Лечение нмц: Лечение нарушений менструального цикла в Екатеринбурге. Эндокринолог клиники «УРО-ПРО»

By | 26.07.2021

Виды и лечение нарушений менструального цикла

Лечение нарушений менструального цикла строго обязательно! Поскольку они грозят различными воспалительными процессами, нарушениями эндокринной системы и бесплодием.

Длительность менструального цикла каждой женщины индивидуальна от 4 до 5 недель. Этого времени вполне достаточно для созревания и выхода яйцеклетки для последующего оплодотворения. Если оплодотворение не происходит, то открывается менструальное кровотечение, которое длится 5-7 дней. В норме за эти дни женщина теряет от 50 до 150 мл крови. Но, иногда у женщин случаются отклонения в менструальном цикле, которые проявляются задержкой менструаций или наоборот частыми кровотечениями.

Виды нарушений менструального цикла

Регулярность менструального цикла свидетельствует, что овуляция (созревание и выход яйцеклетки) протекает нормально. Но, стрессы, снижение иммунитета, плохая экология, недосыпание, нервные расстройства, хроническая усталость, резкое снижение или увеличение веса могут спровоцировать различные сбои в менструальном цикле. Нарушения менструального цикла делятся на несколько видов, это аменорея, гиперменорея, альгоменорея и олигоменорея.

Аменорея

Аменореей называют отсутствие менструации на протяжении 6 и более месяцев. По типу аменорея делится на ложную и истинную. При ложной аменорее в организме женщины происходят все те процессы, которые свойственны нормальному циклу, но при всем этом отсутствуют внешние проявления менструации. Подобные признаки могут встречаться при различных пороках в развитии половых органов. К проявлениям истинной аменореи относится патологическое отсутствие менструации, которое вызвано генетическими нарушениями и сбоем в репродуктивной системе.

Олигоменорея

При олигоменорее интервал между менструациями может составлять от 40 дней до года. Менструации могут быть как неустойчивыми, так и регулярными. В основном заболевание встречается у женщин молодого возраста. Нарушение функции яичников является главной причиной возникновения олигоменореи. Также заболевание может возникнуть вследствие гормональных нарушений, прерывания беременности, анорексии, сильного нервного потрясения, физических нагрузок, смены климата и так далее.

Гиперменорея

Признаками гиперменореи являются обильные менструальные кровотечения с потерей крови до 200 мл и более. В 80 % случаях гиперменорея является признаком таких серьезных заболеваний как эндометриоз и миома матки. Обильные менструальные кровотечения могут вызвать и различные нарушение в работе щитовидной железы, плохая свертываемость крови, внутриматочные средства контрацепции. Эту же реакцию вызывают строгие диеты, подобранные без учета индивидуальных потребностей организма женщины. Также обильные кровянистые выделения, как результат физических нагрузок, могут вызвать активные занятия спортом.

Альгоменорея

При альгоменорее нарушаются менструальные функции и наблюдаются болезненные менструации. Альгоменорея по типу делится на первичную и вторичную. Первичную альгоменорею вызывают функциональные расстройства эндокринной, центральной нервной и вегетативной систем. Вторичную альгоменорею вызывают воспалительные процессы женских половых органов.

Последствия нарушений менструального цикла

Для организма женщины нарушения менструального цикла грозят различными воспалительными процессами, нарушениями эндокринной системы и бесплодием. Поэтому при подозрении, на какие либо нарушения в менструальном цикле, необходимо сделать обследование, а при подтверждении диагноза — пройти курс лечения для сохранения репродуктивной функции. Немалую роль в сохранении женского здоровья играет профилактика нарушений менструального цикла, которая напрямую зависит от правильного образа жизни и в соблюдения личной гигиены.

В настоящее время гинекологи все чаще фиксируют случаи ановуляторного цикла у женщин, когда не происходит выход яйцеклетки. Только специалист может определить наличие этого отклонения.

Поэтому, если вы стали замечать, какие либо нарушения, обильные или наоборот скудные менструальные выделения, нерегулярность в менструальном цикле и боли при месячных, то следует обратиться к гинекологу и пройти обследование на наличие заболеваний половой системы.

В медицинских центрах «Диадем» работают опытные гинекологи, которые оказывают квалифицированную помощь в лечении различного рода нарушений менструального цикла и многих других заболеваний, связанных с женской половой системой. Чтобы записаться на прием к специалисту необходимо воспользоваться разделом «Контакты», позвонить по телефону ближайшей к вам клиники или заполнить онлайн-форму, расположенную под статьей.

Важно помнить, самолечение или использование народных методов не приведет к выздоровлению. Более того, ваши действия могут усугубить ситуацию. Не запускайте болезнь, не тяните с визитом к врачу, вовремя диагностированное заболевание позволяет полность излечиться в 98% случаев!

#бесплодие #гинекология нарушение цикла

Нарушения менструационного цикла

Нарушение менструального цикла (НМЦ) – достаточно распространенная гинекологическая проблема. Своевременная диагностика и терапия позволят навсегда забыть об опасном патологическом состоянии. Важно обратиться к высококвалифицированному специалисту, который безошибочно определит причины нарушений. Медицинские клиники IММА собрали в штате ведущих гинекологов, тем самым обеспечив высокую точность исследований и лечения. 

Для того, чтобы четко понимать, что в организме происходит сбой, необходимо иметь общее представление о менструальном периоде и связанных с ним медицинских нормах.

В наших клиниках вы можете:

Для уточнения подробностей и по любым вопросам обращайтесь по номеру, указанному на сайте

Основное понятие

Каждый цикл условно состоит из трех фаз: созревание фолликул, выход яйцеклетки, синтез прогестерона. Менструальный период – это постоянные изменения в равных промежутках времени. Нормальный, здоровый цикл длится от 21 до 35 дней. Это зависит от личных свойств и места жительства. Например, на юге – у женщин быстрее осуществляется созревание яйцеклетки, в северных широтах – процесс несколько затормаживается.

Если происходят серьёзные сдвиги, в большую или меньшую сторону, то это первые тревожные признаки, что в организме есть негативные изменения. При стандартном цикле количество дней месячных личный показатель (как правило, от 3 до 7). Важно другое, как именно они протекают – боли, общее самочувствие, кровопотеря. Повышенная болезненность, вплоть до обморочных состояний, обильные выделения, задержка критических дней – серьезный повод для обращения к гинекологу.

Возможные причины

Этиологию сбоя менструальной функции можно разделить на следующие группы:

  • Внешние факторы. К ним относятся все стрессовые для организма ситуации – резкий сброс веса, жесткая диета, депрессии, эмоциональный срыв, смена климата и часового пояса, неблагоприятная экология, работа в тяжелых условиях.
  • Патологические состояния. С возрастом женщина подвержена естественным процессам старения и приобретению сопутствующих заболеваний. Нарушения менструального цикла, после 40 лет, могут быть связаны с началом менопаузы или обострением хронических болезней. Почти все патологии оказывают негативное воздействие на женскую менструальную функцию. Начиная от обычного ОРЗ и заканчивая серьезными онкологическими заболеваниями.

Медикаментозное воздействие. Очень часто первопричиной нарушения месячного цикла является прием лекарственных средств на гормональной основе. Контрацептивы, кортикостероиды – первые в списке медикаментов, которые нарушают менструальный период.

Важно! Если сбои в цикле происходят в первичном периоде, у девочек 10 – 16 лет, то это вполне нормальная картина. На этом этапе происходит половое созревание и в организме формируется оптимальное гормональное соотношение.

Патологические факторы

В женском организме все органы и происходящие в них процессы тесно взаимосвязаны. В менструальном цикле задействованы не только половая, но и вся эндокринная система. Поэтому любые воспалительные процессы могут стать причиной нарушения менструального цикла, особенно после 40 лет. В гинекологии выделяют следующие факторы, которые чаще других оказывают негативное воздействие:

  • Патологические изменения в яичниках.
  • Эндометриоз.
  • Миомы, фибромы и другие онкологические новообразования.
  • Генетическая предрасположенность.
  • Хирургическое вмешательство.
  • Инфекционные заболевания.
  • Психические нарушения.
  • Эндокринные заболевания.
  • Гипертония и патологии сердечно-сосудистой системы.

Аллергии, авитаминоз.

Признаки нарушения менструального цикла

Все симптомы сбоя менструальной функции связаны с циклом и общим самочувствием. Обильные, скудные, чрезмерно болезненные месячные – главные признаки нарушения. В Международной классификации болезней признаки нерегулярных менструаций разделятся на следующие состояния:

  • Отсутствие менструации более трех месяцев – аменорея. Связана как с нормальным состоянием (беременность, лактация, менопауза), так и с патологическими изменениями. 
  • Редкие месячные 1 раз в 3-4 месяца – олигоменорея. Может свидетельствовать о серьезных патологиях в яичниках.
  • Чрезмерная кровопотеря при обычном цикле – гиперполименорея.
  • Скудные менструации, длящиеся 1-2 дня – опсоменорея.
  • Неинтенсивные кровяные выделения в течение всего цикла – метроррагия.
  • Задержка месячных или раннее наступление – дисменорея.

Болезненные месячные, сопровождающиеся тошнотой, головными болями, проблемами со стулом, некоторым сбоем цикла, эмоциональной возбудимостью – альгодисменорея.

Важно! Любое состояние, даже если оно находится в рамках нормы (например, беременность) требует регулярного посещения гинеколога для контроля возникновения аномальных изменений.

Терапевтические мероприятия

Лечение нарушений менструального цикла полностью зависит от возраста женщины, наличия сопутствующих заболеваний и интенсивности симптоматики. И если в первичном периоде вполне достаточно проведения витаминотерапии, то в детородном возрасте или при наступлении климакса без гормональных медикаментов уже не обойтись. Поэтому лечение осуществляется в нескольких направлениях.

Подростковые нарушения

Если у девочки-подростка наблюдаются аномальные кровотечения, общая слабость, постоянная тошнота гинеколог, после ряда диагностических мероприятий, принимает решение о проведении гормонотерапии или витаминотерапии. Дополнительно прописываются антианемические препараты, для избежания развития патологических изменений в составе крови. В тяжелых случаях, когда болезненные месячные мешают нормальной жизнедеятельности, может быть показано выскабливание, с последующим изучением биоматериала.

Сбои в возрасте репродукции

В детородном возрасте лечение менструальных нарушений – залог сохранения природной функции зачатия и рождения. Терапия имеет много общего с подростковой. Отличия заключаются в препаратах и методах. Например, если выскабливание не дало положительных результатов, может быть показано выжигание эндометрия или медикаменты, стимулирующие овуляцию.

Изменения во время меноупаузы

На этапе климакса процедура выскабливания матки является обязательной. Кровотечение в этом возрасте могут свидетельствовать о злокачественных новообразованиях в эндометрии. Поэтому, это прежде всего диагностическа, по результатам которой определяется дальнейшая терапия. При положительных результатах назначается гистерэктомия – резекция матки, с последующим лечением гормонами.

Обращайтесь к нам

Медицинские клиники IММА оказывают полный спектр услуг по диагностированию и лечению нарушений менструального цикла. Записаться на прием к гинекологу можно по указанным на сайте контактам или при личном обращении в регистратуру клиники. Удобное местоположение, собственная лаборатория позволяют провести все необходимые мероприятия с комфортом, без лишней траты материальных и временных ресурсов.

Нарушение менструального цикла – актуальная проблема современных женщин!




Комплексный подход к диагностике и лечению нарушений менструального цикла – залог здоровья женщины. 


В организме женщины процессы цикличны и закономерны. И менструальный цикл женщины не исключение. Правильность и регулярность цикла – лучший индикатор благополучия в половой системе женщины. Нарушения в менструальном цикле – одна из самых частых проблем, заставляющих женщин разного возраста обращаться к гинекологу, и является показателем сбоя в организме женщины, для выявления и устранения причин которого, необходимо комплексное обследование и консультации специалистов. Длительное течение нарушений цикла и неправильное лечение может привести к развитию заболеваний. Это пролиферативные процессы половых органов (гиперплазия эндометрия, миома матки, аденомиоз, полип эндометрия), онкологические заболевания (рак эндометрия, рак яичников, рак молочных желез), патология молочных желез (фиброзно-кистозная мастопатия), нарушение репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности).





Что же такое правильный менструальный цикл? Это циклические изменения в репродуктивной системе женщины, обусловленные колебаниями гормонов и клинически проявляющиеся менструацией. Первый день менструации является первым днем нового цикла. Регуляция менструального цикла чрезвычайно сложна, в ней участвуют не только матка, яичники, но и железы внутренней секреции: гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа и надпочечники. Критериями нормального менструального цикла являются: продолжительность цикла от 21 до 35 дней, длительность до 7 дней, регулярность, наличие овуляции, безболезненность, объем потери крови до 100 мл.


При нарушении менструального цикла происходит или полное отсутствие менструации (аменорея), или увеличение или уменьшение длительности менструации, или нерегулярность цикла, увеличение или уменьшение объёма менструации, болезненность при менструации. Все это, часто является, лишь симптомом какого-либо заболевания и говорит о системном дисбалансе в организме женщины. Если изменения в цикле случились однократно, то нет причин для волнения. Но если эти нарушения повторяются регулярно, то Вам необходимо обратиться к гинекологу для обследования и лечения.



Возможные причины нарушения менструального цикла очень разнообразны. Это и патология матки (эндометрит, аденомиоз, миома матки, фоновые и гиперпластические заболевания эндометрия, пороки развития матки), патология яичников (кисты яичников, опухоли яичников, дисфункция яичников, СПКЯ, преждевременное истощение яичников, синдром резистентных яичников, синдром гиперторможения яичников), заболевания центральной нервной системы, сахарный диабет, ожирение, заболевания щитовидной железы, надпочечников, печени, нарушения в свертывающей системе крови, дисбаланс гормонов (дефицит прогестерона, повышение эстрогенов, повышение пролактина), неправильное применение контрацепции, внутриматочных контрацептивов, прием некоторых медикаментов, стресс, чрезмерные физические нагрузки, анорексия, снижение массы тела.



Для решения этой важной проблемы необходимо комплексное обследование, консультации специалистов для своевременного устранения причины и назначения адекватного лечения.  К сожалению, в условиях женских консультаций сложно обследовать женщину всесторонне, следовательно процесс обследования и лечения может затянуться на годы. А тем временем, причина нарушения цикла остается не устранённой. Только в условиях семейной клиники, когда к вашим услугам комплексное обследование, консультации квалифицированных специалистов, обследование и лечение можно пройти быстро и эффективно.


В Семейной Клинике Александровская мы придерживаемся принципов коллегиальности при обсуждении проблем пациентов и сделаем всё от нас зависящее для решения Вашей проблемы! 


Уважаемые женщины,  в Семейной Клинике Александровская созданы все необходимые условия для диагностики причин нарушений менструального цикла. Наша клиника имеет лицензию на медицинскую деятельность, в том числе на онкологию, гинекологию, эндокринологию и ультразвуковую диагностику, а так же необходимую современную лабораторную базу.


Итак, нормальный менструальный цикл для женщины – это показатель ее здоровья. А здоровье – это и красота, и дети, и просто отличное самочувствие. Все это актуально и для юной девушки и для молодой матери, и для очаровательной зрелой женщины. В каждый возрастной период для женщины важно оставаться красивой, здоровой и активной.




Вопрос нашему гинекологу (кликните картинку и отправьте свой вопрос, мы свяжемся с вами в ближайшее время).




Любите себя! Ваше здоровье в Ваших руках!




 +7(922)750-61-43


Нарушения менструального цикла – причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!


Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.


Нарушения менструального цикла: причины появления, при каких заболеваниях возникают, диагностика и способы лечения.

Определение

Нарушения менструального цикла (НМЦ) – это не патология, а лишь симптом неполадок в женском организме. Физиологически нормальным проявлением протекающего овариально-менструального цикла считается возникновение менструаций с индивидуальной для каждой женщины периодичностью и длительностью. Менструациями называют повторяющиеся маточные кровотечения, во время которых вместе с менструальной кровью из организма выходят неоплодотворенная яйцеклетка, частички эндометрия и слизистые выделения шейки матки. В норме они не сопровождается выраженной кровопотерей вследствие быстрого сокращения сосудов, и их объем составляет около 150 мл.


Менструальный цикл – это не только менструация, но и созревание яйцеклетки в яичнике, овуляция и разрастание эндометрия для потенциального внедрения в него оплодотворенной яйцеклетки.


У здоровой женщины репродуктивного возраста могут наблюдаться ановуляторные менструальные циклы, во время которых оплодотворение не происходит вследствие отсутствия выхода яйцеклетки. С возрастом количество таких циклов увеличивается.

Менархе (первые менструации) обычно развивается к 11-15 годам и говорит о готовности репродуктивной системы женщины к оплодотворению. Время появления менархе у всех индивидуально и зависит от множества факторов, например, веса, рациона питания с достаточным количеством жиров, наследственности и т.д.

Разновидности нарушения менструального цикла


Менструальный цикл зависит от слаженной работы эндокринной системы, поэтому наиболее частой причиной его нарушений является гормональный дисбаланс.

  1. Нарушения, связанные с патологией головного мозга (гипоталамо-гипофизарных структур), которые влекут за собой сбой нейроэндокринной регуляции половой функции.
  2. Патология матки и/или яичников.
  3. Врожденные патологии, в том числе хромосомные.
  4. Заболевания других эндокринных органов, например, гипо- и гипертиреоз.


Нарушения менструального цикла после 40 лет могут быть связаны с угасанием репродуктивной функции женского организма, при этом закономерно уменьшается количество эстрогенов, нарастает число ановуляторных циклов, могут возникать дисфункциональные маточные кровотечения.


Неравномерность менструального цикла у девочек пубертатного возраста объясняется как незавершенным формированием репродуктивной системы, так и с распространенным в этом возрасте увлечением диетами, при которых организм недополучает необходимые для синтеза половых гормонов жиры.

Симптомы нарушения менструального цикла:

  1. Изменение длительности цикла в сторону уменьшения (менее 21 дня) или увеличения (более 35 дней).
  2. Задержка менструации при нормальной периодичности предыдущих.
  3. Аменорея – отсутствие менструаций у женщины репродуктивного возраста более 6 месяцев (может быть первичной и вторичной; вторичная характерна для девочек пубертатного периода).
  4. Изменение объема менструальной кровопотери в сторону увеличения или уменьшения.
  5. Изменение продолжительности менструации в сторону уменьшения или увеличения.
  6. Появление межменструальных выделений различной степени выраженности.
  7. Клинически выраженный болевой синдром (альгоменорея, альгодисменорея).


