Гемоглобин содержит: повышенный уровень у женщины, у ребенка, у мужчины

Гликированный (гликозилированный) гемоглобин – ГКБ имени А.К. Ерамишанцева

Сахарный диабет — эпидемия 21 века. Опасность и коварство этого заболевания заключается в том, что в дебюте оно протекает бессимптомно и приводит к тяжелым осложнениям. Диабет – хроническая болезнь, которая возникает, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина или когда организм не может эффективно воспринять вырабатываемый инсулин.Это приводит к повышенному уровню содержания глюкозы в крови. В России число пациентов с сахарным диабетом достигает 8-9 миллионов, что составляет почти 6% населения.
Уровень глюкозы в крови не всегда отражает полную картину компенсации заболевания или подтверждает его наличие. Помочь в этом может анализ крови на гликированный гемоглобин. В соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения этот тест признан оптимальным и необходимым для контроля углеводного обмена. Гликированный гемоглобин также используется как показатель риска развития осложнений диабета.
Что такое гликированный гемоглобин?
Гликированным (употребляется также термин «гликозилированный») гемоглобином называется гемоглобин, связанный с глюкозой. Как известно, гемоглобин содержится в красных кровяных клетках крови – эритроцитах. Глюкоза проникает через мембрану эритроцита и присоединяется к гемоглобину, в результате реакции образуется несколько вариантов гликированных гемоглобинов. В отличие от уровня свободной, не связанной с гемоглобином глюкозы, уровень гликированного гемоглобина остаётся в крови относительно постоянным. Эритроциты живут 4 месяца, поэтому и уровень гликированного гемоглобина сохраняется стабильным около 120 дней. На него не влияют физические нагрузки, время суток, приём пищи, эмоциональное состояние. Нормализация уровня гликированного гемоглобина в крови происходит на 4 — 6 неделе после стабилизации уровня глюкозы в крови. У больных сахарным диабетом уровень этого соединения может быть повышен в 2 — 3 раза.
Содержание гликированного гемоглобина пропорционально содержанию глюкозы в крови. Чем выше её уровень, тем сильнее поднимется уровень гликированного гемоглобина.
Результаты исследования могут искажаться после переливания крови (так как показатели гликированного гемоглобина донора и реципиента различаются), кровотечения. Гемолиз (разрушение эритроцитов крови) вызывает ложное снижение уровня гликированного гемоглобина. Интерпретация результата может быть затруднена присутствием вариантных форм гемоглобина (в том числе, при некоторых гематологических заболеваниях).
Основным показанием к назначению исследования является долговременный мониторинг течения и контроль лечения больных сахарным диабетом для определения степени компенсации заболевания. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить это исследование не менее одного раза в 3 месяца. Значения могут различаться в зависимости от применяемого аналитического метода, поэтому контроль в динамике лучше проводить в одной лаборатории или, по крайней мере, тем же методом; специальной подготовки не требуется. Исследование нецелесообразно проводить после кровотечений либо гемотрансфузий.
При анализе результатов необходимо ориентироваться на следующие значения:

Виды дачи крови

Основные компоненты крови:

Эритроциты (красные кровяные клетки) отвечают за транспортировку кислорода от легких к органам человека. Эритроциты содержат ярко-красный гемоглобин – железосодержащий белок, который в легких присоединяет к себе кислород из вдыхаемого воздуха, а затем постепенно отдает его органам и тканям других частей тела.

Лейкоциты (белые кровяные клетки) обеспечивают иммунитет — способность организма бороться с инфекциями. Существуют разные виды лейкоцитов. Некоторые из них уничтожают проникшие в организм бактерии и другие чужеродные клетки, а другие участвуют в выработке антител.

Тромбоциты (кровяные пластинки) отвечают за свертываемость крови. Если кровеносный сосуд поврежден, то у места этого повреждения постепенно возникает сгусток крови, а затем «корочка», и кровотечение прекращается. Без тромбоцитов сгусток не образуется, и любая ранка или, например, носовое кровотечение может привести к большой кровопотере.

Плазма – жидкая среда, в которой находятся все клетки крови. Большей частью она состоит из воды, но содержит и много растворенных веществ, в том числе уникальных именно для крови. Донорская плазма нужна как для переливаний, так и для изготовления важнейших медицинских препаратов.

Сдача цельной крови или эритроцитной массы

Перед дачей цельной крови определяется группа крови, уровень гемоглобина (содержания железа). Определение уровня гемоглобина занимает несколько секунд. Процесс дачи крови составляет (без учета времени, затраченного на обследование у врача и ожидание результатов анализов крови) около 10 — 15 минут. Основную проверку кровь проходит уже после взятия.

Сдача плазмы — донорский плазмаферез

Осуществляется с использованием новейшего оборудования. Кровь проходит через одноразовую «систему», в которой отфильтровывается плазма, все клетки из этого объема возвращаются донору. Процедура длится около 40 минут.

Сдача тромбоцитов — донорский тромбоцитоферез

Аппаратный тромбоцитоферез применяется с использованием современного оборудования и одноразового расходного материала, с отделением части тромбоцитов в минимальном количестве плазмы.

Сдача крови приводит к потере жидкости в организме и снижению давления, в связи с чем вводятся ограничения:

• По действующим в России правилам сдавать цельную кровь можно не чаще 1 раза в 60 дней.
• Мужчины могут сдавать цельную кровь не чаще 5 раз в год, женщины не чаще 4 раз в год.
• После сдачи цельной крови сдавать плазму можно через 30 дней.
• Повторная сдача плазмы или компонентов крови разрешается через 14 дней.

– гемоглобин, его типы – Биохимия

Гемоглобин входит в состав группы белков гемопротеины, которые сами являются подвидом хромопротеинов и подразделяются на неферментативные белки (гемоглобин, миоглобин) и ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза). Небелковой частью их является гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe²⁺. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.

Строение гемоглобина

Строение гемоглобина А

Гемоглобин представляет собой белок, включающий 4 гемсодержащие белковые субъединицы. Между собой протомеры соединяются гидрофобными, ионными, водородными связями, при этом они взаимодействуют не произвольно, а определенным участком – контактной поверхностью. Этот процесс высокоспецифичен, контакт происходит одновременно в десятках точек по принципу комплементарности. Взаимодействие осуществляют разноименно заряженные группы, гидрофобные участки, неровности на поверхности белка.

Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типами полипептидных цепей: α, β, γ, δ, ε, ξ (соответственно, греч. – альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, кси). В состав молекулы гемоглобина входят по две цепи двух разных типов.

Гем соединяется с белковой субъединицей, во-первых, через остаток гистидина координационной связью железа, во-вторых, через гидрофобные связи пиррольных колец и гидрофобных аминокислот. Гем располагается как бы “в кармане” своей цепи и формируется гемсодержащий протомер.

Нормальные формы гемоглобина

Существует несколько нормальных вариантов гемоглобина:

• HbР (primitive) – примитивный гемоглобин, содержит 2ξ- и 2ε-цепи, встречается в эмбрионе между 7-12 неделями жизни,
• HbF (foetal) – фетальный гемоглобин, содержит 2α- и 2γ-цепи, появляется через 12 недель внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев,
• HbA (adult) – гемоглобин взрослых, доля составляет 98%, содержит 2α- и 2β-цепи, у плода появляется через 3 месяца жизни и к рождению составляет 80% всего гемоглобина,
• HbA₂ – гемоглобин взрослых, доля составляет 2%, содержит 2α- и 2δ-цепи,
• HbO₂ – оксигемоглобин, образуется при связывании кислорода в легких, в легочных венах его 94-98% от всего количества гемоглобина,
• HbCO₂ – карбогемоглобин, образуется при связывании углекислого газа в тканях, в венозной крови составляет 15-20% от всего количества гемоглобина.

Патологические формы гемоглобина

HbS – гемоглобин серповидно-клеточной анемии.

MetHb – метгемоглобин, форма гемоглобина, включающая трехвалентный ион железа вместо двухвалентного. Такая форма образуется спонтанно, при взаимодействии молекулы O₂ и гемового Fe²⁺, но обычно ферментативных мощностей клетки хватает на его восстановление. При использовании сульфаниламидов, употреблении нитрита натрия и нитратов пищевых продуктов, при недостаточности аскорбиновой кислоты ускоряется переход Fe²⁺ в Fe³⁺. Образующийся metHb не способен связывать кислород и возникает гипоксия тканей. Для восстановления Fe³⁺ в Fe²⁺ в клинике используют аскорбиновую  кислоту и метиленовую синь.

Hb-CO – карбоксигемоглобин, образуется при наличии СО (угарный газ) во вдыхаемом воздухе. Он постоянно присутствует в крови в малых концентрациях, но его доля может колебаться от условий и образа жизни.

Угарный газ является активным ингибитором гем-содержащих ферментов, в частности, цитохромоксидазы, 4-го комплекса дыхательной цепи.

Карбоксигемоглобин присутствует и в норме в количестве 0,5-1,5%, в сельской местности меньше, чем в городе. У курильщиков концентрация Hb-CO возрастает, в зависимости от количества сигарет в день, до 8-9%.

HbA_1С – гликозилированный гемоглобин. Концентрация его нарастает при хронической гипергликемии и является хорошим скрининговым показателем уровня глюкозы крови за длительный период времени (время жизни эритроцита, 3-4 месяца).

Анализатор Аллегро Allegro | M.C.ИНСТРУМЕНТС

Allegro является компактным анализатором капиллярной крови, ориентированным на POC-тестирование. Анализатор содержит клинически важное меню из 12 измеряемых и индивидуально выбираемых, а так же 6 рассчитываемых тестов. Все анализы измеряются одноразовыми, готовыми к использованию картриджами или тест-полосками и легко выполняются без специально обученного медперсонала.

