепторов гипоталамуса. Согласно теории, выдвинутой E. Petridou [29], в секреторную фазу менструального цикла лептин ингибирует синтез прогестерона. Показано, что высокие концентрации лептина у женщин с ожирением снижают протекторное действие прогестерона на эндометрий [18]. Установлена корреляция уровня лептина и повышения риска РЭ [29]. Но не ясно, связано ли повышение риска РЭ только с высоким уровнем лептина или в совокупности с наличием ожирения.

Изучена роль серотонина в формировании пищевого поведения: повышение его уровня в гипоталамических структурах в эксперименте вызывает чувство сытости. Подобным действием обладает и дофамин – при повышении активности катехоламинов потребность в еде снижается [6]. Увеличение содержания белка грелина также усиливает чувство голода [6]. Нарушения обмена серотонина и рецепции эндорфинов влекут изменения в психоэмоциональной сфере, что напрямую отражается и на пищевом поведении. В данном контексте употребление углеводистых продуктов является своеобразным допингом, а ожирение имеет сходство с такими болезнями, как алкоголизм и наркомания.

Не вызывает сомнений наличие генетической предрасположенности к ожирению. При избытке массы тела у одного из родителей, ожирение развивается у 40% детей. Часто обсуждается вопрос о доминирующем значении семейного стереотипа питания, однако исследования с раздельно живущими однояйцовыми близнецами подтверждают именно роль наследственного фактора. Наследственный фактор в настоящее время рассматривается как полигенный – открыто множество генов, отвечающих за развитие ожирения [6]. Выявлены мутации в гене липопротеинлипазы у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа, изучается роль рецептора, активирующего пролифератор пероксисом PPAR.

Возрастное повышение активности регуляторных центров гипоталамуса и снижение их чувствительности к стимулирующим или тормозящим влияниям с периферии, играет значимую роль в формировании ожирения. Процесс старения организма сопровождается изменением соотношения между гормонами, способствующими мобилизации жира, и гормонами, активирующими липогенез в пользу преобладания гормонов, способствующих концентрации жира в висцеральных депо [13]. Снижение скорости основного обмена в постменопаузе у женщин выражено в большей степени, чем у мужчин того же возрастного периода. В менопаузу изменяется и соотношение пептидов и нейромедиаторов, участвующих в регуляции центра голода и насыщения: уровень анорексигенных факторов (лептина, дофамина, холецистокинина) значительно ниже, чем у женщин в пременопаузе. В то же время, содержание орексигенных факторов (нейропептида Y, галанина, норадреналина) повышено [7].

Результаты ряда клинических и экспериментальных исследований демонстрируют и участие эстрогенов в регуляции пищевого поведения. Известно, что такие нарушения пищевого поведения, как булимия, анорексия и пищевые эксцессы встречаются преимущественно у женщин [16].

ОЖИРЕНИЕ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

При ожирении в жировой ткани увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены, что повышает риск развития РЭ. Яичники пременопаузальных женщин в норме продуцируют прогестерон. В пременопаузе, особенно у тучных женщин, превалируют ановуляторные циклы, и эстрогены остаются не уравновешенными эндогенным прогестероном, что и ведёт к повышению риска РЭ [22]. В норме в постменопаузе яичники не продуцируют ни эстрогены, ни прогестерон; эстрогены образуются из андростендиола, секретируемого надпочечниками. При посредстве ароматаз происходит конверсия андростендиола в эстрон, а превращение эстрона в эстрадиол происходит в периферической жировой ткани. Поскольку яичники в постменопаузе не вырабатывают прогестерон, концентрация эстрадиола сыворотки крови очень высока. Повышение риска РЭ в постменопаузе в 5-10 раз связывают именно с отсутствием выработки овариального прогестерона [21]. У женщин нормальной массы тела только 1% андростендиона конвертируется в эстрон, в то время как при ожирении конверсия достигает уже 10% [2, 9]. Уровень эстрогенемии у постменопаузальных женщин в большей степени определяется именно массой тела, второстепенны возраст и продолжительность менопаузы [2].

Сопровождающие ожирение нарушения энергетического баланса, повышение ИМТ и снижение уровня белка, связывающего половые стероиды (БСПС), – факторы, повышающие риск развития РЭ. БСПС – гликопротеин, имеющий специфическое сродство к эстрогенам и андрогенам, к снижению уровня БСПС приводит повышение ИМТ [21]. При изменении ИМТ у женщин в пременопаузе при возрастании массы тела более чем на 30 кг, снижается уровень БСПС и соответственно повышается количество свободного эстрадиола в циркулирующей крови. Исследование N. Potischman и соавт. [30] подтверждает ассоциацию ожирения с повышением уровня сывороточного эстрадиола как следствия снижения концентрации БСПС, связывающего эстрогены.

Таким образом, ожирение способствует развитию гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии. При этом роль ожирения рассматривается в нескольких ракурсах: как источник эндогенного образования эстрогенов из андрогенов и как комплекс метаболических сдвигов, потенцирующих вероятность развития опухолей [5, 32]. Дисрегуляция эндогенных стероидов и факторов роста является отправной точкой для нарушения баланса между процессами клеточной пролиферации и апоптозом. Хроническое, не уравновешенное эндогенным прогестероном или его синтетическими аналогами, воздействие эстрогенов на эндометрий приводит к повышению митотической активности клеток эндометрия и, в свою очередь, повышению репликации ДНК и накоплению соматических мутаций с формированием гиперплазии и малигнантного фенотипа [10].

Атипическая гиперплазия эндометрия может расцениваться как облигатный предрак только в сочетании с комплексом обменно-эндокринных нарушений [5, 35]. Группа исследователей, изучавших инциденты РЭ агрессивного клинического течения, пришла к выводу, что риск РЭ высокой степени агрессии достоверно выше у женщин с ожирением, родивших менее двух детей, принимающих более 8 лет ЗГТ эстрогенными препаратами, с сопутствующим сахарным диабетом [38]. При сочетании ожирения и сахарного диабета, троекратно увеличивается риск РЭ по сравнению с не страдающими диабетом женщинами [7]. Сахарный диабет повышает риск РЭ только у женщин с ожирением [11]. Установлено, что ожирение способствует манифестации генетически детерминированной гиперинсулинемической инсулин-резистентности [9]. E. Weiderpass и соавт. показали, что только у тучных женщин артериальная гипертония является фактором риска РЭ [37].

ПРОФИЛАКТИКА ОЖИРЕНИЯ КАК ПРОФИЛАКТИКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

Несомненна роль санитарно-просветительной работы и превентивных мероприятий среди находящихся в группе риска по развитию ожирения детей и взрослых в профилактике ожирения. Развитию и закреплению устойчивой мотивации к предупреждению и лечению избыточного веса не только с эстетической целью, но и с целью профилактики опасного для жизни заболевания будет способствовать внедрение в массы знаний об ожирении как об одном из основных факторов риска развития РЭ.

Учитывая тот факт, что в основе ожирения всегда лежит дисбаланс между количеством потребляемой с пищей энергии и энергозатратами организма, основной целью коррекции питания является создание энергетического дефицита. Исследование A.J. Littman и соавт. [25] подтверждают достоверное снижение риска РЭ у женщин, придерживающихся низкокалорийной диеты с высоким содержанием овощей и фруктов. При возрастании физической активности уменьшается количество висцерального жира и предотвращается снижение мышечной массы при похудании [34]. Расходование энергии важно для поддержания оптимального веса.

«Проект здорового образа жизни» изучал возможности профилактики прибавки веса у 535 здоровых пременопаузальных женщин среднего возраста 47 лет, с ИМТ от 20 до 34 [24]. В основной группе из 275 человек проводилась коррекция образа жизни: снижение общей калорийности пищи, ограничение употребления жиров до 25% суточного рациона, повышение физической активности. 260 женщин контрольной группы не получали подобных рекомендаций. К концу периода наблюдения в 54 недели 35% женщин находились в постменопаузе. Уменьшение употребления жиров, особенно насыщенных, и холестерина с пищей у женщин в пременопаузе способствует статически значимому снижению массы тела, индекса ОТ/ОБ, а также темпов прироста триглицеридов, глюкозы и инсулина. Отмечена также корреляция снижения массы тела с повышением физической активности.

Анализ 13-ти исследований показал достоверную редукцию риска РЭ (на 30-40%) среди физически активных женщин [15]. C.E. Matthews с соавторами показали, что риск РЭ снижается и при интенсивных занятиях спортом (упражнения на тренажерах, бег и т.п.), и при умеренных физических нагрузках (пешеходные прогулки, танцы, садоводство, работа по дому) [26].

Подтверждение прямой связи ожирения с высоким риском РЭ свидетельствует о необходимости включения в государственные и международные программы профилактики РЭ положений, предупреждающих ожирение.

Литература

Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – СПб: «ООО Издательство Фолиант», 2002. – С.195-229.

Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). – СПб.: Наука, 1998. – 172 с.

Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000, – 200 с.

Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика.\ В кн. «Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты» под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – С.17-43.

Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность)/ М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.- С. 260

Ожирение (клинические очерки) / Под ред. проф. Барановского А.Ю., проф. Ворохбиной Н.В. – СПб.: Издательство «Диалект», 2007. – 240 с.

Романцева Т.И. Особенности патогенеза и лечения менопаузального метаболического синдрома./ В кн. «Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты» под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – С.219-236.

Сафина Н.С. Оценка липидного обмена и иммуногенетических факторов у больных раком эндометрия. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. – СПб. – 1999. – 38 с.

Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. – М. – 1999. – 42 с.

Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of Exogenous and Endogenous Hormones in Endometrial Cancer. // Ann. NY Acad. Sci. – 2001; 943: 296-315.

Anderson K.E., Anderson E., Mink P.J. et al. Diabetes and endometrial cancer in lowa women’s health study. // Canc. Epidemiol. Biomarc. Prevent. – 2001; 10 (6): 611-6.

Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. et al. A comparative study of risk factors for hyperplasia and cancer of the endometrium. // Eur. J. Cancer. Prev. – 1996. – 5 (2): 105-112.

Bjurntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans. // Int. J. Obes. – 1997; 20: 291-302.

Franks S., Willis D.S. et al. The effects of ovarian steroids, epidermal growth factor, insulin and insulin-like factor-1 on ovarian stromal growth. // Proceedings of Endocrine Society, 79th Annual Meeting, June 11-14, 1997. – San Diego: Endocrine society Press 1997; 389.

Friednreich C., Orenstein M. Physical Activity and Cancer Prevention: Etiologic Evidence and Biological Mechanisms. // J. Nutrition. – 2002; 132: 3456-3464.

Geary N. The effect of estrogen on appetite. // Medscape Woman’s Health J. – 1998; 3: 1-11.

Elliot E.A., Matanoski G.M., Rosenshein N.B. Body fat patterning in women with endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. – 1990; 39: 253.

Hale G.E., Hughes C.L., Cline J.M. Endometrial Cancer: Hormonal Factors, The Premenopausal “Window of Risk”, and Isoflavones. // J. Clin. Endocr. Metab. – 2002; 87: 3-15.

Hartz E.J., Borboriak P.N. et al. The association of obesity with infertility and related menstrual abnormalities in women. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1979; 3: 57-73.

Под редакцией Тюляндина С. А., Носова Д. А., Переводчиковой Н. И. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО)/ М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2010.— 436 с.

Key T., Allen N., Verkasalo P., Banks E. Macronutrient Metabolism Group Symposium on “Energy Flux and Cancer.” Energy Balance and Cancer: The Role of Sex Hormones. // Proceed. Nutrit. Societ. – 2001; 60: 81-89.

Key T.J., Pike M.C. The dose-effect relationship between “unopposed” oestrogens and endometrial: central role in explaining and predicting endometrial cancer risk. // Br. J. Cancer. – 1988; 57 (2): 20-24.

Kirchengast S., Gruber D., Sator M. et al. Postmenopausal weight status, body composition and fat distribution in relation to parameters of menstrual and reproductive history.// Maturitas. – 1999; 33: 117-26.

Kuller L.H., Simkin-Silwerman L.R., Wing R.R. et al. Women’s Healthy Lifestyle Project: a randomized clinical trial. Results at 54 months. / Circ. Am. Heart Assoc. – 2001; 2 (9): 32-7.

Littman A.J., Berestford S.A., White E. The association of dietary fat and plant foods with endometrial cancer (United Stated).// Cancer Caus. Control. – 2001; 12 (8): 691-702.

Matthews C.E., Xu W.X., Zheng W. et al. Physical Activity and Risk of Endometrial Cancer: A Report from the Shanghai Endometrial Cancer Study. // Canc. Epidemiol. Biomarc. Prevent. – 2005; 14: 779-85.

Milewicz A., Bidzinska B., Sidorovicz A. Perimenopausal obesity. // Gynecol. Endocrinol. – 1996; 10: 285-91.

Norman R.J., Clark A.M. Lifestyle factors in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. In: Polycystic ovary syndrome. Ed. By Gabor T. Kovacs. // Cambridge University Press. – 2000; 98-116.

Petridou E., Belechri M., Dessypris N. et al. Leptin and Body mass Index in Relation to Endometrial Cancer Risk. // Ann. Nutrit. Metab. – 2002; 46: 147-51.

Potischman N., Hoover R., Brinton L. et al. Case Control Study of Endogenous Steroid Hormones and Endometrial Cancer. // J. Nat. Cancer Inst. – 1996; 88: 1127-1135.

Purdie D., Green A. Epidemiology of Endometrial Cancer. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. – 2001; 15: 341-354.

Qie M., Peng Z., Wang S. et al. Evaluation on ISGP classification of endometrial hyperplasia in clinical application. // Hua Hsi I Ko Ta Hsuch Pao. – 1997; 28 (1): 95-7.

Seidell J.S. The Worldwide epidemic of obesity. / In: Progress in obesity research. 8-th International congress on obesity. B. Guy-Grand, G. Aithhaud, London: John Libbey & Company Ltd. 1999; 661-8.

Shaw K., Gennat H., O’Rourke P., Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. //Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – 18; (4): 321-3.

Tabata T., Yamawaki T. at al. Clinical value of dilatation and curettage for abnormal uterine bleeding. // Arch. Gynecol. Obstet. – 2001; 264 (4): 174-6.

Trentham-Dietz A., Nichols H.B., Hampton J.M., Newcomb P.A. Weight change and risk of endometrial cancer. // Int. J. Epidemiol. – 2006; 35 (1): 166-8.

Weiderpass E., Persson I., Adami H.O. et al. Body size in different periods of life, diabetis mellitus, hypertension, and of postmenopausal endometrial cancer (Sweden). // Cancer Causes Control. – 2000; 11 (2): 185-92.

Weiss J.M., Saltzman B.S., Doherty J.A. et al. Risk factors for the incidence of endometrial cancer according to the aggressiveness of disease. // Am. J. Epidemiol. – 2006; 164 (1): 56-62.

Wing R., Matthews K., Kuller L. et al. Weight gain at time of menopause. // Ann. Int. Med. – 1991; 151: 97-102.

Xu W.H., Xiang Y.B., Zhang X. et al. Weight history and risk of endometrial cancer among Chinese women. // Int. J. Epidemiol. – 2005; 35(1): 166-8.

Unger R.H. Lipotoxic Diseases. // Annu. Rev. Med. – 2002; 53: 319-36.

Корреляция с ожирением, инсулином и циркулирующим тестостероном

Ann Med Health Sci Res. 2013 апрель-июнь; 3 (2): 191–196.

J Chakrabarti

Кафедра биотехнологии Президентского университета (бывший президентский колледж), Калькутта, Западная Бенгалия, Индия

Адрес для корреспонденции: Д-р Яна Чакрабарти, факультет биотехнологии, Президентский университет (бывший президентский колледж), 86/1, Колледж-стрит, Калькутта, Западная Бенгалия, Индия.Электронная почта: ku.oc.oohay@itrabarkahc_anaj Авторские права: © Annals of Medical and Health Sciences Research

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Лептин, гормон адипоцитарного происхождения, кодируемый геном « ob », служит связующим звеном, передающим метаболические сигналы в нейронные сети в головном мозге для модуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.Циркулирующий лептин сильно коррелирует с ожирением, которое часто связано с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), основной формой дисовуляторного бесплодия у женщин, характеризующейся эндокринными аномалиями, такими как гиперандрогения и несоответствующая секреция ЛГ. СПКЯ также часто ассоциируется с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией – особенностями, которые связаны с лептином и его рецепторами. Тем не менее, отношения между лептина и гонадотропинов, андрогенов и инсулина при СПКЯ остается спорным.

Цель:

Настоящее исследование пытается оценить взаимосвязь между уровнем лептина в сыворотке крови с индексом массы тела, инсулином и циркулирующим тестостероном у женщин с СПКЯ.

Объекты и методы:

Женщины с диагнозом трубная блокада / мужское бесплодие (контроль; n = 18) или СПКЯ ( n = 16), зарегистрированные для оплодотворения in vitro и переноса эмбриона (ЭКО) -ET) были привлечены для этого исследования. Все были проверены на индекс массы тела (ИМТ), эндокринную среду (включая гонадотропины гипофиза, ТТГ, пролактин, гонадные стероиды и инсулин) и на уровень лептина в сыворотке крови.Интерпретация данных проводилась с использованием пакета статистического программного обеспечения PRISM (PRISM Version 4.03@1992-2005; GraphPad Software Inc).

Результаты:

Положительная корреляция наблюдалась между лептином сыворотки, ИМТ и инсулином в обеих группах. Было обнаружено, что средние значения BMI, LH и LH: FSH повышены в популяции пациентов с СПКЯ. У женщин с СПКЯ также были значительно повышены андрогены и уровень инсулина натощак.

Заключение:

Гиперлептинемия у женщин с СПКЯ, по-видимому, связана с положительной корреляцией между лептином в сыворотке крови, ИМТ и инсулином.