При увеличении объема и длительности менструального кровотечения, появлении ацикличных кровотечений существует риск развития железодефицитной анемии.


У многих женщин с нарушениями менструального цикла связано бесплодие – отсутствие наступления беременностей в течение 1 года регулярной половой жизни без использования контрацепции. При этом наличие ановуляторных циклов зачастую не проявляется ничем, кроме как отсутствием зачатия, поэтому женщина считает себя репродуктивно здоровой.

Нарушения менструального цикла в разные возрастные периоды жизни женщины

Ювенильный период (до 21 года). Характерны задержки менструаций, пубертатные кровотечения, нарушение оволосения, недостаточность или избыточность массы тела. Провоцирующим фактором могут быть стресс, изменения цикла сон–бодрствование.

Репродуктивный период (до 45–50 лет). Следует различать патологические причины нарушений менструального цикла и физиологические.


К физиологическим причинам относят изменения менструального цикла на фоне наступившей беременности, при грудном вскармливании, при использовании внутриматочных контрацептивов.


Одной из частых патологических причин является формирование фолликулярной кисты: яйцеклетка не оплодотворяется, отмечается чрезмерный рост фолликула, что ведет к разрастанию эндометрия. Этот процесс может длиться до 6–8 недель, напоминая развитие беременности, но затем следует обильная менструация, являющая собой дисфункциональное маточное кровотечение. Патологические кровотечения могут развиваться в овуляторный период, что связано с недостаточностью лютеиновой фазы (то есть гормональным дисбалансом). Изменений менструального цикла в сторону увеличения следует ожидать после аборта (самопроизвольного (выкидыша) или медицинского, в том числе и лекарственного). Восстановление менструального цикла обычно занимает около трех месяцев, при наличии осложнений процесс приобретает затяжной характер.

Менопаузальный период и пременопауза. Во время пременопаузы изменение гормонального фона в условиях угасания репродуктивной функции ведет к сбою цикличности, обильным менструациям. Кроме того, женщины жалуются на необъяснимые смены настроения, вегетативные нарушения (так называемый климактерический синдром).


Маточные кровотечения в период менопаузы являются тревожным симптомом и требует незамедлительного обращения к врачу.


Беременность при нарушенном менструальном цикле возможна, но ее наступление зависит от степени выраженности расстройств. Зачастую нарушение менструаций ведет к самопроизвольному прерыванию беременности на ранних сроках.

К каким врачам обращаться при нарушении менструального цикла


Любое нарушение менструального цикла требует обращения к врачу-гинекологу. В большинстве случаев эти нарушения имеют благоприятный исход, но около 10% приходится на онкогинекологические заболевания. При необходимости гинеколог может назначить консультацию эндокринолога.

Диагностика нарушений менструального цикла

Ведущую роль в диагностическом поиске играет сбор анамнеза с обязательным уточнением множества факторов: наличия беременностей и особенностей их протекания, методов контрацепции, перенесенных заболеваний, оперативных вмешательств, определение индекса массы тела.

Для исключение воспалительных заболеваний органов малого таза, чаще всего вызванных такими инфекциями, как гонококк, генитальный герпес, уреаплазма, микоплазма, хламидия, гарднерелла, бледная спирохета, трихомонада, цитомегаловирус берется мазок на микрофлору с определением чувствительности возбудителя к антимикробным препаратам. 

Лечение нарушения менструального цикла в Самаре

Современное и безопасное восстановление менструального цикла без гормонов

Компьютерная рефлекторная терапия восстанавливает гормональный фон, нормализует выработку необходимого количества прогестерона и эстрадиола, как следствие, нормализуется менструальный цикл и предупреждается развитие раннего климакса, в отличии от лечения гормональными препаратами.

Лечение основано на динамическом восстановлении нейро-иммуно-эндокринной регуляции репродуктивной системы женщины и последующем восстановлении структуры и функции органов малого таза.

Дело в том, что согласованная работа внутренних органов нашего организма регулируется слаженным взаимодействием 3-х основных управляющих систем: нервной, иммунной и эндокринной. Именно от их синхронной и слаженной работы зависит физическое состояние и здоровье человека. Любое заболевание прогрессирует и организм не может с ним самостоятельно справиться именно из-за сбоя в синхронной работе этих систем.

Перезагрузка трех основных регуляторных систем организма к состоянию активной борьбы с вредным внешним воздействием окружающей среды и внутренними заболеваниями, является основной задачей терапии, ориентированной на воздействие на организм через вегетативную нервную систему.

Методов воздействия на нервную систему существует множество, но, на сегодняшний день, только компьютерная рефлекторная терапия воздействует через нервную систему так, что в 93% случаев у пациентов полностью восстанавливается нейро-иммуно-эндокринная регуляция организма и, как следствие, отступают и полностью исчезают множество эндокринных и неврологических заболеваний, которые ранее не поддавались медикаментозному “лечению”.

Эффективность терапии заключается еще и в том, что врач воздействует на организм пациента не «вслепую», а, благодаря специальным датчикам и компьютерной системе, видит, в каких точках нервной системы и сколько требуется воздействовать медицинским прибором.

Оставьте Ваш контакт и консультирующий врач свяжется с Вами

Самсонова Алсу Марсовна

Заведующая отделением, врач эндокринолог, рефлексотерапевт, кандидат медицинских наук.

Перед каждой процедурой врач проводит диагностику пациента, по результатам которой составляет индивидуальную рецептуру точек на процедуру в соответствии с планом лечения. Во время самой процедуры ежесекундное сканирование текущего состояния пациента позволяет точно дозировать воздействие, что в принципе отсутствует при воздействии любыми другими методами.

Конечно, у данного метода лечения, как и у любого другого, есть ограничения и противопоказания – это онкологические заболевания и психические расстройства, нарушения работы сердца (наличие кардиостимулятора, мерцательная аритмия и инфаркт миакарда в остром периоде), ВИЧ-инфекция и врожденный гипотериоз. Если у Вас отсутствуют приведенные противопоказания, то безопасное восстановление менструального цикла без гормонов с помощью данного метода в нашей клинике уже многие годы является обычной практикой.

Вот уже добрых 20 лет в Клинике Гавриловой в городе Самара проводят восстановительное ление эндокринно-гинекологических заболеваний без гормонов и операций. Автор и разработчик метода – Гаврилова Наталья Алексеевна. Доцент, к.м.н. с общим медицинским стажем c 1968 г., награждена орденом за медицинские заслуги. При желании Вы можете детальнее ознакомиться с биоэлектрофизическими основами лечебного воздействия рефлекторной терапии и конкретными примерами лечения.

Методом компьютерной рефлекторной терапии врач восстанавливает нейро-иммуно-эндокринную регуляцию всего организма пациента. Восстановление структуры и функции работы органов малого таза является проявлением того, как организм, используя заложенные в него внутренние резервы и возможности, самовосстанавливается естественным для него способом.

Использование метода компьютерной рефлекторной терапии без побочных эффектов приводит к следующим результатам:

  • Восстанавливаются функции нервной системы и сегментарная иннервация органов малого таза;
  • Устраняется дисбаланс в эндокринной системе;
  • Нормализуется выработка собственных гормонов гипофиза, прогестерона и эстрадиола без назначения гормональных препаратов, что контролируется по результатам лабораторных исследований в процессе лечения;
  • Нормализуется объем выделений при месячных;
  • Менструальный цикл нормализуется – месячные становятся регулярными и проходят безболезненно;
  • Часто, после курса лечения, исчезают болезни, связанные с работой нервной системы, аллергические и другие аутоиммунные заболевания;
  • Многие пациентки отмечают улучшения состояния кожи и волос. Именно так в клинике и появились программы естественного омоложения лица.

Оставьте Ваш контакт и консультирующий врач свяжется с Вами

Самсонова Алсу Марсовна

Заведующая отделением, врач эндокринолог, рефлексотерапевт, кандидат медицинских наук.

Информация на сайте не предназначена для самодиагностики и самолечения. Если нездоровится, не запускайте болезнь, обратитесь за квалифицированной медицинской помощью.

  • Чтобы приехать на лечение в Клинику Гавриловой из другого города, не теряйте время, думая как всё это организовать, звоните 8-800-55-00-128 из России бесплатно, для звонка из других стран набирайте +7 846 374-07-08 или +7 927 725 -11-44 (WhatsApp, Viber, Telegram). Помощник консультирующего врача оперативно ответит на ваши вопросы и поможет организовать поездку максимально комфортно.
  • Чтобы записаться на прием к врачу обратитесь в регистратуру по телефону +7 (846) 374-07-08 , или через .

Нажмите “Читать далее”, чтобы ознакомиться с примерами выздоровления

Сторінку не знайдено | PfizerPro Ukraine

{* message_confirmTraditionalInformation *} {* message_alreadyHaveAccount *}

{* #registrationForm *}
{* givenName *}
{* secondLastName *}
{* familyName *}
{* email *}
{* primaryAddress_workplace *}
{* mailingAddress_streetName1 *}
{* mailingAddress_administrativeArea *}
{* mailingAddress_municipality *}
{* designation_name *}
{* designation_specialty *}
{* designation_specialty_json *}
{* phoneNumber_mobile *}
{* gender *}
{* birthday *}
{* traditionalRegistration_password *}
{* traditionalRegistration_passwordConfirm *}
{* acknowledgement_professional *}
{* acknowledgement_terms *}

{* hidden_programType *}
{* hidden_campaign *}
{* hidden_siteId *}
{* hidden_preferredLanguage *}
{* hidden_residencyCountry *}

Натиснувши на кнопку “Підтверджую” нижче, ви погоджуєтеся з (1) можливістю обробки Ваших особистих даних компанією Pfizer, у тому числі передачу цієї інформації міжнародними каналами, відповідно до Політики конфіденційності Pfizer; (2)Політики Pfizer Cookie та Умов використання сайту компанії Pfizer.

Pfizer хотіли б розмістити cookies на вашому комп’ютері, щоб налаштувати наші пропозиції до вас через даний сайт, щоб зробити інформацію більш доступною для вас, і зробити цей сайт більш легким для подальшого користування. Щоб дізнатися більше про cookies, дивіться Політику Pfizer Cookie та Політику конфіденційності Pfizer.

{* /registrationForm *}

{*#postLoginAcceptanceForm*}

{* message_legalText *}

{*/postLoginAcceptanceForm*}

диагностика и лечение в Москве – Многопрофильный лечебно-диагностический центр AllergyFree

Нерегулярность и непредсказуемость менструального цикла создает женщине большие неудобства, а кроме того, свидетельствует о неполадках в гормональной регуляции репродуктивной системы.

Менструальный цикл представляет собой определенный временной период, который моментом наступления овуляции делится на две фазы – фолликулиновую и лютеиновую. Наступление этих фаз регулируется гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой. Параллельно протекает маточный цикл, в течение которого происходят характерные изменения эндометрия – его постепенное нарастание и последующее отторжение, т.е. выход из полости матки во время менструального кровотечения.

Таким образом, матка и яичники каждой женщины ежемесячно и циклично претерпевают особые изменения. Если нарушается баланс гормонов в организме, развивается нарушение менструального цикла (НМЦ).

Помимо гормонального фактора, сбой цикла могут вызывать следующие причины:

  • однократное нервное потрясение или частые стрессы;
  • инфекционные заболевания;
  • перенесенные оперативные вмешательства гинекологического профиля;
  • патологии строения матки;
  • недостаточное питание и/или авитаминоз;
  • генетические заболевания;
  • эндокринные патологии;
  • избыточная масса тела;
  • опухоли головного мозга или органов малого таза;
  • нервные и психические заболевания;
  • чрезмерные физические нагрузки;
  • прием некоторых лекарственных препаратов.

Кроме того, нерегулярные «месячные» часто встречаются у девушек подросткового возраста: может пройти несколько лет после первого маточного кровотечения, прежде чем цикл окончательно сформируется.

Менструальный цикл: норма и патология

Нормальный менструальный период характеризуется следующими признаками:

  • длится более 21 дня, но менее 35 дней;
  • менструальное кровотечение продолжается не менее 3 дней, но не более недели;
  • средний объем кровопотери за цикл составляет не более 80 мл.

Однократное нарушение цикла у взрослой женщины может рассматриваться как вариант нормы. Но если сбои случаются чаще 1 раза в год или наблюдаются систематически, стоит задуматься о визите к врачу-гинекологу. Особенно пристально стоит следить за регулярностью цикла женщинам, которые планируют беременность или имеют отягощенный гинекологический анамнез.

Симптомами неблагополучия считаются:

  • постоянное или периодическое отсутствие «месячных»;
  • избыточное или чрезмерно скудное менструальное кровотечение;
  • маточные кровотечения в середине цикла;
  • сильные предменструальные боли и боли, сопровождающие маточное кровотечение.

Виды нарушений менструальной функции

В зависимости от клинических проявлений выделяют несколько типов менструальной дисфункции.

  1. Аменорея. Отсутствие менструального кровотечения сроком более 3-6 месяцев. Причинами патологии являются анатомические аномалии органов малого таза, гинекологические операции (в том числе выскабливания), дисбаланс половых гормонов, неблагоприятные факторы внешней среды. Чаще всего при аменорее врач диагностирует поликистоз яичников или их истощение (яичниковая аменорея), гипо- или гипертиреоз, синдром Иценко-Кушинга (надпочечниковая аменорея) – обратимые состояния, требующие гормональной терапии.

    Аменорея характерна также для периодов беременности, лактации, постменопаузы и в этих случаях является физиологической (соответствующей норме).

  2. Дисфункциональные маточные кровотечения. К таковым относят внеурочные «месячные», которые нередко появляются в середине цикла, сопровождая овуляцию, а также ановуляторные кровотечения. Кроме того, при ДМЦ характерна длительная задержка с последующим кровотечением, которое может длиться неделями и требует обязательного врачебного вмешательства, поскольку представляет собой хроническую кровопотерю.

    При диагностике этого вида нарушений необходимо исключить патологии и причины, которые могут маскироваться под НМЦ (гиперплазия эндометрия, внематочная беременность, побочный эффект использования внутриматочной контрацепции).

  3. Климактерические кровотечения. Непостоянство менструального цикла в пременопаузальный период связано с естественным нарушением стабильности уровня репродуктивных гормонов. У женщин после 45 лет гормональный дисбаланс связан с инволюционными изменениями яичников, активность которых уже не так высока, чтобы поддерживать регулярность цикла на прежнем уровне.

    Аномальные маточные кровотечения в период пременопаузы очень часто сопровождаются нейроэндокринными нарушениями вкупе с такими симптомами, как раздражительность, утомляемость, головные боли, изменение обмена веществ.

  4. Дисменорея. Повышенная сократимость миометрия в период менструального кровотечения может провоцировать возникновение болевого синдрома – дисменореи. При этой патологии пациентки жалуются на спазматические боли, интенсивность которых иногда вынуждает отказаться от привычной активности, временно лишает трудоспособности, провоцирует вегетативные и желудочные расстройства – тошноту, рвоту, головокружение, слабость, вплоть до обмороков.

    Этот тип НМЦ диагностируется проще остальных: дисменорея характеризуется наличием вегетативных симптомов и астеническим телосложением пациентки при анатомической норме органов малого таза.

Нарушение менструального цикла: диагностика и лечение

Выявление менструальной дисфункции включает:

  • сбор жалоб, анамнеза и выяснение обстоятельств, которые могли оказать влияние на развитие НМЦ;
  • оценку строения органов малого таза;
  • гинекологическую УЗ-диагностику;
  • лабораторные исследования функции яичников,
  • надпочечников, щитовидной железы.

После диагностики и установления точной причины (или комплекса причин) врач-гинеколог подбирает терапию с учетом возраста, анамнеза и состояния здоровья пациентки. Чаще всего это щадящие гормональные препараты, а также витамины для поддержания иммунитета и восполнения дефицита питательных веществ. Длительная кровопотеря является поводом для назначения препаратов железа. При нарушениях менструального цикла нередко требуется консультация других медицинских специалистов – в первую очередь эндокринолога, а также невролога.

Приходите в лечебно-диагностический центр AllergyFree, чтобы восстановить здоровье репродуктивной системы, избавиться от неприятных симптомов, сопровождающих нарушение менструального цикла, перестать беспокоиться и обрести уверенность. Запишитесь к опытному врачу-гинекологу по телефону у администраторов клиники или на нашем сайте.

Интенсивное лечение и результаты выживания при NUT срединной карциноме (NMC) головы и шеи (HN)

Реферат

Предпосылки

Срединная карцинома NUT (NMC) является редким и агрессивным генетически охарактеризованным подтипом плоскоклеточного рака, часто возникающим из голова и шея (HN). Характеристики HNNMC и оптимальное управление неясны.

Методы

Мы провели ретроспективный обзор всех известных случаев HNNMC в Международном реестре NMC, данные по состоянию на 31 декабря 2014 г.Из 48 последовательных пациентов, пролеченных в 1993–2014 гг., Для анализа были доступны клинико-патологические переменные и исходы у 40 пациентов, самая большая когорта HN NMC, изученная на сегодняшний день. Была проанализирована общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с характеристиками пациента и лечением.

Результаты

Мы выявили пятикратное увеличение числа диагнозов HNNMC с 2011 по 2014 годы. Средний возраст составлял 21,9 года (диапазон 0,1–81,7), мужчины: женщины составляли 40%: 60%, а 86% имели BRD4- ГАЙКА fusion.Первоначальное лечение представляло собой начальную операцию (S) +/- адъювантную химиолучевую терапию (CRT) или адъювантную лучевую терапию (RT) (56%), начальную RT +/- химиотерапию (C) (15%) или начальную C +/- S или RT. (28%). Медиана ВБП составила 6,6 месяца (диапазон 4,7–8,4). Медиана ОВ составила 9,7 месяца (диапазон 6,6–15,6). Двухлетняя ВБП составила 26% (95% ДИ, 13–40%). Двухлетняя ОВ составила 30% (95% ДИ, 16–46%). Начальная S +/- послеоперационная CRT или RT (p = 0,04) и полная резекция с отрицательными границами (p = 0,01) были значимыми предикторами улучшения OS даже после поправки на возраст, размер опухоли и лимфаденопатию шеи.Исходная RT или C и тип транслокации NUT не были связаны с исходом.