Анализатор Allegro:

• Прост в использовании
• Полное тестовое меню для мониторинга гликемии и факторов риска диабета
• Тесты включат HbA1c, панель липидов, глюкозу, креатинин, кетоны, мочевой креатинин и альбумин
• Технология защиты от сгустков
• Быстрая пропускная способность благодаря двойным тестовым отсекам
• Беспроводное соединение StatStripA
• Результаты в момент посещения пациента
• Маленький объем образца – от 1,2 мкл крови.                       

Allegro является единственным анализатором, измеряющим основные тесты капиллярной крови – HbA1c, липиды, глюкозу, кетоны и креатинин.

Двойные тестовые отсеки обеспечивают большую пропускную способность.
Для пациентов, которым требуется более одного теста, два тестовых отсека Allegro позволяют одновременно запускать два тестовых картриджа, что значительно сокращает время работы в сравнении с одним тестовым отсеком.

Отсутствие интерференций гемоглобина.
Следующие варианты гемоглобина не влияют на результат теста HbA1C на анализаторе Allegro: Hb A2, Hb C, Hb E, HB F, Hb, Hb G, Hb S, предварительно гликозилированный и ацетилированный гемоглобин.

Точность результатов.
Точность липидного картриджа для общего холестерина и холестерина ЛПВА сертифицирована Центром США по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Точность анализа крови на гликозилированный гемоглобин сертифицирована Национальной программой стандартизации гликогемоглобина (NGSP).

Беспроводное соединение StatStripA. 
Прибор StatStripA передает результаты анализов идентифицированного пациента на анализатор, где они объединяются с результатами других измерений, проведенных с помощью картриджей, в один отчет.

Результаты анализов в виде графика. 
На анализаторе Allegro можно просмотреть последние 9 результатов пациента, которые представлены в виде графика. Данные результаты могут быть напечатаны или отправлены в электронную медицинскую карту пациента.

Подключение к электронным медицинским картам. 
Результаты мгновенно передаются в электронные медицинские карты по отраслевым стандартным форматам интерфейса HL7 и POCT1A-2. Результаты и данные графика пациентов также хранятся на анализаторе и могут быть просмотрены и распечатаны.

Быстрые результаты во время посещения пациента. 
Пациентам с диабетом во время первичных посещений врача требуются анализы на гликозилированный гемоглобин, глюкозу, липиды и функцию почек. Благодаря анализатору Allegro врачи могут получить необходимые результаты анализов во время посещения пациента.

Технические характеристики:

*ИК – иммуноферментный колориметрический анализ.

Размеры (см): 45,7 х 35,6 х 38,1;
Вес: 10,43 кг (без пака с реагентами).

Производитель: Nova Biomedical.

Мод Леонора Ментен | Канадский биохимик и химик-органик

Мод Леонора Ментен (родилась 20 марта 1879 года, Порт-Ламбтон, Онтарио, Канада – умерла 26 июля 1960 года, Лимингтон, Онтарио), канадский биохимик и химик-органик, наиболее известный своей работой над ферментами кинетика. Она также сделала важные открытия, внесшие вклад в науку о гистохимии (окрашивание клеток химическими веществами, такими как красители, что позволяет визуализировать под микроскопом и количественно определять конкретные компоненты клетки).

Британника исследует

100 женщин-первопроходцев

Познакомьтесь с выдающимися женщинами, которые осмелились выдвинуть на первый план вопросы гендерного равенства и другие вопросы. Этим историческим женщинам есть что рассказать: от преодоления угнетения до нарушения правил, переосмысления мира или восстания.

Ментен провела молодость в Харрисон-Миллс, Британская Колумбия, где ее мать работала почтальоном, а ее отец, Уильям Ментен, водил лодки через реку Фрейзер в Чилливак, центр торговли сельскохозяйственной продукцией.Семья также владела и управляла гостиницей и универсальным магазином. В 1900 году Ментен оставил Харрисона Миллса, чтобы поступить в университет Торонто. После получения степени бакалавра в 1904 году она начала диссертационную работу по распределению хлоридных соединений в нервных клетках, кульминацией которой стала степень магистра в 1907 году. Затем она работала научным сотрудником в Рокфеллеровском институте медицинских исследований (ныне Рокфеллеровский университет). в Нью-Йорке, исследуя использование бромида радия для лечения злокачественных (раковых) опухолей у крыс.Затем последовала короткая стажировка в Нью-Йоркском лазарете для женщин и детей, после чего Ментен вернулся в Торонто, чтобы изучать медицину. В 1911 году она стала одной из первых женщин канадского происхождения, получивших медицинское образование.

В следующем году Ментен исследовал кинетику ферментов с биохимиком из Германии Леонор Михаэлис в больнице в Берлине, и они быстро разработали теорию – гипотезу Михаэлиса-Ментен – для объяснения механизма и скорости обратимых реакций между ферментами и их субстратами. .Согласно гипотезе, скорость ферментативной реакции и концентрация субстрата, доступного для реакции, напрямую связаны, так что, изображенная графически, со скоростью реакции ( V ) на оси Y и концентрацией субстрата ( S ) по оси абсцисс полученная кривая реакции обычно имеет гиперболическую форму. Затем два исследователя математически вывели кривую реакции, получив уравнение Михаэлиса-Ментен: V = V _M [ S ] / K _M + [ S ], где V _M представляет максимальную скорость реакции, а K _M – постоянная Михаэлиса.Гипотеза, уравнение и константа, официально предложенные в 1912–1913 годах, теперь в совокупности описываются как кинетика Михаэлиса-Ментен.

кривая ферментативной реакции; Кинетика Михаэлиса-Ментен

Согласно кинетике Михаэлиса-Ментен, если скорость ферментативной реакции представлена ​​графически как функция концентрации субстрата ( S ), полученная кривая в большинстве случаев представляет собой гиперболу. Форма кривой является логическим следствием концепции активного сайта; т.е.кривая выравнивается с максимальной скоростью ( V _M ), что происходит, когда все активные центры фермента заполнены субстратом. ( K _M – постоянная Михаэлиса.)

Encyclopædia Britannica, Inc.

С 1915 по 1916 год Ментен изучал рак в лаборатории Джорджа В. Крайла в Университете Вестерн Резерв (ныне Университет Кейс Вестерн Резерв) , в Кливленде. В тот же период она поступила в Чикагский университет, где получила докторскую степень.В 1916 году она получила степень доктора биохимии. Затем она устроилась на работу в Питтсбургский университет; Позже она стала там профессором патологии и в конце концов ушла оттуда в 1950 году.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.
Подпишись сейчас

В дополнение к своей работе с Михаэлис, Ментен исследовала подвижность белков в присутствии электрических полей (электрофорез). Эта работа предоставила важную информацию о различиях в размерах и подвижности молекул гемоглобина.Ментен также внес свой вклад в открытие реакции с красителем, которую можно использовать для идентификации фермента щелочной фосфатазы, уровни которой служат индикатором функции почек и печени в почках. Это достижение было расценено как важный шаг в развитии гистохимии. Ментен также использовал гистохимические подходы для изучения гликогена и нуклеиновых кислот (в костном мозге).

За свою карьеру Ментен опубликовала более 70 статей, и даже после выхода на пенсию из Питтсбурга она продолжала заниматься исследованиями рака в Медицинском исследовательском институте Британской Колумбии.Однако в 1954 году из-за плохого состояния здоровья она была вынуждена навсегда уйти из исследовательской работы. В 1998 году за ее устойчивые научные достижения Ментен была выбрана для включения в Зал славы канадских врачей.

Макс Фердинанд Перуц | Британский биохимик

Макс Фердинанд Перуц , (родился 19 мая 1914 года, Вена, Австрия – умер 6 февраля 2002 года, Кембридж, Кембриджшир, Англия), британский биохимик австрийского происхождения, соучредитель Нобелевской премии по химии 1962 года за свои достижения. Рентгеноструктурный анализ структуры гемоглобина, белка, который переносит кислород из легких в ткани через клетки крови.Он разделил награду с британским биохимиком Джоном К. Кендрю.

Перуц получил образование в Венском и Кембриджском университетах, где получил степень доктора философии. в 1940. Находясь в Кембридже, он начал исследования в Кавендишской лаборатории (1937), сделав первые рентгеновские дифракционные изображения кристаллов гемоглобина и работая с самым мощным инструментом для изучения структуры гемоглобина – рентгеновской кристаллографией.

В 1947 году Перуц вместе с Кендрю основал Отделение молекулярной биологии Совета медицинских исследований в Кембридже.Там двое мужчин продолжили свои исследования гемопротеинов: Кендрю пытался определить молекулярную структуру миоглобина (мышечный гемоглобин), а Перуц сосредоточился на самой молекуле гемоглобина. К 1959 году Перуц показал, что молекула гемоглобина состоит из четырех отдельных полипептидных цепей, которые образуют тетрамерную структуру с четырьмя гемовыми группами вблизи поверхности молекулы. Впоследствии Перуц показал, что в оксигенированном гемоглобине перегруппированы четыре цепи, открытие, которое привело к полному определению молекулярного механизма переноса и высвобождения кислорода гемоглобином.Перуц был директором Отделения молекулярной биологии с момента его создания до 1962 года. С 1962 года до выхода на пенсию в 1979 году он был председателем лаборатории молекулярной биологии Совета медицинских исследований (в Школе клинической медицины, Кембридж).

Перуц также исследовал течение ледников, выполнив кристаллографическое исследование превращения снега в ледниковый лед (1938). Впервые измерив распределение скорости ледника, он доказал, что самый быстрый поток происходит у поверхности, а самый медленный – у ложа ледника.Перуц написал несколько книг, в том числе сборник эссе Нужна ли наука? (1989) и Я бы хотел, чтобы вы разозлились раньше (1998). В 1963 году он был назначен главнокомандующим Британской империи, а в 1989 году получил Орден «За заслуги».