Ключевые слова: Индекс массы тела, Гиперандрогенемия, Инсулинорезистентность, Лептин, Синдром поликистозных яичников

Введение

Критическая масса жировой ткани необходима для нормального развития женских репродуктивных функций. [1] Репродуктивные аномалии у молодых женщин в пременопаузе, по-видимому, возникают как следствие линейного снижения ожирения. С другой стороны, ожирение приводит к нарушению женских репродуктивных функций и бесплодию.[2] Но механистическая связь между массой тела и репродуктивными функциями еще четко не выяснена. [3] Лептин, гормон, полученный из адипоцитов, кодируемый геном « ob », был предложен в качестве периферического сигнала, указывающего на соответствие статуса питания репродуктивным функциям. [4] Но имеются противоречивые сообщения о том, как лептин модулирует или модулируется гонадотропинами гипофиза или половыми стероидами. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), основная форма дисовуляторного бесплодия у женщин, часто ассоциируется с ожирением и инсулинорезистентностью, причем обе эти особенности связаны с лептином и его рецепторами.Уровень лептина в сыворотке крови выше у полных женщин. Ожирение изменяет чувствительность к инсулину и динамику гонадотропинов и связано с нарушениями овуляции. Но взаимосвязь между лептином и чувствительностью к инсулину, половыми стероидами и концентрацией инсулина при нарушении функции яичников все еще остается неуловимой и противоречивой [5]. Было высказано предположение, что отчасти из-за повышенных внутрифолликулярных уровней лептина ожирение напрямую влияет на функции яичников при СПКЯ и может вызывать относительную устойчивость к гонадотропинам.[6] Принимая во внимание известную связь между лептином, ожирением и действием инсулина, можно предположить, что лептин может играть роль в СПКЯ. Для женщин с СПКЯ характерны гиперандрогенемия, повышенная концентрация лейтинизирующего гормона (ЛГ) и высокая частота гиперинсулинемии / инсулинорезистентности и ожирения. Таким образом, пациенты с СПКЯ могут служить надежной моделью для оценки взаимосвязи гиперинсулинемии и избытка андрогенов с концентрацией лептина, помимо связи лептина и ожирения per se .Таким образом, настоящее исследование сосредоточено на оценке взаимосвязи между уровнем лептина в сыворотке крови, индексом массы тела, инсулином и циркулирующим тестостероном у женщин с СПКЯ.

Субъекты и методы

Субъекты исследования

В этом исследовании приняли участие 34 индийские женщины в возрасте от 24 до 36 лет, которые в остальном были здоровыми, но жаловались на первичное или вторичное бесплодие в течение 2-12 лет и зарегистрировались для ЭКО-ЭТ. Пациенты и их партнеры были тщательно обследованы (показатели овуляции, трансвагинальное УЗИ, лапароскопия с оценкой проходимости маточных труб, анализ спермы и эндокринная среда) на предмет бесплодия.Все они были эутиреоидными и нормопролактинемическими. Ни у одного из них не было обнаруживаемой гипофизарной или гипоталамической дисфункции. Более того, ни один из пациентов не получал каких-либо лекарств, влияющих на концентрацию гормонов, по крайней мере, за 3 месяца до исследования.

Они были в основном сгруппированы в следующие категории:

Пациенты с бесплодием из-за трубной блокады без других тазовых аномалий и бесплодием мужского фактора (включая здоровых женщин с регулярным менструальным циклом 26-30 дней, яичниками нормального размера и никаких признаков гиперандрогении).
СПКЯ. Диагностика СПКЯ проводилась в соответствии с критериями синдрома поликистозных яичников Общества избытка андрогенов и СПКЯ [7].

Женщины с диагнозом трубная блокада и мужское бесплодие были набраны в качестве «контрольной» ( n = 18) группы, в то время как женщины с СПКЯ ( n = 16) служили в качестве исследуемой группы.

В зависимости от ИМТ, женщины из контрольной группы и женщины с СПКЯ были дополнительно разделены на подгруппы с ожирением (ИМТ> 25) и без ожирения (ИМТ ≤ 25).Информированное согласие было получено от всех пациентов до включения в исследование. Это исследование было проведено с одобрения совета по этике исследований института.

Вмешательство

Все были проверены на предмет их индекса массы тела (ИМТ, кг / м ²), уровня глюкозы в крови, эндокринной среды [включая исходный уровень ЛГ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин, эстрадиол (E ₂), тестостерон, андростендион, DHEA-S и инсулин] и уровень лептина в сыворотке крови.

Показатели результатов

Образцы крови натощак для оценки гормонального профиля были собраны либо из спонтанных (в случае контрольных пациентов), либо из циклов отмены (в случае пациентов с СПКЯ путем контрацепции) на 2 ^и день менструации. У пациентов с СПКЯ также брали пробы крови натощак с последующим 2-часовым пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПГТТ) на 75 г. Все образцы были получены между 8:00 и 10:00. Сыворотки получали после центрифугирования и хранили при -40 ° C для анализа гормонов и лептина.

Биохимические анализы

Все образцы сыворотки крови были проанализированы на лептин с помощью иммунорадиометрического анализа (IRMA; REF-DSL-23100; Diagnostic Systems Laboratories INC. 445 Medical Center Blvd; Webster, Tx, 77598, USA) с чувствительностью анализа 0,10 нг / мл. Образцы анализировали на E ₂ (чувствительность анализа: 9 пг / мл) с использованием ферментно-связанного флуоресцентного анализа (ELFA; VIDAS, Bio Merieux; Marcy I’Etoile, Франция). Образцы также оценивали на ТТГ (чувствительность анализа 0,011 мкМЕ / мл), ЛГ (чувствительность анализа 0.07 мкМЕ / мл), ФСГ (чувствительность анализа 0,3 мкМЕ / мл), пролактин (чувствительность анализа: 0,3 нг / мл) с помощью двухсайтовой хемилюминесцентной сэндвич-иммуноанализа (Bayer Diagnostics Corporation, Tarrytown, NY). Помимо этого, радиоиммуноанализ (РИА) использовался для определения тестостерона в сыворотке (с использованием коммерческого набора от Immunotech [BP, 177-13276; Marseille Cedex-9-France; REF-IM1119], с чувствительностью анализа 0,025 нг / мл), дегидроэпиандростерона. сульфат (DHEA-S, с использованием набора Biotecx DHEA-S Direct RIA [Ref. 210] с чувствительностью анализа 10 нг / мл) и инсулина (с использованием коммерческого набора от Diagnostic Products Corporation, Лос-Анджелес, Калифорния, США с чувствительностью анализа из 1.3 мкМЕ / мл) уровня. С другой стороны, определение андростендиона проводили с помощью конкурентного иммуноферментного хемилюминесцентного иммуноанализа IMMULITE 2000 с чувствительностью 0,3 нг / мл. OGTT [8] проводился для диагностики инсулинорезистентности. Определение уровня глюкозы в крови производилось глюкозооксидазным методом. Отношение инсулина натощак: глюкоза (IGR, мкМЕ / мг) также было рассчитано для определения чувствительности к инсулину. [9]

Статистический анализ

Результаты были выражены как среднее ± стандартная ошибка среднего (SE).Результаты СПКЯ и контрольной женщины сравнивали по группе t -тестов. Переменные, включая ЛГ и уровни лептина и инсулина натощак, были преобразованы log ₁₀ для достижения нормального значения. Связь между лептином и независимыми переменными оценивали с помощью коэффициентов корреляции Пирсона (r) и ступенчатой многомерной линейной регрессии. Все статистические анализы были выполнены с использованием пакета статистического программного обеспечения PRISM (PRISM Version 4.03@1992-2005; GraphPad Software Inc). P <0.05 считались значительными.

Результаты

Обе исследуемые популяции были сопоставимы по возрасту []. По сравнению с контролем, средние значения ИМТ, ЛГ и отношения ЛГ: ФСГ были повышены в популяции СПКЯ []. Последняя группа также имела значительно повышенные уровни тестостерона, андростендиона и уровень инсулина натощак []. Когда уровни лептина в сыворотке были проанализированы как функция ИМТ, линейный регрессионный анализ выявил положительную корреляцию между ними как в контроле, так и в популяции с СПКЯ [].Однако было обнаружено, что уровни лептина в подгруппе женщин с СПКЯ еще больше увеличились пропорционально их соответствующему ИМТ. У женщин контрольной группы, регулярно курсирующих на велосипеде, уровень лептина значительно повышался, если они страдали ожирением, по сравнению с худыми []. Концентрация лептина у женщин с СПКЯ, не страдающих ожирением, была повышена по сравнению с контрольными женщинами без ожирения []. У женщин с СПКЯ с ожирением уровни лептина в сыворотке крови были значительно выше, чем у женщин с СПКЯ, не страдающих ожирением, и у всех женщин контрольной группы []. Средние уровни лептина в сыворотке у женщин с СПКЯ были повышены, но было существенное совпадение индивидуальных уровней лептина у женщин с СПКЯ и контрольной группы.Большая часть женщин с СПКЯ были гиперандрогенными. Средний уровень тестостерона в сыворотке крови у пациентов с СПКЯ был значительно повышен по сравнению с контролем []. Но, когда уровень тестостерона в сыворотке был проанализирован как функция лептина в сыворотке, не было обнаружено значительной корреляции между уровнями тестостерона и лептина в любой из групп []. Исходные уровни инсулина были выше у женщин с СПКЯ, чем в контрольной []. Из 16 женщин с СПКЯ у 6 женщин была диагностирована гиперинсулинемия (> 27 мкМЕ / мл инсулина натощак).Когда эти 6 женщин были проанализированы отдельно, было замечено, что эти женщины представляют ту подгруппу группы СПКЯ, у которой уровень лептина был пропорционально повышен по отношению к ИМТ. У инсулинорезистентных женщин с СПКЯ средний уровень лептина в сыворотке более чем в 2 раза превышал контрольный уровень. Положительная корреляция была обнаружена между уровнями лептина и инсулина как в контрольной [], так и в популяции с СПКЯ [].

Таблица 1

Клинические и эндокринные характеристики контрольных женщин и женщин с СПКЯ

Линия корреляции и регрессии между концентрацией лептина в сыворотке и ИМТ при СПКЯ и контрольных женщинах соответствующего возраста

Концентрация лептина в сыворотке крови у женщин контрольной группы и женщин с СПКЯ с ожирением или без.Столбики с разными надстрочными индексами значительно различаются

Линия корреляции и регрессии между концентрацией лептина в сыворотке и тестостероном при СПКЯ и контрольных женщинах того же возраста

Линия корреляции и регрессии между концентрациями лептина в сыворотке и инсулином в контрольной популяции

Линия корреляции и регрессии между лептином в сыворотке концентрации и инсулин в популяции СПКЯ

Обсуждение

Яичник – это постоянно изменяющийся тканевый и динамичный мультикомпартментный орган, который находится под главным регуляторным контролем гипоталамических и гипофизарных принципов.Однако гипоталамо-гипофизарный контроль над функциями яичников точно регулируется множеством внешних факторов и внутренних периферических принципов, в том числе многих из них яичникового происхождения. Лептин стал периферическим сигналом и потенциальным регулятором многих репродуктивных функций, включая гаметогенный и стероидогенный потенциал яичников. Это рассматривается как возможная связь между питанием и воспроизводством. [10] Репродуктивный потенциал женщин претерпевает неблагоприятные изменения в результате серьезных изменений состояния питания и доступности энергии в обоих направлениях.Эти адаптивные изменения обратимы, когда статус питания нормализуется. [11,12] Лептин играет важную роль в регулировании энергетического гомеостаза и, таким образом, влияет на репродуктивную систему различными способами. [13] Концентрация лептина колеблется во время менструального цикла [14], что указывает на то, что у взрослых женщин, возможно, существует обратная связь между лептином и гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (HPO) осью. Более того, рецептор лептина и мРНК были идентифицированы в оси HPO. [15,16] МРНК лептина и продукция белка также были зарегистрированы в клетках гранулезы, ооцитах и эмбрионах на ранней стадии дробления.[17] Экспрессия рецепторов лептина в клетках гранулезы, которые взаимодействуют с глюкокортикоидами, способствуя стероидогенезу, указывает на то, что лептин оказывает прямое регулирующее действие на фолликулогенез яичников. [18] Кроме того, было показано, что лептин регулирует экспрессию мРНК для фермента расщепления боковой цепи и 17α-гидроксилазы [19] и модулирует LH-стимулированное производство эстрадиола [20] в яичниках. Обнаружено, что лептин в сыворотке тесно взаимосвязан с эстрогенами, прогестероном, андрогенами и инсулином. Но их роль в регуляции уровня циркулирующего лептина до сих пор неясна.Хотя лептин широко присутствует в репродуктивных тканях, его связь с репродуктивными гормонами все еще плохо изучена. О противоречивых результатах сообщалось во время заместительной гормональной терапии, приема оральных контрацептивов и нарушений овуляции. [21,22] Синдром поликистозных яичников, распространенное дизовуляторное бесплодие, характеризуется хронической ановуляцией, гиперандрогенемией, инсулинорезистентностью и высокой частотой ожирения; [7] особенности, которые часто связаны с лептином и его рецептором.Таким образом, эти факты делают женщин с СПКЯ полезным инструментом для оценки взаиморегулирующих явлений между лептином и функцией яичников. Результаты настоящего исследования подтверждают, что существует положительная корреляция между лептином сыворотки и ИМТ. В отличие от результатов Rouru, et al. . [23] и Laughlin, et al. . [24], что уровни лептина были одинаковыми как у пациентов с СПКЯ, так и у контрольных субъектов, главный вывод настоящего исследования заключается в том, что независимо от ИМТ или инсулинорезистентность, популяция СПКЯ имеет более высокий уровень лептина.Это наблюдение вполне законно, поскольку лептин преимущественно синтезируется адипоцитами, а более высокий ИМТ распределяется с большей частотой в группе СПКЯ, чем у контрольных женщин. Разница в уровнях лептина достигла большего значения, когда женщины с СПКЯ были разделены на подгруппы с ожирением (ИМТ> 25) и без ожирения (ИМТ ≤ 25). Более того, наиболее примечательно то, что даже после нормализации большинства известных мешающих факторов у женщин с СПКЯ, как правило, наблюдались повышенные уровни лептина в сыворотке крови.В частности, у подгруппы населения с СПКЯ был значительно повышен уровень лептина даже после корректировки ИМТ. Это открытие гиперлептинемии при СПКЯ, по-видимому, является маскирующим эффектом гиперинсулинемии после преобразования данных для достижения нормального значения для учета распределения инсулинорезистентности (ИР) между СПКЯ и контрольными группами. Было обнаружено, что уровни лептина статистически сопоставимы между двумя группами, имеющими сопоставимые величины ИМТ и ИР. Однако в группе СПКЯ нормализация данных в отношении ожирения и ИР показала положительное влияние инсулина и ожирения по отдельности на уровни лептина натощак, независимо от ожирения и ИР, соответственно.Было показано, что инсулин увеличивает мРНК лептина в адипоцитах, что предполагает его возможную роль в стимуляции секреции лептина. [25] Возможно, повышенный уровень лептина у женщин с гиперинсулинемическим СПКЯ является вторичным следствием инсулино-стимулированного синтеза лептина. Лептин, с другой стороны, подавляет инсулино-опосредованное стимулирование стероидогенеза, стимулированного гонадотропинами. Имеются сообщения о том, что лептин снижает опосредованную глюкозой секрецию инсулина через свои рецепторы в гипоталамусе, а также ослабляет его действие на клеточном уровне.[26] Таким образом, клеточные сигнальные взаимодействия между гонадотропинами, инсулином и лептином кажутся очень сложными. Кроме того, в этом исследовании была обнаружена гиперандрогенность у значительной части женщин с СПКЯ. Средний исходный уровень тестостерона в сыворотке крови у пациентов с СПКЯ был значительно выше по сравнению с контролем. Но, когда сывороточный тестостерон анализировался как функция сывороточного лептина, не было обнаружено значительной корреляции между тестостероном и лептином ни в одной из групп. Высокие уровни лептина, хотя теоретически могут ингибировать стероидогенез яичников у женщин с СПКЯ, повышенные уровни лептина связаны с повышенным уровнем тестостерона.Следовательно, должен существовать какой-то еще не установленный механизм, лежащий в основе инсулино-опосредованного производства андрогенов яичниками.

Взятые вместе настоящие наблюдения, сделанные в этом исследовании, предполагают, что регуляция синтеза лептина и его действие на женскую репродуктивную систему регулируются множеством контролирующих факторов. Небольшой размер исследуемой популяции ограничивает статистические возможности для оценки точной корреляции; однако повышенный уровень лептина в сыворотке у женщин с поликистозом яичников, по-видимому, связан с положительной корреляцией между лептином и ИМТ и уровнями инсулина.Представленные здесь наблюдения следует рассматривать как прелюдию к тому, что ждет нас в будущем.

Благодарность

Это исследование было частично поддержано Комиссией по университетским грантам, Нью-Дели, Индия.

Сноски

Источник поддержки: Частично финансово поддерживается Комиссией по университетским грантам, Нью-Дели, Индия.

Конфликт интересов: Не объявлен.