Выводы

HNNMC предвещает плохой прогноз. Агрессивная начальная хирургическая резекция +/- послеоперационная CRT или RT была связана со значительным увеличением выживаемости. Одних только C или RT часто бывает недостаточно.

Ключевые слова: белок NUT, BRD4, BRD3, карцинома средней линии NUT, рак головы и шеи

Введение

Карцинома средней линии NUT (NMC) – это редкий и агрессивный генетически определенный подтип плоскоклеточной карциномы, характеризующийся хромосомной перестройкой NUT ген (a. к.а. NUTM1 , Chr15orf55 ). 1 Характерная соматическая транслокация t (15:19), которая позиционирует NUT в рамке считывания с BRD4 , повсеместно экспрессирующимся транскрипционным коактиватором, была впервые идентифицирована в 2003 году. 2 Около 30% NMC не имеют BRD4 перегруппировка и называются вариантами NUT , при этом NUT часто сливается с BRD3 , 3 или NUT сливается с геном, отличным от BRD , таким как NSD3 . 4 NMC – это низкодифференцированные опухоли с различной степенью плоскоклеточной дифференцировки. Диагноз ставится путем демонстрации перегруппировки NUT с помощью молекулярного анализа, включая ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или цитогенетический анализ. 1 В качестве альтернативы было показано, что иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание моноклональным антителом к ​​NUT (C52, Cell Signaling) является 100% специфичным и 87% чувствительным 5 для диагностики NMC. Таким образом, положительное окрашивание NUT IHC само по себе является диагностическим признаком NMC. 6

NMC считается наиболее клинически агрессивным типом плоскоклеточной карциномы, и большинство пациентов умирают от быстрого прогрессирования заболевания с ранними метастазами в локальные и отдаленные участки. Более 80% пациентов умирают в течение одного года после постановки диагноза, несмотря на интенсивное лечение, что подчеркивает необходимость эффективного лечения этого заболевания. 7 NMC обычно возникает из структур средней линии грудной клетки или из головы и шеи (HN).Первоначально НМЦ был описан у детей и подростков, однако в последние годы, похоже, все чаще диагностируется у взрослых. 7 Фактическая заболеваемость NMC неясна и почти наверняка недооценена. Фактически, до 18% недифференцированных карцином головы и шеи являются НМЦ. 8, 9

Исследования NMC in vitro продемонстрировали, что слитые белки NUT управляют ростом опухоли и блокируют дифференцировку за счет аберрантного ацетилирования гистонов способом, зависящим от нацеливания генов MYC и TP63 бромодоменами BRD . 3, 10–12 По уникальному механизму ацетил-гистоновые связывающие бромодомены BRD4 привязывают NUT к хроматину, управляя ацетилированием массивных областей хроматина посредством рекрутирования p300, гистонацетил-трансферазы, с помощью NUT. Эти так называемые «мегадомены» запускают транскрипцию лежащих в основе генов как напрямую, так и через активацию всех их регуляторных доменов, включая энхансеры, усиливая экспрессию ключевых онкопротеинов, таких как MYC, p63 и MED24. 10 Низкомолекулярные ингибиторы бромодомена BET, нацеленные на BRD4-NUT, находятся в стадии разработки и включают пациентов с NMC в клинические испытания.Хотя в первоначальном отчете указано, что по крайней мере один из этих препаратов, OTX015 (OncoEthix / Merck), по-видимому, обладает некоторой эффективностью в качестве единственного агента для лечения НМЦ человека, на данном этапе это неясно из-за ограниченного числа пациентов и отсутствия клинических испытаний. данных, является ли только этот класс наркотиков более эффективным, чем другие традиционные стратегии. 13

На протяжении более десяти лет мы служили основным диагностическим центром для NMC, а в 2010 году мы создали международный реестр NMC для анализа клинических и патологических данных в совокупности с целью информирования о естественной истории, терапевтических вмешательствах и результатах.Ранее мы сообщали о 63 случаях НМЦ, в которых общая средняя выживаемость составила 6,7 месяцев. 7 Несколько лучшие результаты наблюдались для пациентов с HNNMC (n = 19) по сравнению с торакальными NMC в этой когорте. 7 С 2012 г. в регистр было зарегистрировано больше случаев НМЦ, особенно связанных с головой и шеей (n = 29). Чтобы определить предпочтительные стратегии ведения, мы стремились определить клиническую картину, лечение и исходы 48 пациентов с HNNMC из реестра. Здесь представлены клинико-патологические особенности, схемы лечения и исходы у 40 поддающихся оценке пациентов с HNNMC.

Материалы и методы

Регистр срединной карциномы NUT

Международный регистр NMC был создан в 2010 году, и включенные в это исследование пациенты с NMC были идентифицированы путем направления в рамках консультации для получения клинической помощи для диагностики или лечения. Пациенты не были идентифицированы с помощью литературного поиска или добавлены из опубликованных случаев. Пациенты NMC до 2010 года были идентифицированы аналогичным образом путем направления к специалисту или путем скрининга архивных образцов патологии в одном из наших учреждений, 9, 14 , и ретроспективно зарегистрированы в реестре NMC.Число пациентов, ретроспективно включенных в исследование до 2010 г., составляет 19, а пациентов, включенных в исследование в 2010 г. или позже, – 29 человек. Регистр является международным; зарегистрированные пациенты приехали из Северной Америки, Южной Америки, Европы, Азии и Австралии. Для регистрации в Реестре нет географических ограничений.

Пациенты

С января 1993 года по декабрь 2014 года мы идентифицировали 48 пациентов с HNNMC среди 107 пациентов (45%) в Международном регистре NMC. Пациенты с HNNMC определялись как пациенты с опухолями, происходящими из головы и шеи, демонстрирующими аберрантную экспрессию NUT, продемонстрированную IHC, перестройку NUT , показанную флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), слияние BRD4-NUT с помощью обратной транскриптазы (RT) – ПЦР, или цитогенетический t (15; 19) при карциноме. 1 Гистология и иммуногистохимия были рассмотрены для всех случаев доктором Френчем. Из этих 48 пациентов 19 были зарегистрированы в нашем предыдущем исследовании 7 , а о 29 ранее не сообщалось.

Анкета из реестра была отправлена ​​лечащим врачам для выяснения демографических, клинических, лечебных и исходных переменных. Данные по исходам были предоставлены для 40 пациентов. Утверждение Международного реестра NMC (www.nmcregistry.org), включая ретроспективный и проспективный анализ данных пациентов NMC, было получено от Институционального наблюдательного совета Института рака Дана-Фарбер (Бостон, Массачусетс).Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования.

Данные пациентов, включая демографические данные, данные клинической стадии (место первичной опухоли, поражение лимфатических узлов и расположение метастазов), терапевтические вмешательства и ответ на лечение, были взяты из анкет, заполненных лечащим врачом, и проанализированы в совокупности. Первоначальная терапия определялась как лечение, проводимое от первоначального диагноза до первого рецидива или прогрессирования. Хирургический объем был классифицирован как полная резекция с отрицательными краями (резекция R0), полная резекция (резекция всего видимого видимого поражения, несмотря на наличие микроскопического резидуального поражения), удаление опухоли (наличие макроскопической резидуальной болезни).Химиотерапия была разделена на схемы, содержащие либо платину, либо схемы, содержащие антрациклины и неплатиновые алкилирующие агенты. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) измерялась как время от первоначального диагноза NMC до момента первого рецидива заболевания, прогрессирования или смерти или до последнего контакта, если ни одно из этих событий не произошло. Общая выживаемость (ОС) определялась как время от постановки диагноза до момента смерти или до последнего контакта. Клинические реакции на начальную терапию были классифицированы как полные или частичные, стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание в соответствии с клинической оценкой лечащего врача. Подтверждение диагноза было получено в отчетах о патологии, а фактическая гистология была проанализирована при наличии. Случаи были разделены на 3 гистопатологические категории: карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, карцинома без плоскоклеточной дифференцировки и другая гистология.

Статистический анализ

Был проведен анализ факторов, потенциально связанных с ВБП или ОС, с использованием графиков Каплана-Мейера и лог-ранговых тестов. Двухлетние оценки PFS и OS были представлены с 95% доверительным интервалом (ДИ).Для получения нескорректированных и скорректированных результатов было проведено регрессионное моделирование пропорциональных рисков Кокса для прогнозирования ВБП и ОС, в которых анализировались отдельные предикторы ВБП и ОС с одновременным включением в модель возраста и размера опухоли и без них. Сообщалось о коэффициентах опасности и 95% доверительном интервале. Использовалась версия SAS 9.4.

Результаты

Демографические и опухолевые характеристики

Демографические и опухолевые характеристики были доступны для всех 48 пациентов. Диагноз HNNMC резко увеличился с 2012 года с увеличением доли взрослых случаев (диагностированных в 18 лет и старше) ().Средний возраст составлял 21,9 года (диапазон 0,1–81,7), при этом преобладали женщины (1,5: 1). В 57% случаев очаг опухоли имел синоназальное происхождение, а другие участки включали носоглотку (n = 3), ротоглотку (n = 1), гипофаринкс (n = 1), гортань (n = 1), слюнную железу (n = 2) и неизвестные первичные участки. (n = 5). Слияние BRD4-NUT было обнаружено в 86%. Гистология была классифицирована у 49% пациентов как карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, тогда как у 43% была карцинома без плоскоклеточной дифференцировки, а у 8% – другая гистология. Что касается диагностики НМЦ, мы обнаружили, что 16 из 46 (35%) пациентов, для которых известен первоначальный и окончательный диагнозы, на самом деле изначально имели диагноз НМЦ.Первоначальный диагноз у оставшихся 30 (65%) пациентов перечислен в дополнительной таблице 1 и включал, как правило, «низкодифференцированную карциному» (n = 8), «низкодифференцированную плоскоклеточную карциному» (n = 6) и недифференцированную карциному придаточных пазух носа (n = n). = 5). На момент постановки диагноза 26% имели метастазы в регионарные лимфоузлы, 6% – отдаленные метастазы и 12% – и то, и другое. На момент постановки диагноза средний размер первичной опухоли составлял 5,2 см.

Диагностика HNNMC у взрослых и детей в год.

Лечение

Подробная информация о лечении была доступна для 39 из 48 пациентов.Все пациенты получали хирургическое вмешательство, лучевую терапию или химиотерапию либо в виде отдельных препаратов, либо в комбинации в рамках начального лечения. Поскольку для NMC не существует установленной схемы лечения, лечение было выбрано на основании решения врача и индивидуальных факторов. Из 24 пациентов, перенесших операцию, у пяти пациентов была проведена полная резекция опухоли с отрицательными краями, у девяти – общая резекция, а у 10 – удаление опухоли (субтотальная резекция). Двадцать девять пациентов прошли лучевую терапию.Тридцать три пациента получили химиотерапию, из них 27 – препараты платины.

Большинство пациентов получали интенсивную начальную комплексную терапию (n = 28, 72%), состоящую из различных комбинаций хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. Для целей этого исследования лечение было разделено на три основные категории в соответствии с первоначальной стратегией определения последовательности терапевтических методов: 1) Начальная операция (S) с адъювантной химиолучевой терапией (CRT) или без нее (n = 22) или без нее (n = 22, 56%), 2) начальная лучевая терапия с или без сопутствующей химиотерапии (СРТ) (n = 6, 15%), или 3) начальная химиотерапия отдельно или с последующей S, ЛТ или СРТ (n = 11, 28%).Из 22 пациентов, перенесших первоначальную операцию, одному пациенту была проведена только операция без адъювантной терапии, 19 получили послеоперационное адъювантное химиолучевое лечение с одновременной химиотерапией с использованием таких агентов, как цисплатин, и два пациента получили только послеоперационное адъювантное облучение. Шесть пациентов прошли начальную окончательную лучевую терапию: трое из этих пациентов получили только лучевую терапию, а три пациента получили лучевую терапию одновременно с химиотерапией. Одиннадцать пациентов получили начальную химиотерапию: семь получили только химиотерапию, двое получили последующую операцию, один получил только последующее облучение, а один продолжил получать химиолучевую терапию.

Исходы

Данные об исходах были доступны для 40 из 48 случаев (). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 6,6 месяцев (диапазон 4,7–8,4). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 9,7 месяцев (диапазон 6,6–15,6). Двухлетняя ВБП составила 26% (95% ДИ 13–40). Двухлетняя выживаемость составила 30% (95% ДИ 16–46). Медиана наблюдения составила 8,3 месяца (диапазон 2,1–30,0) для всей когорты и 19,2 месяца (диапазон 2,0–79,0) для живых пациентов. Не было статистически значимых различий в PFS или OS по возрасту, полу, локализации опухоли, размеру, гистологии, наличию поражения шейных лимфатических узлов или транслокации BRD4-NUT ().

Таблица 1

Расчетная двухлетняя ВБП и ОВ в зависимости от характеристик пациента и лечения

N 2-летняя ВБП% (95% ДИ) P * 2-летняя OS% ( 95% ДИ) P *

Общий 40 26 (13, 40) 30 (16, 46)

Возраст 17 лет или моложе 16 31 (11, 54) 0. 35 41 (17, 65) 0,11
18 лет и старше 22 19 (6, 38) 21 (7, 41)

Пол Женский 24 31 (14, 50) 0,41 38 (18, 57) 0,42
Мужской 16 ) 23 (7, 46)

Участок Полость носа и околоносовые пазухи 17 26 (8, 48) 0. 24 23 (7, 46) 0,08
Прочие 12 42 (15, 67) 49 (15, 77)

Размер Менее 6 см 18 33 (14, 55) 0,17 42 (20, 64) 0,24
6 см или больше 10 1, 40) 22 (3, 51)

Гистология Карцинома с плоскоклеточным дифференциалом 14 36 (13, 59) 0. 61 36 (13, 59) 0,84
Карцинома без плоскоклеточного дифференциала или другой гистологии 14 8 (1, 29) 8 (0,5, 29)

NUT-транслокация BRD4-NUT 29 18 (7, 34) 0,25 20 (7, 37) 0,28
(100, 100) 100 (100, 100)
NSD3-ГАЙКА 2 0 50 (1, 91)
ГАЙКА-вариант 1 0 1 0

Отдаленные метастазы при постановке диагноза Отсутствуют 30 31 (16, 48) 0. 02 36 (18, 54) 0,06
Присутствует 5 0 0

Лимфатические узлы шеи при диагностике Отсутствуют 24 35 (17, 54) 0,26 39 (20 58) 0,54
Присутствуют 13 , 39) 23 (4, 51)

Стратегия начального лечения Хирургия +/- последующее химиолучевое или лучевое лечение 22 43 (22, 63) 0. 07 50 (27, 79) 0,04
Химиотерапия +/– последующая операция или облучение 11 9 (1, 33) 18 (3, 44)
Радиация + / – одновременная химиотерапия 6 0 0

Хирургический Да 24 44 (23, 63) 0,005 50 (28, 69) 0,003


15 0 7 (0, 26)

Объем хирургической резекции Нет 15 0 0. 01 7 (0, 26) 0,01


Удаление массы (субтотальная резекция) 10 23 (4, 52) 37 (7, 69)


Итого брутто 9 44 (14, 72) 44 (14, 72)


В комплекте с отрицательными полями (R0) 5 80 (20, 97) 80 (20, 97)

Размер полей Без отрицательных полей 18 24 (8, 46) 0. 03 30 (9, 55) 0,06


Отрицательные поля 5 80 (20, 97) 80 (20, 97)

Излучение Да 29 29 (14, 46) 0,37 34 (16, 53) 0,12


Нет 10 20 (3, 48) 20 (3, 48)

Химиотерапия Да 33 25 (12, 41) 0. 79 30 (14, 48) 0,70


Нет 6 33 (5, 68) 33 (5, 68)

Тип химиотерапии Антрациклин 6 33 (5, 68) 0,76 67 (20, 90) 0,56


Нет антрациклина 25 25 (10, 43) 23 (7, 43)

Платина 27 23 (10, 41) 0. 59 25 (10, 45) 0,49


Нет платины 6 33 (4, 67) 50 (11, 80)

Лучший ответ на стратегию начального лечения Полный ответ 10 80 (41, 95) <0,0001 80 (41, 95) <0,0001


Частичный ответ 9 11 (1, 39) 35 (6, 67)


Стабильная болезнь 0 0 0


Прогресс 19 5 (0, 21) 5 (0, 21)

Наличие отдаленных метастазов было связано с 2-летней ВБП и 2-летней ОС 0%. Неэффективность лечения при первом рецидиве или прогрессировании оценивалась в 21 случае; у трех пациентов (14%) было изолированное локорегиональное заболевание, у семи (33%) было изолированное отдаленное заболевание и у 11 (52%) развилось как локорегиональное, так и отдаленное заболевание.

Клинический ответ на начальную терапию был зарегистрирован у 38 пациентов. Лучшим ответом на начальную терапию был полный ответ у 10 пациентов, частичный ответ у девяти пациентов и прогрессирующее заболевание у 19 пациентов. Из 10 пациентов с полным ответом восемь пациентов были живы на момент последнего наблюдения без признаков заболевания (NED): одному пациенту была проведена только операция (NED через 23 месяца), одному пациенту была сделана операция, а затем адъювантная лучевая терапия (NED через 72 месяца) , и шесть пациентов перенесли операцию с последующим послеоперационным адъювантным химиолучевым лечением (NED через 14, 15, 17, 18, 35, 78 месяцев).У оставшихся двух пациентов с полным ответом на начальную терапию прогрессирование наблюдалось через 6 месяцев после постановки диагноза и они умерли от болезни (OS 8 и 9 месяцев), и оба пациента завершили лечение хирургическим вмешательством с последующим послеоперационным адъювантным химиолучевым лечением. Для сравнения, из девяти пациентов с частичным ответом только трое были живы при последнем наблюдении, а из 19 пациентов с прогрессирующим заболеванием ни один не был жив при последнем наблюдении. Лучший ответ на начальную терапию был связан со статистически значимо более высокой ВБП (p <0.0001) и OS (p <0,0001) (). Ответ не был существенно связан с возрастом, полом, гистологией опухоли, подтипом транслокации NUT , локализацией опухоли или поражением шейных лимфатических узлов.