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.
Подпишись сейчас

Талассемия | патология | Британника

Талассемия , группа заболеваний крови, характеризующаяся дефицитом гемоглобина, белка крови, который транспортирует кислород к тканям.Талассемия (греч. «Морская кровь») называется так потому, что она была впервые обнаружена у народов Средиземного моря, среди которых частота ее распространения высока. Гены талассемии широко распространены в мире, но чаще всего встречаются у людей, чьи предки были из Средиземноморья, Ближнего Востока и южной Азии. Талассемия также была обнаружена у некоторых северных европейцев и коренных американцев. У лиц африканского происхождения болезнь протекает необычно легко. Считается, что потенциально летальный ген талассемии сохраняется в определенных популяциях, поскольку он обеспечивает некоторую защиту от малярии в гетерозиготном состоянии.

Британская викторина

Болезни, расстройства и многое другое: медицинская викторина

Какое состояние вызвано отложением солей мочевой кислоты? Как еще называют перелом костей? Узнайте, что вы знаете о болезнях, расстройствах и многом другом.

Генетические дефекты талассемии

Гемоглобин состоит из порфиринового соединения (гема) и глобина.Талассемия вызывается генетически детерминированными нарушениями синтеза одной или нескольких полипептидных цепей глобина. Различные формы расстройства различаются различными комбинациями трех переменных: конкретной полипептидной цепи или цепей, которые затронуты; синтезируются ли пораженные цепи в резко уменьшенных количествах или не синтезируются вообще; и наследуется ли заболевание от одного родителя (гетерозиготный) или от обоих родителей (гомозиготный).

Пять различных полипептидных цепей: альфа, α; бета, β; гамма, γ; дельта, δ; и эпсилон, ε.Известно, что талассемическое расстройство не связано с ε-цепью. Вовлечение γ-цепи или δ-цепи встречается редко. Из 19 вариантов талассемического наследования некоторые (например, две гетерозиготные α-талассемии) являются доброкачественными и обычно не проявляют клинических симптомов. Другие формы проявляют легкую анемию, тогда как наиболее тяжелая форма (гомозиготная α-талассемия) обычно вызывает преждевременные роды, либо мертворожденные, либо со смертью в течение нескольких часов. Считается, что генетическая мутация первичной талассемии приводит к снижению скорости образования α-, β- или δ-цепей, в остальном цепи нормальные.Относительный дефицит одной пары цепей и результирующий дисбаланс пар цепей приводят к неэффективному производству красных кровяных телец, недостаточному производству гемоглобина, микроцитозу (маленькие клетки) и разрушению красных кровяных телец (гемолизу).

Когда возникают дефекты синтеза как δ-, так и β-цепей, вызывающие δ-β-талассемию, концентрации типа гемоглобина, известного как Hb F, обычно значительно повышаются, поскольку количество β-цепей, доступных для объединения с α-цепями ограничен, и синтез γ-цепи не нарушен.Бета-талассемия составляет большинство всех талассемий. Нарушение производства β-цепей объясняется рядом генетических механизмов, все из которых приводят к недостаточным запасам информационной РНК (мРНК), доступной для правильного синтеза β-цепи на рибосоме (органелле, синтезирующей белок в клетках). В некоторых случаях мРНК не продуцируется. Большинство дефектов связано с производством и обработкой РНК из β-гена. Напротив, при α-талассемии удаляется сам ген. Обычно существует две пары α-генов, и тяжесть анемии определяется удаленным числом.Поскольку все нормальные гемоглобины содержат α-цепи, нет увеличения Hb F или Hb A ₁ (нормальный взрослый гемоглобин). Дополнительные не-α-цепи могут объединяться в тетрамеры с образованием β ₄ (гемоглобин H) или γ ₄ (гемоглобин Барт). Эти тетрамеры неэффективны в доставке кислорода и нестабильны. Наследование дефицита пары генов от обоих родителей приводит к внутриутробной гибели плода или тяжелому заболеванию новорожденного.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.Подпишись сейчас

Клиническая характеристика талассемии

Эритроциты в этом состоянии необычно плоские с центральными областями окрашивания и по этой причине были названы клетками-мишенями. При легкой форме заболевания, малой талассемии (гетерозиготная β-талассемия), обычно наблюдается лишь легкая анемия или ее отсутствие, а продолжительность жизни нормальная. Иногда возникают осложнения, связанные с небольшим увеличением селезенки. Большая талассемия (гомозиготная β-талассемия или анемия Кули) характеризуется тяжелой анемией, увеличением селезенки и деформациями тела, связанными с расширением костного мозга.Последнее предположительно представляет собой ответ на потребность в значительно ускоренном производстве эритроцитов генетически дефектными предшественниками эритроцитов, которые относительно неэффективны в производстве зрелых эритроцитов. Клинические характеристики большой талассемии, включая анемию, увеличение селезенки и часто увеличение печени, проявляются через несколько месяцев после рождения. Часто развиваются инфекции. Примерно в возрасте четырех лет становится очевидной задержка физического роста. У многих пациентов развиваются аномально выступающие верхние челюсти, выступающие скулы и расширение костного мозга в длинных костях, ребрах или позвонках, которые легко ломаются.

Лечение большой талассемии включает переливание крови; однако они имеют лишь временную ценность и приводят к избыточному содержанию железа в тканях после распада перелитых эритроцитов. Увеличенная селезенка может еще больше усугубить анемию за счет объединения и улавливания циркулирующих эритроцитов. Спленэктомия может частично облегчить анемию, но не излечивает болезнь.

Последняя редакция и обновление этой статьи выполняла Кара Роджерс, старший редактор.

Узнайте больше в этих связанных статьях Britannica:

• Болезнь крови: талассемия и гемоглобинопатии

  Гемоглобин состоит из порфиринового соединения (гема) и глобина.Нормальный гемоглобин взрослого человека (Hb A) состоит из глобина, содержащего две пары полипептидных цепей, альфа (α) и бета (β). Незначительная часть нормального взрослого гемоглобина состоит из Hb A ₂ , который содержит…

• Детские болезни и расстройства: Заболевания крови

  Талассемия , или анемия Кули, представляет собой состояние, при котором наблюдается тяжелая прогрессирующая гемолитическая анемия, которая начинается примерно в шестимесячном возрасте.Как и серповидно-клеточная анемия, талассемия является рецессивным наследственным заболеванием и поэтому должна передаваться по наследству от обоих родителей. Это происходит в широком экваториальном…

• болезнь крови

  Заболевание крови, любое заболевание крови, связанное с эритроцитами (эритроцитами), лейкоцитами (лейкоцитами) или тромбоцитами (тромбоцитами) или тканями, в которых эти элементы образуются – костный мозг, лимфатические узлы и селезенка. —Или кровотечения и свертывания крови.Задолго до того, как стали известны природа и состав крови,…

Пищевая добавка | Британника

Пищевая добавка , любой витамин, минерал, растительный продукт или другой пригодный для употребления препарат, который добавляется в рацион для улучшения здоровья.

Пищевые добавки используются во всем мире и представляют собой широкую категорию продуктов для приема внутрь, которые отличаются от обычных пищевых продуктов и лекарств.В Соединенных Штатах диетические добавки определяются как продукты (кроме табака), предназначенные для дополнения диеты, которые содержат по крайней мере один из следующих ингредиентов: витамин, минерал, травы или растения (включая экстракты трав или растительные вещества), аминокислоты, метаболит или любая их комбинация. Короче говоря, примерами пищевых добавок являются такие продукты, как поливитамины, чесночные таблетки, капсулы с рыбьим жиром, пробиотики, натуральные средства для похудания и определенные типы энергетических напитков.

В Соединенных Штатах пищевые добавки должны иметь соответствующую маркировку и должны быть предназначены только для перорального приема в виде таблеток, капсул, порошков или жидкостей.Кроме того, пищевые добавки не должны включать химические соединения, которые были одобрены как лекарственные средства или лицензированы как биологические препараты, если только соединение ранее не продавалось как пищевая добавка или продукт питания. Добавки часто продаются вместе с обычными безрецептурными лекарствами в розничных точках. Хотя диетические добавки не предназначены для лечения, лечения, смягчения или предотвращения каких-либо заболеваний, многие потребители часто рассматривают их как заменители обычных лекарств.

Более 50 процентов U.Население S. регулярно употребляет какие-либо пищевые добавки. Исследования использования добавок в других странах показывают, что от 40 до 60 процентов респондентов из Азии употребляют пищевые добавки, а около 30 процентов потребителей в Европе и Латинской Америке сообщают о регулярном употреблении этих продуктов.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.
Подпишись сейчас

Регулирование и классификация пищевых добавок

Регулирование пищевых добавок широко варьируется в зависимости от страны.В Соединенных Штатах регулирование добавок было изложено в Законе о здоровье и образовании диетических добавок (DSHEA) 1994 года. В результате DSHEA Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) регулировало пищевые добавки как продукты питания, а не как лекарства; однако они регулируются иначе, чем обычные продукты. Несмотря на то, что ингредиенты добавок могут проявлять либо пользу для здоровья, либо случайные нежелательные побочные эффекты, они, в отличие от лекарств, не оцениваются на предмет безопасности или эффективности до их выпуска на рынок.После того, как пищевая добавка поступила в продажу, FDA обязано доказать, что продукт небезопасен, чтобы ограничить его использование или удалить с рынка. FDA полагалось на программу MedWatch, с помощью которой поставщики медицинских услуг сообщали о побочных эффектах, произошедших с добавками. Потребители, с другой стороны, должны были сообщать о предполагаемых побочных эффектах, связанных с добавками, непосредственно в FDA. В других странах, однако, некоторые пищевые добавки, особенно растительные составы и лекарства, регулировались аналогичным образом, и только те добавки, которые оказались безопасными, продавались без рецепта.

эхинацея; Echinacea purpurea

Экстракты эхинацеи пурпурной восточной ( Echinacea purpurea ) обычно используются в добавках, утверждающих, что они поддерживают здоровье иммунной системы.