Ссылки

1. Татаранни П.А., Монро М.Б., Дук К.А., Трауб С.А., Николсон М., Манор М.М. и др.Ожирение, концентрация лептина в плазме и репродуктивная функция у активных и малоподвижных женщин. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997; 21: 818–21. [PubMed] [Google Scholar] 2. Миллер К.К., Парулекар М.С., Шенфельд Э., Андерсон Э., Хаббард Дж., Клибански А. и др. Снижение уровня лептина у женщин с нормальным весом и гипоталамической аменореей: влияние состава тела и приема пищи. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 2309–12. [PubMed] [Google Scholar] 3. Чу Н.Ф., Шен М.Х., Ву Д.М., Ши С.М. Концентрация TNF-R1 и инсулина в плазме в зависимости от уровня лептина у детей с нормальным и избыточным весом.Clin Biochem. 2002; 35: 287–92. [PubMed] [Google Scholar] 4. Альмог Б., Голд Р., Таджима К., Дантес А., Салим К., Рубинштейн М. и др. Лептин ослабляет апоптоз фолликулов и ускоряет наступление половой зрелости у неполовозрелых крыс. Mol Cell Endocrinol. 2001; 183: 179–91. [PubMed] [Google Scholar] 5. Маликео М., Перес-Браво Ф., Кальвиллан М., Пивонка В., Кастильо Т., Сэр-Петерманн Т. Взаимосвязь между лептином и чувствительностью к инсулину у пациентов с синдромом поликистозных яичников. Med Clin (Barc) 1999; 113: 526–30. [PubMed] [Google Scholar] 6.Пинилла Л., Сеоан Л.М., Гонсалес Л., Карро Э., Агилар Э., Казануэва Ф. Ф. и др. Регулирование уровней лептина в сыворотке крови гонадной функцией у крыс. Eur J Endocrinol. 1999; 140: 468–73. [PubMed] [Google Scholar] 7. Аззиз Р., Кармина Е., Дьюайли Д., Диаманти-Кандаракис Е., Эскобар-Морреале Х. Ф., Футервейт В. и др. Избыток андрогенов и общественные критерии СПКЯ для синдрома поликистозных яичников: Полный отчет целевой группы. Fertil Steril. 2009. 91: 456–88. [PubMed] [Google Scholar] 8. Определение, диагностика и классификация сахарного диабета и его осложнений.Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1999. Всемирная организация здравоохранения и Международная федерация диабета. [Google Scholar] 9. Spritzer PM, Poy M, Wiltgen M., Mylius LS, Capp E. Концентрация лептина у женщин с гирсутизмом с синдромом поликистозных яичников или идиопатическим гирсутизмом: влияние на ЛГ и взаимосвязь с гормональными, метаболическими и антропометрическими измерениями. Hum Reprod. 2001; 16: 1340–46. [PubMed] [Google Scholar] 10. Кларк А.М., Леджер В., Галлетли С., Томлинсон Л., Блейни Ф., Ван Х и др.Снижение веса приводит к значительному улучшению показателей беременности и овуляции у женщин с ановуляторным ожирением. Hum Reprod. 1995; 10: 2705–12. [PubMed] [Google Scholar] 11. Lonnqvist F, Arner P, Nordfors L, Schalling M. Сверхэкспрессия гена ожирения (ob) в жировой ткани людей с ожирением. Nat Med. 1995; 1: 950–3. [PubMed] [Google Scholar] 12. Роджерс Дж., Митчелл Г.В., младший. Связь ожирения с нарушениями менструального цикла. N Engl J Med. 1952; 247: 53–5. [PubMed] [Google Scholar] 13. Касеки Х., Маруяма С., Исихара К., Араки Т.Концентрация лептина в сыворотке крови у молодых взрослых женщин с овуляторной дисфункцией. J Nihon Med Sch. 2003. 70: 270–73. [PubMed] [Google Scholar] 14. Харди Л., Трейхурн П., Абрамович Д., Фаулер П. Циркулирующий лептин у женщин: продольное исследование менструального цикла и во время беременности. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 101–6. [PubMed] [Google Scholar] 15. Brannian JD, Hansen KA. Лептин и фолликулогенез яичников: значение для индукции овуляции и результатов АРТ. Semin Reprod Med. 2002; 20: 103–12. [PubMed] [Google Scholar] 16.Cioffi JA, Van Blerkom J, Antczak M, Shafer A, Wittmer S, Snodgrass HR. Экспрессия лептина и его рецепторов в преовуляторных фолликулах человека. Мол Хум Репрод. 1997; 3: 467–72. [PubMed] [Google Scholar] 17. Полицейский Финн, Каннингем М.Дж., Пау К.Й., Шпионы Г.Г., Клифтон Д.К., Штайнер Р.А. Стимулирующее действие лептина на нейроэндокринную репродуктивную ось обезьяны. Эндокринология. 1998. 139: 4652–62. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сэр-Петерманн Т., Маликео М., Паломино А., Вантман Д., Рекабаррен С.Е., Вильдт Л.Эпизодическое высвобождение лептина не зависит от секреции лютеинизирующего гормона. Hum Reprod. 1999; 14: 2695–99. [PubMed] [Google Scholar] 19. Заморано П.Л., Махеш В.Б., Де Севилья Л.М., Чорич Л.П., Бхат Г.К., Бранн Д.В. Экспрессия и локализация рецептора лептина в эндокринных и нейроэндокринных тканях крысы. Нейроэндокринология. 1995; 65: 223–8. [PubMed] [Google Scholar] 20. Карлссон С., Линделл К., Свенссон Э., Берг С., Линд П., Биллиг Х. и др. Экспрессия функциональных рецепторов лептина в яичниках человека. J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 4144–8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бранниан Дж. Д., Шмидт С. М., Крегер Д. О., Хансен К. А.. Исходное соотношение концентрации лептина в сыворотке крови без голодания к индексу массы тела позволяет прогнозировать исходы ЭКО. Hum Reprod. 2001; 16: 1819–26. [PubMed] [Google Scholar] 22. Кармина Э., Ферин М, Гонсалес Ф., Лобо Р.А. Доказательства того, что инсулин и андрогены могут участвовать в регуляции уровня лептина в сыворотке крови у женщин. Fertil Steril. 1999; 72: 926–31. [PubMed] [Google Scholar] 23. Роуру Дж., Анттила Л., Коскинен П., Пенттила Т.А., Ирьяла К., Хуппонен Р. и др.Концентрация лептина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 1697–700. [PubMed] [Google Scholar] 24. Лафлин Г.А., Моралес А.Дж., Йен СС. Уровень лептина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности / гиперинсулинемии. J Clin Endocrinol Metab. 1997. 82: 1692–6. [PubMed] [Google Scholar] 25. Видаль Х., Обоф Д., Де Вос П., Стэлс Б., Риоу Дж. П., Ауверкс Дж. И др. Экспрессия гена ob фактически не регулируется инсулином и голоданием в подкожно-жировой клетчатке брюшной полости человека.J Clin Invest. 1996; 98: 251–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Дагго-Джек С., Фанелли С., Парамор Д., Братья Дж., Ландт М. Взаимосвязь лептина и инсулина в плазме у людей с ожирением и без ожирения. Сахарный диабет. 1996. 45: 695–8. [PubMed] [Google Scholar]

Корреляция с ожирением, инсулином и циркулирующим тестостероном

Ann Med Health Sci Res. 2013 апрель-июнь; 3 (2): 191–196.

J Chakrabarti

Адрес для корреспонденции: Dr.Яна Чакрабарти, факультет биотехнологии Президентского университета (бывший президентский колледж), 86/1, Колледж-стрит, Калькутта, Западная Бенгалия, Индия. Электронная почта: ku.oc.oohay@itrabarkahc_anaj Авторские права: © Annals of Medical and Health Sciences Research

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Лептин, гормон адипоцитарного происхождения, кодируемый геном « ob », служит связующим звеном, передающим метаболические сигналы в нейронные сети в головном мозге для модуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Циркулирующий лептин сильно коррелирует с ожирением, которое часто связано с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), основной формой дисовуляторного бесплодия у женщин, характеризующейся эндокринными аномалиями, такими как гиперандрогения и несоответствующая секреция ЛГ.СПКЯ также часто ассоциируется с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией – особенностями, которые связаны с лептином и его рецепторами. Тем не менее, отношения между лептина и гонадотропинов, андрогенов и инсулина при СПКЯ остается спорным.

Цель:

Объекты и методы:

Женщины с диагнозом трубная блокада / мужское бесплодие (контроль; n = 18) или СПКЯ ( n = 16), зарегистрированные для оплодотворения in vitro и переноса эмбриона (ЭКО) -ET) были привлечены для этого исследования.Все были проверены на индекс массы тела (ИМТ), эндокринную среду (включая гонадотропины гипофиза, ТТГ, пролактин, гонадные стероиды и инсулин) и на уровень лептина в сыворотке крови. Интерпретация данных проводилась с использованием пакета статистического программного обеспечения PRISM (PRISM Version 4.03@1992-2005; GraphPad Software Inc).

Результаты:

Положительная корреляция наблюдалась между лептином сыворотки, ИМТ и инсулином в обеих группах. Было обнаружено, что средние значения BMI, LH и LH: FSH повышены в популяции пациентов с СПКЯ.У женщин с СПКЯ также были значительно повышены андрогены и уровень инсулина натощак.

Заключение:

Введение

Критическая масса жировой ткани необходима для нормального развития репродуктивных функций женщин.[1] Репродуктивные аномалии у молодых женщин в пременопаузе, по-видимому, возникают как следствие линейного снижения ожирения. С другой стороны, ожирение приводит к нарушению женских репродуктивных функций и бесплодию. [2] Но механистическая связь между массой тела и репродуктивными функциями еще четко не выяснена [3]. Лептин, гормон, полученный из адипоцитов, кодируемый геном « ob », был предложен в качестве периферического сигнала, указывающего на соответствие статуса питания репродуктивным функциям.[4] Однако имеются противоречивые отчеты о том, как лептин модулирует или модулируется гонадотропинами гипофиза или половыми стероидами. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), основная форма дисовуляторного бесплодия у женщин, часто ассоциируется с ожирением и инсулинорезистентностью, причем обе эти особенности связаны с лептином и его рецепторами. Уровень лептина в сыворотке крови выше у полных женщин. Ожирение изменяет чувствительность к инсулину и динамику гонадотропинов и связано с нарушениями овуляции.Но взаимосвязь между лептином и чувствительностью к инсулину, половыми стероидами и концентрацией инсулина при нарушении функции яичников все еще остается неуловимой и противоречивой [5]. Было высказано предположение, что отчасти из-за повышения внутрифолликулярных уровней лептина, ожирение напрямую влияет на функции яичников при СПКЯ и может вызывать относительную устойчивость к гонадотропинам. [6] Принимая во внимание известную связь между лептином, ожирением и действием инсулина, можно предположить, что лептин может играть роль в СПКЯ.Для женщин с СПКЯ характерны гиперандрогенемия, повышенная концентрация лейтинизирующего гормона (ЛГ) и высокая частота гиперинсулинемии / инсулинорезистентности и ожирения. Таким образом, пациенты с СПКЯ могут служить надежной моделью для оценки взаимосвязи гиперинсулинемии и избытка андрогенов с концентрацией лептина, помимо связи лептина и ожирения per se . Таким образом, настоящее исследование сосредоточено на оценке взаимосвязи между уровнем лептина в сыворотке крови, индексом массы тела, инсулином и циркулирующим тестостероном у женщин с СПКЯ.

Субъекты и методы

Субъекты исследования

В этом исследовании приняли участие 34 индийские женщины в возрасте от 24 до 36 лет, которые в остальном были здоровыми, но жаловались на первичное или вторичное бесплодие в течение 2-12 лет и зарегистрировались для ЭКО-ЭТ. Пациенты и их партнеры были тщательно обследованы (показатели овуляции, трансвагинальное УЗИ, лапароскопия с оценкой проходимости маточных труб, анализ спермы и эндокринная среда) на предмет бесплодия. Все они были эутиреоидными и нормопролактинемическими.Ни у одного из них не было обнаруживаемой гипофизарной или гипоталамической дисфункции. Более того, ни один из пациентов не получал каких-либо лекарств, влияющих на концентрацию гормонов, по крайней мере, за 3 месяца до исследования.

Они были в основном сгруппированы в следующие категории:

Пациенты с бесплодием из-за трубной блокады без других тазовых аномалий и бесплодием мужского фактора (включая здоровых женщин с регулярным менструальным циклом 26-30 дней, яичниками нормального размера и никаких признаков гиперандрогении).
СПКЯ. Диагностика СПКЯ проводилась в соответствии с критериями синдрома поликистозных яичников Общества избытка андрогенов и СПКЯ [7].

Вмешательство

Показатели результатов

Биохимические анализы

Статистический анализ

Результаты

Таблица 1

Клинические и эндокринные характеристики контрольных женщин и женщин с СПКЯ

Линия корреляции и регрессии между концентрациями лептина в сыворотке и инсулином в контрольной популяции

Линия корреляции и регрессии между лептином в сыворотке концентрации и инсулин в популяции СПКЯ

Обсуждение

Благодарность

Это исследование было частично поддержано Комиссией по университетским грантам, Нью-Дели, Индия.

Сноски

Конфликт интересов: Не объявлен.

Ссылки

уровней лептина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности / гиперинсулинемии1 | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Абстрактные

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) связан с хронической ановуляцией, гиперандрогенемией, инсулинорезистентностью (ИР) / гиперинсулинемией и высокой частотой ожирения.Таким образом, СПКЯ служит полезной моделью для оценки роли ИР и хронического избытка эндогенного инсулина на уровнях лептина. Были изучены тридцать три женщины с СПКЯ и 32 женщины с нормальным велоспортом (NC) с аналогичным индексом массы тела (BMI). Чувствительность к инсулину (S _I) оценивали с помощью быстрой ivGTT в подгруппе из 28 субъектов с СПКЯ и 29 субъектов с NC; процент жира в организме был определен с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) при 14 СПКЯ и 17 NC. Средние почасовые уровни инсулина натощак (08:00) и 24 часа были в 2 раза выше ( P <0.0001), а S _I был на 50% ниже ( P = 0,005) при СПКЯ, чем при NC, в то время как сывороточный андростендион (A), тестостерон (T), 17-α-гидроксипрогестерон (17OHP) и эстрон (E _{) 1}) были повышены ( P <0,0001), а уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), были снижены ( P <0,01). 24-часовая частота пульса LH, средняя амплитуда пульса и средний уровень LH были повышены при СПКЯ ( P <0,001) по сравнению с NC.

Уровни лептина в сыворотке крови при СПКЯ (24.1 ± 2,6 нг / мл) не отличался от NC (21,5 ± 3,5 нг / мл) и положительно коррелировал с ИМТ (r = 0,81) и процентом жира в организме (r = 0,91) для двух групп (обе P < 0,0001). Уровни лептина для СПКЯ и NC положительно коррелировали со средними уровнями инсулина натощак и за 24 часа (r = 0,81, P <0,0001 как для СПКЯ, так и для NC) и отрицательно с уровнями S _, и SHBG. Концентрация лептина для СПКЯ, но не NC, положительно коррелировала со средними уровнями глюкозы за 24 часа и обратно пропорциональна со средними уровнями ЛГ за 24 часа и средней амплитудой пульса ЛГ за 24 часа.Уровни лептина не коррелировали с уровнями эстрогенов или андрогенов ни для СПКЯ, ни для NC, хотя уровни лептина были положительно связаны с отношениями E ₁ / SHBG и E ₂ / SHBG как для СПКЯ, так и для NC, а также с соотношением T / SHBG только для СПКЯ. При пошаговой многомерной регрессии с прямым отбором только 24-часовые средние уровни инсулина вносили значительный вклад ( P <0,01) в уровни лептина независимо от ИМТ и процента жира в организме как для СПКЯ, так и для NC. Учитывая эту взаимосвязь и наличие в 2 раза более высоких 24-часовых средних уровней инсулина при СПКЯ, ожидаемого повышения уровней лептина при СПКЯ не обнаружено.Этот парадокс можно объяснить наличием IR адипоцитов, специфичных для СПКЯ, что может свести на нет стимулирующее влияние гиперинсулинемии на секрецию лептина, предположение, требующее дальнейшего изучения.

ЛЕПТИН, гормональный продукт гена ожирения ( ob ) (1), синтезируется исключительно в жировой ткани (2), а его экспрессия и высвобождение у грызунов стимулируются инсулином (3–7). У людей уровни лептина в сыворотке сильно коррелируют с процентным содержанием жира в организме и падают в ответ на потерю веса (8–12).Увеличение ожирения сопровождается инсулинорезистентностью (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемией (13), что указывает на возможность взаимодействия между инсулином и лептином. Исследования инсулиновой регуляции лептина у людей дали противоречивые результаты. Длительное воздействие инсулина на культивируемые адипоциты человека увеличивало уровни матричной РНК и белка лептина (14, 15). Экспрессия матричной РНК лептина жировой ткани и уровни циркулирующего лептина были увеличены во время гиперинсулинемических клэмп-исследований длительной (6–72 ч) (14, 16, 17), но не короткой (18–24) продолжительности.Эти наблюдения, вместе с нашим недавним сообщением о гиполептинемии в сочетании с гипоинсулинемией у женщин-спортсменов (25), предполагают, что хронические изменения уровня эндогенного инсулина модулируют синтез лептина. Попытки различить влияние чувствительности к инсулину на уровни лептина (21–23, 26, 27) затрудняются сочетанием ожирения и ИР / гиперинсулинемии, а также доминирующим влиянием массы жировой ткани на уровни лептина. Женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) служат моделью для оценки роли ИР и хронического избытка инсулина на уровни лептина благодаря наличию уникального компонента ИР / гиперинсулинемии при СПКЯ, помимо компонента, связанного с ожирением per se ( 28–33).В этом исследовании мы изучили уровни лептина у пациентов с СПКЯ и здоровых женщин с аналогичным индексом массы тела (ИМТ) и ожирением и их связь с чувствительностью к инсулину, натощак и средним уровнем инсулина за 24 часа, а также с 24-часовой пульсацией ЛГ и уровни половых стероидов.

Объекты и методы

Субъекты

Были изучены 33 женщины с диагнозом СПКЯ и 32 женщины аналогичного возраста и ИМТ с регулярной менструальной цикличностью (NC).Возраст испытуемых составлял 17–36 лет; ИМТ находился в диапазоне 19–42 кг / м ². Диагноз СПКЯ был основан на перименархеальном начале олигоменореи, повышенных уровнях андростендиона (А) и / или тестостерона (Т) в сыворотке крови, а также на ультразвуковых доказательствах двустороннего увеличения поликистозных яичников. Нейроэндокринно-метаболические гормональные данные по 16 пациентам с СПКЯ и 16 пациентам с NC были представлены в предыдущей публикации (31). Все пациенты были эугликемическими, эутиреоидными и имели нормальный уровень пролактина. Они были некурящими и не принимали никаких лекарств в течение как минимум трех месяцев до исследования.У субъектов с СПКЯ поздняя врожденная гиперплазия надпочечников была исключена нормальным уровнем 17-гидроксипрогестерона (17OHP) через 60 минут после теста на стимуляцию АКТГ. Протокол этого исследования был одобрен Комитетом по исследованиям с участием людей Калифорнийского университета в Сан-Диего, и от каждого участника было получено письменное информированное согласие.

Процедуры

Исследования проводились с регулярным циклом контроля в течение ранней фолликулярной фазы (дни 2–5) их менструального цикла и у женщин с СПКЯ в произвольный день.Ни в одном случае недавняя овуляция не происходила при СПКЯ, о чем свидетельствуют ретроспективные измерения уровня прогестерона в сыворотке. Субъекты были госпитализированы в Общий клинический исследовательский центр (GCRC) Медицинского центра UCSD в 07:00 после ночного голодания. Образцы крови отбирали через постоянный внутривенный катетер каждые 10 минут в течение 24 часов, начиная с 08:00. Субъекты воздерживались от дневного сна и употребления напитков с кофеином во время исследования и получали стандартное питание в 08:00, 12:00 и 17:00 и перекус 200 ккал в 22:00.Общая калорийность пищи была доведена до 30 ккал / кг массы тела с питательным составом из 15% белка, 55% углеводов и 30% жира и калорийностью 1/5, 2/5, 2/5 для завтрак, обед и ужин соответственно. Субъектам позволяли спать с 23:00 до 07:00. Сывороточные концентрации лептина, ФСГ, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и стероидных гормонов определяли в образцах крови в 08:00 натощак. Концентрации ЛГ определялись с 10-минутными интервалами. Уровни инсулина в сыворотке и глюкозы в плазме измеряли ежечасно и через 30 минут после каждого приема пищи.Образцы каждого человека были проанализированы в одном и том же анализе в двух экземплярах.

Чувствительность к инсулину (S _I) оценивалась в подгруппе из 28 субъектов с СПКЯ и 29 контрольных субъектов с помощью модифицированного быстрого ivGTT (34). После 10-часового голодания в течение ночи в каждом предплечье устанавливали линию внутривенного введения, и образцы исходного уровня отбирали через -10 и 0 мин перед введением болюса глюкозы (0,3 г / кг 50% декстрозы) в течение 1 мин. противоположная рука. Через 20 минут после инъекции глюкозы в / в болюс обычного инсулина (0.03 ед / кг для худых женщин и 0,05 ед / кг для женщин с ожирением) вводили в течение 20 секунд и немедленно промывали линию физиологическим раствором. Затем отбирали образцы крови через 2, 4, 8, 19, 22, 30, 40, 50, 70, 90 и 180 минут. Для каждого образца определяли концентрацию глюкозы в плазме и сывороточного инсулина. Состав тела был определен в подгруппе этих субъектов (14 СПКЯ и 17 контрольных) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) (Hologic QDR-2000, Waltham, MA).

Анализ данных

S _I был проанализирован компьютерной программой MINMOD (авторское право RN Bergman) (34).Пульсирующую активность ЛГ анализировали с помощью алгоритма Cluster Pulse Detection (35). Конфигурация кластера 2 × 1 и t статистики 2,1 × 2,1 были выбраны для минимизации ложноположительных и ложноотрицательных ошибок. Дисперсия внутри пробы, зависящая от дозы, оценивалась с использованием полиномиальной регрессии второй степени sd как функции концентрации гормона. Число импульсов за 24 часа, средняя амплитуда пульса (разница в концентрации между предыдущим надиром и пиком пульса) и средняя концентрация за 24 часа определялись для каждого субъекта.

Анализы

Уровни лептина в сыворотке определяли с помощью RIA с использованием рекомбинантного лептина человека в качестве стандарта (Linco Research, Inc., Сент-Чарльз, Миссури) (10) с CV внутри и между анализами ≤5%. Концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке измеряли методом РИА. Соответствующие CV внутри и между анализами составляли 5,4% и 8,0% для ЛГ и 3,0% и 4,6% для ФСГ. Уровни инсулина в сыворотке измеряли с помощью РИА с двумя антителами с чувствительностью анализа 15 пмоль / л и CV внутри и между анализами 7% и 9% соответственно.Концентрации глюкозы в плазме определяли методом глюкозооксидазы (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) с CV внутри анализа менее 2% и CV между анализами 3%. ГСПГ измеряли с помощью иммунофлуорометрического анализа с временным разрешением (набор Delfia® SHBG; Wallac Inc., Гейтерсбург, Мэриленд) с CV внутри и между анализами, равными 7% и 9%, соответственно. Концентрации эстрона (E ₁), эстрадиола (E ₂), андростендиона (A), тестостерона (T) и 17-гидроксипрогестерона (17OHP) в сыворотке крови измеряли с помощью установленных РИА с CV внутри анализа менее 7%.

Статистический анализ

Негауссовские распределенные переменные были преобразованы в логарифм ₁₀ для достижения нормальности. Это относилось к чувствительности к инсулину, уровням лептина и инсулина натощак, средним уровням инсулина и ЛГ за 24 часа и средней амплитуде пульса ЛГ за 24 часа. Результаты для СПКЯ и NC сравнивали по группе t -тестов. Связи между переменными искали с помощью корреляций моментов произведения Пирсона и пошагового многомерного линейного регрессионного анализа с прямым выбором.Когда было выполнено более пяти корреляций, защищенное значение P , равное 0,01, использовалось для уменьшения ложноположительного присвоения значимости не более чем до 1/100. Результаты выражаются в виде среднего значения ± стандартная ошибка. P <0,05 считалось значимым.

Результаты

Клиническая и эндокринно-метаболическая характеристика (таблица 1)

Таблица 1.

Клинические и эндокринно-метаболические характеристики для нормального контроля (NC) и женщин с СПКЯ

нмоль / л)

.	NC (n = 32) .	СПКЯ (n = 33) .
Возраст (лет)	28,2 ± 0,9	25,9 ± 1,0
ИМТ (кг / м) ^a	27,6 ± 1,1	31,1 ± 1,5	90 Масса тела4 (%) ^b	35,8 ± 2,7	40,0 ± 2,8
Среднее значение ЛГ за 24 часа (МЕ / л)	11,1 ± 0,6	24,3 ± 1.9 ^c
частота импульсов (# / 24 ч)	16,5 ± 0,5	22,8 ± 0,6 ^c
средняя амплитуда (МЕ / л)	5,11 ± 0,3	9,12 ± 1,08 ^d
ФСГ (МЕ / л)	11,2 ± 0,5	10,3 ± 0,6
Отношение ЛГ / ФСГ	1,1 ± 0,1	2,6 ± 0,3 ^c	17OH414
0.60 ± 0,06	1,58 ± 0,12 ^c
A (нмоль / л)	1,96 ± 0,10	4,90 ± 0,30 ^c
T (нмоль / л)	0,63 ± 0,04	1,72 ± 0,13 ^c
E ₁ (пмоль / л)	103 ± 11	185 ± 12 ^c
E ₂ (пмоль / л)	147 ± 19	152 ± 8
SHBG (нмоль / л)	40 ± 3	27 ± 2 ^e
E ₁ / Отношение SHBG (× 10)	3.07 ± 0,38	8,95 ± 1,13 ^c
E ₂ / Отношение SHBG (× 10)	4,4 ± 0,7	7,1 ± 0,7 ^e
Отношение T / SHBG (× 10 )	2,0 ± 0,2	7,7 ± 0,7 ^c
Глюкоза (ммоль / л)
24-часовое среднее	5,40 ± 0,05	5,73 ± 0,190
Инсулин (пмоль / л)
Голодание (08:00)	74 ± 12	222 ± 36 ^e
Среднее за 24 часа		196 ± 19 904 55 ^e
Чувствительность к инсулину (S _I) ^f	3.33 ± 0,51	1,66 ± 0,32 ^e

10,3 ± 0,6

.	NC (n = 32) .	СПКЯ (n = 33) .
Возраст (лет)	28,2 ± 0,9	25,9 ± 1,0
ИМТ (кг / м) ^a	27,6 ± 1,1	31,1 ± 1,5	90 Масса тела4 (%) ^b	35.8 ± 2,7	40,0 ± 2,8
ЛГ, среднее за 24 часа (МЕ / л)	11,1 ± 0,6	24,3 ± 1,9 ^c
Частота импульсов (# / 24 ч)	16,5 ± 0,5	22,8 ± 0,6 ^c
средняя амплитуда (МЕ / л)	5,11 ± 0,3	9,12 ± 1,08 ^d
ФСГ (МЕ / л)	11,2 ± 0,5
Отношение ЛГ / ФСГ	1.1 ± 0,1	2,6 ± 0,3 ^c
17OHP (нмоль / л)	0,60 ± 0,06	1,58 ± 0,12 ^c
A (нмоль / л)	1,96 ± 0,10	1,96 ± 0,10		4,90 ± 0,30 ^c
T (нмоль / л)	0,63 ± 0,04	1,72 ± 0,13 ^c
E ₁ (пмоль / л)	103 ± 11	103 ± 11	185 ± 12 ^c
E ₂ (пмоль / л)	147 ± 19	152 ± 8
SHBG (нмоль / л)	40 ± 3	27 ± 2 ^e
E ₁ / Соотношение SHBG (× 10)	3.07 ± 0,38	8,95 ± 1,13 ^c
E ₂ / Отношение SHBG (× 10)	4,4 ± 0,7	7,1 ± 0,7 ^e
Отношение T / SHBG (× 10 )	2,0 ± 0,2	7,7 ± 0,7 ^c
Глюкоза (ммоль / л)
24-часовое среднее	5,40 ± 0,05	5,73 ± 0,190
Инсулин (пмоль / л)
Голодание (08:00)	74 ± 12	222 ± 36 ^e
Среднее за 24 часа		196 ± 19 904 55 ^e
Чувствительность к инсулину (S _I) ^f	3.33 ± 0,51	1,66 ± 0,32 ^e

Таблица 1.

Клинические и эндокринно-метаболические характеристики для нормального контроля (NC) и женщин с СПКЯ

.	NC (n = 32) .	СПКЯ (n = 33) .
Возраст (лет)	28,2 ± 0,9	25,9 ± 1,0
ИМТ (кг / м) ^a	27.6 ± 1,1	31,1 ± 1,5
Масса жира в организме (%) ^b	35,8 ± 2,7	40,0 ± 2,8
ЛГ среднее за 24 часа (МЕ / л)	11,1 ± 0,6	24,3 ± 1,9 ^c
частота импульсов (# / 24 ч)	16,5 ± 0,5	22,8 ± 0,6 ^c
средняя амплитуда (МЕ / л)	5,11 ± 0,3	9,12 ± 1,08 ^d
ФСГ (МЕ / л)	11.2 ± 0,5	10,3 ± 0,6
Отношение ЛГ / ФСГ	1,1 ± 0,1	2,6 ± 0,3 ^c
17OHP (нмоль / л)	0,60 ± 0,06	1,58 ± 0 c
A (нмоль / л)	1,96 ± 0,10	4,90 ± 0,30 ^c
T (нмоль / л)	0,63 ± 0,04	1,72 ± 0,13 ^{904 904 90}
E ₁ (пмоль / л)	103 ± 11	185 ± 12 ^c
E ₂ (пмоль / л)	147 ± 19	152 ± 8
ГСПГ (нмоль / л)	40 ± 3	27 ± 2 ^e
E ₁ / Соотношение ГСПГ (× 10)	3.07 ± 0,38	8,95 ± 1,13 ^c
E ₂ / Отношение SHBG (× 10)	4,4 ± 0,7	7,1 ± 0,7 ^e
Отношение T / SHBG (× 10 )	2,0 ± 0,2	7,7 ± 0,7 ^c
Глюкоза (ммоль / л)
24-часовое среднее	5,40 ± 0,05	5,73 ± 0,190
Инсулин (пмоль / л)
Голодание (08:00)	74 ± 12	222 ± 36 ^e
Среднее за 24 часа		196 ± 19 904 55 ^e
Чувствительность к инсулину (S _I) ^f	3.33 ± 0,51	1,66 ± 0,32 ^e

10,3 ± 0,6

.	NC (n = 32) .	СПКЯ (n = 33) .
Возраст (лет)	28,2 ± 0,9	25,9 ± 1,0
ИМТ (кг / м) ^a	27,6 ± 1,1	31,1 ± 1,5	90 Масса тела4 (%) ^b	35.8 ± 2,7	40,0 ± 2,8
ЛГ, среднее за 24 часа (МЕ / л)	11,1 ± 0,6	24,3 ± 1,9 ^c
Частота импульсов (# / 24 ч)	16,5 ± 0,5	22,8 ± 0,6 ^c
средняя амплитуда (МЕ / л)	5,11 ± 0,3	9,12 ± 1,08 ^d
ФСГ (МЕ / л)	11,2 ± 0,5
Отношение ЛГ / ФСГ	1.1 ± 0,1	2,6 ± 0,3 ^c
17OHP (нмоль / л)	0,60 ± 0,06	1,58 ± 0,12 ^c
A (нмоль / л)	1,96 ± 0,10	1,96 ± 0,10		4,90 ± 0,30 ^c
T (нмоль / л)	0,63 ± 0,04	1,72 ± 0,13 ^c
E ₁ (пмоль / л)	103 ± 11	103 ± 11	185 ± 12 ^c
E ₂ (пмоль / л)	147 ± 19	152 ± 8
SHBG (нмоль / л)	40 ± 3	27 ± 2 ^e
E ₁ / Соотношение SHBG (× 10)	3.07 ± 0,38	8,95 ± 1,13 ^c
E ₂ / Отношение SHBG (× 10)	4,4 ± 0,7	7,1 ± 0,7 ^e
Отношение T / SHBG (× 10 )	2,0 ± 0,2	7,7 ± 0,7 ^c
Глюкоза (ммоль / л)
24-часовое среднее	5,40 ± 0,05	5,73 ± 0,190
Инсулин (пмоль / л)
Голодание (08:00)	74 ± 12	222 ± 36 ^e
Среднее за 24 часа		196 ± 19 904 55 ^e
Чувствительность к инсулину (S _I) ^f	3.33 ± 0,51	1,66 ± 0,32 ^e

По сравнению с NC того же возраста и ИМТ, СПКЯ показал двукратное повышение ( P <0,01) натощак (0800 ч) и 24-часовое среднее уровни инсулина и повышение среднего уровня глюкозы за 24 часа ( P <0,02). Чувствительность к инсулину при СПКЯ была на 50% ниже ( P <0,01), чем при NC. Уровни 17OHP, A, T и E ₁ в сыворотке были повышены ( P <0,0001) при СПКЯ по сравнению с NC.Концентрации SHBG в сыворотке были снижены ( P <0,01), а отношения E ₁ / SHBG, E ₂ / SHBG и T / SHBG, отражающие уровни небелковых стероидов, были увеличены ( P <0,01 ) при СПКЯ. 24-часовая частота пульса ЛГ была увеличена ( P <0,0001), а средняя 24-часовая амплитуда пульса ЛГ была увеличена ( P <0,001) при СПКЯ, что привело к увеличению в 2 раза ( P <0,0001) 24- h означает уровень ЛГ. Концентрации ФСГ были нормальными при СПКЯ, таким образом, соотношение ЛГ / ФСГ увеличилось в 2 раза ( P <0.001) при СПКЯ по сравнению с NC.

Связь уровней лептина с ИМТ и процентным содержанием жира в организме

Уровни лептина натощак (08:00) для СПКЯ (24,1 ± 2,6 нг / мл) не отличались от таковых для NC (21,5 ± 3,5 нг / мл) и положительно коррелировали с ИМТ без разницы во взаимосвязи между ИМТ и уровнями лептина. для двух групп (r = 0,81, P <0,0001 для СПКЯ и NC вместе) (рис. 1а). Подгруппа из 14 СПКЯ и 17 NC соответствовала процентному содержанию жира в организме (СПКЯ, 40.0 ± 2,8%; NC, 35,8 ± 2,7%) также имели неразличимые уровни лептина натощак (СПКЯ, 29,3 ± 4,4; NC, 27,4 ± 5,3 нг / мл) с аналогичным соотношением между процентным содержанием жира в организме и концентрацией лептина (r = 0,91, P <0,0001 для СПКЯ и NC вместе) (рис. 1b).

Рисунок 1.

Регрессия уровней лептина в сыворотке (логарифмическое преобразование) по сравнению с индексом массы тела (ИМТ) ( a ) и процентом жира в организме ( b ) для СПКЯ (•) и NC (○) женщины (обе P <0.0001). Значения на оси ординат - антиблоки. Пунктирными линиями показаны 95% доверительные интервалы.

Рисунок 1.

Регрессия уровней лептина в сыворотке (логарифмическое преобразование) по сравнению с индексом массы тела (ИМТ) (ИМТ) ( a ) и процентом жира в организме ( b ) для СПКЯ (•) и NC (○) ) женщины (обе P <0,0001). Значения на оси ординат - антиблоки. Пунктирными линиями показаны 95% доверительные интервалы.

Связь уровней лептина с эндокринно-метаболическими параметрами

Результаты корреляции уровней лептина натощак и .эндокринно-метаболические параметры для СПКЯ и NC приведены в таблице 2. Уровни лептина для СПКЯ и NC положительно коррелировали со средними уровнями инсулина натощак и за 24 часа (r = 0,81, P <0,0001 для СПКЯ и NC) и отрицательно с S _I и уровни SHBG. Концентрация лептина для СПКЯ, но не NC, положительно коррелировала со средними уровнями глюкозы за 24 часа и обратно пропорциональна со средними уровнями ЛГ за 24 часа и средней амплитудой пульса ЛГ за 24 часа. Уровни лептина не коррелировали с уровнями эстрогенов или андрогенов ни для СПКЯ, ни для NC, хотя уровни лептина были положительно связаны с отношениями E ₁ / SHBG и E ₂ / SHBG как для СПКЯ, так и для NC, а также с соотношением T / SHBG только для СПКЯ.

Таблица 2.

Корреляция концентраций лептина с эндокринно-метаболическими параметрами для женщин с СПКЯ и контрольной (NC)

.	NC .		СПКЯ .
.	г .	п. .	руб. .	п. .
Чувствительность к инсулину ^a	−0.59	0,001	−0,60	0,0006
Инсулин (пмоль / л)
Голодание (0800 ч)
Голодание (0800 ч)
0,504 0,507 0,509 0,509 0,509 0,509 0,71	<0,0001
Среднее значение за 24 часа ^a	0,81	<0,0001	0,81	<0,0001
Глюкоза (ммоль / л)		^{Среднее значение за 24 часа}		нс	0.45	0,009
LH, среднее значение за 24 часа (МЕ / л) ^a		нс	−0,47	0,007
частота импульсов (# / 24 ч)				нс		нс
средняя амплитуда (МЕ / л) ^a		нс	-0,49	0,005
SHBG (нмоль / л)		0.56	0,0003
E ₁ / Отношение SHBG ^a	0,61	0,0003	0,51	0,002
E ₂ / SHB909 0,69 0,69 0,69 0,69	0,42	0,01
Отношение T / SHBG		нс	0,44	0,007

9 ns47

9150

9150 9150

.	NC .		СПКЯ .
.	г .	п. .	руб. .	п. .
Чувствительность к инсулину ^a	−0,59	0,001	−0,60	0,0006
Инсулин (пмоль / л)		9042	9042 з) ^а	0.57	0,0006	0,71	<0,0001
Среднее значение за 24 часа ^a	0,81	<0,0001	0,81	<0,0001

24-часовое среднее		нс	0,45	0,009
LH 24-часовое среднее (IU / L) ^a 90 -426
0,007
частота импульсов (# / 24 ч)		нс		нс
средняя амплитуда (МЕ / л) ^a	9042 −6			9042 −6	нс	0,005
SHBG (нмоль / л)	−0,54	0,002	−0,56	0,0003
E ₁ / Отношение SHBG ^a	0,6	0,51	0,002
E ₂ / Соотношение SHBG ^a	0,68	0,0001	0,42	0,01
9042 9042	9042 9042 T / SHB50 9150 9	0,007

Таблица 2.

Корреляция концентраций лептина с эндокринно-метаболическими параметрами у женщин с СПКЯ и контрольной (NC) женщин

9 ns47

9150

9150 9150

.	NC .		СПКЯ .
.	г .	п. .	руб. .	п. .
Чувствительность к инсулину ^a	−0,59	0,001	−0,60	0,0006
Инсулин (пмоль / л)		9042	9042 з) ^а	0.57	0,0006	0,71	<0,0001
Среднее значение за 24 часа ^a	0,81	<0,0001	0,81	<0,0001

24-часовое среднее		нс	0,45	0,009
LH 24-часовое среднее (IU / L) ^a 90 -426
0,007
частота импульсов (# / 24 ч)		нс		нс
средняя амплитуда (МЕ / л) ^a	9042 −6			9042 −6	нс	0,005
SHBG (нмоль / л)	−0,54	0,002	−0,56	0,0003
E ₁ / Отношение SHBG ^a	0,6	0,51	0,002
E ₂ / Соотношение SHBG ^a	0,68	0,0001	0,42	0,01
9042 9042	9042 9042 T / SHB50 9150 9	0,007

9150

9150 9150

.	NC .		СПКЯ .
.	г .	п. .	руб. .	п. .
Чувствительность к инсулину ^a	−0,59	0,001	−0,60	0,0006
Инсулин (пмоль / л)		9042	9042 з) ^а	0,57	0,0006	0.71	<0,0001
Среднее значение за 24 часа ^a	0,81	<0,0001	0,81	<0,0001
Глюкоза (ммоль / л)	9042	Среднее значение за 24 часа		нс	0,45	0,009
Среднее значение за 24 часа (МЕ / л) ^a		нс	−0.47	0,007
частота импульсов (# / 24 ч)		нс		нс
средняя амплитуда (МЕ / л) ^a	9042 −6			9042 −6	нс	0,005
SHBG (нмоль / л)	−0,54	0,002	−0,56	0,0003
E ₁ / Отношение SHBG ^a	0,6	0,51	0,002
E ₂ / Соотношение SHBG ^a	0,68	0,0001	0,42	0,01
9042 9042 9042	9042 T / SHB50 9150 9	0,007

Пошаговый многомерный регрессионный анализ проводился отдельно для СПКЯ и NC, включая каждую из переменных, значимо коррелировавших с уровнями лептина (таблица 2), а также ИМТ.Было обнаружено, что взаимосвязь уровней лептина с чувствительностью к инсулину, уровнями глюкозы, средними 24-часовыми уровнями ЛГ и амплитудой пульса, а также уровнями небелковых стероидов зависит от ИМТ как для СПКЯ, так и для NC. Только 24-часовые средние уровни инсулина внесли значительный вклад (таблица 3) в уровни лептина натощак, независимо от ИМТ, как для СПКЯ, так и для NC (рис. 2). Независимое влияние уровней инсулина было также очевидным для подгруппы пациентов с СПКЯ и NC, для которых был доступен процент жира в организме.

Таблица 3.

Результаты подгонки модели для ступенчатой регрессии уровней лептина по сравнению с статистически значимо коррелированных переменных (таблица 2) для СПКЯ и NC

904 904 904

Уровни лептина по сравнению с независимыми переменными .	Коэффициент .	P -значение .
NC
ИМТ	1,78 ± 0,52	0,002
24 ч Инсулин	0.67 ± 0,20	0,002
константа	−5,26 ± 1,33	0,0005
PCOS
ИМТ
ИМТ 9014 904 904 904 904 909 0,46	0,31 ± 0,14	0,03
константа	−2,86 ± 1,10	0,01

^{Результаты подгонки модели для 9 уровни лептина по сравнению с статистически значимо коррелированных переменных (таблица 2) для СПКЯ и NC}

Уровни лептина в зависимости от независимых переменных .	Коэффициент .	P -значение .
NC
ИМТ	1,78 ± 0,52	0,002
24 ч Инсулин	0,67 ± 0,202 −0,52	24 ч Инсулин	0,67 ± 0,202 9042	0,0005
PCOS
BMI	1.39 ± 0,44	0,004
24 ч Инсулин	0,31 ± 0,14	0,03
константа	−2,86 ± 1,10	0,01

Уровни лептина в сравнении с независимыми переменными .	Коэффициент .	P -значение .
NC
ИМТ	1,78 ± 0,52	0,002
24 ч Инсулин	0,67 ± 0,202 −0,52	24 ч Инсулин	0,67 ± 0,202 9042	0,0005
PCOS
BMI	1,39 ± 0.44	0,004
24 ч Инсулин	0,31 ± 0,14	0,03
константа	−2,86 ± 1,10 Независимые	0,01

по сравнению с Leptin
.6

Коэффициент .	P -значение .
NC
BMI	1.78 ± 0,52	0,002
24 ч Инсулин	0,67 ± 0,20	0,002
константа	-5,26 ± 1,33	0,0005
4 9042 9042 9042 9042 9042 9042 PCOS	1,39 ± 0,44	0,004
24 ч Инсулин	0,31 ± 0,14	0,03
постоянная	−2,86 ± 1,10	0.01

Рисунок 2.

Взаимосвязь уровней лептина в сыворотке (логарифмическое преобразование) против Средние суточные уровни инсулина в сыворотке (логарифмически преобразованные) для женщин с СПКЯ (•) и NC (○). Значения по обеим осям – антиблоки. r = 0,81, P <0,0001 для женщин с СПКЯ и контрольной группы.

Рис. 2.

Взаимосвязь уровней лептина в сыворотке (логарифмическое преобразование) против Средние суточные уровни инсулина в сыворотке (логарифмически преобразованные) для женщин с СПКЯ (•) и NC (○).Значения по обеим осям – антиблоки. r = 0,81, P <0,0001 для женщин с СПКЯ и контрольной группы.

Обсуждение

Мы обнаружили, что уровни лептина при СПКЯ не отличались от таковых у здоровых женщин, ездящих на велосипеде с аналогичным ИМТ или ожирением. Следует отметить, что ни одна из 33 женщин с СПКЯ, изученных здесь, не имела гиперлептинемии, подобной той, которая недавно была зарегистрирована примерно у 30% женщин с СПКЯ как с ожирением, так и без него (36). Однако неясно, было ли обнаружение гиперлептинемии у субъектов с СПКЯ, о котором сообщают Brzechffa et al. (36) будет поддерживаться после преобразования данных для достижения нормального и ковариационного анализа для учета распределения ИМТ между контрольной группой и женщинами с СПКЯ. Важно отметить, что мы наблюдали положительное влияние, независимо от ИМТ или процентного содержания жира в организме, 24-часовых средних уровней инсулина на уровни лептина натощак как у женщин с СПКЯ, так и у женщин контрольной группы.

Учитывая эту взаимосвязь и наличие в 2 раза более высоких 24-часовых уровней инсулина при СПКЯ, ожидаемого повышения уровней лептина в сыворотке при СПКЯ обнаружено не было.Механизм, лежащий в основе очевидного уменьшения влияния инсулина на уровень лептина у женщин с СПКЯ, неясен. Следует учитывать вдвое большую степень ИР (, т.е. . Снижение S _I) у женщин с СПКЯ по сравнению с контрольными женщинами (см. Таблицу 1). ИР на уровне адипоцитов у женщин с СПКЯ отличается от такового, связанного с ожирением per se : в адипоцитах снижены как стимулированный инсулином транспорт глюкозы (28–30), так и клеточная экспрессия переносчика глюкозы GLUT-4 (32). женщин с СПКЯ независимо от ожирения.Более того, сниженное фосфорилирование серина рецепторов инсулина наблюдалось при СПКЯ (33), а при ожирении этот дефект не наблюдался. Либо одно, либо все эти клеточные нарушения действия инсулина в адипоцитах могут объяснять очевидное снижение влияния инсулина на уровни лептина при СПКЯ. Таким образом, мы предполагаем, что IR адипоцитов, специфичный для СПКЯ, может свести на нет стимулирующее воздействие гиперинсулинемии при СПКЯ и может объяснить неизменный уровень лептина (рис. 3).

Рисунок 3.

Средние (± se) значения чувствительности к инсулину, средние суточные уровни инсулина в сыворотке и уровни лептина в сыворотке натощак у женщин с NC и СПКЯ. * – P <0,01 PCOS по сравнению с NC.

Рис. 3.

Независимое влияние инсулина на уровни лептина натощак, описанное здесь для женщин с СПКЯ и контрольной группы, было очевидным только при средних уровнях за 24 часа.Хотя мы и другие исследователи (11, 16, 19, 22, 24) обнаружили значительную корреляцию лептина с уровнями инсулина натощак, эффект, не зависящий от ожирения, демонстрировался редко (11, 22). Таким образом, влияние инсулина на выработку лептина адипоцитами, по-видимому, связано с кумулятивным воздействием скачков инсулина во время фаз кормления / голодания в течение дня.

Было высказано предположение, что лептин служит сигналом, связывающим нутритивный статус с гипоталамическими регуляторами репродуктивной функции (37).Введение лептина увеличивает уровни ЛГ в сыворотке, вес яичников и матки у ob / ob мышей (37) и позволяет избежать индуцированного голоданием ингибирования уровней гонадотропина и андрогенов как у ob / ob (37), так и у нормальных (38) мышей. В этом исследовании, хотя средние 24-часовые уровни ЛГ и амплитуда пульса, а также уровни небелковых стероидов слабо коррелировали с уровнями лептина натощак для СПКЯ, эти отношения не были значимыми, когда принимался во внимание ИМТ, а уровни лептина натощак не связаны ни с какими. особенность пульсации ЛГ у нормальных женщин.Таким образом, лептин, по-видимому, не играет роли ни в гиперандрогенемии, ни в гиперсекреции ЛГ у женщин с СПКЯ, ни в регуляции пульсации ЛГ у нормальных женщин.

В заключение следует отметить, что у женщин с СПКЯ уровни лептина натощак не изменяются. Однако мы выявили положительное влияние инсулина на уровни лептина натощак, независимо от ожирения, экспрессия которого не соответствует гиперинсулинемическому состоянию СПКЯ. Мы предполагаем, что противоположные эффекты гиперинсулинемии (стимулирующие) и ИР адипоцитов (отрицательные), специфичные для СПКЯ, могут нивелировать влияние избытка инсулина и обеспечивать поддержание нормального уровня лептина в сыворотке крови при СПКЯ.Для подтверждения предложенного механизма необходимы дальнейшие исследования.

Авторы благодарны г-же Пэм Малком, г-ну Джеффу Вонгу, г-же Шеннон Петце, г-же Эрлинде Имсон, а также медсестрам и персоналу Центра клинических исследований за их важный вклад в эту рукопись.

Zhang

Proenca

Maffei

Barone

Leopold

, Friedman JM.

1994

Позиционное клонирование гена ожирения мыши и его человеческого гомолога.

Природа

372

425

–432 [Erratum, Nature 1995: 374: 479] .2

Mazsuzaki

Ogawa

Isse

и др.

1995

Экспрессия гена ожирения человека. Специфическая экспрессия адипоцитов и региональные различия в жировой ткани.

Диабет

855

–

858

Leroy

Dessolin

Villageois

и др.

1996

Экспрессия гена ob в жировых клетках: регуляция инсулином.

Дж Биол Хим

271

2365

–

2368

Саладин

DeVis

Guerre-Millo

и др.

1995

Временное увеличение экспрессии гена ожирения после приема пищи или введения инсулина.

Природа

377

527

–

529

MacDougald

Hwang

Fan

, Lane MD.

1995

Регулируемая экспрессия продукта гена ожирения (лептина) в белой жировой ткани и адипоцитах 3T3 – L1.

Proc Nat Acad Sci USA

9034

–

9037

Trayburn

Thomas

MEA

Duncan

, Rayner DV.

1995

Влияние голодания и возобновления питания на экспрессию гена ob в белой жировой ткани мышей с избыточным весом и ожирением ( ob / ob ).

FEBS Lett

368

488

–

490

Кусин

Сейнсбери

Дойл

Rohner-9000 Frenaud

1995

Ген ob и инсулин. Отношения, ведущие к разгадке понимания ожирения.

Диабет

1467

–

1470

Maffei

Halaas

Ravussin

и др.

1995

Уровни лептина у человека и грызунов: измерение лептина в плазме и ob РНК у субъектов с ожирением и сниженным весом.

Nature Med

1155

–

1161

Considine

Sinha

Heiman

и др.

1996

Концентрации иммунореактивного лептина в сыворотке крови у людей с нормальным весом и людей с ожирением.

N Engl J Med

334

292

–

295

.10

млн лет назад

Gingerich

Сантьяго

СП

Klein

SIT М.

1996

Радиоиммуноанализ лептина в плазме крови человека.

Clin Chem

942

–

946

.11

Гавел

Касим-Каракас

Mueller

Johnson

PR , Stern JS.

1996

Связь лептина в плазме с инсулином в плазме и ожирением у женщин с нормальным и избыточным весом: влияние содержания жира в пище и устойчивой потери веса.

J Clin Endocrinol Metab

4406

–

4413

.12

Weigle

Duell

Connor

Steiner

Kuijper

JL.

1997

Влияние голодания, повторного кормления и ограничения пищевых жиров на уровни лептина в плазме.

Дж Клин Эндокринол Метаб

561

–

565

.13

Копельман П.Г.

1994

Гормоны и ожирение.

Baillieres Clin Endocrinol Metab

549

–

575

.14

Колачински

Nyce

Considine

и др.

1996

Острое и хроническое действие инсулина на выработку лептина у людей.

Диабет

699

–

701

.15

Wabitsch

Jensen

Blum

Christoffersen

и др.

1996

Инсулин и кортизол способствуют выработке лептина в культивируемых жировых клетках человека.

Диабет

1435

–

1438

.16

Мальмстрём

Taskinen

M-R

Karonen

S-L

, Yki-Järvinen

1996

Инсулин увеличивает концентрацию лептина в плазме у здоровых субъектов и пациентов с NIDDM.

Диабетология

993

–

996

,17

Утриайнен

Malmstrom

Makimattila

, Yki-Jarvinine000i

9000 гиперполезная гиперплазия Supransphysia2 9000 9000 гиперплазия. концентрации через 4 ч у нормальных людей.

Диабет

1364

–

1366

,18

Видал

Aubouef

DeVos

Staels

B. 9000

1996

Экспрессия гена ob резко не регулируется инсулином и голоданием в подкожно-жировой клетчатке брюшной полости человека. J. Clin.

Инвест

251

–

255

.19

Dagogo-Jack

Fanelli

Paramore

Brothers

, Landt M.

1996

Связь между лептином и инсулином у людей с ожирением и инсулином. .

Диабет

695

–

698

.20

Caprio

Tamborlane

Silver

Robinson

1996

Гиперлептинемия: ранний признак ювенильного ожирения

Связь с депо жира в организме и концентрацией инсулина. Am J Physiol.

271

E626

–

E630

,21

Segal

Landt

, Klein S.

1996

Взаимосвязь между чувствительностью к инсулину и ожирением у мужчин .

Диабет

988

–

991

.22

Larsson

Elmståhl

, Ahrén B.

1996

Уровни лептина в плазме коррелируют с функцией островков независимо от жира в организме у женщин в постменопаузе.

Диабет

1580

–

1584

.23

Pratley

Nicolson

Bogardus

, Ravussin E.

1996 9000 Эффекты гиперинсулинемии

1996 9000 концентрации у инсулиночувствительных и инсулинорезистентных индейцев пима.

Дж Клин Эндокринол Метаб

4418

–

4421

.24

Райан

, Элахи Д.

1996

Влияние острой гипергликемии и гиперинсулинемии на уровни лептина в плазме: ее взаимосвязь с жировой прослойкой, висцеральным жиром и возраст у женщин.

Дж Клин Эндокринол Метаб

4433

–

4438

,25

Лафлин

, иены SSC.

1997

Гиполептинемия у спортсменок: отсутствие суточного ритма при аменорее.

Дж Клин Эндокринол Метаб

318

–

321

.26

Widjaja

Stratton

Horn

Holman

RR2 9000 G.

1997

UKPDS 20: Лептин плазмы, ожирение и инсулин плазмы у субъектов с диабетом 2 типа.

Дж Клин Эндокринол Метаб

654

–

657

,27

Dua

Hennes

Hoffman

Maas

, и др.

1996

Лептин: важный показатель общего жира в организме, но не висцерального жира и нечувствительности к инсулину у афроамериканок.

Диабет

1635

–

1637

.28

Dunaif

Segal

Futterweit

, Dobrjansky A.

1989

Глубокая периферическая инсулинорезистентность, не зависящая от ожирения, при синдроме поликистозных яичников.

Диабет

1165

–

1174

,29

Ciaraldi

El-Roeiy

Madar

Reichart

000

Reichart

, Иен SSC.

1992

Клеточные механизмы инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников.

Дж Клин Эндокринол Метаб

577

–

583

.30

Дунайф

Сигал

Shelley

Грин

000 Lai

1992

Доказательства отличительных и внутренних дефектов действия инсулина при синдроме поликистозных яичников.

Диабет

1257

–

1266

.31

Morales

Laughlin

Bützow

Maheshwari

, Maheshwari

SSC. 4996. Инсулин, соматотрофические оси и оси ЛГ у худых и полных женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ): общие и отличительные признаки.

Дж Клин Эндокринол Метаб

2854

–

2864

.32

Розенбаум

Haber

Dunaif

1993

Инсулинорезистентность при синдроме поликистозных яичников: снижение экспрессии переносчиков глюкозы GLUT-4 в адипоцитах

Amer J Physiol.

264

E197

–

202

.33

Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. 1995 Чрезмерное фосфорилирование серина инсулиновых рецепторов в культивируемых фибробластах и в скелетных мышцах.Возможный механизм инсулинорезистентности в поликистозных яичниках. J Clin Invest. 96 (2): 801–810.

Bergman

Prager

Volund

, Olefsky JM.

1987

Эквивалентность индекса чувствительности к инсулину у человека, полученного методом минимальной модели и зажимом для эугликемической глюкозы.

Дж Клин Инвест

790

–

800

.35

Veldhuis

Johnson

1986

Кластерный анализ: простой, универсальный и надежный алгоритм для обнаружения эндокринного пульса

Am J Physiol.

250

E486

–

490

,36

Brzechffa

Jakimiuk

Agarwal

000 SR

Weositsman Магоффин Д.А.

1996

Концентрации иммунореактивного лептина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Дж Клин Эндокринол Метаб

4166

–

4169

.37

Бараш

Cheung

Weigle

и др.

1996

Лептин является метаболическим сигналом репродуктивной системы.

Эндокринология

137

3144

–

3147

.38

Ахима

Прабакаран

Манцорос

и др.

1996

Роль лептина в нейроэндокринной реакции на голодание.

Природа

382

250

–

252

Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Альтернативные названия лептина

Других названий гормона не существует, но ген, кодирующий лептин, известен как ген «ob».

Что такое лептин?

Лептин – гормон, выделяемый жировыми клетками жировой ткани. Лептин передает сигналы в мозг, в частности в область, называемую гипоталамусом. Лептин не влияет на прием пищи от приема пищи до приема пищи, но вместо этого действует, изменяя прием пищи и контролируя расход энергии в долгосрочной перспективе. Лептин оказывает более сильное действие, когда мы теряем вес и уровень гормона падает. Это стимулирует огромный аппетит и повышенное потребление пищи. Гормон помогает нам поддерживать нормальный вес и, к сожалению для людей, сидящих на диете, мешает сбросить лишние килограммы!

Как контролируется лептин?

Поскольку лептин вырабатывается жировыми клетками, количество выделяемого лептина напрямую связано с количеством жира в организме; Таким образом, чем больше у человека жира, тем больше лептина будет циркулировать в его крови.Уровни лептина увеличиваются, если у человека увеличивается жировая масса в течение определенного периода времени, и, аналогично, уровни лептина снижаются, если человек уменьшает свою жировую массу в течение определенного периода времени.

Что произойдет, если у меня будет слишком много лептина?

У тучных людей необычно высокий уровень лептина. Это связано с тем, что у некоторых людей с ожирением мозг не реагирует на лептин, поэтому они продолжают есть, несмотря на адекватные (или чрезмерные) жировые запасы, концепция, известная как «резистентность к лептину». Это заставляет жировые клетки производить еще больше лептина.Это похоже на то, как люди с диабетом 2 типа имеют необычно высокий уровень инсулина, поскольку их организм устойчив к воздействию инсулина. Причина резистентности к лептину до сих пор не выяснена.

Что произойдет, если у меня слишком мало лептина?

Существует чрезвычайно редкое состояние, называемое врожденной недостаточностью лептина, которое является генетическим заболеванием, при котором организм не может вырабатывать лептин. В Великобритании всего около четырех семей, затронутых этим генетическим заболеванием.

Отсутствие лептина заставляет организм думать, что в нем совсем нет жира, что приводит к неконтролируемому приему пищи и тяжелому детскому ожирению.Кроме того, дефицит лептина может вызвать задержку полового созревания и плохую функцию иммунной системы. Это состояние хорошо лечится инъекциями лептина, которые вызывают резкую потерю веса.

Последний раз отзыв: март 2018

Уровень лептина в сыворотке у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников и его связь с инсулинорезистентностью

Резюме

Цель

Сравнить уровни лептина в сыворотке у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и субъектов с нормальным овуляторным ожирением в Саудовской Аравии. и оценить взаимосвязь между концентрацией лептина, половыми гормонами и инсулинорезистентностью.

Методы

Настоящее исследование было проведено на 40 женщинах с СПКЯ (34,30 ± 2,08 года, индекс массы тела (ИМТ) 34,84 ± 4,77 кг / м) ², среднее значение ± стандартное отклонение) и 16 женщинах с ожирением в качестве контрольной группы (28,10 ± 4,61 года, ИМТ 33,59 ± 1,23 кг / м (²). Диагностические критерии СПКЯ основаны на наличии двух из трех признаков, включая олиго – и / или ановуляцию, клинические и / или биохимические признаки гиперандрогении и наличие поликистозных яичников при ультразвуковом сканировании. Концентрации тестостерона, прогестерона, пролактина, гонадотропинов, глюкозы, инсулина и лептина измеряли в исходном образце крови натощак.Концентрации лептина в сыворотке измеряли иммуноферментным анализом.

Результаты

Уровни лептина в сыворотке крови у пациентов с СПКЯ были значительно выше, чем в контрольной группе ( P = 0,005) независимо от ИМТ, и значительно различались между инсулинорезистентным и инсулинорезистентным ожирением СПКЯ ( P = 0,044). У пациентов с СПКЯ была положительная корреляция между лептином и ИМТ ( P = 0,049), и не было корреляции между лептином и другими гормональными показателями у пациентов с СПКЯ.

Выводы

Исследование показало, что индекс массы тела и инсулинорезистентность являются двумя основными факторами, определяющими уровень лептина в сыворотке крови.

Ключевые слова

Синдром поликистозных яичников

СПКЯ

Лептин

Ожирение

Инсулинорезистентность

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Ссылки на статьи

Роль лептина в воспроизводстве женщин

Репродуктивная функция зависит от энергетических ресурсов.Роль веса, состава тела, распределения жира и влияния диеты в значительной степени исследовалась на экспериментальных самках животных, а также на женщинах. Любое изменение диеты и / или веса может вызвать отклонения во времени полового созревания и фертильности. Однако клеточные механизмы, участвующие в тонкой координации энергетического баланса и воспроизводства, в значительной степени неизвестны. Мозг и гипоталамические структуры получают эндокринные и / или метаболические сигналы, предоставляющие информацию о статусе питания и количестве жировых отложений.Жировая ткань действует как запас энергии и как активный эндокринный орган, секретируя большое количество биологически важных молекул, называемых адипокинами. Было показано, что адипокины участвуют в регуляции репродуктивных функций. Первым описанным адипокином был лептин. Обширные исследования, проведенные за последние 10 лет, показали, что лептин является не только переносчиком запасов энергии в мозг из жировой ткани, но и важным гормоном / цитокином для ряда различных физиологических процессов, таких как воспаление, ангиогенез. , кроветворение, иммунная функция и, самое главное, размножение.Лептин играет важную роль в нормальной физиологии репродуктивной системы со сложными взаимодействиями на всех уровнях гипоталамо-гипофизарной гонадной (HPG) оси. Кроме того, лептин также вырабатывается плацентой, где он играет важную аутокринную функцию. Наблюдательные исследования показали, что состояния избытка, дефицита или резистентности лептина могут быть связаны с нарушением репродуктивной функции. Этот обзор посвящен действию лептина на репродуктивную функцию самок.

Ссылки

1.Elmquist JK. Анатомические основы действия лептина в гипоталамусе. Front Horm Res 2000; 26: 21–41. Искать в Google Scholar

2. Фридман Дж. М., Халаас Дж. Л.. Лептин и регуляция массы тела у млекопитающих. Природа 1998; 395: 763–70. Искать в Google Scholar

3. Bouloumie A, Drexler HC, Lafontan M, Busse R. Лептин, продукт гена Ob, способствует ангиогенезу. Circ Res 1998; 83: 1059–66. Искать в Google Scholar

4. Фантуцци Г., Фаджиони Р. Лептин в регуляции иммунитета, воспаления и кроветворения.J Leukoc Biol 2000; 68: 437–46. Искать в Google Scholar

5. Mantzoros CS. Роль лептина в воспроизводстве. Энн NY Acad Sci 2000; 900: 174–83. Искать в Google Scholar

6. Сагава Н., Юра С., Ито Х, Мисе Х, Какуи К., Корита Д. и др. Роль лептина при беременности – обзор. Плацента 2002; 23 (Приложение A): S80–6. Искать в Google Scholar

7. Рейтман М.Л., Би С., Маркус-Самуэльс Б., Гаврилова О. Лептин и его роль в беременности и развитии плода – обзор. Biochem Soc Trans 2001; 29: 68–72.Искать в Google Scholar

8. Cervero A, Horcajadas JA, Dominguez F, Pellicer A, Simon C. Система лептина в развитии и имплантации эмбриона: белок в поисках функции. Reprod Biomed Online 2005; 10: 217–23. Искать в Google Scholar

9. Dos SE, Serazin V, Morvan C, Torre A, Wainer R, de Mazancourt P, et al. Адипонектиновая и лептиновая системы в эндометрии человека во время окна имплантации. Fertil Steril 2012; 97: 771–8. Искать в Google Scholar

10. Caprio M, Fabbrini E, Isidori AM, Aversa A, Fabbri A.Лептин в репродукции. Тенденции Endocrinol Metab 2001; 12: 65–72. Искать в Google Scholar

11. Клемент К., Вайсс К., Лахлу Н., Каброл С., Пеллу В., Кассуто Д. и др. Мутация в гене рецептора лептина человека вызывает ожирение и дисфункцию гипофиза. Природа 1998; 392: 398–401. Искать в Google Scholar

12. Штробель А., Иссад Т., Камоин Л., Озата М., Стросберг А.Д. Миссенс-мутация лептина, связанная с гипогонадизмом и патологическим ожирением. Нат Генет 1998; 18: 213–5. Искать в Google Scholar

13.Vaisse C, Halaas JL, Horvath CM, Darnell JE Jr., Stoffel M, Friedman JM. Активация Stat3 лептином в гипоталамусе мышей дикого типа и ob / ob, но не db / db. Нат Генет 1996; 14: 95–7. Искать в Google Scholar

14. Мерино Б., Дез-Фернандес С., Руис-Гайо М., Сомоза Б. Эпителиальные клетки сосудистого сплетения коэкспрессируют длинную и короткую формы рецептора лептина. Neurosci Lett 2006; 393: 269–72. Поиск в Google Scholar

15. Бифулько Г., Тренсия А., Карузо М., Томмазелли Г.А., Миле С., Ди С.К. и др.Лептин индуцирует митогенный эффект на линию клеток хориокарциномы человека (JAr) через активацию киназы MAP глюкозозависимым образом. Плацента 2003; 24: 385–91. Искать в Google Scholar

16. Challier J, Galtier M, Bintein T, Cortez A, Lepercq J, Hauguel-De MS. Изоформы плацентарных рецепторов лептина при нормальной и патологической беременности. Плацента 2003; 24: 92–9. Поиск в Google Scholar

17. Ge H, Huang L, Pourbahrami T, Li C. Генерация растворимого рецептора лептина путем отщепления эктодомена от трансмембранных рецепторов in vitro и in vivo.J Biol Chem 2002; 277: 45898–903. Искать в Google Scholar

18. Uotani S, Bjorbaek C, Tornoe J, Flier JS. Функциональные свойства изоформ рецептора лептина: интернализация и деградация лептина и лиганд-индуцированная регуляция рецептора. Диабет 1999; 48: 279–86. Искать в Google Scholar

19. Вильянуэва Е.С., Майерс М.Г., мл. Передача сигналов рецептора лептина и регуляция физиологии млекопитающих. Int J Obes (Лондон) 2008; 32 (Дополнение 7): S8–12. Искать в Google Scholar

20.Bates SH, Stearns WH, Dundon TA, Schubert M, Tso AW, Wang Y и др. Передача сигналов STAT3 необходима для лептиновой регуляции энергетического баланса, но не воспроизводства. Природа 2003; 421: 856–9. Поиск в Google Scholar

21. Паттерсон С.М., Вильянуэва Е.С., Гринвальд-Ярнелл М., Раджала М., Гонсалес И.Е., Сайни Н. и др. Действие лептина через LepR-b Tyr1077 способствует контролю энергетического баланса и репродукции самок. Mol Metab 2012; 1: 61–9. Искать в Google Scholar

22. Morton GJ, Schwartz MW.Лептин и контроль центральной нервной системы за метаболизм глюкозы. Physiol Rev 2011; 91: 389–411. Искать в Google Scholar

23. Михалакис К., Минциори Г., Капрара А., Тарлатзис BC, Гулис Д.Г. Комплексное взаимодействие между ожирением, метаболическим синдромом и репродуктивной осью: повествовательный обзор. Метаболизм 2013; 62: 457–78. Искать в Google Scholar

24. Тессье Д. Р., Ферраро З. М., Груслин А. Роль лептина при беременности: последствия материнского ожирения. Плацента 2013; 34: 205–11. Искать в Google Scholar

25.Чехаб Ф.Ф., Лим М.Э., Лу Р. Коррекция дефекта стерильности у гомозиготных тучных самок мышей обработкой рекомбинантным лептином человека. Нат Генет 1996; 12: 318–20. Поиск в Google Scholar

26. Бараш И.А., Чунг С.С., Вейгл Д.С., Рен Х., Кабигтинг Э.Б., Куиджпер Дж.Л. и др. Лептин – это метаболический сигнал для репродуктивной системы. Эндокринология 1996; 137: 3144–7. Поиск в Google Scholar

27. Фей Х., Окано Х. Дж., Ли К., Ли Г. Х., Чжао С., Дарнелл Р. и др. Анатомическая локализация альтернативно сплайсированных рецепторов лептина (Ob-R) в мозге мыши и других тканях.Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 7001–5. Искать в Google Scholar

28. Mercer JG, Hoggard N, Williams LM, Lawrence CB, Hannah LT, Trayhurn P. Локализация мРНК рецептора лептина и варианта сплайсинга длинной формы (Ob-Rb) в гипоталамусе мыши и прилегающих областях мозга с помощью гибридизация in situ. FEBS Lett 1996; 387: 113–6. Искать в Google Scholar

29. Заморано П.Л., Махеш В.Б., Де Севилья Л.М., Чорич Л.П., Бхат Г.К., Бранн Д.В. Экспрессия и локализация рецептора лептина в эндокринных и нейроэндокринных тканях крысы.Нейроэндокринология 1997; 65: 223–8. Искать в Google Scholar

30. Люк Р.М., Кинеман Р.Д., Тена-Семпере М. Регулирование гипоталамической экспрессии генов KiSS-1 и GPR54 метаболическими факторами: анализ с использованием моделей мышей и клеточной линии. Эндокринология 2007; 148: 4601–11. Поиск в Google Scholar

31. Квеннелл Дж. Х., Маллиган А. С., Тупс А., Лю Х, Фиппс С. Дж., Кемп С. Дж. И др. Лептин косвенно регулирует нейрональную функцию гонадотропин-рилизинг-гормона. Эндокринология 2009; 150: 2805–12. Искать в Google Scholar

32.Czaja K, Lakomy M, Sienkiewicz W., Kaleczyc J, Pidsudko Z, Barb CR, et al. Распределение нейронов, содержащих рецепторы лептина, в гипоталамусе свиньи. Biochem Biophys Res Commun 2002; 298: 333–7. Искать в Google Scholar

33. Икбал Дж., Помполо С., Мураками Т., Гроузманн Э., Сакураи Т., Мейстер Б. и др. Иммуногистохимическая характеристика локализации рецептора длинного лептина (OB-Rb) в нейрохимически определенных клетках гипоталамуса овцы. Brain Res 2001; 920: 55–64. Искать в Google Scholar

34.Наварро В.М., Фернандес-Фернандес Р., Кастеллано Дж. М., Роа Дж., Майен А., Баррейро М. Л. и др. Расширенное открытие влагалища и преждевременная активация репродуктивной оси пептидом KiSS-1, эндогенным лигандом GPR54. J. Physiol 2004; 561: 379–86. Поиск в Google Scholar

35. Роа Дж., Виго Е., Гарсия-Галиано Д., Кастеллано Дж. М., Наварро В. М., Пинеда Р. и др. Десенсибилизация ответов гонадотропина на кисспептин у самок крыс: анализ секреции ЛГ и ФСГ при различных состояниях развития и метаболизма.Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E1088–96. Поиск в Google Scholar

36. Ямада С., Уэнояма Ю., Киношита М., Ивата К., Такасе К., Мацуи Х. и др. Ингибирование передачи сигналов метастин (кисспептин-54) -GPR54 в области дугообразного ядра-медианного возвышения во время лактации у крыс. Эндокринология 2007; 148: 2226–32. Поиск в Google Scholar

37. Джин Л., Бургера Б.Г., Коус М.Э., Шайтхауэр Б.В., Ламсан Дж., Эберхард Н.Л. и др. Лептин и экспрессия рецепторов лептина в нормальном и неопластическом гипофизе человека: доказательства регулирующей роли лептина в пролиферации клеток гипофиза.J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2903–11. Искать в Google Scholar

38. Икбал Дж., Помполо С., Консидайн Р. В., Кларк И. Дж.. Локализация иммунореактивности, подобной рецептору лептина, в кортикотропах, соматотропах и гонадотропах передней доли гипофиза овцы. Эндокринология 2000; 141: 1515–20. Искать в Google Scholar

39. Yu WH, Kimura M, Walczewska A, Karanth S, McCann SM. Роль лептина в гипоталамо-гипофизарной функции. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 1023–8. Искать в Google Scholar

40.Yu WH, Walczewska A, Karanth S, McCann SM. Оксид азота опосредует индуцированный лептином высвобождающий гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и ЛГРГ и вызванное лептином высвобождение ЛГ из гипофиза. Эндокринология 1997; 138: 5055–8. Поиск в Google Scholar

41. Амстальден М., Гарсия М.Р., Станко Р.Л., Низильски С.Е., Моррисон С.Д., Кейслер Д.Х. и др. Центральная инфузия рекомбинантного овечьего лептина нормализует инсулин плазмы и стимулирует новую гиперсекрецию лютеинизирующего гормона после кратковременного голодания у зрелых мясных коров.Биол Репрод 2002; 66: 1555–61. Поиск в Google Scholar

42. Генри Б.А., Годинг Дж. В., Тилбрук А. Дж., Даншеа Ф. Р., Кларк И. Дж.. Внутрицеребровентрикулярная инфузия лептина увеличивает секрецию лютеинизирующего гормона, не влияя на потребление пищи у овец, длительно ограниченных в пище, но повышает уровень гормона роста независимо от массы тела. Дж. Эндокринол 2001; 168: 67–77. Поиск в Google Scholar

43. Morrison CD, Daniel JA, Holmberg BJ, Djiane J, Raver N, Gertler A, et al. Центральная инфузия лептина сытым и истощенным овцам: влияние на потребление корма и концентрацию гормона роста и лютеинизирующего гормона в сыворотке крови.J Endocrinol 2001; 168: 317–24. Искать в Google Scholar

44. Jin L, Zhang S, Burguera BG, Couce ME, Osamura RY, Kulig E, et al. Экспрессия лептина и лептиновых рецепторов в клетках гипофиза крыс и мышей. Эндокринология 2000; 141: 333–9. Искать в Google Scholar

45. Луис Г.В., Гринвальд-Ярнелл М., Филлипс Р., Кулен Л.М., Леман М.Н., Майерс М.Г., мл. Молекулярное картирование нервных путей, связывающих лептин с нейроэндокринной репродуктивной осью. Эндокринология 2011; 152: 2302–10. Искать в Google Scholar

46.Демерат Э. У., Таун Б, Висемандл У, Бланжеро Дж., Чумлеа У. С., Сирвогель Р.М. Концентрация лептина в сыворотке, состав тела и гонадные гормоны в период полового созревания. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 678–85. Искать в Google Scholar

47. Ахима Р.С., Душай Дж., Флиер С.Н., Прабакаран Д., Флиер Дж. С.. Лептин ускоряет наступление половой зрелости у нормальных самок мышей. Дж. Клин Инвест 1997; 99: 391–5. Искать в Google Scholar

48. Chehab FF, Mounzih K, Lu R, Lim ME. Раннее начало репродуктивной функции у нормальных самок мышей, получавших лептин.Science 1997; 275: 88–90. Искать в Google Scholar

49. Чан Дж. Л., Манцорос К. С.. Лептин и гипоталамо-гипофизарная регуляция гонадотропин-гонадной системы. Гипофиз 2001; 4: 87–92. Искать в Google Scholar

50. Marin Bivens CL, Olster DH. Аномальная эстральная цикличность и поведенческая гипореактивность к гормонам яичников у самок крыс Zucker с генетическим ожирением. Эндокринология 1997; 138: 143–8. Искать в Google Scholar

51. Лисинио Дж., Неграо А.Б., Манцорос С., Какламани В., Вонг М.Л., Бонджорно ПБ и др.Синхронность часто отбираемых 24-часовых концентраций циркулирующего лептина, лютеинизирующего гормона и эстрадиола у здоровых женщин. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 2541–6. Поиск в Google Scholar

52. Фаруки И.С., Джебб С.А., Лэнгмак Дж., Лоуренс Э., Читам С.Х., Прентис А.М. и др. Эффекты терапии рекомбинантным лептином у ребенка с врожденной недостаточностью лептина. N Engl J Med 1999; 341: 879–84. Искать в Google Scholar

53. Sir-Petermann T, Maliqueo M, Palomino A, Vantman D, Recabarren SE, Wildt L.Эпизодическое высвобождение лептина не зависит от секреции лютеинизирующего гормона. Hum Reprod 1999; 14: 2695–9. Искать в Google Scholar

54. Сэр-Петерманн Т., Рекабаррен С.Е., Лобос А., Маликео М., Вильдт Л. Секреторный характер лептина и ЛГ во время лактационной аменореи у женщин с нормальным грудным вскармливанием и с синдромом поликистозных яичников. Hum Reprod 2001; 16: 244–9. Искать в Google Scholar

55. Cioffi JA, Van BJ, Antczak M, Shafer A, Wittmer S, Snodgrass HR. Экспрессия лептина и его рецепторов в преовуляторных фолликулах человека.Мол Хум Репрод 1997; 3: 467–72. Искать в Google Scholar

56. Арчанко М., Мурузабал Ф. Дж., Ллопиз Д., Гарайоа М., Гомес-Амбрози Дж., Фрубек Г. и др. Экспрессия лептина в яичнике крысы зависит от эстрального цикла. J. Histochem Cytochem 2003; 51: 1269–77. Поиск в Google Scholar

57. Карлссон К., Линделл К., Свенссон Э., Берг К., Линд П., Биллиг Х. и др. Экспрессия функциональных рецепторов лептина в яичниках человека. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4144-8. Искать в Google Scholar

58.Agarwal SK, Vogel K, Weitsman SR, Magoffin DA. Лептин противодействует инсулиноподобному фактору роста-I, усиливая стероидогенез в гранулезных и тека-клетках яичника человека. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1072–6. Искать в Google Scholar

59. Brannian JD, Zhao Y, McElroy M. Лептин ингибирует стимулируемое гонадотропином производство прогестерона гранулезными клетками, подавляя действие инсулина. Hum Reprod 1999; 14: 1445–8. Поиск в Google Scholar

60. Дуггал П.С., Ван дер Хук К.Х., Милнер С.Р., Райан Н.К., Армстронг Д.Т., Магоффин Д.А. и др.Влияние экзогенного лептина на овуляцию у крыс in vivo и in vitro. Эндокринология 2000; 141: 1971–6. Искать в Google Scholar

61. Харди Л., Трейхурн П., Абрамович Д., Фаулер П. Циркуляция лептина у женщин: продольное исследование менструального цикла и во время беременности. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 101–6. Искать в Google Scholar

62. Крейг Дж. А., Чжу Х., Дайс П. У., Вэнь Л., Ли Дж. Лептин усиливает преимплантационное развитие эмбрионов свиней in vitro. Mol Cell Endocrinol 2005; 229: 141–7.Искать в Google Scholar

63. Кавамура К., Сато Н., Фукуда Дж., Кодама Х., Кумагаи Дж., Таникава Х. и др. Лептин способствует развитию доимплантационных эмбрионов мышей in vitro. Эндокринология 2002; 143: 1922–31. Искать в Google Scholar

64. Мацуока Т., Тахара М., Йокои Т., Масумото Н., Такеда Т., Ямагути М. и др. Фосфорилирование тирозином STAT3 лептином через рецептор лептина в ооците 2 стадии метафазы мыши. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256: 480–4. Искать в Google Scholar

65.Райан Н.К., Вудхаус К.М., Ван дер Хук К.Х., Гилкрист Р.Б., Армстронг Д.Т., Норман Р.Дж. Экспрессия лептина и его рецептора в яичнике мышей: возможная роль в регуляции созревания ооцитов. Биол Репрод 2002; 66: 1548–54. Поиск в Google Scholar

66. Гонсалес Р.Р., Кабальеро-Кампо П., Джаспер М., Меркадер А., Девото Л., Пеллисер А. и др. Лептин и рецепторы лептина экспрессируются в эндометрии человека, а секреция лептина эндометрием регулируется бластоцистой человека. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4883–8.Искать в Google Scholar

67. Саймон К., Домингес Ф., Ремохи Дж., Пеллисер А. Эмбриональные эффекты при имплантации человека: эмбриональная регуляция молекул эндометрия при имплантации человека. Ann NY Acad Sci 2001; 943: 1–16. Искать в Google Scholar

68. Свейн Дж. Э., Борман К. Л., Кришер Р. Л.. Развитие и жизнеспособность свиных бластоцист, полученных in vitro, культивированных в последовательной среде NCSU23 и G1.2 / G2.2. Териогенология 2001; 56: 459–69. Искать в Google Scholar

69. Antczak M, Van BJ.Влияние ооцитов на раннее развитие: регуляторные белки лептин и STAT3 поляризованы в ооцитах мыши и человека и по-разному распределяются в клетках эмбриона на доимплантационной стадии. Мол Хум Репрод 1997; 3: 1067–86. Поиск в Google Scholar

70. Ахаче Х, Ревель А. Маркеры рецептивности эндометрия, путь к успешной имплантации эмбриона. Обновление Hum Reprod, 2006 г .; 12: 731–46. Искать в Google Scholar

71. Китаваки Дж., Кошиба Х., Исихара Х., Кусуки И., Цукамото К., Хондзё Х.Экспрессия рецептора лептина в эндометрии человека и колебания во время менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1946-50. Искать в Google Scholar

72. Aplin JD. Клеточно-биологическая основа имплантации человеку. Baillieres Best Practices Clin Obstet Gynaecol 2000; 14: 757–64. Искать в Google Scholar

73. Alfer J, Muller-Schottle F, Classen-Linke I, von RU, Happel L, Beier-Hellwig K, et al. Эндометрий как новая мишень для лептина: различия в фертильности и субфертильности.Мол Хум Репрод 2000; 6: 595–601. Искать в Google Scholar

74. Бишоф П., Мейссер А., Кампана А. Механизмы эндометриального контроля инвазии трофобластов. J Reprod Fertil Suppl 2000; 55: 65–71. Искать в Google Scholar

75. Кастеллуччи М., Де Маттеис Р., Мейсер А., Канселло Р., Монсурро В., Ислами Д. и др. Лептин модулирует молекулы внеклеточного матрикса и металлопротеиназы: возможные последствия для инвазии трофобластов. Мол Хум Репрод 2000; 6: 951–8. Искать в Google Scholar

76.Фонтана В.А., Санчес М., Цебрал Е, Кальво Дж. Интерлейкин-1 бета регулирует активность металлопротеиназы и секрецию лептина в модели цитотрофобласта. Biocell 2010; 34: 37–43. Искать в Google Scholar

77. Малтепе Э., Бакарджиев А.И., Фишер SJ. Плацента: транскрипционная, эпигенетическая и физиологическая интеграция в процессе развития. Дж. Клин Инвест 2010; 120: 1016–25. Искать в Google Scholar

78. Lappas M, Yee K, Permezel M, Rice GE. Высвобождение и регуляция лептина, резистина и адипонектина из плаценты человека, плодных оболочек, жировой ткани и скелетных мышц матери при нормальных беременностях и беременностях, осложненных сахарным диабетом.J Endocrinol 2005; 186: 457–65. Искать в Google Scholar

79. Эбихара К., Огава Й., Иссе Н., Мори К., Тамура Н., Масудзаки Х. и др. Идентификация 5’-фланкирующих последовательностей лептина человека, участвующих в специфической для трофобласта транскрипции. Biochem Biophys Res Commun 1997; 241: 658–63. Искать в Google Scholar

80. Coya R, Martul P, Algorta J, Aniel-Quiroga MA, Busturia MA, Senaris R. Прогестерон и плацентарный лактоген человека подавляют секрецию лептина культивируемыми клетками трофобласта из плаценты человека в срок.Гинекол Эндокринол 2005; 21: 27–32. Искать в Google Scholar

81. Fontana VA, Sanchez M, Cebral E, Calvo JC. Интерферон-гамма подавляет активность металлопротеиназы и миграцию клеток цитотрофобластов. Am J Reprod Immunol 2010; 64: 20–6. Искать в Google Scholar

82. Henson MC, Castracane VD. Лептин при беременности: новости. Биол Репрод 2006; 74: 218–29. Искать в Google Scholar

83. Мэймо Дж. Л., Перес А. П., Гамбино Ю., Кальво Дж. К., Санчес-Маргалет В., Варонес С. Л.. Обзор: экспрессия гена лептина в плаценте – регуляция ключевого гормона пролиферации и выживания трофобластов.Плацента 2011; 32 (Приложение 2): S146–53. Искать в Google Scholar

84. Мейсен Ю., Острейхер И., Аллабауэр И., Рашер В., Дотч Дж. Синергетические эффекты гипоксии и инсулина регулируются различными транскрипционными элементами промотора лептина человека. Biochem Biophys Res Commun 2003; 303: 707–12. Поиск в Google Scholar

85. Перес-Перес А., Маймо Дж., Гамбино Ю., Гуадикс П., Дуэнас Дж. Л., Вароне С. и др. Инсулин усиливает экспрессию лептина в трофобластических клетках человека. Биол Репрод 2013; 89:20.Искать в Google Scholar

86. Перес-Перес, Маймо Дж. Л., Гамбино Ю. П., Гуадикс П., Дуэнас Дж. Л., Вароне С. Л. и др. Активированная передача сигналов в плаценте беременных с гестационным сахарным диабетом: возможная роль лептина. Horm Metab Res 2013; 45: 436–42. Искать в Google Scholar

87. Малассин А., Кронье Л. Гормоны и дифференциация трофобластов человека: обзор. Эндокринные 2002; 19: 3–11. Искать в Google Scholar

88. Coya R, Martul P, Algorta J, Aniel-Quiroga MA, Busturia MA, Senaris R.Влияние лептина на регуляцию секреции плацентарных гормонов в культивируемых плацентарных клетках человека. Гинекол Эндокринол 2006; 22: 620–6. Поиск в Google Scholar

89. Перес-Перес А., Маймо Дж., Дуэнас Дж. Л., Гоберна Р., Кальво Дж. К., Вароне С. и др. Лептин предотвращает апоптоз трофобластических клеток за счет активации пути MAPK. Arch Biochem Biophys 2008; 477: 390–5. Искать в Google Scholar

90. Corvinus FM, Fitzgerald JS, Friedrich K, Markert UR. Доказательства корреляции между инвазивностью трофобластов и активностью STAT3.Am J Reprod Immunol 2003; 50: 316–21. Искать в Google Scholar

91. Поллхаймер Дж, Кнофлер М. Сигнальные пути, регулирующие инвазивную дифференцировку трофобластов человека: обзор. Плацента 2005; 26 (Приложение A): S21–30. Искать в Google Scholar

92. Magarinos MP, Sanchez-Margalet V, Kotler M, Calvo JC, Varone CL. Лептин способствует пролиферации клеток и выживанию трофобластических клеток. Биол Репрод 2007: 76: 203–10. Искать в Google Scholar

93. Martin-Romero C, Sanchez-Margalet V.Лептин человека активирует пути PI3K и MAPK в мононуклеарных клетках периферической крови человека: возможная роль Sam68. Cell Immunol 2001; 212: 83–91. Искать в Google Scholar

94. Перес-Перес А., Маймо Дж., Гамбино Ю., Дуэнас Дж. Л., Гоберна Р., Вароне С. и др. Лептин стимулирует аппарат трансляции, активирующий синтез белка, в трофобластических клетках человека. Биол Репрод 2009; 81: 826–32. Искать в Google Scholar

95. Перес-Перес А., Гамбино Ю., Маймо Дж., Гоберна Р., Фабиани Ф., Вароне С. и др.Активности MAPK и PI3K необходимы для стимуляции синтеза белка лептином в трофобластических клетках человека. Biochem Biophys Res Commun 2010; 396: 956–60. Искать в Google Scholar

96. Санчес-Маргалет В., Мартин-Ромеро С. Передача сигналов лептина человека в мононуклеарных клетках периферической крови человека: активация пути JAK-STAT. Cell Immunol 2001; 211: 30–6. Искать в Google Scholar

97. Sanchez-Jimenez F, Perez-Perez A, Gonzalez-Yanes C, Varone CL, Sanchez-Margalet V. Sam68 опосредует стимулированный лептином рост, модулируя передачу сигналов рецептора лептина в трофобластных клетках JEG-3 человека.Hum Reprod 2011; 26: 2306–15. Искать в Google Scholar

98. Санчес-Хименес Ф., Перес-Перес А., Гонсалес-Янес С., Наджиб С., Варон С.Л., Санчес-Маргалет В. Активация рецептора лептина увеличивает фосфорилирование тирозина Sam68 и экспрессию в трофобластических клетках человека. Mol Cell Endocrinol 2011; 332: 221–7. Поиск в Google Scholar