Влияние терапии

Хирургическая резекция, степень хирургической резекции, отрицательные границы и лучший ответ на начальную стратегию лечения были значительно связаны с улучшением PFS и OS () в нашем ретроспективном анализе этой небольшой группы пациентов. Пациенты, перенесшие операцию, имели 2-летнюю выживаемость 50%, в то время как у тех, у кого не было 2-летней ОС 7%, p = 0.003. Примечательно, что степень хирургической резекции значимо ассоциировалась с ВБП и ОВ () дифференцированно; 2-летняя общая выживаемость для пациентов с отрицательными границами составила 80%, общая резекция с положительными границами составила 44%, удаление опухоли – 37% и отсутствие хирургического вмешательства – 7% (). Лучевая терапия и химиотерапия, включая тип химиотерапии (антрациклин или цисплатин), не были связаны с различиями в PFS или OS.

Секвенирование стратегии первоначального лечения также было статистически значимо связано с выживаемостью.Пациенты, перенесшие начальную операцию с последующей лучевой терапией или без нее, имели 2-летнюю выживаемость 50% (11/22) (95% ДИ 27–79%), тогда как пациенты, у которых была начальная химиотерапия с последующей последующей операцией или лучевой терапией, были 2-летняя ОВ 18% (2/11) (95% ДИ 3–44%), и пациенты, которые прошли начальную лучевую терапию с химиотерапией или без нее, имели 2-летнюю ОВ 0% (0/6) (p = 0,04). ) ().

Общая выживаемость в соответствии с первоначальной стратегией лечения. Вероятность ОС представлена ​​для пациентов с HNNMC в соответствии с исходной стратегией лечения, состоящей из начальной лучевой терапии, начальной химиотерапии или начальной операции.

Чтобы определить факторы, независимо прогностические для ВБП и ОС, был проведен многомерный анализ выбранных предикторов ВБП и ОС с поправкой на возраст и размер опухоли и без них (). Стратегия начального лечения, включающая начальную операцию, оставалась прогностической для ОВ даже после корректировки на возраст и размер опухоли (HR = 0,35 (95% ДИ 0,13–0,90) p = 0,03) (). Первичная операция также имела независимый прогностический прогноз для OS (HR = 0,36 (95% CI 0,15–0,83) p = 0,01) и PFS (HR = 0,24 (95% CI 0,09–0).68) (p = 0,007) после поправки на поражение шейных лимфатических узлов. Полная резекция с отрицательными границами также независимо предсказывала ВБП и ОС после поправки на возраст и размер опухоли ().

Таблица 2

Отношения рисков для выбранных предикторов ВБП и ОВ, нескорректированные и скорректированные с учетом возраста и размера опухоли

9018 9018 0,08) 0,08 .74 (0,90, 8,30)

2,43 (0,64, 9,19)

PFS OS
Не скорректированный HR % ) Значение P Скорректированное значение HR ** (95% ДИ) Значение P Неадаптированное значение HR * (95% ДИ) Значение P Скорректированное HR ** (95% ДИ ) Значение P
Возраст 17 лет или младше 0.70 (0,33, 1,50) 0,36 0,51 (0,22, 1,17) 0,11
Размер опухоли 6 см и более 1.8718 1.8718 90 1,75 (0,68, 4,49) 0,24
Шейные лимфатические узлы 1,54 (0,72, 3,32) 0,27 2,09 (0,8183, 5,304)28 (0,58, 2,82) 0,54 1,85 (0,68, 5,05) 0,23
Мужской 1,35 (0,66, 2,78) 0,41 1,6 (0,52, 4,91) 0,4 (0,65, 2,86) 0,42 1,32 (0,41, 4,32) 0,64
Расположение носовой полости и околоносовых пазух 1,74 (0,68, 4,48) 0,25 9 2,218 (0,54) 0,26 2,48 (0,86, 7.12) 0,09 8,90 (1,27, 62,50) 0,03
Гистология карциномы с плоскоклеточной дифференцировкой 0,80 (0,34, 1,88) 0,61 1,06 (0,32, 3,5184)

(0,39, 2,14) 0,84 1,14 (0,33, 3,91) 0,83
Дистанционные метастазы 3,16 (1,14, 8,77) 0,03 2,82 (0,8185 0,08 2,31 (0,62, 8,59) 0,21
Первичная операция +/- последующее химиолучевое или лучевое лечение 0,42 (0,20, 0,90) 0,03 0,44 (0,14) 1,09) 0,07 0,38 (0,17, 0,84) 0,02 0,35 (0,13, 0,90) 0,03
Полная резекция с отрицательными полями (R0) 0,27 (0,11, 0,6184) 0,27 (0185, 0,618) 0.33 (0,12, 0,89) 0,03 0,29 (0,12, 0,74) 0,01 0,32 (0,12, 0,88) 0,03
Частичная резекция 1,74 (0,65, 4,6184

) 0,19 1,59 (0,55, 4,59) 0,39 2,34 (0,46, 11,95) 0,31
Антрациклиновая химиотерапия 0,77 1,05 (0,24, 4.58) 0,95 0,66 (0,22, 1,97) 0,45 0,87 (0,16, 4,61) 0,88
Платиновая химиотерапия 0,79 (0,33, 1,88) 0,6 0,6 9018 3,34) 0,74 1,01 (0,41, 2,53) 0,98 1,13 (0,21, 5,94) 0,89

В рамках исследовательского анализа мы изучили взаимосвязь между первоначальной операцией и размером опухоли, чтобы определить, эффект операции может зависеть от размера опухоли.Взаимодействие между начальной операцией и размером опухоли присутствовало для PFS (p = 0,06) и OS (p = 0,02), указывая на то, что влияние начальной операции зависело от размера опухоли. В нашей группе пациентов первоначальная операция оказалась благоприятной для небольших опухолей, но не для больших опухолей. Например, для опухолей размером менее 6 см первоначальная операция была связана со значительно более высоким PFS (HR = 0,21 (95% ДИ 0,06–0,69) p = 0,01) и OS (HR = 0,13 (95% CI 0,03–0,5) p = 0,005) (). Для опухолей размером 6 см и более первоначальная операция не была связана со значительным защитным эффектом на ВБП (HR = 1.17 (95% ДИ 0,27–5,16) p = 0,83) или OS (HR = 1,2 (95% ДИ 0,26–5,13), p = 0,84) (). Это интересно, но мы понимаем, что нельзя сделать однозначных выводов из-за небольшого размера выборки.

Влияние хирургической резекции на PFS (A) и OS (B) для пациентов с HNNMC в зависимости от размера первичной опухоли (меньше 6 см или больше или равно 6 см).

Обсуждение

NMC – чрезвычайно агрессивный и редкий генетически определенный подтип плоскоклеточного рака головы и шеи примерно в 45% случаев.Чтобы определить клиническую картину и оптимальные подходы к лечению, мы провели ретроспективный анализ всех случаев HNNMC в Международном регистре NMC. Наше исследование представляет собой самую большую когорту HNNMC, о которой сообщалось на сегодняшний день, поскольку существующая литература по HNNMC в основном ограничивается отдельными сообщениями о случаях с ограниченными данными о лечении или последующем наблюдении. 15–21 Частота диагностики HNNMC, по всей видимости, увеличивается, особенно с 2012 г., и доля взрослых с этим диагнозом также растет.Это может быть следствием систематической ошибки в сообщении после недавнего описания NMC в голове и шее 8, 9, 22 и улучшенной диагностической доступности простого высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического окрашивания для продукта гена NUT с использованием коммерчески доступного клинического препарата. антитело. 5 Растущее число диагнозов в сочетании с тем фактом, что почти две трети случаев HNNMC в этой когорте изначально были диагностированы неправильно, предполагает, что NMC остается нераспознанным. Мы обнаружили, что наиболее частыми неправильными первоначальными гистологическими диагнозами, предшествующими последующему диагнозу HNNMC, были низкодифференцированная карцинома (n = 8) и низкодифференцированная плоскоклеточная карцинома (n = 6).Это говорит о том, что клиницисты должны рассматривать NMC при любой карциноме HN с плохо дифференцированным компонентом или с клинически агрессивным поведением. Большинство пациентов с HNNMC обращаются с местнораспространенным заболеванием, и средний размер опухоли на момент постановки диагноза превышает 5 см. В отличие от большинства видов рака HN, HNNMC по неясным причинам поражает женщин больше, чем мужчин. Результаты выживаемости плохие, медиана выживаемости составляет 9,7 месяцев, хотя при историческом сравнении это оказывается лучше, чем грудной NMC. 7

На выживаемость, по-видимому, влияет выбор лечения и стратегия первоначального терапевтического секвенирования. Первоначальная хирургическая резекция и степень хирургической резекции (отрицательные поля) были значительно связаны с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью. В нашей когорте хирургическая резекция оказалась полезной для выживания для большинства пациентов, особенно с опухолями размером менее 6 см, и эта связь не зависела от возраста пациента и поражения лимфатических узлов шеи.Эти данные следует интерпретировать с осторожностью, учитывая ограниченный размер этой когорты и отсутствие перспективных сравнений. Возможно, что, поскольку регистрация в Международном регистре NMC является добровольной и не включает систематическое тестирование всех плоскоклеточных карцином HN на реаранжировку NUT , пациенты в этой когорте регистра могут не полностью отражать поведение всех HNNMC.

Первоначальная лучевая терапия или химиотерапия не были связаны со значительным улучшением показателей выживаемости, однако они могут иметь значение в качестве адъювантной терапии.Дополнительные преимущества и роль послеоперационной адъювантной терапии неясны, поскольку все, кроме одного пациента в нашей когорте, перенесшие хирургическую резекцию, получили послеоперационное адъювантное облучение или химиолучевую терапию. Наши результаты соответствуют принятым парадигмам лечения, используемым для других агрессивных опухолей носовых пазух, таких как недифференцированные карциномы носовых пазух (SNUC), при которых лучшие результаты выживаемости и показатели местного контроля достигаются, когда полная хирургическая резекция включается в комплексное лечение. 23–25 HNNMC кажется более агрессивным (2-летняя скорость OS 30% в нашей серии) по сравнению с SNUC (2-летняя скорость OS ~ 47% 24 , 5-летняя OS 45% 26 ), подчеркивая необходимость оперативной мультидисциплинарной оценки в специализированных центрах (хирургическая, лучевая и медицинская онкология) для всех пациентов с диагнозом HNNMC.

Наши результаты показывают, что первоначальный выбор лечения и секвенирование при HNNMC имеют решающее значение на основании наблюдения, что ответ на начальную терапию был связан с улучшением выживаемости.В нашей когорте только 10 пациентов достигли полного ответа на начальную терапию, и все они перенесли операцию. Единственными выжившими в течение длительного периода времени в нашей серии (выживаемость 35, 72, 78 месяцев) были те, кому была сделана первичная операция. Опять же, несмотря на эти убедительные результаты, интерпретацию следует проводить с осторожностью, учитывая небольшой размер и ретроспективный характер исследования.

Никакие другие клинические или патологические признаки, включая тип транслокации NUT или подход к лечению, включая тип режима химиотерапии, не были связаны с результатами выживания.Отсутствие ассоциации результата с типом транслокации может быть связано с отсутствием достаточной статистической мощности, поскольку у большинства пациентов в нашей серии была транслокация BRD4-NUT (86%), а у меньшинства – BRD3-NUT ( n = 2), сплавы NSD3-NUT (n = 2) и NUT -вариант (n = 2). Примечательно, что двое из трех выживших в течение длительного периода имели опухоли BRD3-NUT , и при сравнении пациентов с BRD3-NUT и всеми другими типами транслокаций наблюдалась пограничная статистически значимая разница в PFS и OS (p = 0.05). В нашей серии использовались многие схемы системной терапии, включая платину, антрациклины, алкилирующие агенты в различных комбинациях, однако ни один агент не был связан с улучшенными результатами.

Общие неудовлетворительные результаты лечения этой геномно управляемой опухоли подчеркивают необходимость молекулярно-направленной терапии как многообещающей терапевтической стратегии. Препараты-миметики ацетил-гистона, называемые BET или ингибиторами бромодомена, действуют путем конкурентного ингибирования связывания BRD-NUT с хроматином, предотвращая его способность активировать эти онкогенные гены-мишени. 10, 27 Первые в своем классе ингибиторы БЭТ прямого действия активны в моделях ксенотрансплантатов NMC и у людей. 13, 27 По крайней мере, три фазы I клинических испытаний в США ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01587703”, “term_id”: “NCT01587703”}} NCT01587703 , {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01987362”, “term_id”: “NCT01987362”}} NCT01987362, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs” : {“text”: “NCT02431260”, “term_id”: “NCT02431260”}} NCT02431260) и Европе ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT02259114”, “term_id “:” NCT02259114 “}} NCT02259114, {” type “:” клиническое испытание “,” attrs “: {” text “:” NCT01587703 “,” term_id “:” NCT01587703 “}} NCT01587703) в настоящее время оценивают ингибиторы бромодомена в пациенты с НМЦ.Кроме того, ингибиторы гистондеацетилазы продемонстрировали доклиническую и клиническую активность в NMC, и в США проводится клиническое испытание с участием пациентов с NMC, у которых ингибиторы бромодоменов неэффективны ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {” текст “:” NCT02307240 “,” term_id “:” NCT02307240 “}} NCT02307240). 12, 28 Если это будет сочтено эффективным, будет критически важно включить эти новые агенты в парадигмы лечения HNNMC.

Интенсивное лечение и результаты выживаемости при NUT срединной карциноме (NMC) головы и шеи (HN)

Реферат

Предпосылки

Срединная карцинома NUT (NMC) – это редкий и часто встречающийся агрессивно генетически охарактеризованный подтип плоскоклеточной карциномы от головы и шеи (HN).Характеристики HNNMC и оптимальное управление неясны.

Методы

Мы провели ретроспективный обзор всех известных случаев HNNMC в Международном регистре NMC, данные по состоянию на 31 декабря 2014 г. Из 48 последовательных пациентов, пролеченных в 1993–2014 гг., Были доступны клинико-патологические переменные и исходы у 40 пациентов. Анализы, самая большая когорта HN NMC, изученная на сегодняшний день. Была проанализирована общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с характеристиками пациента и лечением.

Результаты

Мы выявили пятикратное увеличение числа диагнозов HNNMC с 2011 по 2014 годы. Средний возраст составлял 21,9 года (диапазон 0,1–81,7), мужчины: женщины составляли 40%: 60%, а 86% имели BRD4- ГАЙКА fusion. Первоначальное лечение представляло собой начальную операцию (S) +/- адъювантную химиолучевую терапию (CRT) или адъювантную лучевую терапию (RT) (56%), начальную RT +/- химиотерапию (C) (15%) или начальную C +/- S или RT. (28%). Медиана ВБП составила 6,6 месяца (диапазон 4,7–8,4). Медиана ОВ составила 9,7 месяца (диапазон 6,6–15,6). Двухлетняя ВБП составила 26% (95% ДИ, 13–40%).Двухлетняя ОВ составила 30% (95% ДИ, 16–46%). Начальная S +/- послеоперационная CRT или RT (p = 0,04) и полная резекция с отрицательными границами (p = 0,01) были значимыми предикторами улучшения OS даже после поправки на возраст, размер опухоли и лимфаденопатию шеи. Исходная RT или C и тип транслокации NUT не были связаны с исходом.

Выводы

HNNMC предвещает плохой прогноз. Агрессивная начальная хирургическая резекция +/- послеоперационная CRT или RT была связана со значительным увеличением выживаемости.Одних только C или RT часто бывает недостаточно.

Ключевые слова: белок NUT, BRD4, BRD3, карцинома средней линии NUT, рак головы и шеи

Введение

Карцинома средней линии NUT (NMC) – это редкий и агрессивный генетически определенный подтип плоскоклеточного рака, характеризующийся хромосомной перестройкой NUT ген (он же NUTM1 , Chr15orf55 ). 1 Характерная соматическая транслокация t (15:19), которая позиционирует NUT в рамке считывания с BRD4 , повсеместно экспрессируемым коактиватором транскрипции, была впервые идентифицирована в 2003 году. 2 Около 30% NMC не имеют перегруппировки BRD4 и называются вариантами NUT , при этом NUT часто сливается с BRD3 , 3 или NUT сливается с геном, отличным от BRD . например NSD3 . 4 NMC – это низкодифференцированные опухоли с различной степенью плоскоклеточной дифференцировки. Диагноз ставится путем демонстрации перегруппировки NUT с помощью молекулярного анализа, включая ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или цитогенетический анализ. 1 В качестве альтернативы было показано, что иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание моноклональным антителом к ​​NUT (C52, Cell Signaling) является 100% специфичным и 87% чувствительным 5 для диагностики NMC. Таким образом, положительное окрашивание NUT IHC само по себе является диагностическим признаком NMC. 6

NMC считается наиболее клинически агрессивным типом плоскоклеточной карциномы, и большинство пациентов умирают от быстрого прогрессирования заболевания с ранними метастазами в локальные и отдаленные участки.Более 80% пациентов умирают в течение одного года после постановки диагноза, несмотря на интенсивное лечение, что подчеркивает необходимость эффективного лечения этого заболевания. 7 NMC обычно возникает из структур средней линии грудной клетки или из головы и шеи (HN). Первоначально НМЦ был описан у детей и подростков, однако в последние годы, похоже, все чаще диагностируется у взрослых. 7 Фактическая заболеваемость NMC неясна и почти наверняка недооценена. Фактически, до 18% недифференцированных карцином головы и шеи являются НМЦ. 8, 9

Исследования NMC in vitro продемонстрировали, что слитые белки NUT управляют ростом опухоли и блокируют дифференцировку за счет аберрантного ацетилирования гистонов способом, зависящим от нацеливания генов MYC и TP63 бромодоменами BRD . 3, 10–12 По уникальному механизму ацетил-гистоновые связывающие бромодомены BRD4 привязывают NUT к хроматину, управляя ацетилированием массивных областей хроматина посредством рекрутирования p300, гистонацетил-трансферазы, с помощью NUT.Эти так называемые «мегадомены» запускают транскрипцию лежащих в основе генов как напрямую, так и через активацию всех их регуляторных доменов, включая энхансеры, усиливая экспрессию ключевых онкопротеинов, таких как MYC, p63 и MED24. 10 Низкомолекулярные ингибиторы бромодомена BET, нацеленные на BRD4-NUT, находятся в стадии разработки и включают пациентов с NMC в клинические испытания. Хотя в первоначальном отчете указано, что по крайней мере один из этих препаратов, OTX015 (OncoEthix / Merck), по-видимому, обладает некоторой эффективностью в качестве единственного агента для лечения НМЦ человека, на данном этапе это неясно из-за ограниченного числа пациентов и отсутствия клинических испытаний. данных, является ли только этот класс наркотиков более эффективным, чем другие традиционные стратегии. 13

На протяжении более десяти лет мы служили основным диагностическим центром для NMC, а в 2010 году мы создали международный реестр NMC для анализа клинических и патологических данных в совокупности с целью информирования о естественной истории, терапевтических вмешательствах и результатах. Ранее мы сообщали о 63 случаях НМЦ, в которых общая средняя выживаемость составила 6,7 месяцев. 7 Несколько лучшие результаты наблюдались для пациентов с HNNMC (n = 19) по сравнению с торакальными NMC в этой когорте. 7 С 2012 г. в регистр было зарегистрировано больше случаев НМЦ, особенно связанных с головой и шеей (n = 29). Чтобы определить предпочтительные стратегии ведения, мы стремились определить клиническую картину, лечение и исходы 48 пациентов с HNNMC из реестра. Здесь представлены клинико-патологические особенности, схемы лечения и исходы у 40 поддающихся оценке пациентов с HNNMC.