Ульф Элиассон

Классификация продукта как пищевой добавки зависит от его предполагаемого использования, подробности о котором иногда можно получить из информации на этикетке продукта. Этикетки на пищевых добавках также служат механизмом, с помощью которого производители могут заявлять о своих продуктах.Такие утверждения обычно относятся к одной из трех категорий: связанные со здоровьем, связанные с содержанием питательных веществ или связанные со структурой / функцией. Утверждения, связанные со здоровьем, обычно сосредоточены на утверждениях о способности определенных ингредиентов в добавках снижать риск определенных заболеваний или состояний. Заявления, связанные с содержанием питательных веществ, обычно касаются относительных количеств питательных веществ или других ингредиентов. Заявления о структуре / функциях описывают воздействие продуктов на организм; однако производителям не разрешается делать заявления о влиянии их продуктов на определенные заболевания.Например, в заявлении о структуре / функции добавок кальция может быть сказано, что они «предназначены для поддержания здоровья костей», но не может быть сказано, что они «предназначены для лечения остеопороза». На дополнительных этикетках с заявлением о структуре / функциях необходимо включать заявление об отказе от ответственности: «Это заявление не оценивалось FDA. Этот продукт не предназначен для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний ».

В других странах определение диетической добавки может быть или не быть таким же всеобъемлющим, как определение, принятое в Соединенных Штатах.В Австралии и Канаде добавки и лекарства регулируются аналогичным образом, и только те ингредиенты, которые считаются приемлемыми Администрацией терапевтических товаров Австралии или Управлением по натуральным продуктам для здоровья Канады, могут продаваться в качестве пищевых добавок. В Европейском союзе регулирование добавок часто осуществляется в индивидуальном порядке, в зависимости от конкретной страны и имеющихся доказательств безопасности ингредиента. В Китае и Японии растительные препараты давно используются в качестве традиционных лекарств.Несмотря на это, в частности, в Китае правила в отношении пищевых добавок относительно строги.

Эффективность, безопасность и качество пищевых добавок

О том, приносят ли пищевые добавки ощутимые преимущества для здоровья, уже давно ведутся научные дискуссии. В результате широкая общественность часто получает неоднозначные сигналы от индустрии пищевых добавок и научного сообщества относительно эффективности пищевых добавок. Значительный объем научных данных однозначно подтверждает роль витаминов и минералов в поддержании хорошего здоровья, однако исследования поставили под сомнение безопасность и эффективность длительного использования некоторых витаминов, особенно витамина Е.С другой стороны, витамин D приобрел популярность как «чудодейственный витамин», который может играть роль в предотвращении множества хронических заболеваний. Однако обоснованность заявлений о пользе для здоровья большинства растительных пищевых добавок остается менее убедительной.

витамин E

Витамин E в форме гелевых капсул.

© Margaret M Stewart / Shutterstock.com

Несоответствие эффективности диетических добавок часто можно объяснить изменчивостью качества продукта. Многие пищевые добавки могут не содержать точное количество определенных ингредиентов, указанное на этикетке.В редких случаях пищевые добавки могут быть смешаны с рецептурными лекарствами или загрязнены тяжелыми металлами или патогенными микробами. Опросы показали, что по крайней мере 15 процентов пищевых добавок для спорта могут быть фальсифицированы синтетическими лекарственными препаратами. В таких случаях безопасность пищевых добавок ставится под угрозу. Ожидается, что внедрение действующей надлежащей производственной практики (cGMP) для индустрии пищевых добавок в Соединенных Штатах поможет решить некоторые из этих проблем.

Другая проблема связана с взаимодействием между обычными лекарствами и пищевыми добавками. Хотя это и встречается редко, некоторые растительные пищевые добавки (например, зверобой) могут снизить эффективность обычных лекарств, а другие добавки могут повысить токсичность некоторых лекарств.

Зверобой

Hypericum elatum , вид зверобоя.

Г.Э. Гайд — NHPA / Encyclopædia Britannica, Inc. Билл Герли

Узнайте больше в этих связанных статьях Britannica:

• нутрицевтики

  ед. Функционального питания и биологически активной добавки к пище, хотя есть различия.Функциональные продукты – это продукты, обычно потребляемые с пищей, польза для здоровья которых подтверждена научными исследованиями. Пищевая добавка – это препараты для приема внутрь, специально добавляемые в рацион для улучшения здоровья, но не обязательно получаемые из пищевых продуктов. С другой стороны, нутрицевтики…

• Недоедание: симптомы и лечение

  Пищевая добавка s, например витамины и минералы, может быть использована для ускорения выздоровления.Пасты или блюда, приготовленные из определенной комбинации продуктов с такими ингредиентами, как нут, арахис, бананы и полезные масла, могут принести большую пользу для восстановления нормальных популяций кишечных микробов. Исследования в…

• витамин

  Витамин, любое из нескольких органических веществ, которые необходимы в небольших количествах для нормального здоровья и роста высших форм жизни животных.Витамины по-разному отличаются от других биологически важных соединений, таких как белки, углеводы и липиды. Хотя эти последние вещества также необходимы для правильного телесного…

Отношения структуры и функции гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Автор, ответственный за переписку: Ален Дж. Маренго-Роу, доктор медицины, отделение патологии, Медицинский центр Университета Бейлора, 3500 Гастон-авеню, Даллас, Техас, 75246.

Авторские права © 2006, Медицинский центр Университета Бейлора ЧВК.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом.С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов. Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине.Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин сыграл выдающуюся роль в истории биологии, химии и медицины. Эта статья, написанная в первую очередь для врачей, представляет собой краткое изложение сложных проблем, связанных с аномальными гемоглобинами. Талассемии намеренно опущены и будут представлены в отдельной публикации.

Гемоглобин – это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровотоке гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора. В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента».«Если мы назовем гем его активным центром, кислород – его субстратом, а ионы водорода – его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что выяснение свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина, относящейся к физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение, Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1).За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном. Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3).Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием. Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов.Более того, по мере накопления знаний стало очевидным, что взаимосвязь между структурой и функцией различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматологией (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) . Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков.Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова. Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α ₂ β ₂ ), гамма-цепь гемоглобина плода (α ₂ ^β ₂ ) и дельта-цепь HbA _{. 2.} В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков. O ₂ отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода.Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая равновесия (или диссоциации) кислорода не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) . При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Схематическое изображение кривых кислородного равновесия ушастого червя, человека и гемоглобина Scuba. Воздействие ионов водорода, 2, 3-бисфосфоглицерата и диоксида углерода (H ⁺ + BPG + CO ₂ ) должно способствовать сдвигу вправо. Если бы у человека был гемоглобин ушного червя (сдвиг влево), он бы умер от аноксии.

Структура гемоглобина широко изучена с помощью рентгеноструктурного анализа (6). Расположение субъединиц, известное как четвертичная структура, различается для оксигемоглобина и дезоксигемоглобина.

В гемоглобине человека соответствие между полипептидными цепями имеет решающее значение, потому что зазор между двумя полипептидными цепями в молекуле гемоглобина становится меньше, когда молекулы кислорода присоединяются к атомам двухвалентного железа. Макс Перуц сравнил это с молекулярной формой парадоксального дыхания: в отличие от легких, молекула гемоглобина сжимается, когда кислород входит, и расширяется, когда кислород выходит.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и монооксид углерода, также могут соединяться с атомом двухвалентного железа гемоглобина.Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

В организме адекватность кислородной транспортной системы зависит от адекватности оксигенации крови в легких, скорости и распределения кровотока, кислородной способности крови (концентрации гемоглобина) и сродства гемоглобин для кислорода, чтобы обеспечить разгрузку кислорода в периферических капиллярах.Следовательно, доступность кислорода для организма может быть изменена отклонениями на любом этапе этого физиологического пути. В этой статье будет рассмотрена только роль сродства гемоглобина к кислороду, поскольку обсуждаются вариантные формы гемоглобина.

Серповидный гемоглобин

Серповидный гемоглобин (HbS) существует в организме человека тысячи лет. Доктор Конотей-Ахулу, врач из Ганы, сообщает, что среди западноафриканских племен определенные названия были присвоены клиническим синдромам, идентифицируемым как серповидно-клеточная анемия (7).Однако серповидные клетки были впервые описаны в периферической крови пациента с анемией из Вест-Индии чикагским врачом Робертом Херриком в 1910 году (8). В то время как гомозиготная серповидноклеточная анемия является наиболее распространенной и тяжелой формой серповидно-клеточной анемии (SCD), другие серповидные заболевания, сочетающие HbS с бета- или альфа-талассемией, гемоглобин C, гемоглобин D и другие гемоглобины имеют схожую патофизиологию с общими, а также различительными Клинические признаки.

HbS является результатом мутации одной пары оснований в гене бета-глобиновой цепи взрослого гемоглобина.Замена аденина на тимин в шестом кодоне заменяет глутаминовую кислоту валином в шестой аминокислотной позиции бета-глобиновой цепи (9, 10). Эта замена дает электрофоретически отличный гемоглобин, описанный Линусом Полингом в 1949 году (11). В деоксигенированной форме HbS бета-6 валин оказывается похороненным в гидрофобном кармане на соседней цепи бета-глобина, соединяя молекулы вместе с образованием нерастворимых полимеров (9). В достаточной концентрации эти нерастворимые полимеры приводят к классической серповидной морфологии.Этот процесс вызывает серьезное повреждение мембраны эритроцитов. Затем серые эритроциты могут агрегироваться и вызывать обструкцию микрососудов. Кроме того, эти аномальные эритроциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам (12) и могут взаимодействовать с различными цитокинами (13).

В основе патологии ВСС лежит процесс микротромбоза и микроэмболизации. Окклюзия микрососудов серповидными эритроцитами вызывает болезненные кризы, приапизм, легочную эмболию и остеонекроз и в конечном итоге повреждает все системы органов, включая сетчатку, селезенку, печень и почки.Многие пациенты с ВСС имеют гематокрит от 20% до 35% и хронический ретикулоцитоз. Клинические симптомы могут быть спровоцированы лихорадкой, инфекцией, чрезмерными физическими упражнениями, перепадами температуры, гипоксией и гипертоническими растворами. Клиническая тяжесть испытываемых симптомов связана с концентрацией HbS в красных кровяных тельцах и экспрессией других гемоглобинов, эндотелиальных факторов, оксида азота и других факторов. Кроме того, пациенты с ВСС имеют более высокую долю плотных дегидратированных эритроцитов (14).