99. Эрикссон А, Сальо К., Шостранд Э, Янссон Н., Прасад П.Д., Пауэлл Т.Л. и др. Кратковременная гипергликемия у крыс на ранних сроках беременности увеличивает массу плода в срок за счет стимуляции роста плаценты и воздействия на перенос питательных веществ через плаценту.J. Physiol 2007; 581: 1323–32. Искать в Google Scholar

100. Taricco E, Radaelli T, Nobile de Santis MS, Cetin I. Вес плода и плаценты в зависимости от характеристик матери при гестационном диабете. Плацента 2003; 24: 343–7. Искать в Google Scholar

101. Бриана Д.Д., Маламитси-Пухнер А. Отзывы: адипоцитокины при нормальной и осложненной беременности. Reprod Sci 2009; 16: 921–37. Искать в Google Scholar

102. Lepercq J, Cauzac M, Lahlou N, Timsit J, Girard J, Auwerx J, et al.Избыточная экспрессия плацентарного лептина при диабетической беременности: критическая роль инсулина. Диабет 1998; 47: 847–50. Поиск в Google Scholar

103. Янссон Н., Гринвуд С.Л., Йоханссон Б.Р., Пауэлл Т.Л., Янссон Т. Лептин стимулирует активность системы А-переносчика аминокислот во фрагментах ворсинок плаценты человека. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1205–11. Искать в Google Scholar

104. Гонсалес Р.Р., Черфилс С., Эскобар М., Ю Дж. Х., Карино С., Стайер А. К. и др. Передача сигналов лептина способствует росту опухолей молочной железы и увеличивает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептора второго типа (VEGF-R2).J Biol Chem 2006; 281: 26320–8. Искать в Google Scholar

105. Сьерра-Хонигманн М.Р., Нат А.К., Мураками К., Гарсия-Кардена Г., Папапетропулос А., Сесса В.С. и др. Биологическое действие лептина как ангиогенного фактора. Science 1998; 281: 1683–6. Искать в Google Scholar

106. Lash GE, Robson SC, Bulmer JN. Обзор: функциональная роль клеток естественных киллеров матки (uNK) в децидуальной оболочке беременности у человека на ранних сроках. Плацента 2010; 31 (Дополнение): S87–92. Поиск в Google Scholar

107. Ли XF, Чарнок-Джонс Д.С., Чжан Э., Хиби С., Малик С., Дэй К. и др.Рибонуклеиновые кислоты-мессенджеры ангиогенного фактора роста в естественных киллерных клетках матки. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1823–34. Искать в Google Scholar

108. Lappas M, Rice GE. Изоферменты фосфолипазы А2 при беременности и родах. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70: 87–100. Искать в Google Scholar

109. Rice GE. Цитокины и начало родов. Front Horm Res 2001; 27: 113–46. Искать в Google Scholar

110. Takahashi N, Waelput W, Guisez Y.Лептин – это эндогенный защитный белок против токсичности, оказываемой фактором некроза опухоли. J Exp Med 1999; 189: 207–12. Искать в Google Scholar

111. Эшворт CJ, Hoggard N, Thomas L, Mercer JG, Wallace JM, Lea RG. Плацентарный лептин. Rev Reprod 2000; 5: 18–24. Поиск в Google Scholar

112. Баджориа Р., Сооранна С.Р., Уорд Б.С., Чаттерджи Р. Предполагаемая функция плацентарного лептина на границе раздела матери и плода. 2002; 23: 103–15. Искать в Google Scholar

113. Hauguel-De MS, Lepercq J.Плацентарный лептин и патологии беременности. Gynecol Obstet Fertil 2001; 29: 534–7. Искать в Google Scholar

114. Mukherjea R, Castonguay TW, Douglass LW, Moser-Veillon P. Повышенные концентрации лептина при беременности и кормлении грудью: возможная роль модулятора использования субстрата. Life Sci 1999; 65: 1183–93. Искать в Google Scholar

115. Henson MC, Castracane VD. Лептин при беременности. Биол Репрод 2000; 63: 1219–28. Искать в Google Scholar

116. Highman TJ, Friedman JE, Huston LP, Wong WW, Catalano PM.Продольные изменения концентрации лептина в сыворотке крови матери, состава тела и скорости метаболизма в состоянии покоя во время беременности. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1010–5. Искать в Google Scholar

117. Саттар Н., Грир И.А., Пирвани И., Гибсон Дж., Уоллес А.М. Уровень лептина при беременности: маркер накопления и мобилизации жира? Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 278–83. Поиск в Google Scholar

118. Макмиллен И.К., Эдвардс Л.Дж., Даффилд Дж., Мюльхауслер Б.С. Регуляция синтеза и секреции лептина до рождения: значение для раннего программирования ожирения у взрослых.Репродукция 2006; 131: 415–27. Искать в Google Scholar

119. Hauguel-De MS, Lepercq J, Catalano P. Известное и неизвестное действие лептина при беременности. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1537–45. Искать в Google Scholar

120. Lepercq J, Challier JC, Guerre-Millo M, Cauzac M, Vidal H, Hauguel-De MS. Пренатальное производство лептина: доказательства того, что жировая ткань плода производит лептин. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2409–13. Искать в Google Scholar

121. Schubring C, Englaro P, Siebler T, Blum WF, Demirakca T, Kratzsch J, et al.Продольный анализ уровней лептина в сыворотке крови матери во время беременности, при рождении и до шести недель после рождения: соотношение с индексом массы тела, кожными складками, половыми стероидами и уровнями лептина в пуповинной крови. Horm Res 1998; 50: 276–83. Искать в Google Scholar

122. Gambino YP, Perez PA, Duenas JL, Calvo JC, Sanchez-Margalet V, Varone CL. Регуляция экспрессии лептина 17бета-эстрадиолом в клетках плаценты человека включает мембранно-ассоциированный рецептор эстрогена альфа. Biochim Biophys Acta 2012; 1823: 900–10.Искать в Google Scholar

123. Gambino YP, Maymo JL, Perez PA, Calvo JC, Sanchez-Margalet V, Varone CL. Лекция Elsevier Trophoblast Research Award: молекулярные механизмы, лежащие в основе функций эстрогена в трофобластических клетках – основное внимание уделяется экспрессии лептина. Плацента 2012; 33 (Дополнение): S63–70. Искать в Google Scholar

124. Maymo JL, Perez PA, Sanchez-Margalet V, Duenas JL, Calvo JC, Varone CL. Повышающая регуляция плацентарного лептина хорионическим гонадотропином человека. Эндокринология 2009; 150: 304–13.Искать в Google Scholar

125. Maymo JL, Perez PA, Duenas JL, Calvo JC, Sanchez-Margalet V, Varone CL. Регулирование экспрессии лептина в плаценте с помощью циклического аденозин-5’-монофосфата включает перекрестную связь между протеинкиназой А и сигнальными путями митоген-активируемой протеинкиназы. Эндокринология 2010; 151: 3738–51. Поиск в Google Scholar

126. Мэймо Дж. Л., Перес П. А., Маскин Б., Дуэнас Дж. Л., Кальво Дж. К., Санчес М. и др. Альтернативный путь Epac / cAMP и путь MAPK опосредуют индукцию лептина ХГЧ в клетках плаценты.PLoS One 2012; 7: e46216. Искать в Google Scholar

127. Сооранна С.Р., Уорд С., Баджориа Р. Лептин плода влияет на массу тела при рождении у близнецов с дискордантным ростом. Pediatr Res 2001; 49: 667–72. Искать в Google Scholar

128. Бриана Д.Д., Маламитси-Пухнер А. Роль адипоцитокинов в росте плода. Энн NY Acad Sci 2010; 1205: 82–7. Поиск в Google Scholar

129. Нельсон С.М., Коан П.М., Бертон Г.Дж., Линдси Р.С. Структура плаценты при диабете 1 типа: отношение к фетальному инсулину, лептину и IGF-I.Диабет 2009; 58: 2634–41. Искать в Google Scholar

130. Ицек Р., Вендер-Озеговска Э, Завейска А., Миколайчак П., Мрозикевич П.М., Петрига М. и др. Плацентарный лептин и экспрессия его рецепторных генов при беременности, осложненной диабетом 1 типа. J Physiol Pharmacol 2013; 64: 579–85. Искать в Google Scholar

131. Постон Л. Лептин и преэклампсия. Семин Репрод Мед 2002; 20: 131–8. Искать в Google Scholar

132. Anim-Nyame N, Sooranna SR, Steer PJ, Johnson MR. Продольный анализ концентрации лептина в плазме матери при нормальной беременности и преэклампсии.Hum Reprod 2000; 15: 2033–6. Искать в Google Scholar

133. Лауд К., Гурду И., Белэр Л., Кейслер Д.Х., Джиан Дж. Обнаружение и регулирование мРНК рецептора лептина в эпителиальных клетках молочной железы овец во время беременности и кормления грудью. FEBS Lett 1999; 463: 194–8. Искать в Google Scholar

134. Mounzih K, Qiu J, Ewart-Toland A, Chehab FF. Лептин не требуется для вынашивания и родов, но регулирует питание матери через состояние резистентности к лептину. Эндокринология 1998; 139: 5259–62. Искать в Google Scholar

135.Смит-Кирвин С.М., О’Коннор Д.М., Де Джонстон Дж., Ланси Э.Д., Хассинк С.Г., Funanage VL. Экспрессия лептина в эпителиальных клетках молочной железы человека и грудном молоке. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1810–3. Искать в Google Scholar

136. Casabiell X, Pineiro V, Tome MA, Peino R, Dieguez C, Casanueva FF. Наличие лептина в молозиве и / или грудном молоке кормящих матерей: потенциальная роль в регулировании приема пищи новорожденными. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4270–3. Искать в Google Scholar

137.Низард Дж., Доммерг М., Клемент К. Беременность у женщины с мутацией рецептора лептина. N Engl J Med 2012; 366: 1064–5. Искать в Google Scholar

138. Бертони Л., Ферретти М., Кавани Ф., Заватти М., Реска Е., Бенелли А. и др. Лептин увеличивает рост первичных центров окостенения у плодных мышей. Журнал Анат 2009; 215: 577–83. Поиск в Google Scholar

139. Lea RG, Howe D, Hannah LT, Bonneau O, Hunter L, Hoggard N. Плацентарный лептин при нормальной, диабетической и задержке роста плода при беременности.Мол Хум Репрод 2000; 6: 763–9. Искать в Google Scholar

140. Linnemann K, Malek A, Schneider H, Fusch C. Физиологическая и патологическая регуляция экспрессии лептина у плода / плаценты / матери. Biochem Soc Trans 2001; 29: 86–90. Искать в Google Scholar

141. Smith JT, Waddell BJ. Экспрессия рецептора лептина в плаценте крысы: изменения в ob-ra, ob-rb и ob-re в зависимости от срока беременности и подавление глюкокортикоидами. Биол Репрод 2002; 67: 1204–10. Искать в Google Scholar

142.Смит Дж. Т., Уодделл Б. Дж.. Распределение лептина и метаболизм у беременных крыс: трансплацентарный пассаж лептина увеличивается на поздних сроках беременности, но уменьшается из-за избытка глюкокортикоидов. Эндокринология 2003; 144: 3024–30. Искать в Google Scholar

143. Clapp JF, III, Kiess W. Лептин пуповинной крови отражает жировую массу плода. Исследование J Soc Gynecol 1998; 5: 300–3. Искать в Google Scholar

144. Vela-Huerta MM, San Vicente-Santoscoy EU, Guizar-Mendoza JM, Amador-Licona N, Aldana-Valenzuela C, Hernnandez J.Уровни лептина, инсулина и глюкозы в сыворотке крови у детей с большим для гестационного возраста от диабетических и недиабетических матерей. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21: 17–22. Искать в Google Scholar

145. Stock SM, Bremme KA. Повышение уровня лептина в плазме крови во время беременности у здоровых женщин и женщин с диабетом. Метаболизм 1998; 47: 840–3. Искать в Google Scholar

146. Тамура Т., Гольденберг Р.Л., Джонстон К.Э., Кливер С.П. Концентрация лептина в сыворотке крови во время беременности и их связь с ростом плода.Акушерский гинекол 1998; 91: 389–95. Искать в Google Scholar

147. Хассинк С.Г., де Ланси Э., Шеслоу Д.В., Смит-Кирвин С.М., О’Коннор Д.М., Консидайн Р.В. и др. Плацентарный лептин: новый важный фактор роста во внутриутробном и неонатальном развитии? Педиатрия 1997; 100: E1. Искать в Google Scholar

148. Шекхават П.С., Гарланд Дж. С., Шивпури К., Мик Г. Дж., Сасидхаран П., Пельц С. Дж. И др. Лептин пуповинной крови новорожденных: его связь с массой тела при рождении, индексом массы тела, материнским диабетом и стероидами.Pediatr Res 1998; 43: 338–43. Искать в Google Scholar

149. Харигая А., Нагашима К., Нако Ю., Морикава А. Взаимосвязь между концентрацией лептина в сыворотке крови и ростом плода. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3281–4. Поиск в Google Scholar

150. Койстинен Х.А., Койвисто В.А., Андерссон С., Каронен С.Л., Контула К., Оксанен Л. и др. Концентрация лептина в пуповинной крови коррелирует с внутриутробным ростом. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3328–30. Искать в Google Scholar

151.Хенсон М.С., Свон К.Ф., О’Нил Дж. С.. Экспрессия плацентарного лептина и транскриптов лептиновых рецепторов на ранних сроках беременности и в срок. Obstet Gynecol 1998; 92: 1020–8. Искать в Google Scholar

152. Пуассонне С.М., Бурди А.Р., Гарн С.М. Хронология появления и распределения жировой ткани у плода человека. Early Hum Dev 1984; 10: 1–11. Искать в Google Scholar

153. Ogueh O, Sooranna S, Nicolaides KH, Johnson MR. Взаимосвязь между концентрацией лептина и костным метаболизмом у плода человека.J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1997–99. Поиск в Google Scholar

154. Гейнсфорд Т., Уилсон Т.А., Меткалф Д., Хэндман Э., Макфарлейн С., Нг А. и др. Лептин может вызывать пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию кроветворных клеток. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14564–8. Искать в Google Scholar

155. Холнесс MJ, Munns MJ, Sugden MC. Современные представления о роли лептина в репродуктивной функции. Mol Cell Endocrinol 1999; 157: 11–20. Искать в Google Scholar

156.Сингхал А., Фаруки И.С., О’Рахилли С., Коул Т.Дж., Фьютрелл М., Лукас А. Раннее питание и концентрация лептина в более позднем возрасте. Am J Clin Nutr 2002; 75: 993–9. Искать в Google Scholar

Повышенный уровень лептина в качестве биомаркера?

Биомаркеры (или биологические маркеры) используются во многих областях медицины для предоставления объективной информации о нормальных или патологических биологических процессах и для прогнозирования реакции на терапевтические вмешательства. Исследователи долго искали биомаркеры, которые можно было бы использовать для выявления женщин с послеродовой депрессией (ППД) или, что еще лучше, для прогнозирования того, какие женщины подвергаются наибольшему риску послеродовой депрессии.

Хотя обычно считается, что причиной послеродовой депрессии являются гормональные сдвиги, происходящие после родов, уровни эстрогена, прогестерона, пролактина и других гормонов, по-видимому, не коррелируют с депрессивными симптомами и не используются для прогнозирования того, какие женщины наиболее уязвимы к депрессии. в этой обстановке.

Недавнее исследование китайских исследователей изучило уровни лептина у женщин в послеродовом периоде, и это исследование предполагает, что уровни лептина могут иметь прогностическую ценность в этих условиях.Лептин – гормон жирного происхождения, сигнализирующий о сытости; обычно низкие уровни лептина наблюдаются у женщин с низким индексом массы тела, тогда как у женщин с ожирением уровень лептина выше. В более раннем исследовании исследователи отметили, что уровни лептина обратно коррелировали с симптомами депрессии и тревоги, и что эта связь между уровнями лептина и тяжестью симптомов оставалась значительной после контроля жира или веса тела.

В настоящем исследовании уровни лептина в сыворотке крови были собраны через 24–48 лет после родов у женщин, родивших доношенного одиночного ребенка, родившегося живым.через 3 месяца после родов. Эдинбургская шкала послеродовой депрессии (EPDS) была заполнена через 3 месяца после родов,

407 женщин завершили исследование. По данным EPDS, 53 женщины (13,0%) имели симптомы послеродовой депрессии через три месяца после родов. Уровни лептина в сыворотке у женщин с PPD были значительно выше, чем у женщин без депрессивных симптомов (36,5 [IQR, 25,5–50,4] против 14,5 [IQR, 9,4–22,4] мкг / мл, P ?

Хотя эти результаты необходимо воспроизвести в других популяциях, это интересное исследование.Можно ли использовать уровни лептина сразу после родов для прогнозирования риска послеродовой депрессии? В этом исследовании исследователи рассчитали оптимальное пороговое значение для уровней лептина, которое можно использовать для прогнозирования послеродовых депрессивных симптомов. При пороговом значении уровня лептина 24,3 нг / мл чувствительность теста составила 88,7%, а специфичность – 73,4%. Это означает, что уровни лептина выше 24,3 нг / мл позволят выявить 88,7% женщин, у которых будет депрессия через 3 месяца после родов, хотя 27.У 6% женщин, идентифицированных таким образом, не разовьется PPD. После поправки на потенциальные искажающие факторы они подсчитали, что у женщин с уровнем лептина выше 24,3 нг / мл вероятность развития ППД примерно в 8 раз выше, чем у женщин с более низким уровнем лептина (OR 8,234; 95% ДИ, 3,572–15,876; P ?

Все роженицы подвержены риску послеродовой депрессии. На данный момент мы не особенно хорошо умеем предсказывать, у каких женщин после родов разовьется депрессия.