Материалы и методы

Регистр срединной карциномы NUT

Международный регистр NMC был создан в 2010 году, и включенные в это исследование пациенты с NMC были идентифицированы путем направления в рамках консультации для получения клинической помощи для диагностики или лечения.Пациенты не были идентифицированы с помощью литературного поиска или добавлены из опубликованных случаев. Пациенты NMC до 2010 года были идентифицированы аналогичным образом путем направления к специалисту или путем скрининга архивных образцов патологии в одном из наших учреждений, 9, 14 , и ретроспективно зарегистрированы в реестре NMC. Число пациентов, ретроспективно включенных в исследование до 2010 г., составляет 19, а пациентов, включенных в исследование в 2010 г. или позже, – 29 человек. Регистр является международным; зарегистрированные пациенты приехали из Северной Америки, Южной Америки, Европы, Азии и Австралии.Для регистрации в Реестре нет географических ограничений.

Пациенты

С января 1993 года по декабрь 2014 года мы идентифицировали 48 пациентов с HNNMC среди 107 пациентов (45%) в Международном регистре NMC. Пациенты с HNNMC определялись как пациенты с опухолями, происходящими из головы и шеи, демонстрирующими аберрантную экспрессию NUT, продемонстрированную IHC, перестройку NUT , показанную флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), слияние BRD4-NUT с помощью обратной транскриптазы (RT) – ПЦР, или цитогенетический t (15; 19) при карциноме. 1 Гистология и иммуногистохимия были рассмотрены для всех случаев доктором Френчем. Из этих 48 пациентов 19 были зарегистрированы в нашем предыдущем исследовании 7 , а о 29 ранее не сообщалось.

Анкета из реестра была отправлена ​​лечащим врачам для выяснения демографических, клинических, лечебных и исходных переменных. Данные по исходам были предоставлены для 40 пациентов. Утверждение Международного реестра NMC (www.nmcregistry.org), включая ретроспективный и проспективный анализ данных пациентов NMC, было получено от Институционального наблюдательного совета Института рака Дана-Фарбер (Бостон, Массачусетс).Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования.

Данные пациентов, включая демографические данные, данные клинической стадии (место первичной опухоли, поражение лимфатических узлов и расположение метастазов), терапевтические вмешательства и ответ на лечение, были взяты из анкет, заполненных лечащим врачом, и проанализированы в совокупности. Первоначальная терапия определялась как лечение, проводимое от первоначального диагноза до первого рецидива или прогрессирования. Хирургический объем был классифицирован как полная резекция с отрицательными краями (резекция R0), полная резекция (резекция всего видимого видимого поражения, несмотря на наличие микроскопического резидуального поражения), удаление опухоли (наличие макроскопической резидуальной болезни).Химиотерапия была разделена на схемы, содержащие либо платину, либо схемы, содержащие антрациклины и неплатиновые алкилирующие агенты. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) измерялась как время от первоначального диагноза NMC до момента первого рецидива заболевания, прогрессирования или смерти или до последнего контакта, если ни одно из этих событий не произошло. Общая выживаемость (ОС) определялась как время от постановки диагноза до момента смерти или до последнего контакта. Клинические реакции на начальную терапию были классифицированы как полные или частичные, стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание в соответствии с клинической оценкой лечащего врача.Подтверждение диагноза было получено в отчетах о патологии, а фактическая гистология была проанализирована при наличии. Случаи были разделены на 3 гистопатологические категории: карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, карцинома без плоскоклеточной дифференцировки и другая гистология.

Статистический анализ

Был проведен анализ факторов, потенциально связанных с ВБП или ОС, с использованием графиков Каплана-Мейера и лог-ранговых тестов. Двухлетние оценки PFS и OS были представлены с 95% доверительным интервалом (ДИ).Для получения нескорректированных и скорректированных результатов было проведено регрессионное моделирование пропорциональных рисков Кокса для прогнозирования ВБП и ОС, в которых анализировались отдельные предикторы ВБП и ОС с одновременным включением в модель возраста и размера опухоли и без них. Сообщалось о коэффициентах опасности и 95% доверительном интервале. Использовалась версия SAS 9.4.

Результаты

Демографические и опухолевые характеристики

Демографические и опухолевые характеристики были доступны для всех 48 пациентов. Диагноз HNNMC резко увеличился с 2012 года с увеличением доли взрослых случаев (диагностированных в 18 лет и старше) ().Средний возраст составлял 21,9 года (диапазон 0,1–81,7), при этом преобладали женщины (1,5: 1). В 57% случаев очаг опухоли имел синоназальное происхождение, а другие участки включали носоглотку (n = 3), ротоглотку (n = 1), гипофаринкс (n = 1), гортань (n = 1), слюнную железу (n = 2) и неизвестные первичные участки. (n = 5). Слияние BRD4-NUT было обнаружено в 86%. Гистология была классифицирована у 49% пациентов как карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, тогда как у 43% была карцинома без плоскоклеточной дифференцировки, а у 8% – другая гистология. Что касается диагностики НМЦ, мы обнаружили, что 16 из 46 (35%) пациентов, для которых известен первоначальный и окончательный диагнозы, на самом деле изначально имели диагноз НМЦ.Первоначальный диагноз у оставшихся 30 (65%) пациентов перечислен в дополнительной таблице 1 и включал, как правило, «низкодифференцированную карциному» (n = 8), «низкодифференцированную плоскоклеточную карциному» (n = 6) и недифференцированную карциному придаточных пазух носа (n = n). = 5). На момент постановки диагноза 26% имели метастазы в регионарные лимфоузлы, 6% – отдаленные метастазы и 12% – и то, и другое. На момент постановки диагноза средний размер первичной опухоли составлял 5,2 см.

Диагностика HNNMC у взрослых и детей в год.

Лечение

Подробная информация о лечении была доступна для 39 из 48 пациентов.Все пациенты получали хирургическое вмешательство, лучевую терапию или химиотерапию либо в виде отдельных препаратов, либо в комбинации в рамках начального лечения. Поскольку для NMC не существует установленной схемы лечения, лечение было выбрано на основании решения врача и индивидуальных факторов. Из 24 пациентов, перенесших операцию, у пяти пациентов была проведена полная резекция опухоли с отрицательными краями, у девяти – общая резекция, а у 10 – удаление опухоли (субтотальная резекция). Двадцать девять пациентов прошли лучевую терапию.Тридцать три пациента получили химиотерапию, из них 27 – препараты платины.

Большинство пациентов получали интенсивную начальную комплексную терапию (n = 28, 72%), состоящую из различных комбинаций хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. Для целей этого исследования лечение было разделено на три основные категории в соответствии с первоначальной стратегией определения последовательности терапевтических методов: 1) Начальная операция (S) с адъювантной химиолучевой терапией (CRT) или без нее (n = 22) или без нее (n = 22, 56%), 2) начальная лучевая терапия с или без сопутствующей химиотерапии (СРТ) (n = 6, 15%), или 3) начальная химиотерапия отдельно или с последующей S, ЛТ или СРТ (n = 11, 28%).Из 22 пациентов, перенесших первоначальную операцию, одному пациенту была проведена только операция без адъювантной терапии, 19 получили послеоперационное адъювантное химиолучевое лечение с одновременной химиотерапией с использованием таких агентов, как цисплатин, и два пациента получили только послеоперационное адъювантное облучение. Шесть пациентов прошли начальную окончательную лучевую терапию: трое из этих пациентов получили только лучевую терапию, а три пациента получили лучевую терапию одновременно с химиотерапией. Одиннадцать пациентов получили начальную химиотерапию: семь получили только химиотерапию, двое получили последующую операцию, один получил только последующее облучение, а один продолжил получать химиолучевую терапию.

Исходы

Данные об исходах были доступны для 40 из 48 случаев (). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 6,6 месяцев (диапазон 4,7–8,4). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 9,7 месяцев (диапазон 6,6–15,6). Двухлетняя ВБП составила 26% (95% ДИ 13–40). Двухлетняя выживаемость составила 30% (95% ДИ 16–46). Медиана наблюдения составила 8,3 месяца (диапазон 2,1–30,0) для всей когорты и 19,2 месяца (диапазон 2,0–79,0) для живых пациентов. Не было статистически значимых различий в PFS или OS по возрасту, полу, локализации опухоли, размеру, гистологии, наличию поражения шейных лимфатических узлов или транслокации BRD4-NUT ().

Таблица 1

Расчетная двухлетняя ВБП и ОВ в зависимости от характеристик пациента и лечения

N 2-летняя ВБП% (95% ДИ) P * 2-летняя OS% ( 95% ДИ) P *

Общий 40 26 (13, 40) 30 (16, 46)

Возраст 17 лет или моложе 16 31 (11, 54) 0.35 41 (17, 65) 0,11
18 лет и старше 22 19 (6, 38) 21 (7, 41)

Пол Женский 24 31 (14, 50) 0,41 38 (18, 57) 0,42
Мужской 16 ) 23 (7, 46)

Участок Полость носа и околоносовые пазухи 17 26 (8, 48) 0.24 23 (7, 46) 0,08
Прочие 12 42 (15, 67) 49 (15, 77)

Размер Менее 6 см 18 33 (14, 55) 0,17 42 (20, 64) 0,24
6 см или больше 10 1, 40) 22 (3, 51)

Гистология Карцинома с плоскоклеточным дифференциалом 14 36 (13, 59) 0.61 36 (13, 59) 0,84
Карцинома без плоскоклеточного дифференциала или другой гистологии 14 8 (1, 29) 8 (0,5, 29)

NUT-транслокация BRD4-NUT 29 18 (7, 34) 0,25 20 (7, 37) 0,28
(100, 100) 100 (100, 100)
NSD3-ГАЙКА 2 0 50 (1, 91)
ГАЙКА-вариант 1 0 1 0

Отдаленные метастазы при постановке диагноза Отсутствуют 30 31 (16, 48) 0.02 36 (18, 54) 0,06
Присутствует 5 0 0

Лимфатические узлы шеи при диагностике Отсутствуют 24 35 (17, 54) 0,26 39 (20 58) 0,54
Присутствуют 13 , 39) 23 (4, 51)

Стратегия начального лечения Хирургия +/- последующее химиолучевое или лучевое лечение 22 43 (22, 63) 0.07 50 (27, 79) 0,04
Химиотерапия +/– последующая операция или облучение 11 9 (1, 33) 18 (3, 44)
Радиация + / – одновременная химиотерапия 6 0 0

Хирургический Да 24 44 (23, 63) 0,005 50 (28, 69) 0,003


15 0 7 (0, 26)

Объем хирургической резекции Нет 15 0 0.01 7 (0, 26) 0,01


Удаление массы (субтотальная резекция) 10 23 (4, 52) 37 (7, 69)


Итого брутто 9 44 (14, 72) 44 (14, 72)


В комплекте с отрицательными полями (R0) 5 80 (20, 97) 80 (20, 97)

Размер полей Без отрицательных полей 18 24 (8, 46) 0.03 30 (9, 55) 0,06


Отрицательные поля 5 80 (20, 97) 80 (20, 97)

Излучение Да 29 29 (14, 46) 0,37 34 (16, 53) 0,12


Нет 10 20 (3, 48) 20 (3, 48)

Химиотерапия Да 33 25 (12, 41) 0.79 30 (14, 48) 0,70


Нет 6 33 (5, 68) 33 (5, 68)

Тип химиотерапии Антрациклин 6 33 (5, 68) 0,76 67 (20, 90) 0,56


Нет антрациклина 25 25 (10, 43) 23 (7, 43)

Платина 27 23 (10, 41) 0.59 25 (10, 45) 0,49


Нет платины 6 33 (4, 67) 50 (11, 80)

Лучший ответ на стратегию начального лечения Полный ответ 10 80 (41, 95) <0,0001 80 (41, 95) <0,0001


Частичный ответ 9 11 (1, 39) 35 (6, 67)


Стабильная болезнь 0 0 0


Прогресс 19 5 (0, 21) 5 (0, 21)

Наличие отдаленных метастазов было связано с 2-летней ВБП и 2-летней ОС 0%.Неэффективность лечения при первом рецидиве или прогрессировании оценивалась в 21 случае; у трех пациентов (14%) было изолированное локорегиональное заболевание, у семи (33%) было изолированное отдаленное заболевание и у 11 (52%) развилось как локорегиональное, так и отдаленное заболевание.

Клинический ответ на начальную терапию был зарегистрирован у 38 пациентов. Лучшим ответом на начальную терапию был полный ответ у 10 пациентов, частичный ответ у девяти пациентов и прогрессирующее заболевание у 19 пациентов. Из 10 пациентов с полным ответом восемь пациентов были живы на момент последнего наблюдения без признаков заболевания (NED): одному пациенту была проведена только операция (NED через 23 месяца), одному пациенту была сделана операция, а затем адъювантная лучевая терапия (NED через 72 месяца) , и шесть пациентов перенесли операцию с последующим послеоперационным адъювантным химиолучевым лечением (NED через 14, 15, 17, 18, 35, 78 месяцев).У оставшихся двух пациентов с полным ответом на начальную терапию прогрессирование наблюдалось через 6 месяцев после постановки диагноза и они умерли от болезни (OS 8 и 9 месяцев), и оба пациента завершили лечение хирургическим вмешательством с последующим послеоперационным адъювантным химиолучевым лечением. Для сравнения, из девяти пациентов с частичным ответом только трое были живы при последнем наблюдении, а из 19 пациентов с прогрессирующим заболеванием ни один не был жив при последнем наблюдении. Лучший ответ на начальную терапию был связан со статистически значимо более высокой ВБП (p <0.0001) и OS (p <0,0001) (). Ответ не был существенно связан с возрастом, полом, гистологией опухоли, подтипом транслокации NUT , локализацией опухоли или поражением шейных лимфатических узлов.

Влияние терапии

Хирургическая резекция, степень хирургической резекции, отрицательные границы и лучший ответ на начальную стратегию лечения были значительно связаны с улучшением PFS и OS () в нашем ретроспективном анализе этой небольшой группы пациентов. Пациенты, перенесшие операцию, имели 2-летнюю выживаемость 50%, в то время как у тех, у кого не было 2-летней ОС 7%, p = 0.003. Примечательно, что степень хирургической резекции значимо ассоциировалась с ВБП и ОВ () дифференцированно; 2-летняя общая выживаемость для пациентов с отрицательными границами составила 80%, общая резекция с положительными границами составила 44%, удаление опухоли – 37% и отсутствие хирургического вмешательства – 7% (). Лучевая терапия и химиотерапия, включая тип химиотерапии (антрациклин или цисплатин), не были связаны с различиями в PFS или OS.

Секвенирование стратегии первоначального лечения также было статистически значимо связано с выживаемостью.Пациенты, перенесшие начальную операцию с последующей лучевой терапией или без нее, имели 2-летнюю выживаемость 50% (11/22) (95% ДИ 27–79%), тогда как пациенты, у которых была начальная химиотерапия с последующей последующей операцией или лучевой терапией, были 2-летняя ОВ 18% (2/11) (95% ДИ 3–44%), и пациенты, которые прошли начальную лучевую терапию с химиотерапией или без нее, имели 2-летнюю ОВ 0% (0/6) (p = 0,04). ) ().

Общая выживаемость в соответствии с первоначальной стратегией лечения. Вероятность ОС представлена ​​для пациентов с HNNMC в соответствии с исходной стратегией лечения, состоящей из начальной лучевой терапии, начальной химиотерапии или начальной операции.

Чтобы определить факторы, независимо прогностические для ВБП и ОС, был проведен многомерный анализ выбранных предикторов ВБП и ОС с поправкой на возраст и размер опухоли и без них (). Стратегия начального лечения, включающая начальную операцию, оставалась прогностической для ОВ даже после корректировки на возраст и размер опухоли (HR = 0,35 (95% ДИ 0,13–0,90) p = 0,03) (). Первичная операция также имела независимый прогностический прогноз для OS (HR = 0,36 (95% CI 0,15–0,83) p = 0,01) и PFS (HR = 0,24 (95% CI 0,09–0).68) (p = 0,007) после поправки на поражение шейных лимфатических узлов. Полная резекция с отрицательными границами также независимо предсказывала ВБП и ОС после поправки на возраст и размер опухоли ().