Примерно у 11% пациентов с ВСС в возрасте до 20 лет инсульт возникает из-за стенотического поражения черепной артерии, что подтверждается транскраниальной допплеровской ультрасонографией. Регулярная программа переливания крови, направленная на сокращение популяции серповидных клеток до <50%, предотвращает около 90% случаев инсульта. К сожалению, высокий риск повторного инсульта после переливания прекращается (15).

Поверхность HbS состоит в основном из боковых цепей гидрофильных аминокислот вместе с некоторыми меньшими гидрофобными боковыми цепями.Поскольку взрослый гемоглобин присутствует в эритроцитах в очень высокой концентрации и, по всей видимости, остается свободным от агрегации на всех уровнях насыщения кислородом, аминокислоты на поверхности молекулы должны быть расположены так, чтобы избежать притяжения между соседними молекулами. . Из большинства вариантов гемоглобина с поверхностными аминокислотными заменами только меньшая часть связана с какими-либо значительными клиническими отклонениями. За исключением HbS, ни один из наиболее распространенных гемоглобинов, обнаруживаемых в гомозиготном состоянии, таких как гемоглобины C, D и E, не связан с каким-либо большим отклонением от нормы, чем легкая анемия.Таким образом, поверхность гемоглобина А способна приспосабливаться к различным изменениям аминокислот без изменения его структуры или функции (16).

Замена валина на глутаминовую кислоту очень слабо влияет на оксигенированную форму HbS (17). Однако, когда концентрация деоксигенированного HbS становится достаточно высокой, его свойства заметно отличаются от свойств деоксигенированного гемоглобина А, вызывая образование нерастворимых волокон и пучков, которые искажают эритроцит в форме серпа.

С момента открытия HbS клиническая симптоматика и связанная с ней патофизиология SCD постепенно выяснялись (18). ВСС характеризуется анемией и четырьмя типами кризов: болезненным (вазоокклюзионным), секвестративным, гемолитическим и апластическим. Повреждение мембраны эритроцитов приводит к снижению выживаемости клеток и хронической гемолитической анемии. Если это достаточно серьезное повреждение, это увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре, инсульта и сердечной недостаточности. Кроме того, анемия усугубляется механическим сопротивлением кровотоку, вызванным серповидными эритроцитами, что приводит к широко распространенным вазоокклюзионным осложнениям.Интересно, что анемия в некоторой степени может защищать от вазоокклюзионных осложнений, поскольку она сдерживает увеличение вязкости, связанное с серповидностью в микроциркуляции. Следовательно, разумная обменная трансфузионная терапия и переливание крови показаны для предотвращения болевых кризов, инсульта, легочной гипертензии и других связанных состояний (19).

Переливание крови не только увеличивает способность крови переносить кислород, но также снижает процент клеток, способных к серповидному поражению.Рекомендуется проводить переливание крови фенотипически подобранной, лейко-сниженной, серповидно-отрицательной крови, чтобы достичь посттрансфузионного гематокрита около 36%. (20). Осложнения переливания хорошо известны и включают алло- и аутоиммунизацию, перегрузку железом и передачу инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ. Кроме того, значительному числу пациентов с серповидно-клеточной анемией во всем мире была успешно проведена трансплантация костного мозга (21).Только избранные пациенты имеют право на процедуру. Даже тогда трансплантация костного мозга была связана со смертностью от 5% до 10%, в основном от болезни «трансплантат против хозяина».

Другой подход к снижению эффекта образования полимера HbS заключался в увеличении выработки фетального гемоглобина (HbF). Посредством популяционных и клинических наблюдений давно признано, что более высокие уровни HbF в крови коррелируют с меньшим количеством клинических проявлений ВСС. Фармакологические манипуляции с HbF в терапии серповидных заболеваний предлагались с середины 1950-х годов.На сегодняшний день было опробовано несколько агентов, но самым безопасным и эффективным оказалось гидроксимочевина (22). Механизм увеличения продукции HbF гидроксимочевиной до конца не изучен. Кроме того, недавние исследования показали, что гидроксимочевина способствует выработке азотной кислоты, мощного фактора релаксации эндотелия (23).

Многочисленные воспалительные маркеры, связанные с эндотелиальными поверхностями и лейкоцитами, повышены при SCD, включая C-реактивный белок. Исходное количество гранулоцитов часто увеличивается.Сам лейкоцитоз является фактором риска повышенной смертности (24). Наконец, ламинин, составляющая эндотелиального матрикса, который связывается с лютеранским антигеном на эритроцитах, экспрессируется на серповидных эритроцитах в большем количестве, чем на нормальных эритроцитах (25).

Почти каждый аспект гемостаза, связанный с гиперкоагуляцией, был описан в SCD (26). Однако неизвестно, является ли гиперкоагуляция причиной или результатом вазоокклюзии. Тромбоцитоз возникает из-за гипосплени, а агрегация тромбоцитов увеличивается (27).Антифосфолипидные антитела могут быть повышены, а уровни протеинов C и S снижены (28). Также могут быть обнаружены высокие уровни фактора фон Виллебранда и фактора VIII (29). Терапевтические испытания гепаринов, кумадина и антиагрегантов были ограничены, что не дало окончательной информации, но они продолжаются.

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Нагрузку гемоглобина и разгрузку кислорода можно выразить кривой диссоциации кислорода. Физиологические последствия аномальных гемоглобинов зависят от сродства к кислороду, которое определяет точку 50% насыщения (p50).Кривая диссоциации кислорода нормального гемоглобина представляет собой реакцию гемоглобина с кислородом, модифицированную ионами водорода (эффект Бора) и 2,3-бисфосфоглицератом (BPG) (30, 31). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается с понижением температуры и уменьшается с повышением pH и 2,3-BPG. Следовательно, красные кровяные тельца, содержащие такой аномальный гемоглобин, могут иметь аномальную кривую диссоциации кислорода из-за 1) внутренней аномалии диссоциации гемоглобина и кислорода, 2) измененного взаимодействия гемоглобина с БПГ, 3) измененного эффекта Бора или 4) комбинация любого или всего вышеперечисленного.Принято говорить о смещении кривой диссоциации кислорода влево (повышенное сродство к кислороду) или вправо (снижение сродства к кислороду).

Повышенное сродство к кислороду

Были описаны некоторые гемоглобины, в которых связанные клинические проявления могут быть приписаны повышенному сродству к кислороду (Таблица) . Гемоглобины с высоким сродством легче связывают кислород и доставляют меньше кислорода к тканям.

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

и другие Jense , 1975 (38)

Некоторые гемоглобины с повышенным сродством к кислороду имеют замены, влияющие на контакт тетрамера α ₁ β ₂ .Другие имеют замены, включающие С-концевые остатки бета-цепи или сайтов связывания BPG. Все эти замены благоприятствуют оксигенированной конформации и вызывают сдвиг кривой диссоциации кислорода влево, что отражает повышенное сродство крови к кислороду. Следовательно, красные клетки таких людей отдают тканям меньше кислорода. Относительная аноксия увеличивает выработку эритропоэтина и вызывает полицитемию.

Большинство аномальных гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду проявляются, вызывая полицитемию у носителя.Повышенное сродство к кислороду снижает доставку кислорода тканям, вызывая увеличение секреции эритропоэтина и массы эритроцитов. Возможность аномального гемоглобина с высоким сродством к кислороду следует учитывать у тех атипичных пациентов с полицитемией, у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов не повышено, а спленомегалия отсутствует. Важность постановки правильного диагноза заключается в основном в защите пациента от химиотерапевтического лечения полицитемии. Члены семьи должны быть проинформированы о том, что их дети могут пострадать.Ожидаемая продолжительность жизни пораженных людей в основном нормальная, и у большинства пациентов симптомы отсутствуют. Однако, если у таких пациентов появляются симптомы и их гематокрит повышается до 60%, может потребоваться флеботомия для снижения вязкости крови.

Пониженное сродство к кислороду

Сообщалось только о небольшом количестве аномальных гемоглобинов, в которых пониженное сродство к кислороду является единственным отклонением от нормы (Таблица) . Из-за повышенной доставки кислорода в результате низкого сродства к кислороду можно было ожидать, что ответ эритропоэтина будет снижен, и эти варианты будут связаны с легкой анемией.Хотя этот ответ наблюдается в большинстве этих вариантов, у носителей Hb Kansas это не так. У Hb Kansas сродство к кислороду настолько низкое, что даже при нормальном давлении кислорода в артериальной крови десатурация достаточна, чтобы вызвать клинический цианоз. Возможность низкоаффинного гемоглобина следует учитывать у пациентов с низким гематокритом или цианозом, у которых после обследования не было выявлено других причин. Р50 обычно повышен. Несмотря на эти данные, после постановки правильного диагноза пациентам обычно не требуется специального лечения.

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

На молекулярном уровне, учитывая трехмерную модель молекулы гемоглобина, кажется, что стабильность тетрамера гемоглобина зависит от как внутреннее молекулярное расположение неполярных аминокислот, так и стабильность больших контактов α1β1.Эти свойства служат для удержания четырех цепей вместе. У большинства нестабильных гемоглобинов нарушено одно или несколько из этих свойств.

Нестабильные гемоглобины – это гемоглобины, которые из-за природы замены, делеции или вставки аминокислот (таблица) имеют тенденцию подвергаться спонтанному окислению в эритроцитах и ​​осаждаются с образованием нерастворимых включений, называемых тельцами Хайнца. Их наличие приводит к так называемой врожденной гемолитической анемии тела Хайнца.У большинства пациентов с этим заболеванием обнаруживается несфероцитарная гемолитическая анемия. Анемия усугубляется инфекциями и окислительными препаратами, такими как сульфаниламиды, пиридий и противомалярийные препараты. Следует помнить, что нормальные эритроциты подвергаются постоянному физическому стрессу и должны иметь возможность деформироваться в артериолах, чтобы проходить через микроциркуляцию. Нерастворимые тельца Хайнца вырываются из эритроцитов во время прохождения в микроциркуляции селезенки, диаметр которой составляет ≤3 мкм (47).В таких обстоятельствах тельца Хайнца вырываются из эритроцитов вместе с некоторой мембраной, что приводит к присутствию «укусов» в периферическом мазке. Другие нарушения, такие как изменения K ⁺ и Ca ⁺⁺ , являются вторичными по отношению к физическому ущербу, причиненному телами Хайнца.

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Hb Gun Hill

Первый сообщение о ребенке с идиопатической врожденной несфероцитарной гемолитической анемией, связанной с цианозом и спленомегалией, приписывается Кэти (48).Пациент был маленьким мальчиком. Его селезенка была удалена, и несколько месяцев спустя было обнаружено, что красные тельца содержат многочисленные тельца Хайнца. В 1966 году Каррелл и др. Описали аминокислотную замену, приводящую к образованию нестабильного гемоглобина (Hb Köln), как причину анемии (42).

Клинические данные у пациентов, страдающих нестабильным гемоглобином, включают желтуху новорожденных, анемию, цианоз, пигментурию, спленомегалию и непереносимость лекарств. Тяжесть заболевания во многом зависит от степени нестабильности аномальных гемоглобинов.Нарушение четко выражено у гетерозигот, и кажется вероятным, что при большинстве замен или делеций гомозиготность будет летальной. Тела Хайнца обычно не видны, пока не будет удалена селезенка; их можно обнаружить в периферическом мазке при наджизненном окрашивании. Нестабильные гемоглобины обнаруживаются по их осаждению в изопропаноле или после нагревания до 50 ° C. HbA ₂ и HbF могут быть увеличены. Электрофорез гемоглобина показывает, что большинство нестабильных гемоглобинов мигрируют подобно HbA или HbS.Полная характеристика включает секвенирование аминокислот, клонирование и секвенирование генов.

Уже не в первый раз наблюдения за пациентами, страдающими определенным отклонением от нормы гемоглобина, послужили стимулом для фундаментальной научной работы.

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Чтобы гемоглобин мог соединиться с кислородом, его атомы железа должны находиться в двухвалентном состоянии. Если происходит окисление (или деэлектронизация) молекулы гемоглобина, двухвалентное железо превращается в трехвалентное железо и образуется метгемоглобин.Метгемоглобин бесполезен как респираторный пигмент. Каждый день около 1% от общей концентрации циркулирующего гемоглобина превращается в метгемоглобин. Само железо прикреплено на одной стороне «гемового кармана» к аминокислотному остатку гистидина – проксимальному гистидину. Другой гистидин находится на другой стороне кармана. Этот второй гистидин не связан напрямую с атомом двухвалентного железа и называется дистальным гистидином. Обычно кислород может свободно перемещаться между дистальным гистидином и атомом двухвалентного железа во время оксигенации и деоксигенации (рисунок) .У нормального человека существует баланс между спонтанным процессом образования метгемоглобина и рядом защитных механизмов, которые снова превращают пигмент в гемоглобин.

Схематическое изображение гемового кармана, образованного аминокислотами. Оксигенация может происходить только между гистидином, не связанным с гемом, и железом.

Метгемоглобинемия может быть вызвана приемом нитритов и нитробензолов, дефицитом ферментов, таких как метгемоглобинредуктаза или диафораза, а также некоторыми аномальными гемоглобинами.В 1948 году Хёрляйн и Вебер (49) описали немецкую семью, некоторые члены которой были цианотичными с рождения, и обнаружили, что аномалия связана с глобином, а не с гемом. Гемоглобин M впоследствии был признан прекрасным примером молекулярной аномалии. Все такие аномальные гемоглобины, вместе называемые гемоглобином M, имеют аминокислотные замены, включающие либо сами гистидилы, либо аминокислоты, выстилающие гемовый карман (Таблица) . Носители гемоглобина М часто цианотичны и страдают анемией.Анемия более значительна, чем предполагает уровень гемоглобина, потому что около 25% циркулирующего гемоглобина находится в форме железа и, следовательно, не функционирует. Не существует эффективного лечения цианоза у пациентов с гемоглобином M.

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Хорошо известно, что крокодилы убивают свою добычу, топя ее.Крокодилы способны оставаться под водой, не всплывая, чтобы дышать более часа. Было показано, что, когда крокодилы задерживают дыхание, ионы бикарбоната, конечный продукт дыхания, накапливаются и заметно снижают сродство их гемоглобина к кислороду. Это высвобождает в ткани большую часть связанного с гемоглобином кислорода (55). Следовательно, кислородное сродство гемоглобина крокодила заметно снижается физиологической концентрацией углекислого газа. Образовавшиеся таким образом ионы бикарбоната связываются с дезоксигемоглобином и способствуют отказу от кислорода (рисунок).

Идентичность аминокислотной последовательности гемоглобина крокодила и человека составляет 68% для альфа-субъединицы и 51% для бета-субъединицы. В крокодиловом гемоглобине аминокислотные остатки, участвующие в связывании бикарбонат-иона, расположены в контакте α ₁ β ₂ . Это соединение действует как гибкий сустав во время дыхания гемоглобина.

В сотрудничестве с Осакским университетом в Японии Джереми Тейм из лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Англия, смог трансплантировать этот уникальный аллостерический эффект от нильского крокодила (Crocodylus niloticus) в гемоглобин человека, заменив в общей сложности 12 аминокислот в критических положениях в альфа- и бета-цепях.Этот новый модифицированный гемоглобин получил название Hb Scuba (56). Клиническое значение этой работы для медицины переливания крови ошеломляет!

Выражение признательности

Я глубоко благодарен покойным доктору Максу Перуцу и профессору Герману Леману, которые первыми стимулировали мой интерес к гемоглобинопатиям, а также различным командирам Королевских ВВС и Специальной воздушной службы за большую помощь. Кроме того, я хотел бы поблагодарить Кэти Сайперт (урожденная Мартин) за ее терпение и твердую секретарскую стойкость.