Таблица 2

Отношения рисков для выбранных предикторов ВБП и ОВ, нескорректированные и скорректированные с учетом возраста и размера опухоли

9018 9018 0,08) 0,08 .74 (0,90, 8,30)

2,43 (0,64, 9,19)

PFS OS
Не скорректированный HR % ) Значение P Скорректированное значение HR ** (95% ДИ) Значение P Неадаптированное значение HR * (95% ДИ) Значение P Скорректированное HR ** (95% ДИ ) Значение P
Возраст 17 лет или младше 0.70 (0,33, 1,50) 0,36 0,51 (0,22, 1,17) 0,11
Размер опухоли 6 см и более 1.8718 1.8718 90 1,75 (0,68, 4,49) 0,24
Шейные лимфатические узлы 1,54 (0,72, 3,32) 0,27 2,09 (0,8183, 5,304)28 (0,58, 2,82) 0,54 1,85 (0,68, 5,05) 0,23
Мужской 1,35 (0,66, 2,78) 0,41 1,6 (0,52, 4,91) 0,4 (0,65, 2,86) 0,42 1,32 (0,41, 4,32) 0,64
Расположение носовой полости и околоносовых пазух 1,74 (0,68, 4,48) 0,25 9 2,218 (0,54) 0,26 2,48 (0,86, 7.12) 0,09 8,90 (1,27, 62,50) 0,03
Гистология карциномы с плоскоклеточной дифференцировкой 0,80 (0,34, 1,88) 0,61 1,06 (0,32, 3,5184)

(0,39, 2,14) 0,84 1,14 (0,33, 3,91) 0,83
Дистанционные метастазы 3,16 (1,14, 8,77) 0,03 2,82 (0,8185 0,08 2,31 (0,62, 8,59) 0,21
Первичная операция +/- последующее химиолучевое или лучевое лечение 0,42 (0,20, 0,90) 0,03 0,44 (0,14) 1,09) 0,07 0,38 (0,17, 0,84) 0,02 0,35 (0,13, 0,90) 0,03
Полная резекция с отрицательными полями (R0) 0,27 (0,11, 0,6184) 0,27 (0185, 0,618) 0.33 (0,12, 0,89) 0,03 0,29 (0,12, 0,74) 0,01 0,32 (0,12, 0,88) 0,03
Частичная резекция 1,74 (0,65, 4,6184

) 0,19 1,59 (0,55, 4,59) 0,39 2,34 (0,46, 11,95) 0,31
Антрациклиновая химиотерапия 0,77 1,05 (0,24, 4.58) 0,95 0,66 (0,22, 1,97) 0,45 0,87 (0,16, 4,61) 0,88
Платиновая химиотерапия 0,79 (0,33, 1,88) 0,6 0,6 9018 3,34) 0,74 1,01 (0,41, 2,53) 0,98 1,13 (0,21, 5,94) 0,89

В рамках исследовательского анализа мы изучили взаимосвязь между первоначальной операцией и размером опухоли, чтобы определить, эффект операции может зависеть от размера опухоли.Взаимодействие между начальной операцией и размером опухоли присутствовало для PFS (p = 0,06) и OS (p = 0,02), указывая на то, что влияние начальной операции зависело от размера опухоли. В нашей группе пациентов первоначальная операция оказалась благоприятной для небольших опухолей, но не для больших опухолей. Например, для опухолей размером менее 6 см первоначальная операция была связана со значительно более высоким PFS (HR = 0,21 (95% ДИ 0,06–0,69) p = 0,01) и OS (HR = 0,13 (95% CI 0,03–0,5) p = 0,005) (). Для опухолей размером 6 см и более первоначальная операция не была связана со значительным защитным эффектом на ВБП (HR = 1.17 (95% ДИ 0,27–5,16) p = 0,83) или OS (HR = 1,2 (95% ДИ 0,26–5,13), p = 0,84) (). Это интересно, но мы понимаем, что нельзя сделать однозначных выводов из-за небольшого размера выборки.

Влияние хирургической резекции на PFS (A) и OS (B) для пациентов с HNNMC в зависимости от размера первичной опухоли (меньше 6 см или больше или равно 6 см).

Обсуждение

NMC – чрезвычайно агрессивный и редкий генетически определенный подтип плоскоклеточного рака головы и шеи примерно в 45% случаев.Чтобы определить клиническую картину и оптимальные подходы к лечению, мы провели ретроспективный анализ всех случаев HNNMC в Международном регистре NMC. Наше исследование представляет собой самую большую когорту HNNMC, о которой сообщалось на сегодняшний день, поскольку существующая литература по HNNMC в основном ограничивается отдельными сообщениями о случаях с ограниченными данными о лечении или последующем наблюдении. 15–21 Частота диагностики HNNMC, по всей видимости, увеличивается, особенно с 2012 г., и доля взрослых с этим диагнозом также растет.Это может быть следствием систематической ошибки в сообщении после недавнего описания NMC в голове и шее 8, 9, 22 и улучшенной диагностической доступности простого высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического окрашивания для продукта гена NUT с использованием коммерчески доступного клинического препарата. антитело. 5 Растущее число диагнозов в сочетании с тем фактом, что почти две трети случаев HNNMC в этой когорте изначально были диагностированы неправильно, предполагает, что NMC остается нераспознанным. Мы обнаружили, что наиболее частыми неправильными первоначальными гистологическими диагнозами, предшествующими последующему диагнозу HNNMC, были низкодифференцированная карцинома (n = 8) и низкодифференцированная плоскоклеточная карцинома (n = 6).Это говорит о том, что клиницисты должны рассматривать NMC при любой карциноме HN с плохо дифференцированным компонентом или с клинически агрессивным поведением. Большинство пациентов с HNNMC обращаются с местнораспространенным заболеванием, и средний размер опухоли на момент постановки диагноза превышает 5 см. В отличие от большинства видов рака HN, HNNMC по неясным причинам поражает женщин больше, чем мужчин. Результаты выживаемости плохие, медиана выживаемости составляет 9,7 месяцев, хотя при историческом сравнении это оказывается лучше, чем грудной NMC. 7

На выживаемость, по-видимому, влияет выбор лечения и стратегия первоначального терапевтического секвенирования. Первоначальная хирургическая резекция и степень хирургической резекции (отрицательные поля) были значительно связаны с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью. В нашей когорте хирургическая резекция оказалась полезной для выживания для большинства пациентов, особенно с опухолями размером менее 6 см, и эта связь не зависела от возраста пациента и поражения лимфатических узлов шеи.Эти данные следует интерпретировать с осторожностью, учитывая ограниченный размер этой когорты и отсутствие перспективных сравнений. Возможно, что, поскольку регистрация в Международном регистре NMC является добровольной и не включает систематическое тестирование всех плоскоклеточных карцином HN на реаранжировку NUT , пациенты в этой когорте регистра могут не полностью отражать поведение всех HNNMC.

Первоначальная лучевая терапия или химиотерапия не были связаны со значительным улучшением показателей выживаемости, однако они могут иметь значение в качестве адъювантной терапии.Дополнительные преимущества и роль послеоперационной адъювантной терапии неясны, поскольку все, кроме одного пациента в нашей когорте, перенесшие хирургическую резекцию, получили послеоперационное адъювантное облучение или химиолучевую терапию. Наши результаты соответствуют принятым парадигмам лечения, используемым для других агрессивных опухолей носовых пазух, таких как недифференцированные карциномы носовых пазух (SNUC), при которых лучшие результаты выживаемости и показатели местного контроля достигаются, когда полная хирургическая резекция включается в комплексное лечение. 23–25 HNNMC кажется более агрессивным (2-летняя скорость OS 30% в нашей серии) по сравнению с SNUC (2-летняя скорость OS ~ 47% 24 , 5-летняя OS 45% 26 ), подчеркивая необходимость оперативной мультидисциплинарной оценки в специализированных центрах (хирургическая, лучевая и медицинская онкология) для всех пациентов с диагнозом HNNMC.

Наши результаты показывают, что первоначальный выбор лечения и секвенирование при HNNMC имеют решающее значение на основании наблюдения, что ответ на начальную терапию был связан с улучшением выживаемости.В нашей когорте только 10 пациентов достигли полного ответа на начальную терапию, и все они перенесли операцию. Единственными выжившими в течение длительного периода времени в нашей серии (выживаемость 35, 72, 78 месяцев) были те, кому была сделана первичная операция. Опять же, несмотря на эти убедительные результаты, интерпретацию следует проводить с осторожностью, учитывая небольшой размер и ретроспективный характер исследования.

Никакие другие клинические или патологические признаки, включая тип транслокации NUT или подход к лечению, включая тип режима химиотерапии, не были связаны с результатами выживания.Отсутствие ассоциации результата с типом транслокации может быть связано с отсутствием достаточной статистической мощности, поскольку у большинства пациентов в нашей серии была транслокация BRD4-NUT (86%), а у меньшинства – BRD3-NUT ( n = 2), сплавы NSD3-NUT (n = 2) и NUT -вариант (n = 2). Примечательно, что двое из трех выживших в течение длительного периода имели опухоли BRD3-NUT , и при сравнении пациентов с BRD3-NUT и всеми другими типами транслокаций наблюдалась пограничная статистически значимая разница в PFS и OS (p = 0.05). В нашей серии использовались многие схемы системной терапии, включая платину, антрациклины, алкилирующие агенты в различных комбинациях, однако ни один агент не был связан с улучшенными результатами.

Общие неудовлетворительные результаты лечения этой геномно управляемой опухоли подчеркивают необходимость молекулярно-направленной терапии как многообещающей терапевтической стратегии. Препараты-миметики ацетил-гистона, называемые BET или ингибиторами бромодомена, действуют путем конкурентного ингибирования связывания BRD-NUT с хроматином, предотвращая его способность активировать эти онкогенные гены-мишени. 10, 27 Первые в своем классе ингибиторы БЭТ прямого действия активны в моделях ксенотрансплантатов NMC и у людей. 13, 27 По крайней мере, три фазы I клинических испытаний в США ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01587703”, “term_id”: “NCT01587703”}} NCT01587703 , {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01987362”, “term_id”: “NCT01987362”}} NCT01987362, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs” : {“text”: “NCT02431260”, “term_id”: “NCT02431260”}} NCT02431260) и Европе ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT02259114”, “term_id “:” NCT02259114 “}} NCT02259114, {” type “:” клиническое испытание “,” attrs “: {” text “:” NCT01587703 “,” term_id “:” NCT01587703 “}} NCT01587703) в настоящее время оценивают ингибиторы бромодомена в пациенты с НМЦ.Кроме того, ингибиторы гистондеацетилазы продемонстрировали доклиническую и клиническую активность в NMC, и в США проводится клиническое испытание с участием пациентов с NMC, у которых ингибиторы бромодоменов неэффективны ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {” текст “:” NCT02307240 “,” term_id “:” NCT02307240 “}} NCT02307240). 12, 28 Если это будет сочтено эффективным, будет критически важно включить эти новые агенты в парадигмы лечения HNNMC.

Интенсивное лечение и результаты выживаемости при NUT срединной карциноме (NMC) головы и шеи (HN)

Реферат

Предпосылки

Срединная карцинома NUT (NMC) – это редкий и часто встречающийся агрессивно генетически охарактеризованный подтип плоскоклеточной карциномы от головы и шеи (HN).Характеристики HNNMC и оптимальное управление неясны.

Методы

Мы провели ретроспективный обзор всех известных случаев HNNMC в Международном регистре NMC, данные по состоянию на 31 декабря 2014 г. Из 48 последовательных пациентов, пролеченных в 1993–2014 гг., Были доступны клинико-патологические переменные и исходы у 40 пациентов. Анализы, самая большая когорта HN NMC, изученная на сегодняшний день. Была проанализирована общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с характеристиками пациента и лечением.

Результаты

Мы выявили пятикратное увеличение числа диагнозов HNNMC с 2011 по 2014 годы. Средний возраст составлял 21,9 года (диапазон 0,1–81,7), мужчины: женщины составляли 40%: 60%, а 86% имели BRD4- ГАЙКА fusion. Первоначальное лечение представляло собой начальную операцию (S) +/- адъювантную химиолучевую терапию (CRT) или адъювантную лучевую терапию (RT) (56%), начальную RT +/- химиотерапию (C) (15%) или начальную C +/- S или RT. (28%). Медиана ВБП составила 6,6 месяца (диапазон 4,7–8,4). Медиана ОВ составила 9,7 месяца (диапазон 6,6–15,6). Двухлетняя ВБП составила 26% (95% ДИ, 13–40%).Двухлетняя ОВ составила 30% (95% ДИ, 16–46%). Начальная S +/- послеоперационная CRT или RT (p = 0,04) и полная резекция с отрицательными границами (p = 0,01) были значимыми предикторами улучшения OS даже после поправки на возраст, размер опухоли и лимфаденопатию шеи. Исходная RT или C и тип транслокации NUT не были связаны с исходом.

Выводы

HNNMC предвещает плохой прогноз. Агрессивная начальная хирургическая резекция +/- послеоперационная CRT или RT была связана со значительным увеличением выживаемости.Одних только C или RT часто бывает недостаточно.

Ключевые слова: белок NUT, BRD4, BRD3, карцинома средней линии NUT, рак головы и шеи

Введение

Карцинома средней линии NUT (NMC) – это редкий и агрессивный генетически определенный подтип плоскоклеточного рака, характеризующийся хромосомной перестройкой NUT ген (он же NUTM1 , Chr15orf55 ). 1 Характерная соматическая транслокация t (15:19), которая позиционирует NUT в рамке считывания с BRD4 , повсеместно экспрессируемым коактиватором транскрипции, была впервые идентифицирована в 2003 году. 2 Около 30% NMC не имеют перегруппировки BRD4 и называются вариантами NUT , при этом NUT часто сливается с BRD3 , 3 или NUT сливается с геном, отличным от BRD . например NSD3 . 4 NMC – это низкодифференцированные опухоли с различной степенью плоскоклеточной дифференцировки. Диагноз ставится путем демонстрации перегруппировки NUT с помощью молекулярного анализа, включая ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или цитогенетический анализ. 1 В качестве альтернативы было показано, что иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание моноклональным антителом к ​​NUT (C52, Cell Signaling) является 100% специфичным и 87% чувствительным 5 для диагностики NMC. Таким образом, положительное окрашивание NUT IHC само по себе является диагностическим признаком NMC. 6

NMC считается наиболее клинически агрессивным типом плоскоклеточной карциномы, и большинство пациентов умирают от быстрого прогрессирования заболевания с ранними метастазами в локальные и отдаленные участки.Более 80% пациентов умирают в течение одного года после постановки диагноза, несмотря на интенсивное лечение, что подчеркивает необходимость эффективного лечения этого заболевания. 7 NMC обычно возникает из структур средней линии грудной клетки или из головы и шеи (HN). Первоначально НМЦ был описан у детей и подростков, однако в последние годы, похоже, все чаще диагностируется у взрослых. 7 Фактическая заболеваемость NMC неясна и почти наверняка недооценена. Фактически, до 18% недифференцированных карцином головы и шеи являются НМЦ. 8, 9

Исследования NMC in vitro продемонстрировали, что слитые белки NUT управляют ростом опухоли и блокируют дифференцировку за счет аберрантного ацетилирования гистонов способом, зависящим от нацеливания генов MYC и TP63 бромодоменами BRD . 3, 10–12 По уникальному механизму ацетил-гистоновые связывающие бромодомены BRD4 привязывают NUT к хроматину, управляя ацетилированием массивных областей хроматина посредством рекрутирования p300, гистонацетил-трансферазы, с помощью NUT.Эти так называемые «мегадомены» запускают транскрипцию лежащих в основе генов как напрямую, так и через активацию всех их регуляторных доменов, включая энхансеры, усиливая экспрессию ключевых онкопротеинов, таких как MYC, p63 и MED24. 10 Низкомолекулярные ингибиторы бромодомена BET, нацеленные на BRD4-NUT, находятся в стадии разработки и включают пациентов с NMC в клинические испытания. Хотя в первоначальном отчете указано, что по крайней мере один из этих препаратов, OTX015 (OncoEthix / Merck), по-видимому, обладает некоторой эффективностью в качестве единственного агента для лечения НМЦ человека, на данном этапе это неясно из-за ограниченного числа пациентов и отсутствия клинических испытаний. данных, является ли только этот класс наркотиков более эффективным, чем другие традиционные стратегии. 13

На протяжении более десяти лет мы служили основным диагностическим центром для NMC, а в 2010 году мы создали международный реестр NMC для анализа клинических и патологических данных в совокупности с целью информирования о естественной истории, терапевтических вмешательствах и результатах. Ранее мы сообщали о 63 случаях НМЦ, в которых общая средняя выживаемость составила 6,7 месяцев. 7 Несколько лучшие результаты наблюдались для пациентов с HNNMC (n = 19) по сравнению с торакальными NMC в этой когорте. 7 С 2012 г. в регистр было зарегистрировано больше случаев НМЦ, особенно связанных с головой и шеей (n = 29). Чтобы определить предпочтительные стратегии ведения, мы стремились определить клиническую картину, лечение и исходы 48 пациентов с HNNMC из реестра. Здесь представлены клинико-патологические особенности, схемы лечения и исходы у 40 поддающихся оценке пациентов с HNNMC.

Материалы и методы

Регистр срединной карциномы NUT

Международный регистр NMC был создан в 2010 году, и включенные в это исследование пациенты с NMC были идентифицированы путем направления в рамках консультации для получения клинической помощи для диагностики или лечения.Пациенты не были идентифицированы с помощью литературного поиска или добавлены из опубликованных случаев. Пациенты NMC до 2010 года были идентифицированы аналогичным образом путем направления к специалисту или путем скрининга архивных образцов патологии в одном из наших учреждений, 9, 14 , и ретроспективно зарегистрированы в реестре NMC. Число пациентов, ретроспективно включенных в исследование до 2010 г., составляет 19, а пациентов, включенных в исследование в 2010 г. или позже, – 29 человек. Регистр является международным; зарегистрированные пациенты приехали из Северной Америки, Южной Америки, Европы, Азии и Австралии.Для регистрации в Реестре нет географических ограничений.

Пациенты

С января 1993 года по декабрь 2014 года мы идентифицировали 48 пациентов с HNNMC среди 107 пациентов (45%) в Международном регистре NMC. Пациенты с HNNMC определялись как пациенты с опухолями, происходящими из головы и шеи, демонстрирующими аберрантную экспрессию NUT, продемонстрированную IHC, перестройку NUT , показанную флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), слияние BRD4-NUT с помощью обратной транскриптазы (RT) – ПЦР, или цитогенетический t (15; 19) при карциноме. 1 Гистология и иммуногистохимия были рассмотрены для всех случаев доктором Френчем. Из этих 48 пациентов 19 были зарегистрированы в нашем предыдущем исследовании 7 , а о 29 ранее не сообщалось.

Анкета из реестра была отправлена ​​лечащим врачам для выяснения демографических, клинических, лечебных и исходных переменных. Данные по исходам были предоставлены для 40 пациентов. Утверждение Международного реестра NMC (www.nmcregistry.org), включая ретроспективный и проспективный анализ данных пациентов NMC, было получено от Институционального наблюдательного совета Института рака Дана-Фарбер (Бостон, Массачусетс).Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования.

Данные пациентов, включая демографические данные, данные клинической стадии (место первичной опухоли, поражение лимфатических узлов и расположение метастазов), терапевтические вмешательства и ответ на лечение, были взяты из анкет, заполненных лечащим врачом, и проанализированы в совокупности. Первоначальная терапия определялась как лечение, проводимое от первоначального диагноза до первого рецидива или прогрессирования. Хирургический объем был классифицирован как полная резекция с отрицательными краями (резекция R0), полная резекция (резекция всего видимого видимого поражения, несмотря на наличие микроскопического резидуального поражения), удаление опухоли (наличие макроскопической резидуальной болезни).Химиотерапия была разделена на схемы, содержащие либо платину, либо схемы, содержащие антрациклины и неплатиновые алкилирующие агенты. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) измерялась как время от первоначального диагноза NMC до момента первого рецидива заболевания, прогрессирования или смерти или до последнего контакта, если ни одно из этих событий не произошло. Общая выживаемость (ОС) определялась как время от постановки диагноза до момента смерти или до последнего контакта. Клинические реакции на начальную терапию были классифицированы как полные или частичные, стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание в соответствии с клинической оценкой лечащего врача.Подтверждение диагноза было получено в отчетах о патологии, а фактическая гистология была проанализирована при наличии. Случаи были разделены на 3 гистопатологические категории: карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, карцинома без плоскоклеточной дифференцировки и другая гистология.

Статистический анализ

Был проведен анализ факторов, потенциально связанных с ВБП или ОС, с использованием графиков Каплана-Мейера и лог-ранговых тестов. Двухлетние оценки PFS и OS были представлены с 95% доверительным интервалом (ДИ).Для получения нескорректированных и скорректированных результатов было проведено регрессионное моделирование пропорциональных рисков Кокса для прогнозирования ВБП и ОС, в которых анализировались отдельные предикторы ВБП и ОС с одновременным включением в модель возраста и размера опухоли и без них. Сообщалось о коэффициентах опасности и 95% доверительном интервале. Использовалась версия SAS 9.4.

Результаты

Демографические и опухолевые характеристики

Демографические и опухолевые характеристики были доступны для всех 48 пациентов. Диагноз HNNMC резко увеличился с 2012 года с увеличением доли взрослых случаев (диагностированных в 18 лет и старше) ().Средний возраст составлял 21,9 года (диапазон 0,1–81,7), при этом преобладали женщины (1,5: 1). В 57% случаев очаг опухоли имел синоназальное происхождение, а другие участки включали носоглотку (n = 3), ротоглотку (n = 1), гипофаринкс (n = 1), гортань (n = 1), слюнную железу (n = 2) и неизвестные первичные участки. (n = 5). Слияние BRD4-NUT было обнаружено в 86%. Гистология была классифицирована у 49% пациентов как карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, тогда как у 43% была карцинома без плоскоклеточной дифференцировки, а у 8% – другая гистология. Что касается диагностики НМЦ, мы обнаружили, что 16 из 46 (35%) пациентов, для которых известен первоначальный и окончательный диагнозы, на самом деле изначально имели диагноз НМЦ.Первоначальный диагноз у оставшихся 30 (65%) пациентов перечислен в дополнительной таблице 1 и включал, как правило, «низкодифференцированную карциному» (n = 8), «низкодифференцированную плоскоклеточную карциному» (n = 6) и недифференцированную карциному придаточных пазух носа (n = n). = 5). На момент постановки диагноза 26% имели метастазы в регионарные лимфоузлы, 6% – отдаленные метастазы и 12% – и то, и другое. На момент постановки диагноза средний размер первичной опухоли составлял 5,2 см.

Диагностика HNNMC у взрослых и детей в год.

Лечение

Подробная информация о лечении была доступна для 39 из 48 пациентов.Все пациенты получали хирургическое вмешательство, лучевую терапию или химиотерапию либо в виде отдельных препаратов, либо в комбинации в рамках начального лечения. Поскольку для NMC не существует установленной схемы лечения, лечение было выбрано на основании решения врача и индивидуальных факторов. Из 24 пациентов, перенесших операцию, у пяти пациентов была проведена полная резекция опухоли с отрицательными краями, у девяти – общая резекция, а у 10 – удаление опухоли (субтотальная резекция). Двадцать девять пациентов прошли лучевую терапию.Тридцать три пациента получили химиотерапию, из них 27 – препараты платины.

Большинство пациентов получали интенсивную начальную комплексную терапию (n = 28, 72%), состоящую из различных комбинаций хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. Для целей этого исследования лечение было разделено на три основные категории в соответствии с первоначальной стратегией определения последовательности терапевтических методов: 1) Начальная операция (S) с адъювантной химиолучевой терапией (CRT) или без нее (n = 22) или без нее (n = 22, 56%), 2) начальная лучевая терапия с или без сопутствующей химиотерапии (СРТ) (n = 6, 15%), или 3) начальная химиотерапия отдельно или с последующей S, ЛТ или СРТ (n = 11, 28%).Из 22 пациентов, перенесших первоначальную операцию, одному пациенту была проведена только операция без адъювантной терапии, 19 получили послеоперационное адъювантное химиолучевое лечение с одновременной химиотерапией с использованием таких агентов, как цисплатин, и два пациента получили только послеоперационное адъювантное облучение. Шесть пациентов прошли начальную окончательную лучевую терапию: трое из этих пациентов получили только лучевую терапию, а три пациента получили лучевую терапию одновременно с химиотерапией. Одиннадцать пациентов получили начальную химиотерапию: семь получили только химиотерапию, двое получили последующую операцию, один получил только последующее облучение, а один продолжил получать химиолучевую терапию.

Исходы

Данные об исходах были доступны для 40 из 48 случаев (). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 6,6 месяцев (диапазон 4,7–8,4). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 9,7 месяцев (диапазон 6,6–15,6). Двухлетняя ВБП составила 26% (95% ДИ 13–40). Двухлетняя выживаемость составила 30% (95% ДИ 16–46). Медиана наблюдения составила 8,3 месяца (диапазон 2,1–30,0) для всей когорты и 19,2 месяца (диапазон 2,0–79,0) для живых пациентов. Не было статистически значимых различий в PFS или OS по возрасту, полу, локализации опухоли, размеру, гистологии, наличию поражения шейных лимфатических узлов или транслокации BRD4-NUT ().

Таблица 1

Расчетная двухлетняя ВБП и ОВ в зависимости от характеристик пациента и лечения

N 2-летняя ВБП% (95% ДИ) P * 2-летняя OS% ( 95% ДИ) P *

Общий 40 26 (13, 40) 30 (16, 46)

Возраст 17 лет или моложе 16 31 (11, 54) 0.35 41 (17, 65) 0,11
18 лет и старше 22 19 (6, 38) 21 (7, 41)

Пол Женский 24 31 (14, 50) 0,41 38 (18, 57) 0,42
Мужской 16 ) 23 (7, 46)

Участок Полость носа и околоносовые пазухи 17 26 (8, 48) 0.24 23 (7, 46) 0,08
Прочие 12 42 (15, 67) 49 (15, 77)

Размер Менее 6 см 18 33 (14, 55) 0,17 42 (20, 64) 0,24
6 см или больше 10 1, 40) 22 (3, 51)

Гистология Карцинома с плоскоклеточным дифференциалом 14 36 (13, 59) 0.61 36 (13, 59) 0,84
Карцинома без плоскоклеточного дифференциала или другой гистологии 14 8 (1, 29) 8 (0,5, 29)

NUT-транслокация BRD4-NUT 29 18 (7, 34) 0,25 20 (7, 37) 0,28
(100, 100) 100 (100, 100)
NSD3-ГАЙКА 2 0 50 (1, 91)
ГАЙКА-вариант 1 0 1 0

Отдаленные метастазы при постановке диагноза Отсутствуют 30 31 (16, 48) 0.02 36 (18, 54) 0,06
Присутствует 5 0 0

Лимфатические узлы шеи при диагностике Отсутствуют 24 35 (17, 54) 0,26 39 (20 58) 0,54
Присутствуют 13 , 39) 23 (4, 51)

Стратегия начального лечения Хирургия +/- последующее химиолучевое или лучевое лечение 22 43 (22, 63) 0.07 50 (27, 79) 0,04
Химиотерапия +/– последующая операция или облучение 11 9 (1, 33) 18 (3, 44)
Радиация + / – одновременная химиотерапия 6 0 0

Хирургический Да 24 44 (23, 63) 0,005 50 (28, 69) 0,003


15 0 7 (0, 26)

Объем хирургической резекции Нет 15 0 0.01 7 (0, 26) 0,01


Удаление массы (субтотальная резекция) 10 23 (4, 52) 37 (7, 69)


Итого брутто 9 44 (14, 72) 44 (14, 72)


В комплекте с отрицательными полями (R0) 5 80 (20, 97) 80 (20, 97)

Размер полей Без отрицательных полей 18 24 (8, 46) 0.03 30 (9, 55) 0,06


Отрицательные поля 5 80 (20, 97) 80 (20, 97)

Излучение Да 29 29 (14, 46) 0,37 34 (16, 53) 0,12


Нет 10 20 (3, 48) 20 (3, 48)

Химиотерапия Да 33 25 (12, 41) 0.79 30 (14, 48) 0,70


Нет 6 33 (5, 68) 33 (5, 68)

Тип химиотерапии Антрациклин 6 33 (5, 68) 0,76 67 (20, 90) 0,56


Нет антрациклина 25 25 (10, 43) 23 (7, 43)

Платина 27 23 (10, 41) 0.59 25 (10, 45) 0,49


Нет платины 6 33 (4, 67) 50 (11, 80)

Лучший ответ на стратегию начального лечения Полный ответ 10 80 (41, 95) <0,0001 80 (41, 95) <0,0001


Частичный ответ 9 11 (1, 39) 35 (6, 67)


Стабильная болезнь 0 0 0


Прогресс 19 5 (0, 21) 5 (0, 21)

Наличие отдаленных метастазов было связано с 2-летней ВБП и 2-летней ОС 0%.Неэффективность лечения при первом рецидиве или прогрессировании оценивалась в 21 случае; у трех пациентов (14%) было изолированное локорегиональное заболевание, у семи (33%) было изолированное отдаленное заболевание и у 11 (52%) развилось как локорегиональное, так и отдаленное заболевание.

Клинический ответ на начальную терапию был зарегистрирован у 38 пациентов. Лучшим ответом на начальную терапию был полный ответ у 10 пациентов, частичный ответ у девяти пациентов и прогрессирующее заболевание у 19 пациентов. Из 10 пациентов с полным ответом восемь пациентов были живы на момент последнего наблюдения без признаков заболевания (NED): одному пациенту была проведена только операция (NED через 23 месяца), одному пациенту была сделана операция, а затем адъювантная лучевая терапия (NED через 72 месяца) , и шесть пациентов перенесли операцию с последующим послеоперационным адъювантным химиолучевым лечением (NED через 14, 15, 17, 18, 35, 78 месяцев).У оставшихся двух пациентов с полным ответом на начальную терапию прогрессирование наблюдалось через 6 месяцев после постановки диагноза и они умерли от болезни (OS 8 и 9 месяцев), и оба пациента завершили лечение хирургическим вмешательством с последующим послеоперационным адъювантным химиолучевым лечением. Для сравнения, из девяти пациентов с частичным ответом только трое были живы при последнем наблюдении, а из 19 пациентов с прогрессирующим заболеванием ни один не был жив при последнем наблюдении. Лучший ответ на начальную терапию был связан со статистически значимо более высокой ВБП (p <0.0001) и OS (p <0,0001) (). Ответ не был существенно связан с возрастом, полом, гистологией опухоли, подтипом транслокации NUT , локализацией опухоли или поражением шейных лимфатических узлов.

Влияние терапии

Хирургическая резекция, степень хирургической резекции, отрицательные границы и лучший ответ на начальную стратегию лечения были значительно связаны с улучшением PFS и OS () в нашем ретроспективном анализе этой небольшой группы пациентов. Пациенты, перенесшие операцию, имели 2-летнюю выживаемость 50%, в то время как у тех, у кого не было 2-летней ОС 7%, p = 0.003. Примечательно, что степень хирургической резекции значимо ассоциировалась с ВБП и ОВ () дифференцированно; 2-летняя общая выживаемость для пациентов с отрицательными границами составила 80%, общая резекция с положительными границами составила 44%, удаление опухоли – 37% и отсутствие хирургического вмешательства – 7% (). Лучевая терапия и химиотерапия, включая тип химиотерапии (антрациклин или цисплатин), не были связаны с различиями в PFS или OS.

Секвенирование стратегии первоначального лечения также было статистически значимо связано с выживаемостью.Пациенты, перенесшие начальную операцию с последующей лучевой терапией или без нее, имели 2-летнюю выживаемость 50% (11/22) (95% ДИ 27–79%), тогда как пациенты, у которых была начальная химиотерапия с последующей последующей операцией или лучевой терапией, были 2-летняя ОВ 18% (2/11) (95% ДИ 3–44%), и пациенты, которые прошли начальную лучевую терапию с химиотерапией или без нее, имели 2-летнюю ОВ 0% (0/6) (p = 0,04). ) ().

Общая выживаемость в соответствии с первоначальной стратегией лечения. Вероятность ОС представлена ​​для пациентов с HNNMC в соответствии с исходной стратегией лечения, состоящей из начальной лучевой терапии, начальной химиотерапии или начальной операции.

Чтобы определить факторы, независимо прогностические для ВБП и ОС, был проведен многомерный анализ выбранных предикторов ВБП и ОС с поправкой на возраст и размер опухоли и без них (). Стратегия начального лечения, включающая начальную операцию, оставалась прогностической для ОВ даже после корректировки на возраст и размер опухоли (HR = 0,35 (95% ДИ 0,13–0,90) p = 0,03) (). Первичная операция также имела независимый прогностический прогноз для OS (HR = 0,36 (95% CI 0,15–0,83) p = 0,01) и PFS (HR = 0,24 (95% CI 0,09–0).68) (p = 0,007) после поправки на поражение шейных лимфатических узлов. Полная резекция с отрицательными границами также независимо предсказывала ВБП и ОС после поправки на возраст и размер опухоли ().

Таблица 2

Отношения рисков для выбранных предикторов ВБП и ОВ, нескорректированные и скорректированные с учетом возраста и размера опухоли

9018 9018 0,08) 0,08 .74 (0,90, 8,30)

2,43 (0,64, 9,19)

PFS OS
Не скорректированный HR % ) Значение P Скорректированное значение HR ** (95% ДИ) Значение P Неадаптированное значение HR * (95% ДИ) Значение P Скорректированное HR ** (95% ДИ ) Значение P
Возраст 17 лет или младше 0.70 (0,33, 1,50) 0,36 0,51 (0,22, 1,17) 0,11
Размер опухоли 6 см и более 1.8718 1.8718 90 1,75 (0,68, 4,49) 0,24
Шейные лимфатические узлы 1,54 (0,72, 3,32) 0,27 2,09 (0,8183, 5,304)28 (0,58, 2,82) 0,54 1,85 (0,68, 5,05) 0,23
Мужской 1,35 (0,66, 2,78) 0,41 1,6 (0,52, 4,91) 0,4 (0,65, 2,86) 0,42 1,32 (0,41, 4,32) 0,64
Расположение носовой полости и околоносовых пазух 1,74 (0,68, 4,48) 0,25 9 2,218 (0,54) 0,26 2,48 (0,86, 7.12) 0,09 8,90 (1,27, 62,50) 0,03
Гистология карциномы с плоскоклеточной дифференцировкой 0,80 (0,34, 1,88) 0,61 1,06 (0,32, 3,5184)

(0,39, 2,14) 0,84 1,14 (0,33, 3,91) 0,83
Дистанционные метастазы 3,16 (1,14, 8,77) 0,03 2,82 (0,8185 0,08 2,31 (0,62, 8,59) 0,21
Первичная операция +/- последующее химиолучевое или лучевое лечение 0,42 (0,20, 0,90) 0,03 0,44 (0,14) 1,09) 0,07 0,38 (0,17, 0,84) 0,02 0,35 (0,13, 0,90) 0,03
Полная резекция с отрицательными полями (R0) 0,27 (0,11, 0,6184) 0,27 (0185, 0,618) 0.33 (0,12, 0,89) 0,03 0,29 (0,12, 0,74) 0,01 0,32 (0,12, 0,88) 0,03
Частичная резекция 1,74 (0,65, 4,6184

) 0,19 1,59 (0,55, 4,59) 0,39 2,34 (0,46, 11,95) 0,31
Антрациклиновая химиотерапия 0,77 1,05 (0,24, 4.58) 0,95 0,66 (0,22, 1,97) 0,45 0,87 (0,16, 4,61) 0,88
Платиновая химиотерапия 0,79 (0,33, 1,88) 0,6 0,6 9018 3,34) 0,74 1,01 (0,41, 2,53) 0,98 1,13 (0,21, 5,94) 0,89

В рамках исследовательского анализа мы изучили взаимосвязь между первоначальной операцией и размером опухоли, чтобы определить, эффект операции может зависеть от размера опухоли.Взаимодействие между начальной операцией и размером опухоли присутствовало для PFS (p = 0,06) и OS (p = 0,02), указывая на то, что влияние начальной операции зависело от размера опухоли. В нашей группе пациентов первоначальная операция оказалась благоприятной для небольших опухолей, но не для больших опухолей. Например, для опухолей размером менее 6 см первоначальная операция была связана со значительно более высоким PFS (HR = 0,21 (95% ДИ 0,06–0,69) p = 0,01) и OS (HR = 0,13 (95% CI 0,03–0,5) p = 0,005) (). Для опухолей размером 6 см и более первоначальная операция не была связана со значительным защитным эффектом на ВБП (HR = 1.17 (95% ДИ 0,27–5,16) p = 0,83) или OS (HR = 1,2 (95% ДИ 0,26–5,13), p = 0,84) (). Это интересно, но мы понимаем, что нельзя сделать однозначных выводов из-за небольшого размера выборки.

Влияние хирургической резекции на PFS (A) и OS (B) для пациентов с HNNMC в зависимости от размера первичной опухоли (меньше 6 см или больше или равно 6 см).