Ссылки

1. Perutz MF, Rossmann MG, Cullis MG, Muirhead H, Will G, North ACT Структура гемоглобина. Трехмерный синтез Фурье с разрешением 5,5 Å, полученный с помощью рентгеноструктурного анализа. Природа. 1960; (185): 416–422. [PubMed] [Google Scholar] 2. Инграм В.М. Генные мутации в человеческом гемоглобине: химическая разница между нормальным и серповидно-клеточным гемоглобином. Природа. 1957; (180): 326–328. [PubMed] [Google Scholar] 4. Перуц М.Ф., Леманн Х. Молекулярная патология гемоглобина человека.Природа. 1968. 219 (157): 902–909. [PubMed] [Google Scholar] 5. Маренго-Роу А. Гемоглобинопатии. Br J Hosp Med. 1971; 6: 617–630. [Google Scholar] 6. Perutz MF. Белки и нуклеиновые кислоты: структура и функции. Амстердам: Эльзевир; 1962. С. 35–48. [Google Scholar] 7. Конотей-Ахулу ФИД. Наследственные качественные и количественные дефекты эритроцитов в Гане. Историко-географический обзор. Ghana Med J. 1968; (7): 118–119. [Google Scholar] 9. Bunn HF. Патогенез и лечение серповидно-клеточной анемии.N Engl J Med. 1997. 337 (11): 762–769. [PubMed] [Google Scholar] 10. Рафаэль Р.И. Патофизиология и лечение серповидно-клеточной анемии. Clin Adv Hematol Oncol. 2005. 3 (6): 492–505. [PubMed] [Google Scholar] 11. Полинг Л., Итано Х.А., Певица С.Дж., Уэллс IC. Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание. Наука. 1949; (110): 543–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нагель Р.Л., Платт О.С. Общая патофизиология серповидноклеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001 г.С. 494–526. [Google Scholar] 13. Патхаре А, Кинди С.А., Даар С., Деннисон Д. Цитокины при серповидно-клеточной анемии. Гематология. 2003. 8 (5): 329–337. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хеббель Р.П., Мохандас Н. Клеточная адгезия и микрореология при серповидно-клеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001. С. 527–549. [Google Scholar] 15. Адамс Р.Дж., Брамбилла Д., Оптимизация первичной профилактики инсульта при серповидно-клеточной анемии (STOP 2). Исследователи Прекращение профилактических переливаний, используемых для предотвращения инсульта при серповидно-клеточной анемии.N Engl J Med. 2005. 353 (26): 2769–2778. [PubMed] [Google Scholar] 16. Маренго-Роу А.Дж., Бил Д., Леманн Х. Новый вариант человеческого гемоглобина из южной Аравии: G-Audhali (альфа-23B4 глутаминовая кислота → валин) и вариабельность B4 в гемоглобине человека. Природа. 1968. 219 (159): 1164–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Perutz RR, Ligouri AM, Eirich F. Рентгеновские исследования и исследования растворимости гемоглобина у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Природа. 1951; 167 (4258): 929–931. [PubMed] [Google Scholar] 18. Баллас СК, Смит ЭД.В ходе развития болезненного кризиса серповидно-клеточной анемии эритроциты изменяются. Кровь. 1992. 79 (8): 2154–2163. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вичинский Е.П. Комплексная помощь при серповидно-клеточной анемии: ее влияние на заболеваемость и смертность. Semin Hematol. 1991. 28 (3): 220–226. [PubMed] [Google Scholar] 20. Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения. Лечение серповидноклеточной болезни (Публикация NIH № 02-2117). Bethesda, MD: NIH, 2002. Доступно по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sickle/; по состоянию на 13 февраля 2006 г.21. Vermylen C, Cornu G. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при серповидно-клеточной анемии. Curr Opin Hematol. 1997. 4 (6): 377–380. [PubMed] [Google Scholar] 22. Стейнберг М.Х., Бартон Ф., Кастро О., Пегелоу С.К., Баллас С.К., Кутлар А., Оррингер Е., Белвью Р., Оливьери Н., Экман Дж., Варма М., Рамирес Дж., Адлер Б., Смит В., Карлос Т., Атага К., ДеКастро Л. , Bigelow C, Saunthararajah Y, Telfer M, Vichinsky E, Claster S, Shurin S, Bridges K, Waclawiw M, Bonds D, Terrin M. Влияние гидроксимочевины на смертность и заболеваемость при серповидно-клеточной анемии у взрослых: риски и преимущества до 9 лет лечения.ДЖАМА. 2003. 289 (13): 1645–1651. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN. Гидроксимочевина индуцирует гемоглобин плода за счет зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы. J Clin Invest. 2003. 111 (2): 231–239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Klug PP. Смертность при серповидно-клеточной анемии. Ожидаемая продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med.1994. 330 (23): 1639–1644. [PubMed] [Google Scholar] 25. Удани М., Зен К., Коттман М., Леонард Н., Джефферсон С., Даймонт С., Траски Г. Молекула адгезии базальных клеток / лютеранский белок. Рецептор, ответственный за адгезию серповидных клеток к ламинину. J Clin Invest. 1998. 101 (11): 2550–2558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Атага К.И., Оррингер EP. Гиперкоагуляция при серповидно-клеточной анемии: любопытный парадокс. Am J Med. 2003. 115 (9): 721–728. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вествик Дж., Уотсон-Уильямс Э.Д., Кришнамурти С., Маркс Дж., Эллис В., Скалли М. Ф., Уайт Дж. М., Каккар В. В..Активация тромбоцитов во время устойчивой серповидно-клеточной анемии. J Med. 1983. 14 (1): 17–36. [PubMed] [Google Scholar] 28. Westerman MP, Green D, Gilman-Sachs A, Beaman K, Freels S, Boggio L, Allen S, Zuckerman L, Schlegel R, Williamson P. Антифосфолипидные антитела, белки C и S и изменения коагуляции при серповидно-клеточной анемии. J Lab Clin Med. 1999. 134 (4): 352–362. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фрэнсис РБ., Мл. Тромбоциты, коагуляция и фибринолиз при серповидно-клеточной анемии: их возможная роль в окклюзии сосудов.Свертывание крови Фибринолиз. 1991. 2 (2): 341–353. [PubMed] [Google Scholar] 30. Perutz MF. Стереохимия кооперативных эффектов в гемоглобине. Природа. 1970. 228 (5273): 726–739. [PubMed] [Google Scholar] 31. Перуц М.Ф., Уилкинсон А.Дж., Паоли М., Додсон Г.Г. Пересмотр стереохимического механизма кооперативных эффектов в гемоглобине. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1998; (27): 1–34. [PubMed] [Google Scholar] 33. Бота М.С., Бил Д., Айзекс В.А., Леманн Х. Гемоглобин J Кейптаун-альфа-2 92 аргинин заменен глютамином бета-2.Природа. 1966. 212 (64): 792–795. [PubMed] [Google Scholar] 34. Джонс Р. Т., Осгуд Э. Э., Бримхолл Б., Колер Р. Д.. Гемоглобин Якина. I. Клинико-биохимические исследования. J Clin Invest. 1967. 46 (11): 1840–1847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Локич Дж. Дж., Молони В. К., Банн Х. Ф., Брукхаймер С. М., Ранни Х. М.. Гемоглобин Бригама (α ₂ ^A β ₂ ¹⁰⁰ Pro → Leu). Вариант гемоглобина, связанный с семейным эритроцитозом. J Clin Invest. 1973; 52 (8): 2060–2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Адамсон Дж. В., Парер Дж. Т., Стаматояннопулос Г. Эритроцитоз, связанный с гемоглобином Ренье: кислородное равновесие и регуляция костного мозга. J Clin Invest. 1969. 48 (8): 1376–1386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Банн Х.Ф., Брэдли Т.Б., Дэвис В.Е., Дрисдейл Дж. В., Берк Дж. Ф., Бек В. С., Layer MB. Структурные и функциональные исследования гемоглобина Bethesda (α ₂ ^A β ₂ ^l45His ), варианта, связанного с компенсаторным эритроцитозом. J Clin Invest. 1972 г., 51 (9): 2299–2309.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Дженсен М., Оски Ф.А., Натан Д.Г., Банн Х.Ф. Гемоглобин Syracuse A (α ₂ ^A β ₂ ¹⁴³ (h31) His → Pro), новый высокоаффинный вариант, обнаруживаемый специальными электрофоретическими методами. Наблюдения за автоокислением нормальных и вариантных гемоглобинов. J Clin Invest. 1975. 55 (3): 469–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Reissmann KR, Ruth WE, Nomura T. Человеческий гемоглобин с пониженным сродством к кислороду и нарушенными взаимодействиями гем-гем.J Clin Invest. 1961; (40): 1826–1833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Имамура Т., Фудзита С., Охта Ю., Ханада М., Янасе Т. Гемоглобин Йошизука (G10 (108) β аспарагин → аспарагиновая кислота): новый вариант с пониженным сродством к кислороду из японской семьи. J Clin Invest. 1969. 48 (12): 2341–2348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Имаи К., Моримото Х., Котани М., Шибата С., Мияджи Т. Исследования функции аномальных гемоглобинов. II. Кислородное равновесие аномальных гемоглобинов: Симоносеки, Убе II, Хикари, Гифу и Агеноги.Biochim Biophys Acta. 1970. 200 (2): 197–202. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каррелл Р.В., Леманн Х., Хатчинсон Х.Э. Гемоглобин Кельн (β-98 va-line → метионин): нестабильный белок, вызывающий анемию с тельцами включения. Природа. 1966. 210 (39): 915–916. [PubMed] [Google Scholar] 43. Дейси СП, Шинтон Н.К., Гаффни П.Дж., младший, Леманн Х. Гемоглобин Хаммерсмит (бета-42 (CDI) Phe заменен на Ser) Nature. 1967. 216 (5116): 663–665. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сакурагава М., Охба Й, Мияджи Т., Ямамото К., Мива С. Японский мальчик с гемолитической анемией из-за нестабильного гемоглобина (Hb Bristol) Ниппон Кецуэки Гаккай Засши.1984. 47 (4): 896–902. [PubMed] [Google Scholar] 45. Мурари Дж., Смит Л.Л., Уилсон Дж. Б., Шнайдер Р.Г., Хейсман Т.Х. Некоторые свойства гемоглобина Gun Hill. Гемоглобин. 1977; 1 (3): 267–282. [PubMed] [Google Scholar] 46. Plaseska D, Dimovski AJ, Wilson JB, Webber BB, Hume HA, Huisman TH. Гемоглобин Монреаль: новый вариант с расширенной бета-цепью из-за делеции Asp, Gly, Leu в положениях 73, 74 и 75 и вставки Ala, Arg, Cys, Gln в том же месте. Кровь. 1991. 77 (1): 178–181. [PubMed] [Google Scholar] 47.Уинтерборн СС, Каррелл У. Исследования денатурации гемоглобина и образования телец Хайнца в нестабильных гемоглобинах. J Clin Invest. 1974. 54 (3): 678–689. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Кэти IAB. Явная идиопатическая анемия тела Хайнца. Грейт-Ормонд-стрит, J. 1952; (2): 43–48. [Google Scholar] 49. Hörlein H, Weber G. Über Chronishce Familiare Metthämoglobinamie und Eine Modificazation des Methämoglobins. Dtsch Med Wochenschr. 1948; 73: 476. [PubMed] [Google Scholar] 51. Ставем П., Стромм Дж., Лоркин П.А., Леманн Х.Гемоглобин М Саскатун с небольшим постоянным гемолизом, заметно повышенным сульфаниламидами. Scand J Haematol. 1972. 9 (6): 566–571. [PubMed] [Google Scholar] 52. Хаяси Н., Мотокава Ю., Кикучи Г. Исследования взаимосвязей между структурой и функцией гемоглобина М-Иватэ. J Biol Chem. 1966. 241 (1): 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хатт П.Дж., Пишотта А.В., Фэрбенкс В.Ф., Тибодо С.Н., Грин ММ. Анализ последовательности ДНК доказывает, что Hb M-Milwaukee-2 возникает из-за кодона 92 гена бета-глобина (CAC → TAC), предполагаемой мутации Hb M-Hyde Park и Hb M-Akita.Гемоглобин. 1998. 22 (1): 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 54. Ham RD, Chitayat D, Cooper R, Bandler E, Eng B, Chui DH, Waye JS, Freedman MH. Hb FM-Fort Ripley: подтверждение аутосомно-доминантного наследования и диагностика с помощью ПЦР и прямого секвенирования нуклеотидов. Hum Mutat. 1994. 3 (3): 239–242. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бауэр С., Форстер М., Грос Г., Моска А., Перрелла М., Роллема Х.С., Фогель Д. Анализ связывания бикарбоната с гемоглобином крокодилов. J Biol Chem. 1981; 256 (16): 8429–8435. [PubMed] [Google Scholar] 56.Комияма Н.Х., Миядзаки Дж., Тейм Дж., Нагаи К. Трансплантация уникального аллостерического эффекта крокодила в человеческий гемоглобин. Природа. 1995. 373 (6511): 244–246. [PubMed] [Google Scholar]

Ген HBB: MedlinePlus Genetics

Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия (также называемая гомозиготной серповидно-клеточной анемией или HbSS-болезнью) является наиболее распространенной формой серповидно-клеточной анемии. Эта форма вызвана особой мутацией в гене HBB , которая приводит к выработке аномальной версии бета-глобина, называемой гемоглобином S или HbS.В этом состоянии гемоглобин S заменяет обе субъединицы бета-глобина в гемоглобине. Мутация, вызывающая гемоглобин S, изменяет один строительный блок белка (аминокислоту) в бета-глобине. В частности, аминокислота глутаминовая кислота заменяется аминокислотой валином в положении 6 бета-глобина, обозначаемой Glu6Val или E6V. Замена глутаминовой кислоты валином заставляет аномальные S-субъединицы гемоглобина слипаться и образовывать длинные жесткие молекулы, которые изгибают красные кровяные тельца в серповидную (серповидную) форму.Серповидные клетки преждевременно погибают, что может привести к нехватке эритроцитов (анемии). Серповидные клетки жесткие и могут блокировать мелкие кровеносные сосуды, вызывая сильную боль и повреждение органов.

Мутации в гене HBB могут также вызывать другие аномалии бета-глобина, приводящие к другим типам серповидно-клеточной анемии. Эти аномальные формы бета-глобина часто обозначаются буквами алфавита, а иногда и именем. При этих других типах серповидно-клеточной анемии только одна субъединица бета-глобина заменяется гемоглобином S.Другая субъединица бета-глобина заменяется другим аномальным вариантом, таким как гемоглобин C или гемоглобин E.

При болезни гемоглобина SC (HbSC) субъединицы бета-глобина заменяются гемоглобином S и гемоглобином C. Гемоглобин C получается, когда аминокислота лизин заменяет аминокислоту глутаминовую кислоту в положении 6 в бета-глобине (обозначается Glu6Lys или E6K). Тяжесть СК гемоглобина может быть различной, но она может быть такой же серьезной, как серповидно-клеточная анемия. Гемоглобин E (HbE) возникает, когда аминокислота глутаминовая кислота заменяется аминокислотой лизином в положении 26 в бета-глобине (обозначается Glu26Lys или E26K).В некоторых случаях мутация гемоглобина E присутствует в гемоглобине S. В этих случаях у человека могут быть более серьезные признаки и симптомы, связанные с серповидно-клеточной анемией, такие как эпизоды боли, анемии и нарушения функции селезенки.

Другие состояния, известные как серповидно-бета-талассемия гемоглобина (HbSBetaThal), возникают при одновременном возникновении мутаций, продуцирующих гемоглобин S и бета-талассемии. Мутации, сочетающие серповидно-клеточную анемию с бета-нулевой (β ⁰ ) талассемией, приводят к тяжелому заболеванию, в то время как серповидноклеточная анемия в сочетании с бета-плюсовой (β ⁺ ) талассемией обычно протекает легче.

Подробнее об этом состоянии здоровья

Школа биомедицинских наук вики

Из Вики Школы биомедицинских наук

Гемоглобин (также гемоглобин или сокращенно Hb) – это белок, который используется в эритроцитах для хранения и транспортировки кислорода. Он обнаружен во многих многоклеточных организмах, таких как млекопитающие, где простая диффузия не может обеспечить достаточное количество кислорода для тканей и клеток.

Гемоглобин состоит из четырех полипептидных субъединиц, двух альфа (α) субъединиц и двух бета (β) субъединиц. Каждая из четырех субъединиц содержит молекулу гема (содержит железо), где сам кислород связывается посредством обратимой реакции, что означает, что молекула гемоглобина может переносить четыре молекулы кислорода одновременно.

Обратимый характер связывания кислорода позволяет как поглощать кислород в легких, так и высвобождать его в тканях организма.

Каждая молекула гема содержит один центральный атом железа и отвечает за придание красного цвета гемоглобину и, следовательно, крови в целом. ^[1]

Четыре субъединицы гемоглобина подобны миоглобину ^[2] . Миоглобин – это отдельный полипептид, существующий либо в форме дезоксимиоглобина (не связанный с кислородом), либо в форме оксимиоглобина (связанный с кислородом) ^[3] . Миоглобин содержит гем ^[4] . Гем содержит центральный атом железа, окруженный протопорфирином, который является органическим компонентом ^[5] . Когда O ₂ связывается с атомом железа (железо должно быть в состоянии Fe ²⁺ для связывания O ₂ ), атом железа фактически перемещается извне плоскости порфирина внутрь плоскости порфирин ^[6] .

Связывание O ₂ в гемоглобине является кооперативным, что означает, что связывание O _{2 ^{в каждой из одной субъединицы не является независимым от связывания в других субъединицах [7] , поэтому поскольку один кислород связывается с группой гема, он вызывает конформационные изменения в других группах гема, делая их более доступными для кислорода, что приводит к последовательному связыванию других атомов кислорода [8] . Несмотря на то, что миоглобин имеет более высокое сродство к O 2 , чем гемоглобин, гемоглобин более эффективен и эффективен в доставке кислорода тканям.В легких 98% гемоглобина насыщено, тогда как в тканях только 32% гемоглобина насыщено [9] . Это означает, что в тканях 66% субъединиц гемоглобина высвобождают кислород. Напротив, в легких 98% миоглобина будет насыщенным, а 91% миоглобина будет насыщенным в тканях [10] . По сравнению с миоглобином, гемоглобин гораздо более полный. Гемоглобин имеет состояние T и R. В Т (напряженном) состоянии или в деоксигенированном состоянии сайты связывания гемоглобина ограничены.В состоянии R (расслабление) или состоянии оксигенации сайты связывания менее ограничены, что облегчает связывание субъединиц гемоглобина с кислородом [11] . Есть две модели, которые пытаются объяснить кооперативность гемоглобина. Первая модель – это согласованная модель, или модель MWC. Эта модель предполагает, что всякий раз, когда молекула O 2 связывается с субъединицей гемоглобина, она сдвигает равновесие между состояниями T и R. Согласно этой модели, когда ни одна из субъединиц гемоглобина не связана с кислородом, T-состояние белка является предпочтительным.По мере того как все больше и больше сайтов связываются с кислородом, реакция смещается в пользу состояния R. Переход из состояния T в состояние R увеличит аффинность связывания других сайтов для O 2 . С другой стороны, последовательная модель предполагает, что вам не нужно иметь преобразование из состояния T в состояние R для увеличения сродства других сайтов связывания. Смесь обеих моделей объясняет то, что наблюдается в отношении кооперативности гемоглобина, лучше, чем любая из этих моделей может достичь сама по себе.Замечено, что когда 3 из 4 субъединиц гемоглобина связаны с O 2 , белок почти всегда находится в состоянии R. Другое наблюдение состоит в том, что когда 1 из 4 субъединиц гемоглобина связана с O 2 , белок почти всегда находится в состоянии T [12] .}}

Гемоглобин (также обозначаемый как гемоглобин и сокращенно Hb или Hgb) – это респираторный пигмент, который переносит кислород, необходимый для клеточного метаболизма.

По своей четвертичной структуре представляет собой глобулярный белок, его цепи тесно скручены вместе, образуя компактную, почти сферическую молекулу.Одна молекула состоит из 4 субъединиц: двух α-полипептидных цепей (каждая идентична и содержит 141 аминокислоту) и двух β-полипептидных цепей (каждая идентична и содержит 146 аминокислот). Расположение генов для обоих типов полипептидных цепей различается: ген α-цепи расположен на хромосоме 16, ген β-цепи расположен на хромосоме 11. ^[13]

Каждый полипептид связан с гемом, который является простетатическая группа, которая обеспечивает обратимое связывание кислорода гемоглобином.Он содержит ион двухвалентного железа (Fe ²⁺ ). Каждый ион Fe ²⁺ может объединяться с одной молекулой кислорода (O ₂ ), образуя в общей сложности четыре молекулы кислорода, которые могут переноситься в ткани и возвращать углекислый газ (CO ₂ ) из ткани в ткань. легкие. ^[14]

Клетка, вырабатывающая гемоглобин, называется эритроктом (также известный как RBC, эритроцит). Каждая красная клетка содержит около 280 миллионов молекул гемоглобина. ^[15]

Гемоглобин (также называемый гемоглобином) – это железосодержащий компонент, который связывается с газообразным кислородом.Он содержится в красных кровяных тельцах позвоночных. Он переносит кислород от органа дыхания, легких, к различным клеткам тела. Это белок, который содержит четвертичную структуру, состоящую из 4 субъединиц. Они состоят из 2-х альфа-субъединиц и 2-х бета-субъединиц. Каждая субъединица содержит группу гема, содержащую атом железа. Каждый атом железа связывается с 1 молекулой кислорода. Таким образом, 1 молекула гемогобина переносит 8 атомов кислорода. Когда происходит поглощение кислорода, гемоглобин становится оксигемоглобином, и красные кровяные тельца приобретают красноватый цвет.По прибытии в клетку он откладывает кислород, позволяя окислять глюкозу посредством дыхания. Это высвобождает энергию в форме АТФ. Продукт жизнедеятельности, углекислый газ, переносится гемоглобином в легкие с истечением срока годности ^[16] .

Гемоглобин также действует как буфер, помогающий поддерживать физиологический pH. Он имеет гистидиновую группу, которая может поглощать ионы H + при понижении pH и диссоциировать с высвобождением ионов H + при повышении pH ^[17] . Когда он работает вместе с легкими, он способен контролировать поглощение углекислого газа, который контролирует бикарбонатную буферную систему, таким образом поддерживая физиологический pH.

Список литературы

1. ↑ Альбертс Б., Брей Д., Хопкин К., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К. и Уолтер П. (2010) Essential Cell Biology, 3-е издание, Нью-Йорк: Garland Science
2. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания стр. 207
3. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания стр.204
4. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л.(2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p207
5. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p207
6. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p208
7. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p207
8. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2007) Биохимия, 5-е издание, Нью-Йорк: WH Freeman
9. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p208
10. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p208
11. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фримен и компания p210
12. ↑ Берг Дж., Тимочко Дж. И Страйер Л. (2011) Биохимия, 7-е издание, Англия: W.H. Фриман и компания p211
13. ↑ Клаг Уильям С., Основы генетики, 8-е издание, 2013 г., Бостон: Пирсон, стр.376-377
14. ↑ [Анон].
    

    No related posts.