Обсуждение

NMC – чрезвычайно агрессивный и редкий генетически определенный подтип плоскоклеточного рака головы и шеи примерно в 45% случаев.Чтобы определить клиническую картину и оптимальные подходы к лечению, мы провели ретроспективный анализ всех случаев HNNMC в Международном регистре NMC. Наше исследование представляет собой самую большую когорту HNNMC, о которой сообщалось на сегодняшний день, поскольку существующая литература по HNNMC в основном ограничивается отдельными сообщениями о случаях с ограниченными данными о лечении или последующем наблюдении. 15–21 Частота диагностики HNNMC, по всей видимости, увеличивается, особенно с 2012 г., и доля взрослых с этим диагнозом также растет.Это может быть следствием систематической ошибки в сообщении после недавнего описания NMC в голове и шее 8, 9, 22 и улучшенной диагностической доступности простого высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического окрашивания для продукта гена NUT с использованием коммерчески доступного клинического препарата. антитело. 5 Растущее число диагнозов в сочетании с тем фактом, что почти две трети случаев HNNMC в этой когорте изначально были диагностированы неправильно, предполагает, что NMC остается нераспознанным. Мы обнаружили, что наиболее частыми неправильными первоначальными гистологическими диагнозами, предшествующими последующему диагнозу HNNMC, были низкодифференцированная карцинома (n = 8) и низкодифференцированная плоскоклеточная карцинома (n = 6).Это говорит о том, что клиницисты должны рассматривать NMC при любой карциноме HN с плохо дифференцированным компонентом или с клинически агрессивным поведением. Большинство пациентов с HNNMC обращаются с местнораспространенным заболеванием, и средний размер опухоли на момент постановки диагноза превышает 5 см. В отличие от большинства видов рака HN, HNNMC по неясным причинам поражает женщин больше, чем мужчин. Результаты выживаемости плохие, медиана выживаемости составляет 9,7 месяцев, хотя при историческом сравнении это оказывается лучше, чем грудной NMC. 7

На выживаемость, по-видимому, влияет выбор лечения и стратегия первоначального терапевтического секвенирования. Первоначальная хирургическая резекция и степень хирургической резекции (отрицательные поля) были значительно связаны с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью. В нашей когорте хирургическая резекция оказалась полезной для выживания для большинства пациентов, особенно с опухолями размером менее 6 см, и эта связь не зависела от возраста пациента и поражения лимфатических узлов шеи.Эти данные следует интерпретировать с осторожностью, учитывая ограниченный размер этой когорты и отсутствие перспективных сравнений. Возможно, что, поскольку регистрация в Международном регистре NMC является добровольной и не включает систематическое тестирование всех плоскоклеточных карцином HN на реаранжировку NUT , пациенты в этой когорте регистра могут не полностью отражать поведение всех HNNMC.

Первоначальная лучевая терапия или химиотерапия не были связаны со значительным улучшением показателей выживаемости, однако они могут иметь значение в качестве адъювантной терапии.Дополнительные преимущества и роль послеоперационной адъювантной терапии неясны, поскольку все, кроме одного пациента в нашей когорте, перенесшие хирургическую резекцию, получили послеоперационное адъювантное облучение или химиолучевую терапию. Наши результаты соответствуют принятым парадигмам лечения, используемым для других агрессивных опухолей носовых пазух, таких как недифференцированные карциномы носовых пазух (SNUC), при которых лучшие результаты выживаемости и показатели местного контроля достигаются, когда полная хирургическая резекция включается в комплексное лечение. 23–25 HNNMC кажется более агрессивным (2-летняя скорость OS 30% в нашей серии) по сравнению с SNUC (2-летняя скорость OS ~ 47% 24 , 5-летняя OS 45% 26 ), подчеркивая необходимость оперативной мультидисциплинарной оценки в специализированных центрах (хирургическая, лучевая и медицинская онкология) для всех пациентов с диагнозом HNNMC.

Наши результаты показывают, что первоначальный выбор лечения и секвенирование при HNNMC имеют решающее значение на основании наблюдения, что ответ на начальную терапию был связан с улучшением выживаемости.В нашей когорте только 10 пациентов достигли полного ответа на начальную терапию, и все они перенесли операцию. Единственными выжившими в течение длительного периода времени в нашей серии (выживаемость 35, 72, 78 месяцев) были те, кому была сделана первичная операция. Опять же, несмотря на эти убедительные результаты, интерпретацию следует проводить с осторожностью, учитывая небольшой размер и ретроспективный характер исследования.

Никакие другие клинические или патологические признаки, включая тип транслокации NUT или подход к лечению, включая тип режима химиотерапии, не были связаны с результатами выживания.Отсутствие ассоциации результата с типом транслокации может быть связано с отсутствием достаточной статистической мощности, поскольку у большинства пациентов в нашей серии была транслокация BRD4-NUT (86%), а у меньшинства – BRD3-NUT ( n = 2), сплавы NSD3-NUT (n = 2) и NUT -вариант (n = 2). Примечательно, что двое из трех выживших в течение длительного периода имели опухоли BRD3-NUT , и при сравнении пациентов с BRD3-NUT и всеми другими типами транслокаций наблюдалась пограничная статистически значимая разница в PFS и OS (p = 0.05). В нашей серии использовались многие схемы системной терапии, включая платину, антрациклины, алкилирующие агенты в различных комбинациях, однако ни один агент не был связан с улучшенными результатами.

Общие неудовлетворительные результаты лечения этой геномно управляемой опухоли подчеркивают необходимость молекулярно-направленной терапии как многообещающей терапевтической стратегии. Препараты-миметики ацетил-гистона, называемые BET или ингибиторами бромодомена, действуют путем конкурентного ингибирования связывания BRD-NUT с хроматином, предотвращая его способность активировать эти онкогенные гены-мишени. 10, 27 Первые в своем классе ингибиторы БЭТ прямого действия активны в моделях ксенотрансплантатов NMC и у людей. 13, 27 По крайней мере, три фазы I клинических испытаний в США ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01587703”, “term_id”: “NCT01587703”}} NCT01587703 , {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01987362”, “term_id”: “NCT01987362”}} NCT01987362, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs” : {“text”: “NCT02431260”, “term_id”: “NCT02431260”}} NCT02431260) и Европе ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT02259114”, “term_id “:” NCT02259114 “}} NCT02259114, {” type “:” клиническое испытание “,” attrs “: {” text “:” NCT01587703 “,” term_id “:” NCT01587703 “}} NCT01587703) в настоящее время оценивают ингибиторы бромодомена в пациенты с НМЦ.Кроме того, ингибиторы гистондеацетилазы продемонстрировали доклиническую и клиническую активность в NMC, и в США проводится клиническое испытание с участием пациентов с NMC, у которых ингибиторы бромодоменов неэффективны ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {” текст “:” NCT02307240 “,” term_id “:” NCT02307240 “}} NCT02307240). 12, 28 Если это будет сочтено эффективным, будет критически важно включить эти новые агенты в парадигмы лечения HNNMC.

«Нет места расизму» в здравоохранении и уходе, – предупреждает NMC в открытом заявлении

Совет медсестер и акушерок объединил усилия с другими регулирующими органами, чтобы напомнить поставщикам медицинских услуг об их обязанности защищать персонал и пациентов от расизма и других видов дискриминации.

В сотрудничестве с Обсерваторией по вопросам расы и здоровья NHS, NMC, Генеральный медицинский совет и Комиссия по качеству обслуживания сегодня опубликовали открытое заявление по этому поводу для работодателей.

«В Совете медсестер и акушерок мы твердо убеждены в том, что расизму нет места в здравоохранении и уходе»

Андреа Сатклифф

Четыре организации призвали руководителей здравоохранения и здравоохранения обеспечить справедливость, инклюзивность политики и процессов в соответствии с Законом о равенстве 2010 года.

Этот шаг произошел в то время, когда тема расизма в уходе за больными была в заголовках газет, а также совпадает с годовщиной убийства Джорджа Флойда в США.

На прошлой неделе NMC обратилась в свой регулирующий орган с просьбой рассмотреть дело о медсестре, которая избежала исключения из реестра, несмотря на то, что было установлено, что она высказывала расистские комментарии в отношении своих коллег.

Ранее в этом месяце NMC также начал расследование потенциально расистского электронного письма, отправленного практикующей медсестрой.

Андреа Сатклифф, исполнительный директор и регистратор NMC, сказала: «В Совете по сестринскому и акушерскому делу мы твердо убеждены в том, что расизму нет места в здравоохранении и уходе, и, как регулирующий орган почти 732 000 медицинских сестер и акушерок, NMC выступает за вместе с нашими партнерами в стремлении бороться с институциональной дискриминацией во всех ее формах ».

Г-жа Сатклифф заявила, что помимо призыва к действию провайдеров, NMC «стремится искоренить и устранить любую несправедливость в наших собственных процессах».

Регулирующий орган в настоящее время проводит обзор различий в опыте и результатах для людей, включенных в реестр, в зависимости от их защищаемых характеристик, включая расу.

«Понятно, что впереди долгий путь. Но все мы несем ответственность за создание безопасной, инклюзивной и благоприятной рабочей среды и искоренение расизма и любой другой дискриминации, когда мы ее видим », – добавила г-жа Сатклифф.

Ян Тренхольм, исполнительный директор Комиссии по качеству медицинской помощи, сказал, что CQC приветствует более тесную работу по борьбе с расизмом, предвзятостью и неравенством между регулирующими органами в сфере здравоохранения и социальной защиты.

«Расизм в нашем обществе должен рассматриваться как абсолютно нетерпимый; он имеет разрушительные последствия для жизней и требует решительных действий »

Хабиб Накви

Он отметил, что недавно обновленная стратегия CQC включает обязательство по привлечению организаций к ответственности за сокращение неравенства в уходе за ними.

«Каждый, кто занимается здравоохранением и социальной помощью, должен сыграть свою роль в обеспечении процветания всех коллег на своих рабочих местах и ​​в преодолении неравенства в отношении здоровья и ухода, которое, к сожалению, все еще существует для некоторых людей», – добавил он.

Между тем д-р Хабиб Накви, директор обсерватории NHS Race and Health Observatory, сказал, что «важно, чтобы все медицинские работодатели обеспечивали отсутствие дискриминации в отношении персонала и пациентов из-за какой-либо формы расизма, предубеждений или предубеждений».

«Расизм в нашем обществе должен рассматриваться как абсолютно недопустимый; он имеет разрушительные последствия для жизней и требует решительных действий », – предупредил он.

О карциноме NUT – Институт рака Дана-Фарбер

Что такое карцинома NUT?

NUT-карцинома, ранее известная как NUT-карцинома средней линии (NMC), представляет собой редкую и очень агрессивную форму рака, которая может образовываться в любом месте тела, но часто формируется вдоль структур средней линии (голова, шея или легкие).Это происходит во всем мире как у взрослых, так и у детей обоего пола.

NUT карцинома – недифференцированная или низкодифференцированная плоскоклеточная карцинома, то есть рак начинается в плоскоклеточных клетках организма. Плоскоклеточные клетки обычно выстилают полые органы тела, такие как дыхательные пути. Он определяется конкретной генетической мутацией, известной как слитный онкоген. Ген слияния создается путем соединения частей двух разных генов. В случае карциномы NUT ген NUT соединен с другим геном (обычно BRD4 , но в некоторых случаях BRD3 , NSD3 или другие гены).Это слияние генов вызывает аномальный неконтролируемый рост плоских клеток.

Причина

Мы не знаем наверняка, что вызывает образование онкогена слияния NUT. В настоящее время это не связано с какими-либо воздействиями окружающей среды, такими как инфекция или контакт с химическим веществом или токсином. Карцинома NUT также не является наследственной, то есть не передается в семье. Развитие карциномы NUT кажется случайным, неспровоцированным событием.

Диагностика

Диагностика карциномы NUT требует специфического и чувствительного иммуногистохимического тестирования (IHC), выполнения флуоресценции in situ гибридизации (FISH) или генетического секвенирования, которое может идентифицировать слияние NUT.

Консультации патолога доступны для лечащих врачей, которые помогут с первоначальной диагностикой NUT-карциномы через Международный регистр NUT-карциномы средней линии.

Заболеваемость

Карцинома NUT встречается редко. Точная заболеваемость в настоящее время неизвестна. Усовершенствования технологий и повышение осведомленности о болезни привели к более точной идентификации и диагностике. С 2010 г. было обнаружено более половины известных случаев карциномы NUT.

Симптомы

Могут наблюдаться общие симптомы, такие как усталость и потеря веса.Другие симптомы также могут возникать в зависимости от расположения опухоли (опухолей) в организме. Эти симптомы могут включать массу, боль, постоянный кашель, одышку, заложенность носа или заложенность носа.

Прогноз

Карцинома

NUT – очень агрессивное заболевание, которое часто не поддается лечению. Среднее время выживания с момента постановки диагноза составляет примерно от 6 до 7 месяцев; это означает, что около половины пациентов живут дольше 6–7 месяцев, а половина – короче. Насколько далеко продвинуто заболевание, когда оно диагностировано, и расположение болезни в организме играет важную роль в прогнозе.

Международный регистр карциномы NUT

Международный регистр NUT-карциномы средней линии занимается сбором данных о пациентах с NUT-карциномой. Эти данные имеют решающее значение для поддержки будущих исследований и создания условий для научных открытий в отношении диагноза. Участвовать могут пациенты любого возраста из любой точки мира. Чтобы получить дополнительную информацию или зарегистрироваться, посетите веб-сайт реестра.

Поддержка NUT Carcinoma Research

Ваша поддержка может помочь в продвижении исследований и предоставлении помощи людям с NUT карциномой, способствуя:

  • Определению новых биологических целей для лекарств или вмешательств против болезни.
  • Оценка новых методов лечения пациентов с карциномой NUT.
  • Ведение банка опухолевой ткани карциномы NUT. Банки опухолевых тканей предоставляют исследователям доступ к тканям для лабораторных исследований и имеют решающее значение для разработки стратегий лечения.
  • Усиление пропаганды и повышения осведомленности.
  • Создание официального центра карциномы NUT с потенциальными возможностями присвоения имен.

Узнайте, как вы можете поддержать исследование карциномы NUT, обратившись к Картеру Брауну из отдела благотворительности Даны-Фарбер по адресу carterh_brown @ dfci.harvard.edu или 857-215-0384.

Вебинар

NMC посвящен принятию решения о селективной терапии сухостойных коров

ПРЕДСТОЯЩИЙ ВЕБИНАР … Комментарии

Датский зоотехник предлагает европейскую перспективу

ОПУБЛИКОВАНО

Веб-семинар 15 апреля будет посвящен факторам, которые следует учитывать при рассмотрении селективная терапия сухостойных коров (SDCT) для молочного стада и факторы, которые следует учитывать при выборе режима терапии сухостойных коров для отдельных коров.(Общественное достояние)

НЬЮ-ПРАГА, Миннесота – «Селективная сухая коровья терапия: какие стада, какие коровы?» заголовок следующего вебинара Национального совета по маститу (NMC), назначенного на 15 апреля в 14:00. Центральное время. В этом бесплатном часовом обучении участвует Фолькер Кремкер, профессор кафедры ветеринарии и зоотехники Копенгагенского университета, Фредериксберг С, Дания.

Вебинар 15 апреля будет посвящен факторам, которые следует учитывать при рассмотрении вопроса о селективной терапии сухостойных коров (SDCT) для молочного стада, и факторах, которые следует учитывать при выборе режима терапии сухостойных коров для отдельных коров.Ключевые темы включают практическое принятие решений относительно высушивания дойных коров, мониторинг мастита в конкретном стаде, факторы риска новых инфекций мастита или лечение мастита, а также критерии выбора для выборочного лечения сухостойных коров.

Многие здоровые коровы могут отказаться от лечения антибиотиками при подсушивании и освежении с низким количеством соматических клеток (SCC). Эта практика может помочь производителям молочной продукции сэкономить деньги. Кроме того, сокращение использования противомикробных препаратов при высыхании помогает продвигать разумное использование антибиотиков.

Исследовательская группа Кремкера исследовала использование SCC и подсчета аэробных бактерий в качестве возможных инструментов для выбора животных для SDCT на уровне коровы.В то время как коровы в группе, получавшей подстилку сухостойных коров, достигли лучших результатов по здоровью вымени, разница была лишь незначительно лучше, чем в группах SDCT. Никаких существенных различий в отношении риска новой интрамаммарной инфекции среди исследуемых групп не обнаружено. Однако использование антибиотиков значительно снизилось. Исследователи обнаружили, что количество лактации и микроорганизмы, присутствующие во время высыхания, влияют на здоровье вымени.

Кремкер получил степень доктора ветеринарной медицины в Университете ветеринарной медицины Ганновера, Германия.Проработав пять лет в ветеринарной медицине, он защитил докторскую диссертацию. Крёмкер получил национальное признание за свою работу в области гигиены молока и эпидемиологии. В 2004 году он стал профессором микробиологии и гигиены молочных продуктов в Университете прикладных наук Ганновера. Его исследования сосредоточены на эпидемиологии мастита, механизмах вирулентности возбудителей мастита, особенно Streptococcus uberis , факторах риска мастита и анализе риска, контроле и терапии мастита, а также молочнокислых бактериях.

Чтобы зарегистрироваться на этот веб-семинар, перейдите по адресу: https://bit.ly/3r3YNIC и следуйте инструкциям. По мере приближения вебинара зарегистрировавшиеся получат электронное письмо с информацией о том, как войти в систему для участия. Если вы являетесь членом NMC и не можете присутствовать на прямой трансляции, вы можете получить доступ к записи вебинара после 30 апреля по адресу: nmconline.org.

NMC подала заявку на получение одного кредита Реестра утвержденного непрерывного образования (RACE), который помогает ветеринарам и ветеринарным техникам выполнять требования к непрерывному образованию.Для получения дополнительной информации о предложениях NMC RACE свяжитесь с Джоди Сэттлер по адресу: [email protected]

Национальный совет по маститу – это профессиональная организация, занимающаяся снижением мастита и повышением качества молока. NMC продвигает исследования и предоставляет молочной промышленности информацию о здоровье вымени, управлении доением, качестве и безопасности молока. Основанная в 1961 году, NMC насчитывает около 1000 членов в более чем 40 странах мира. Для получения дополнительной информации посетите: www.nmconline.org .

– Национальный совет по маститу

Для получения дополнительных статей о молочной промышленности щелкните здесь.

Комментарии

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
    Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
    браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
    Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *