Сосудорасширяющие лекарства для головного мозга: Средства, улучшающие мозговое кровообращение купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке

Кавинтон – забота о сосудах головного мозга

Ежегодно отмечается неуклонный рост количества сосудистых заболеваний головного мозга. Уже сегодня такие заболевания — вторая ведущая причина в структуре общей смерт­ности населения, уступающая лишь ишемической болезни сердца и значительно опережающая онкологическую патологию. Около 6 млн людей ежегодно умирает в результате мозгового инсульта (ВОЗ, 2005). Инсульт является ведущей причиной тяжелой инвалидизации трудоспособного населения. Из пациентов, перенесших инсульт, до 80% остаются инвалидами разной степени, полностью не восстанавливаются — 30%, а 20% нуждаются в постороннем уходе (Чуканова Е.И. и соавт., 2002). При этом инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного и ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество. По данным ВОЗ, совокупная стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного инсультом составляет приблизительно 4–5% всех затрат на здравоохранение. Непрямые расходы, связанные, например, с трудовыми потерями, не поддаются подсчету, значительно превышая прямые издержки.

Становится очевидным, что основные усилия должны быть сосредоточены на профилактике инсульта. И профилактические мероприятия необходимо начинать как можно раньше. Если в предыдущие годы атеросклероз мозговых сосудов считался типичным проявлением старения, то в последнее время отмечается развитие атеросклеротической патологии у людей более молодого возраста. Поэтому своевременное лечение, направленное на нормализацию обменных процессов в нейронах мозга и мозговых сосудах, играет решающую роль в профилактике и торможении развития цереброваскулярной патологии. И не стоит далеко ходить в поисках эффективного средства с благоприятным профилем безопасности. Такой препарат хорошо известен специалистам уже около 30 лет. КАВИНТОН (винпоцетин) синтезирован специалистами компании «Рихтер Гедеон рт.» в 70-х годах XX века. Препарат прошел свыше 100 экспериментальных и клинических исследований с участием десятков тысяч пациентов. Эти исследования проводились во многих странах мира. В результате были выявлены значительные преимущества препарата перед многими традиционно использующимися лекарственными средствами.

КАВИНТОН (этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) является производным винкамина (метилового эфира винкаминовой кислоты), алкалоида барвинка (Vinca мinor L.). Фармакологическое действие КАВИНТОНА всесторонне изучалось во многих научных лабораториях и клиниках Европы, Азии, Северной Америки (Akopov S.E. et al., 1992; Bonoczk P. et al., 2000; Horvath S., 2001, и др.).

Достоверно установлено, что КАВИНТОН:

• оказывает сосудорасширяющее воздействие на сосуды головного мозга. При этом препарат нормализует гемодинамику в сосудах крупного и среднего калибра, а также в зонах артериовенозного кровотока, нормализует тонус артерий и вен;
• обладает гемореологической активностью, повышая деформируемость эритроцитов, снижая вязкость крови, агрегационную активность эритроцитов и тромбоцитов, замедляя синтез катехоламинов и АТФ;
• оказывает протекторное действие на ткани мозга, влияя на нормализацию метаболизма мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в мозгу, улучшает усвоение кислорода в мозговой ткани;
• влияет на сосудистую стенку, снижая адгезивную активность стенки сосуда за счет предупреждения и/или устранения кальцификации артерий;
• обладает антиоксидантными свойствами, сравнимыми по эффективности с референтным антиоксидантом — витамином Е.

Особенность механизма действия препарата КАВИНТОН состоит в том, что он способен одинаково воздействовать на три патологических звена, характерных для развития мозговой недостаточности: расстройства мозгового обмена, кровотока и микроциркуляции. Таким образом, КАВИНТОН — это, с одной стороны, прицельный вазодилататор сосудов головного мозга, не вызывающий синдрома обкрадывания, а с другой — препарат, улучшающий метаболизм клеток головного мозга.

Будучи оптимизатором мозгового кровообращения, регулирующим тонус мозговых сосудов, КАВИНТОН дает отчетливый положительный эффект при лечении различных типов дистоний. Поиск эффективных методов лечения и профилактики заболеваний вегетативной нервной системы и, в частности, синдрома вегетативной дистонии (СВД), является в настоящее время одним из важных направлений: вегетативная нервная система играет важную роль в регуляции физиологических функций организма (обеспечение нейросоматических и нейроэндокринных взаимоотношений, физической и психической деятельности, поддержание гомеостаза и участие в стрессорных реакциях), а также широкой представленностью СВД в структуре цереброваскулярных заболеваний. КАВИНТОН продемонстрировал выраженное лечебное действие у пациентов с СВД при нарушениях в психоэмоциональной сфере, наличии общемозговых симптомов, способствуя регрессии субъективных проявлений заболевания (Шпрах В.В. и соавт., 2004). Под влиянием препарата повышалась толерантность к умственным, физическим и эмоциональным нагрузкам, снижалась метеочувствительность и улучшалось качество жизни. Результаты как экспериментальных исследований, так и длительных наблюдений пациентов, принимавших КАВИНТОН в форме таблеток, свидетельствуют о замедлении прогрессирования церебрального атеросклероза (Yasui M. et al., 1989; Akopov S.E. et al., 1992), что имеет огромное значение для профилактики сосудистых заболеваний головного мозга как у лиц молодого и среднего возраста с начальными проявлениями атеросклероза, так и у пожилых.

Важнейшей стороной характеристики препарата КАВИНТОН является его благоприятный профиль безопасности, подтвержденный результатами многочисленных исследований (Thal L. J.1989; Nagy Z. et al., 1998; Суслина З.А. и соавт., 2002). Побочные эффекты возникают редко, практически не отмечено отрицательного взаимодействия с другими препаратами. КАВИНТОН также не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с техническими устройствами, что в ряде случаев играет первостепенную роль при выборе препарата пациентами, ведущими активный образ жизни.

Следует особо подчеркнуть необходимость достаточно длительного приема КАВИНТОНА для достижения желаемого эффекта. Еще одно преимущество КАВИНТОНА — наличие двух лекарственных форм — таблетки и раствор для инъекций. Кроме того, таблетированная форма представлена в двух видах: КАВИНТОН таблетки по 5 мг, № 50 и КАВИНТОН ФОРТЕ таблетки по 10 мг, № 30 и № 90. Более высокая доза активного действующего вещества в препарате КАВИНТОН ФОРТЕ способствует поддержанию постоянной концентрации препарата в крови, повышению его эффективности, расширяет возможности для индивидуального подбора дозы, а также повышает комплаентность больных.

Кроме того, назначение препарата КАВИНТОН позволяет удовлетворить запросы определенной — немалочисленной — категории потребителей, негативно относящихся к лечению синтетическими или химически модифицированными препаратами и предпочитающих использование природных средств растительного происхождения при любой форме патологии. КАВИНТОН в полной мере соответствует упомянутым требованиям.

Важен также фармакоэкономический аспект применения КАВИНТОНА. Результаты фармакоэкономических исследований свидетельствуют об удачном соотношении стоимость/эффективность применения КАВИНТОНА по сравнению с другими видами терапии. Это обусловлено высокой эффективностью препарата, незначительной частотой развития побочных эффектов и осложнений, хорошей переносимостью (в том числе и у пациентов старших возрастных групп), а также сравнительно невысокой стоимостью препарата (Чуканова Е.И. и соавт., 2002). Кроме того, назначение одного препарата с комплексным, многосторонним действием позволяет избежать в данном случае неоправданной полипрагмазии, что оказывается в ряде случаев менее затратным для пациента и снижает риск развития побочных реакций.

Выбор препарата КАВИНТОН терапевтами, неврологами, семейными врачами и другими специалистами более 40 стран мира для эффективного лечения больных с цереброваскулярной патологией связан с особенностями его действия:

• избирательностью и комплексностью действия на центральную нервную систему;
• мягким терапевтическим эффектом (отсутствие «синдрома обкрадывания», влияния на системную гемодинамику, взаимодействия с другими препаратами и кумуляции) и хорошей переносимостью даже при длительном лечении.

Благодаря своим свойствам КАВИНТОН стал одним из классических лекарственных средств, используемых современными врачами и пациентами, которые на личном опыте убедились в высокой эффективности этого препарата в лечении и профилактике цереброваскулярной патологии. Применение КАВИНТОНА существенно расширяет рамки эффективной ноотропной и вазотропной терапии, а также реальные возможности профилактики возрастных изменений мозга. КАВИНТОН — забота о сосудах головного мозга смолоду!

Олег Мазуренко

Растворяющие тромб (тромболитические) лекарства в лечении острого ишемического инсульта на ранних стадиях

Вопрос

Мы хотели сравнить безопасность и эффективность растворяющих сгусток крови (тромболитических) лекарств с плацебо или с отсутствием лечения на ранних стадиях ишемического инсульта, чтобы увидеть, улучшают ли растворяющие кровяной сгусток средства исход после инсульта.

Актуальность

Большинство инсультов происходят из-за закупорки мозговой артерии кровяным сгустком (тромбом). Своевременное лечение растворяющими тромб (тромболитическими) лекарствами может восстановить ток крови прежде, чем произойдет серьезное повреждение головного мозга, и это может означать, что люди с большей вероятностью смогут хорошо восстановиться после своего инсульта. Однако, тромболитические препараты могут также вызывать серьезные кровоизлияния в мозг, которые могут быть фатальными. К настоящему времени тромболитическая терапия была оценена во многих рандомизированных исследованиях при остром ишемическом инсульте. Тромболитический препарат Альтеплаза сертифицирован для применения после наступления инсульта в течение трёх часов в США и 4,5 часов в большинстве европейских странах. Число людей, получающих это лечение, последовательно увеличивается.

Характеристика исследований

Мы идентифицировали 27 клинических испытаний с общим числом участников 10 187 в поисках, проведенных по ноябрь 2013. Большинство данных происходят из клинических испытаний, тестирующих одно лекарство (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена rt-PA), вводимый в вену до шести часов после острого ишемического инсульта, но несколько других лекарств были также проверены, и в разное время после инсульта, и вводились в мозговую артерию, а не в вену на руке. Все клинические испытания сравнивали растворяющий сгусток (тромболитический) препарат с плацебо (контрольной) группой. Большинство клинических испытаний включали участников с умеренным и тяжелым инсультом. Все клинические испытания проводились в больницах, которые специализировались в лечении людей с инсультами. Различия между клиническими испытаниями означают, что не все клинические испытания вносят информацию по всем исходам, но мы использовали все доступные данные. Большинство клинических испытаний включали участников после того, как сканирование головного мозга компьютерной томографией (РКТ) исключало мозговое кровоизлияние как причину симптомов (несколько клинических испытаний вместо этого использовали сканирование мозга магнитно-резонансной томографией (МРТ)).

Основные результаты

Есть согласованность между более ранними испытаниями и одним недавним испытанием, добавленным в этом обновлении (IST-3) по всем основным исходам, а также между 12 испытаниями, которые проверили rt-PA, и 15 испытаниями, которые проверили другие растворяющие сгустки (тромболитические) лекарства. Основное различие между испытанием IST-3 и более ранними испытаниями было в том, что в IST-3 было много участников старше 80 лет. Растворяющее сгусток (тромболитическое) лечение может уменьшить риск долгосрочной зависимости от других лиц в повседневной деятельности, несмотря на то, что есть повышенный риск кровоизлияния в мозг, который также увеличивает риск ранней смерти. После того, как ранний риск кровотечений проходит, через три или шесть месяцев после инсульта, люди, получившие растворяющие сгусток (тромболитические) лекарства, с большей вероятностью восстановятся после своего инсульта и будут независимы, особенно если они получили лечение в течение первых трех часов после инсульта. Пожилые люди получали такую же пользу, как и молодые люди. Дача аспирина в то же самое время, что и растворяющих сгустки лекарств, повышает риск кровотечений, и его следует избегать. Дальнейший анализ факторов в индивидуальных данных пациентов, таких как находки при сканировании мозга до начала лечения, и различные способы проведения лечения, может дать больше информации, чем суммированные данные, которые мы использовали здесь. Тем временем, люди, которые думают, что у них инсульт, должны быстро добраться до больницы, где должны быть оценены врачом специалистом по инсультам, пройти сканирование головного мозга и получить растворяющее сгусток (тромболитическое) лечение как можно быстрее. Они не должны колебаться, думая, что они «слишком стары» для лечения. Лечение очень эффективно, если начинается в течение трех часов после инсульта и, безусловно, улучшает исходы, если дано до 4,5 часов после инсульта, но позже, чем этот интервал времени, эффекты не столь ясны и до сих пор проходят тестирование в испытаниях. Необходимо больше информации из испытаний у людей с легким инсультом, чтобы увидеть, перевешивает ли польза растворяющих сгустки (тромболитических) лекарств риск кровоизлияния.

Качество доказательств

Доказательства происходят в основном из хорошо организованных рандомизированных испытаний, проведенных экспертами по инсульту. Некоторые испытания (8/27) были проведены компаниями, которые производят растворяющие тромбы лекарства, но большинство исследований (19/27, включающих большинство участников) были финансированы правительственными или благотворительными источниками независимо от фармацевтических компаний. Результаты охватывают широкий диапазон людей с широким диапазоном степени тяжести инсульта и других расстройств здоровья.

Врач назвал способ улучшить работу мозга :: Общество :: РБК

Фото: Татьяна Морозова / GLobal Look Press

Нарушение мозгового кровообращения может привести к головной боли, усталости, проблемам с памятью и снижению скорости реакции. Хорошей профилактикой таких явлений послужит медицинский массаж, заявил руководитель медицинского центра акупунктуры «Доктор Орлов», рефлексотерапевт высшей категории Игорь Орлов в интервью радио Sputnik.

По его словам, улучшить мозговое кровообращение помогает массаж ушных раковин, так как ухо имеет непосредственную связь с мозгом. «Особенно сильное действие оказывает массаж мочки. Например, точка в центре мочки отвечает за зрение, если ее массировать или сильно на нее нажать, можно улучшить зрение», — отметил Орлов.

Он рассказал, что мозговое кровообращение улучшает также массаж всей волосистой части головы, шеи и воротниковой зоны.

Врач назвала вредный для почек продукт

Также мозговое кровообращение можно нормализовать путем массажа кистей рук и стоп. По словам врача, для профилактики инсультов и при спутанном сознании у человека используется укалывание в определенные точки в этих местах до появления капли крови.

Диваза® — Препараты для улучшения мозгового кровообращения

Как сохранить здоровье сосудов и ясность ума на долгие годы?

Нарушения мозгового кровообращения или цереброваскулярные расстройства — в топе причин смертности и инвалидизации населения всей планеты. Поражения сосудов головного мозга сосудов головного мозга ухудшают его кровоснабжение, насыщение кислородом и питание. С годами нарушения проявляются все сильнее из-за накапливаемых недугов: атеросклероза, диабета, гипертонии, остеохондроза, интоксикаций и так далее. На здоровье это сказывается очень негативно — появляются головокружения, боли, судороги, сонливость, тревожность, высокая утомляемость, снижение памяти и концентрации внимания.

Когда принимают препараты для улучшения мозгового кровообращения и памяти

Врачи едины в своих рекомендациях — многим со временем нужно принимать лекарства для улучшения мозгового кровообращения. По статистике, после 50-ти теми или иными проблемами с сосудами мозга, расстройствами памяти и мышления страдает каждый второй. Чем раньше вы обратитесь к врачу для проверки мозгового кровообращения, тем меньше сил потребуется на его поддержку в дальнейшем.

Поддерживающее лечение для мозгового кровообращения и улучшения памяти — вот тот верный путь, который позволит продлить «молодость» мозга, обеспечит его нормальную работу и хорошее самочувствие в целом. Тем более, запущенные недуги (особенно постинсультные изменения) лечить намного сложнее, зачастую изменения в мозге необратимы. Назначаемые в этих случаях «мощные» препараты для улучшения мозгового кровообращения и улучшения памяти имеют намного больше побочных явлений, негативно влияя на другие органы и системы.

Какие бывают препараты для улучшения мозгового кровообращения

Наличие вышеперечисленных болезней и патологий в анамнезе, настораживающая симптоматика, наступление определенного возраста — все это показания для приема препаратов для мозгового кровообращения.

Врачи назначают: ноотропы, сосудопротекторы, сосудорасширяющие и сосудоукрепляющие средства, антикоагулянты, нейропептиды. Единственное неудобство — иногда прописывают несколько лекарств одновременно, дабы обеспечить нужный эффект. Покупать несколько препаратов дороже, они могут плохо взаимодействовать между собой и с другими лекарствами, которые также приходится принимать. Поэтому стали появляться комбинированные препараты для кровообращения мозга: оказывая двойное действие, они вызывают минимум побочных эффектов и хорошо сочетаются с другими лекарствами.

Например, «Диваза» — новое комбинированные средство, которое влияет на умственную работоспособность, память (в этом его ноотропное действие), нормализует мозговое кровообращение.

Сосудорасширяющие лекарственные препараты (периферические вазодилататоры) – Справочник лекарств

Периферические вазодилататоры – это разнородная по происхождению и фармакологическому действию группа лекарственных средств, которые расширяют сосуды и улучшают кровообращение в органах и тканях.

Показания к применению

Препараты периферических вазодилататоров показаны при нарушениях кровообращения в периферических органах и тканях, связанных с сужением просвета сосуда: атеросклеротической бляшкой (облитерирующий атеросклероз сосудов), воспаленной сосудистой стенкой (облитерирующий эндартериит), патологическим рефлекторным спазмом (болезнь Рейно).

Используют периферические вазодилататоры при нарушениях кровообращения в сосудах нижних конечностей, которые сопровождаются перемежающейся хромотой, трофическими язвами, болью в ногах при покое, нарушениями чувствительности, спазмами в икроножных мышцах.

Периферические вазодилататоры применяют также при сосудистых осложнениях на фоне сахарного диабета (диабетическая ангиопатия), вплоть до начальных стадий гангрены стопы.

Кроме того, препараты периферических вазодилататоров используют при хронических нарушениях мозгового кровообращения – атеросклерозе сосудов головного мозга, дисциркуляторной энцефалопатии, хронической недостаточности сосудов головного мозга.

Показаны периферические вазодилататоры при поведенческих и умственных нарушениях в пожилом возрасте, у пациентов после инсульта, комы, недостаточности кровоснабжения сетчатки глаза и внутреннего уха.

Отдельные препараты периферических вазодилататоров (бендазол и его комбинации с папаверином) используют при артериальной гипертензии и гипертоническом кризе.

Фармакологическое действие

Препараты периферических вазодилататоров расширяют сосуды головного мозга и периферических тканей, усиливая при этом доставку к ним крови и кислорода.

Большинство периферических вазодилататоров также дополнительно снижают агрегацию (склеивание) тромбоцитов, повышают текучесть крови, препятствуют образованию тромбов.

Также отдельные препараты периферических вазодилататоров выраженно снижают артериальное давление.

Классификация препаратов периферических вазодилататоров

Препараты периферических вазодилататоров по химической структуре и происхождению классифицируют на:

• производные 2-амино-1- фенилэтанола: изоксуприн;
• препараты никотиновой кислоты: никотиновая кислота;
• производные пурина: ксантинола никотинат, пентоксифиллин;
• алкалоиды спорыньи: ницерголин;
• алкалоиды барвинка: винкамин;
• прочие: нафтидофурил, бендазол, бенциклан.

Кроме того, периферическое сосудорасширяющее действие оказывают магния сульфат, гидралазин, антигипертензивные препараты – антагонисты кальция (амлодипин, нифедипин, фелодипин, исрадипин, нитрендипин), донаторы оксида азота (натрия нитропруссид), активаторы калиевых каналов (миноксидил, диазоксид).

Существуют также комбинированные препараты периферического вазодилататора бендазола со спазмолитиком миотропного действия папаверином.

Основы лечения препаратами периферических вазодилататоров

Учитывая определенные особенности и сложности в подборе индивидуальной дозы и конкретного препарата, а также широкий спектр побочных эффектов и особенностей взаимодействия с другими лекарствами, препараты периферических вазодилататоров назначает только врач.

Выраженный фармакологический эффект большинства периферических вазодилататоров развивается только через 10-14 дней регулярного приема. Оптимальный курс лечения этими препаратами составляет в среднем 2-3 месяца.

Особенности лечения препаратами периферических вазодилататоров

Ввиду высокого риска развития шока и коллапса – резкого падения артериального давления с потерей сознания – препараты периферических вазодилататоров с осторожностью назначают лицам с гипотензией (пониженным артериальным давлением).

Препараты периферических вазодилататоров, понижая артериальное давление, при резкой смене горизонтального положения тела на вертикальное могут привести к оттоку крови от головного мозга, что проявляется головокружением и даже потерей сознания. Такое состояние называется ортостатической гипотензией. Для предотвращения развития подобного эффекта после приема препаратов периферических вазодилататоров пациенту следует полежать или посидеть около получаса, резко не вставая.

Поскольку препараты периферических вазодилататоров разжижают кровь, оказывая антиагрегантное действие, их прием противопоказан пациентам с пониженной свертываемостью крови и неконтролируемыми кровотечениями.

При использовании препаратов периферических вазодилататоров стоит отказаться от приема алкоголя и табакокурения.

препарат для улучшения кровообращения и памяти

Пирацезин – комбинированный (пирацетам + циннаризин) ноотропный препарат с выраженным противогипоксическим и сосудорасширяющим действием, улучшающий мозговое кровообращение и мозговой метаболизм.

Пирацетам относится к классу ноотропных веществ, оказывающих положительное влияние на обменные процессы мозга. Он повышает концентрацию АТФ в мозговой ткани, усиливает биосинтез рибонуклеиновой кислоты и фосфолипидов, стимулирует гликолитические процессы, усиливает утилизацию глюкозы. Пирацетам улучшает интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, оказывает защитное действие при разных формах церебральной гипоксии, облегчает процесс обучения.

Пирацетам хорошо всасывается при приеме внутрь. При введении в организм проникает в различные органы и ткани, в том числе ткани мозга. Практически не метаболизируется. Выводится через почки. Он мало токсичен (в острых опытах на животных летальная доза превышает 10 г/кг при внутривенном введении).

Пирацетам показан для лечения кортикальной миоклонии в качестве моно- или комплексной терапии, комплексной терапии серповидно-клеточной анемии.

В неврологической практике пирацетам используется для лечения неврологических, интеллектуально-мнестических и эмоционально-волевых расстройств у больных с инфарктом мозга, черепно-мозговой травмой, дисциркуляторной и посттравматической энцефалопатией, последствиями инсульта.

В педиатрической практике пирацетам применяют при необходимости ускорить процесс обучения и ликвидировать последствия перинатальных повреждений мозга, вызванных внутриутробной инфекцией, гипоксией, родовой травмой, при олигофрении, задержке умственного развития, детском церебральном параличе.

В психиатрической практике пирацетам применяют при невротических и астенических депрессивных состояниях различного генеза с преобладанием в клинической картине признаков адинамии, астеническом синдроме, органических синдромах с нарушением памяти и внимания.

При хроническом алкоголизме пирацетам назначают для уменьшения явлений астении, интеллектуально-мнестических и других нарушениях психической деятельности.

Циннаризин улучшает мозговое, периферическое и коронарное кровообращение и микроциркуляцию, повышает способность эритроцитов к деформации, уменьшает повышенную вязкость крови и повышает устойчивость тканей к гипоксии.

Он оказывает также непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества (адреналин, норадреналин), потенцирует действие на сосуды мозга СО₂. На системное артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сократимость и проводимость сердца циннаризин существенно не влияет.

Циннаризин обладает умеренной антигистаминной активностью, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата (подавляет нистагм).

Фармакологические свойства циннаризина в значительной мере обусловлены его способностью блокировать мембранные кальциевые каналы. Он ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолемм.

Циннаризин хорошо всасывается. При приеме внутрь пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1-3 часа; период полувыведения около 4 часов. Он активно метаболизируется. Треть метаболитов выделяется с мочой, а 2/3 – с калом.

Применяют циннаризин при нарушениях мозгового и периферического кровообращения, вестибулярных расстройствах. Несмотря на наличие противогистаминной активности, специально в качестве противогистаминного средства не используется из-за наличия более эффективных препаратов.

Как цереброваскулярное средство назначают при нарушениях мозгового кровообращения, связанных со спазмом сосудов, атеросклерозом, перенесенными черепно-мозговыми травмами, инсультом. Препарат уменьшает цереброастенические явления, головную боль, шум в ушах, улучшает общее состояние.

Назначают циннаризин при мигрени, болезни Меньера.

Циннаризин уменьшает также спазмы периферических сосудов и улучшает кровообращение при облитерирующем эндартериите, тромбангиите, болезни Рейно, перемежающейся хромоте, акроцианозе и других нарушениях периферического кровообращения.

При сочетании пирацетама и циннаризина оба компонента взаимно потенцируют действие друг друга без увеличения токсичности, поскольку токсичность комбинации не превышает токсичности отдельных компонентов.

В отношении воздействия препарата на ЦНС преобладает седативный эффект циннаризина. Терапевтический эффект препарата проявляется через 1-6 часов.

Уколы для мозгового кровообращения и улучшения памяти

В функциональном смысле уколы для мозгового кровообращения и для улучшения памяти – это инъекции одних и тех же препаратов, поскольку не существует лекарственного способа повлиять сугубо на улучшение памяти. Все современные ноотропные препараты активизируют работу головного мозга в целом и, как следствие, – стимулируют при этом функцию памяти: структурирование и запоминание нового материала, своевременное извлечение прежде усвоенной информации.

В отличие от таблетированных препаратов, инъекционная форма ноотропов для улучшения памяти и внимания считается более действенной:

• активные вещества быстрее попадают к месту назначения,
• отсутствует проблема утилизации и изменения свойств компонентов на этапе прохождения ЖКТ.

Тем не менее, для некоторых ноотропных средств нет обязательной необходимости предусматривать инъекционный формат выпуска, поскольку у них и в таблетированной форме регистрируется высокий уровень биодоступности. Так, например, Пирацетам – исторически первый ноотроп и главный представитель своей группы – хорошо всасываясь, проникает в органы и ткани, демонстрируя показатели биодоступности на уровне 95-100%. Возможно избирательное накопление этого препарата в коре головного мозга.

Тем не менее, часто и такие препараты для простоты применения выпускается в любой удобной форме: и в капсулах, и в таблетках, и в ампулах. Для Пирацетама в последнем случае – это 20%-ый раствор для инъекций, представленный в ампулах по 5 мл. Контурная ячейковая упаковка в одной картонной пачке насчитывает 10 ампул. В одном миллилитре такого раствора находится 200 мг активного вещества.

Способ стимуляции работы мозга тоже не всегда удаётся контролировать путём подбора препарата и формы его введения. В целом препараты могут действовать, используя различные алгоритмы, а многокомпонентные ноотропы часто оказывают комплексное воздействие:

• усиливают кровоснабжение тканей головного мозга,
• способствуют более лёгкому усвоению питательных веществ и кислорода клетками мозга,
• включают нейромедиаторный механизм передачи сигнала (нервного импульса) между нейронами,
• улучшают состояние сосудов головного мозга, избавляя от атеросклеротических бляшек, тромбов,
• влияют на состояние и текучесть крови (например, устраняя склеивание эритроцитов, как препараты с Гинкго Билоба),
• защищают клетку (органеллы, мембрану и др.) от действия разрушающих её свободных радикалов и т. д.

В частности, упомянутый Пирацетам производит модулирующий эффект на АМРА-рецептор, передающий быстрые возбуждающие сигналы в синапсах. Предполагается также эффект, улучшающий регуляцию кальция в клетке. Есть данные о том, что, благодаря Пирацетаму увеличивается текучесть биомембран, снижается способность к слипанию тромбоцитов, что повышает «чистоту» сосудов, ускоряется утилизация глюкозы.

Этот и другие ноотропные и противодементные препараты мы рассмотрим в обзоре инъекционных средств, оказывающих влияние на состояние мозга и памяти.

Уколы ноотропных препаратов для улучшения работы мозга

Пирацетам

Основной представитель синтетических ноотропов группы «рацетамов». Активное вещество, синтезированное бельгийскими химиками в 1963 году, дало название препарату, вышедшему на рынок в 1973 году. Вещество воздействует на мозг, ускоряя обменные процессы, улучшая микроциркуляцию, защищая ткани от повреждающего действия токсинов.

Важной особенностью Пирацетама является то, что он не оказывает сосудорасширяющего действия, а улучшение мозгового кровотока осуществляется за счёт улучшения текучести крови (снижения склеивания эритроцитов и тромбоцитов).

Путём улучшения электрохимической связи между полушариями препарат повышает интеллектуальную продуктивность. Не оказывает психостимулирующего и седативного эффектов.

В неврологической практике Пирацетам назначается по следующим показаниям:

• гипертония и атеросклеротические изменения, особенно осложнённые проявлениями хронической сосудистой недостаточности (рассеянное внимание, нарушение координации, ухудшение памяти, мигрени),
• хроническое нарушение мозгового кровообращения,
• коматозные состояния как следствие травм или интоксикаций,
• расстройства нервной системы, которые отражаются и на интеллектуальных способностях пациента.

К противопоказаниям относятся беременность, лактация, возраст (нельзя назначать детям до года), хорея Гентингтона, тяжёлая почечная недостаточность, обострение геморрагического инсульта, депрессии, связанные с психомоторным возбуждением. В случае возникновения тяжёлых кровотечений и выраженных нарушениях гемостаза препарат тоже, как правило, не назначают.

Кавинтон

Относится к тем корректорам мозгового кровообращения, которые неизменно попадают в топ-10 самых популярных препаратов с ноотропным эффектом. Основное действующее вещество – винпоцетин. Получают его путём синтеза винкамина – алколоида растения Vinca minor (Барвинок малый). Впервые выделен в 1975 году венгерским химиком-фармацевтом Csaba Szantay, и уже через 3 года был запущен в производство.

Механизм действия основан на расслаблении гладкой мускулатуры сосудов мозга, благодаря чему и происходит эффект усиления кровоснабжения ишемизированных участков.

Препарат оказывает антиагрегационное, сосудорасширяющее и антигипоксическое действия, одновременно с этим непосредственно влияя на обмен веществ в мозговых тканях. В результате:

• После расширения сосудов улучшается транспорт кислорода (и, соответственно, устойчивость к гипоксии).
• Вещество уменьшает сопротивление спазмированных сосудов, вследствие чего удаётся избежать феномена «обкрадывания» при кровоснабжении ишемизированных областей.
• Облегчается протекание процессов поглощения глюкозы.
• Усиливается метаболизм серотонина и норадреналина в тканях.
• Вязкость крови снижается за счёт уменьшения слипания тромбоцитов.

Биодоступность находится на уровне 50-70%. Выпускается как в таблетках (объем зависит от производителя), так и в ампулах для уколов. Однако, с учётом того что Кавинтон в ампулах предназначен для капельницы (внутривенной капельной инфузии), запрещается вводить препарат без разведения внутривенно и внутримышечно. При этом скорость инфузии не должна быть выше 80 капель в минуту.

Приготовление инфузии предполагает использование физраствора, который можно заменить растворами, содержащими декстрозу (например, Рингер, Риндекс, Салсол, Реомакродекс). Инфузионный раствор не должен храниться более 3 часов после приготовления.

Среднесуточная доза препарата при 70 кг массе тела – 50 мг (500 мл в инфузионном растворе). Начальная доза при этом – порядка 20-25 мг, и если пациент демонстрирует хорошую переносимость компонентов препарата, дозировку можно увеличивать на 1 мг на каждый кг в сутки, но не больше. Продолжительность лечения, как правило, 10-14 дней, после чего терапию продолжают с помощью таблеток.

Противопоказан при:

• обострениях геморрагических инсультов,
• тяжёлой форме аритмии,
• поздних стадиях ишемической болезни сердца,
• беременности и лактации,
• непереносимости фруктозы,
• до достижения 18-го возраста, что обусловлено отсутствием данных по этому ограничению.

Кроме того, при наличии сахарного диабета из-за содержания в инфузионнном растворе сорбитола (160 мг/ 2 мл) необходимо регулярно производить контроль уровня глюкозы в крови.

Кортексин

Кортексин – пептидный биорегулятор (содержащий комплекс водорастворимых низкомолекулярных полипептидных фракций) ноотропного типа, улучшающий обмен веществ в тканях мозга и применяемый при нарушениях мозгового кровообращения.

• Ноотропное действие выражается в улучшении функций обучения и запоминания, усилении внимания и концентрации, устойчивости в стрессовых ситуациях.
• Нейропротекторное действие выражается в защите нейронов от эндогенных нейротоксических факторов (в том числе, свободных радикалов, ионов кальция и др.).
• Антиоксидантное действие появляется в ингибировании (подавлении) перекисного липидного окисления в нейронах и повышении выживаемости нейронов в условиях гипоксии.
• Тканеспецифическое проявление препарата заключается в активизации метаболизма нейронов нервной системы.

Единственная форма выпуска – лиофилизат для внутримышечных уколов (в ампулах по 5 мг и 10 мг). Для этого содержимое ампулы растворяют в 1-2 мл полупроцентного раствора новокаина (прокаина), 0,9%-ого раствора хлорида натрия или воды для инъекций. При массе тела до 20 кг (детская доза) берётся 0,5 мг препарата на 1 кг массы тела. При массе тела, превышающей 20 кг, доза составляет 10 мг в сутки. Уколы производятся в течение 10 дней, а повторный курс можно провести по истечении 3-6 месяцев.

Противопоказания, как и в предыдущих случаях, касаются периодов беременности и грудного вскармливания. Запрещено делать инъекции Кортексина при обнаружении индивидуальной непереносимости компонентов.

Кортексин не имеет структурных аналогов по действующему веществу, но подобный механизм действия обнаруживается у целого ряда ноотропов, среди которых кислоты (гамма-аминомасляная, глутаминовая, гопантеновая), Билобил, Глицин, Ноотропил, Пантогам, Семакс, Тенотен, Фенибут, Фенотропил, Церебрил, Энцефабол и другие. Однако почти все они выпускаются в форме таблеток или капсул.

Противодементные препараты

Прежде чем принимать ноотропные препараты для улучшения памяти, врачи рекомендуют пройти несложные тесты-опросники, которые продемонстрируют истинное положение дел с состоянием памяти.

В большинстве случаев проблемы, если таковые вообще обнаруживаются, решаются с помощью:

• психологической перенастройки и актуализации вытесненного на периферию подсознательно-неприятного воспоминания,
• овладения организующими упражнениями и методами более простого запоминания нового материала,
• усиления общей работоспособности мозга путём приёма «медленных», но более безопасных растительных препаратов (например, HeadBooster),
• простого отдыха и переключения (если причиной ухудшения памяти стало переутомление),
• снятия эмоционального напряжения, что тоже помогают сделать некоторые ноотропы или растительные биостимуляторы.

Однако существуют реальные клинические случаи, иллюстрирующие необходимость вмешательства с помощью противодементных инъекционных препаратов. Такие случаи могут свидетельствовать о дебюте болезни Альцгеймера, болезни Пика, о сенильной (возрастной) деменции о других заболеваниях, связанных с функционированием головного мозга (с деструкцией тканей коры).

Пример – реальный случай, описанный доктором Михаилом Шперлингом, когда бабушка взяла своего внука в банк, где производила очередную оплату. Усадив послушного внука в коридоре у лифта и дав ему задание ждать её там, женщина зашла в кабинет, где провела несколько минут. Выйдя из кабинета, она спустилась на улицу уже не на лифте, а по лестнице, через другой выход. Придя домой, она напомнила мужу (дедушке) о том, что пора одевать внука на прогулку. И только в тот момент обнаружилось, что внука она забыла в здании банка.

В таких и подобных случаях рекомендуют лечение с помощью противодементных препаратов. Причём, как и любое лечение, эта терапия даст наилучшие результаты при своевременном обращении к врачу. Противодементные препараты чаще выпускается в форме таблеток, но многие вводятся внутривенно (капельно) с последующим переходом на поддерживающие состояние таблетки.

• Акатинол (Мемантин). Улучшает обмен веществ и ускоряет передачу нервного импульса, что положительно сказывается на темпах мышления, на памяти и на способности к концентрации.
• Ривастигмин (торг. название «Альценорм»). Задерживает нейромедиатор ацетилхолин путём замедления его разрушения, что приводит к накоплению мейромедиатора в гиппокампе и коре, ускоряя передачу нервного импульса. Кроме того, препарат «работает на опережение», замедляя появление предшественника β-амилоида, что снижает риск образования амилоидных бляшек.
• Церебролизин. Представляет собой смесь свободных аминокислот и низкомолекулярных пептидов, благодаря чему оказывает многопрофильное действие на мозг: регулирует обмен веществ и защищает клетки мозга от повреждающих факторов. Вводится внутривенно на протяжении 4 недель, а эффект от терапии сохраняется длительное время.
• Актовегин. Упрощает транспорт глюкозы и насыщение тканей кислородом. Используется при сосудистой деменции: внутривенно – в течение первых двух недель терапии – с последующим переходом на таблетки.
• Галоперидол для внутримышечного введения (доза устанавливается индивидуально). Случается, что деменция, находясь в умеренной стадии, может осложняться психотическими симптомами (галлюцинациями, бредом, психомоторным возбуждением). Галоперидол как нейролептик формирует блокаду допаминовых рецепторов, благодаря чему купируются проявления психоза.

Альтернатива уколам для улучшения памяти и работы мозга

Противодементные препараты, независимо от формы их приёма, назначаются при клинических случаях нарушения памяти и других когнитивных функций. Случаи, когда человек, например, забыл поздравить друга с днём рождения или выпустил из списка покупок какой-то важный продукт, к таким не относятся. Но если «забывчивость» такого рода доставляет неудобства в повседневной жизни, можно пропить курс препаратов, которые смогут улучшить общие показатели готовности мозга к решению интеллектуальных задач. Их принимают:

• при незначительном ухудшении процесса запоминания и рассеянности,
• при необходимости подпитать ткани головного мозга питательными веществами, кислородом,
• для профилактики состояния сосудов мозга,
• для улучшения проводимости электрохимического сигнала в нейронных сетях.

Чаще всего в таких случаях назначают препараты с природно-растительной основой на базе травяных экстрактов, вытяжек и биоконцентратов (например, BrainRush, Optimentis, HeadBooster). Однако отсутствие явных клинических симптомов при назначении этих препаратов ещё не означает, что они действуют как плацебо. В составе проверенных растительных средств содержаться композиции растений, которые давно известны в фармакологии как природные стимуляторы мозговой активности и активаторы кровообращения. К таким, например, относится экстракт дерева Гинкго, который при передозировках способен повышать риски инсульта, а при нормативном применении:

• улучшает текучесть крови,
• снижает опасность образования тромбов,
• нормализует уровень холестерина,
• укрепляет стенки кровеносных сосудов.

Помимо этого, экстракт защищает нейроны от действия свободных радикалов, улучшает транспорт кислорода и глюкозы, способствует ускорению проведения нервных импульсов. Сам экстракт Гинкго продаётся либо в виде препаратов с единственным действующим веществом (под разными коммерческими названиями), либо в композициях, где на работоспособность мозга ориентированы все компоненты, запускающие различные алгоритмы стимуляции.

Так, например, в составе Optimentis экстракт Гинкго работает в композиции с женьшенем, витаминами группы В и токоферолом. В составе HeadBooster биостимулирующее действие усиливается с помощью целого «букета» элементов. Помимо женьшеня, лимонника, зародышей злаковых, грибов шиитаке и кордицепса, тут действуют и вытяжки клевера (растение известно как природный стимулятор памяти), и семена тыквы (источник Омега-3), и орехи (грецкие и кедровые).

Комплексное воздействие особенно важно в тех препаратах, где важное для работы мозга вещество способно проявить свою эффективность только в сочетании с другими элементами. Так, например, фолиевая кислота в составе препарата BrainRush незаменима для стабильно работы мозга, но с продуктами питания усваивается довольно плохо. Чтобы исправить ситуацию, разработчики препарата ввели в «рецепт» элементы, повышающие усвояемость (например, В6).

Сосудорасширяющие средства – обзор | ScienceDirect Topics

Периферические вазодилататоры

Вазодилататоры вызывают расслабление артериальных и венозных гладкомышечных клеток. Этот эффект сопровождается тахикардией, опосредованной барорецепторами. Эти агенты также активны в сосудистой сети головного мозга, увеличивая CBF и ICP. У пациентов с острым инсультом сосуды головного мозга, кровоснабжающие пораженный участок мозга, уже максимально расширены. Таким образом, использование вазодилататоров может привести к расширению сосудов, снабжающих непораженные участки мозга, вызывая перераспределение CBF (феномен обкрадывания) и потенциально усугубляя ишемическое повреждение.Хотя эта патофизиологическая концепция не была продемонстрирована в клинических исследованиях, большинство учреждений воздерживаются от использования вазодилататоров у пациентов с острым инсультом.

Наиболее часто используемыми вазодилататорами являются нитропруссид, нитроглицерин и гидралазин. Нитропруссид и нитроглицерин, которые имеют быстрое начало и короткую продолжительность действия, следует вводить в виде непрерывных внутривенных инфузий. Основным ограничением нитропруссида является риск интоксикации цианидом, особенно в сочетании с дозами, превышающими 18 мкг / кг / час или применяемыми дольше 48–72 часов.Было показано, что нитроглицерин расширяет крупные мозговые артерии. ⁹³ Роджерс и его коллеги продемонстрировали значительное повышение ВЧД в связи со снижением артериального давления на модели кошки. ⁹⁴ Cottrell и соавторы сообщили об аналогичных результатах у пяти анестезированных пациентов. ⁹⁵ Таким образом, применение нитроглицерина не показано пациентам с внутричерепной гипертензией. Гидралазин проявляет более медленное начало действия, хотя его эффект после внутривенного болюсного введения длится примерно 4 часа.Подобно нитропруссиду и нитроглицерину, гидралазин лучше всего вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии. Исследования на пациентах с травмами головы показали, что прием гидралазина связан с повышением ВЧД. ^96,97 На сегодняшний день нет клинических исследований, посвященных изучению действия гидралазина у пациентов с острым инсультом.

Сосудорасширяющие средства – типы, побочные эффекты и меры предосторожности

Этот класс препаратов часто используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония.

Сосудорасширяющие средства – это группа лекарств, которые расширяют (открывают) кровеносные сосуды, что облегчает кровоток.

Они используются для лечения или профилактики:

Сосудорасширяющие средства часто сочетаются с другими лекарствами и редко используются по отдельности.

Типы вазодилататоров

Существуют различные типы вазодилататоров, в том числе:

• Артериальные расширители (в основном влияют на артерии)
• Венозные расширители (в основном влияют на вены)
• Смешанные расширители (влияют на вены и артерии)

Артериальные расширители обычно назначают для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности, в то время как венозные расширители эффективны при стенокардии и сердечной недостаточности.

Ваш врач решит, какой вазодилататор вам подходит.

Общие сосудорасширяющие средства

Обычно назначают следующие сосудорасширяющие средства:

Побочные эффекты сосудорасширяющих средств

Побочные эффекты сосудорасширяющих средств могут включать:

• Боль в груди
• Учащенное сердцебиение (трепетание или учащенное сердцебиение)
• Быстрое сердцебиение задержка
• Тошнота или рвота
• Головокружение
• Головная боль
• Приливы
• Чрезмерный рост волос
• Заложенность носа

Меры предосторожности с применением сосудорасширяющих средств

Сообщите своему врачу о любых других медицинских состояниях, которые у вас есть, прежде чем начинать прием сосудорасширяющих средств.

Сосудорасширяющие средства могут помочь контролировать высокое кровяное давление, но не излечивают его.

Ваш врач может посоветовать вам соблюдать специальную диету при приеме вазодилататоров. Внимательно следуйте этим инструкциям.

Сосудорасширяющие средства могут вызвать головокружение. Не садитесь за руль и не выполняйте действия, требующие бдительности, пока не узнаете, как эти лекарства влияют на вас.

Сообщите своему лечащему врачу, что вы принимаете вазодилататор, прежде чем проходить какие-либо медицинские процедуры, включая стоматологические.

Ваш врач захочет проводить частые анализы, чтобы контролировать реакцию вашего организма на эти лекарства. Соблюдайте все встречи с вашим врачом и лабораторией.

Сообщите своему врачу обо всех рецептурных, безрецептурных, незаконных, рекреационных, травяных, пищевых или диетических препаратах, которые вы принимаете, прежде чем начинать прием вазодилататора.

Сосудорасширяющие средства и алкоголь

Алкоголь может влиять на работу сосудорасширяющих средств в организме.

Избегайте употребления алкоголя во время приема этих лекарств.

Сосудорасширяющие средства и беременность

Сообщите своему врачу, если вы беременны или можете забеременеть при приеме вазодилататора.

Некоторые из этих лекарств могут вызывать нежелательные эффекты у новорожденных.

Вам нужно будет обсудить риски и преимущества приема вазодилататоров во время беременности.

Также посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем принимать сосудорасширяющее средство, если вы кормите грудью.

Обычные лекарства, отпускаемые по рецепту, изменяют кровоток

Что это такое, причины и многое другое

Термин «вазодилатация» относится к расширению кровеносных сосудов в организме.Это происходит, когда расслабляются гладкие мышцы артерий и крупных вен.

Расширение сосудов происходит естественным путем в ответ на низкий уровень кислорода или повышение температуры тела. Его цель – увеличить кровоток и доставку кислорода к тем частям тела, которые в этом больше всего нуждаются.

При определенных обстоятельствах вазодилатация может благотворно сказаться на здоровье человека. Например, врачи иногда используют расширение сосудов для лечения высокого кровяного давления и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.Однако расширение сосудов также может способствовать определенным состояниям здоровья, таким как низкое кровяное давление и ряд хронических воспалительных состояний.

Продолжайте читать, чтобы получить дополнительную информацию о влиянии расширения сосудов на организм. В этой статье также описаны состояния, которые могут вызвать расширение сосудов, и условия, при которых расширение сосудов может использоваться в качестве лечебного средства.

Расширение сосудов означает расширение артерий и крупных кровеносных сосудов. Это естественный процесс, который происходит в ответ на низкий уровень кислорода или повышение температуры тела.Он увеличивает приток крови и доставку кислорода к тем участкам тела, которые в этом больше всего нуждаются.

Врач может иногда вызвать вазодилатацию в качестве лечения высокого кровяного давления, также известного как гипертония, и связанных с ней состояний. Примеры таких состояний включают:

• легочная гипертензия, которая представляет собой высокое кровяное давление, которое специфически влияет на легкие
• преэклампсия и эклампсия, оба из которых являются потенциальными осложнениями беременности
• сердечная недостаточность

Врач может также вызвать вазодилатацию для улучшить эффекты лекарственного средства или лучевой терапии.Вазодилатация, по-видимому, полезна для этой цели, потому что она увеличивает доставку лекарств или кислорода к тканям, для которых эти методы лечения предназначены.

Есть несколько потенциальных причин расширения сосудов. Вот некоторые из наиболее распространенных:

• Упражнение: Расширение сосудов обеспечивает доставку дополнительного кислорода и питательных веществ к мышцам во время упражнений.
• Спирт: Спирт является естественным сосудорасширяющим средством. Некоторые люди могут испытывать вызванное алкоголем вазодилатацию в виде тепла или покраснения кожи лица.
• Воспаление: Воспаление – это способ организма восстанавливать повреждения. Расширение сосудов способствует воспалению, обеспечивая доставку кислорода и питательных веществ к поврежденным тканям. Расширение сосудов – это причина того, что воспаленные участки тела становятся красными или теплыми.
• Природные химические вещества: Выделение определенных химических веществ в организме может вызвать расширение сосудов. Примеры включают оксид азота и диоксид углерода, а также гормоны, такие как гистамин, ацетилхолин и простагландины.
• Сосудорасширяющие средства: Это лекарства, расширяющие кровеносные сосуды. Врачи иногда используют эти препараты для лечения гипертонии и связанных с ней состояний.

Сужение сосудов противоположно расширению сосудов. Сужение сосудов относится к сужению артерий и кровеносных сосудов.

Во время сужения сосудов сердцу необходимо сильнее перекачивать кровь, чтобы кровь проходила по суженным венам и артериям. Это может привести к повышению артериального давления.

Расширение сосудов может вызвать перечисленные ниже состояния.

Низкое кровяное давление

Расширение кровеносных сосудов во время расширения сосудов способствует кровотоку. Это снижает кровяное давление в стенках кровеносных сосудов.

Таким образом, расширение сосудов вызывает естественное падение артериального давления.

Некоторые люди испытывают аномально низкое кровяное давление или гипотонию. В некоторых случаях это может привести к появлению следующих симптомов:

Хронические воспалительные состояния

Расширение сосудов также играет важную роль в воспалении. Воспаление – это процесс, который помогает защитить организм от вредных патогенов и устранить повреждения, вызванные травмой или болезнью.

Расширение сосудов способствует воспалению, увеличивая приток крови к поврежденным клеткам и тканям организма. Это позволяет более эффективно доставлять иммунные клетки, необходимые для защиты и восстановления.

Однако хроническое воспаление может вызвать повреждение здоровых клеток и тканей. Это может привести к повреждению ДНК, отмиранию тканей и рубцеванию.

Некоторые состояния, которые могут вызвать воспаление и сопутствующее расширение сосудов, включают:

• инфекции
• тяжелые аллергические реакции
• хронические воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчанка и синдром Шегрена

Есть несколько факторов, которые могут влияют на расширение сосудов.Некоторые из наиболее распространенных примеров приведены ниже.

Температура

В теле человека есть нервные клетки, называемые терморецепторами, которые обнаруживают изменения температуры в окружающей среде.

Когда окружающая среда становится слишком теплой, терморецепторы вызывают расширение сосудов. Это направляет кровоток к коже, откуда может уйти избыточное тепло тела.

Вес

Люди с ожирением чаще испытывают изменения в реактивности сосудов. Это может произойти, если кровеносные сосуды не сужаются и не расширяются должным образом.

В частности, у людей с ожирением кровеносные сосуды более устойчивы к расширению сосудов. Это увеличивает риск гипертонии и связанных с ней сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечный приступ и инсульт.

Возраст

Кровеносные сосуды содержат рецепторы, называемые барорецепторами. Они постоянно контролируют артериальное давление и при необходимости вызывают сужение или расширение сосудов.

С возрастом его барорецепторы становятся менее чувствительными. Это может снизить их способность поддерживать постоянный уровень артериального давления.

Кровеносные сосуды также становятся более жесткими и менее эластичными с возрастом. Это делает их менее способными сжиматься и расширяться по мере необходимости.

Высота

Воздух на больших высотах содержит меньше доступного кислорода. Таким образом, человек, находящийся на большой высоте, будет испытывать вазодилатацию, поскольку его тело пытается поддерживать снабжение кислородом своих клеток и тканей.

Хотя расширение сосудов снижает кровяное давление в крупных кровеносных сосудах, оно может повышать кровяное давление в более мелких кровеносных сосудах, называемых капиллярами.Это связано с тем, что капилляры не расширяются в ответ на усиление кровотока.

Повышенное кровяное давление в капиллярах головного мозга может вызвать утечку жидкости в окружающие ткани головного мозга. Это приводит к локализованному отеку или припухлости. Медицинские работники называют это состояние высотным отеком мозга (HACE).

Люди на большой высоте также могут испытывать сужение сосудов в легких. Это может вызвать скопление жидкости в легких, которое медицинские работники называют высотным отеком легких (HAPE).

И HACE, и HAPE могут быть опасными для жизни, если человек не получает лечения.

В некоторых случаях врач может вызвать расширение сосудов для лечения определенных состояний. В других случаях может потребоваться вазодилатация.

Лекарства, вызывающие вазодилатацию

Вазодилататоры – это лекарства, вызывающие расширение кровеносных сосудов. Врачи могут использовать эти препараты для снижения артериального давления и уменьшения нагрузки на сердечную мышцу.

Существует два типа вазодилататоров: лекарства, которые действуют непосредственно на гладкие мышцы, например, на кровеносные сосуды и сердце, и лекарства, которые стимулируют нервную систему, вызывая вазодилатацию.

Тип вазодилататора, который получает человек, будет зависеть от состояния, которое требует лечения.

Люди должны знать, что вазодилататоры могут вызывать побочные эффекты. К ним могут относиться:

Лекарства для лечения вазодилатации

Вазодилатация – важный механизм. Однако иногда это может быть проблематично для людей, страдающих гипотонией или хроническим воспалением.

Людям с любым из этих состояний могут потребоваться лекарства, называемые вазоконстрикторами.Эти препараты вызывают сужение кровеносных сосудов.

У людей с гипотонией сосудосуживающие средства помогают повысить кровяное давление. У людей с хроническими воспалительными состояниями сосудосуживающие средства уменьшают воспаление, ограничивая приток крови к определенным клеткам и тканям организма.

Расширение сосудов означает расширение или расширение кровеносных сосудов. Это естественный процесс, который увеличивает кровоток и обеспечивает дополнительный кислород тканям, которые в нем больше всего нуждаются.

В некоторых случаях врачи могут намеренно вызвать расширение сосудов для лечения определенных заболеваний.Например, они могут прописать вазодилататоры для снижения кровяного давления и защиты от сердечно-сосудистых заболеваний.

В других случаях врачи могут уменьшить вазодилатацию, поскольку это может ухудшить такие состояния, как гипотония и хронические воспалительные заболевания. Врачи иногда используют препараты, называемые вазоконстрикторами, для лечения этих состояний.

Человек может поговорить со своим врачом, если у него есть какие-либо опасения по поводу своего кровяного давления.

Границы | Устойчивая гипергликемия головного мозга во время общей анестезии: взаимосвязь с метаболическим ингибированием мозга и вазодилатацией

Введение

Глюкоза является основным энергетическим субстратом метаболической активности клеток мозга (Siesjo, 1978; Sokoloff, 1999; Mergenthaler et al., 2013), и его правильная доставка во внеклеточное пространство имеет важное значение для поддержания нормальных нервных функций. В отличие от большинства нейрохимических веществ, которые синтезируются локально и высвобождаются либо с синапсом, либо во внеклеточное пространство из-за нейронной активации, глюкоза попадает в ткань мозга из артериальной крови посредством градиентно-зависимой облегченной диффузии через переносчик глюкозы GLUT-1 (Duelli and Kuschinsky, 2001). В физиологических условиях поступление глюкозы в ткань мозга регулируется двумя основными механизмами.Во-первых, уровни глюкозы во внеклеточном пространстве увеличиваются из-за глобального повышения концентрации глюкозы в крови (de Vries et al., 2003; Dunn-Meynell et al., 2009; Dash et al., 2013). Такое «пассивное» увеличение происходит во время потребления глюкозосодержащих продуктов и внутрижелудочных инъекций глюкозы или системных инъекций глюкозы, и они медленные и относительно большие, напрямую зависят от количества проглоченной или введенной глюкозы (Wakabayashi and Kiyatkin, 2015a). В дополнение к этому медленному, зависящему от градиента механизму, глюкоза может быстро проникать в мозг из-за увеличения местного кровотока в результате активации проксимальных нервов (Fellows et al., 1992; Сильвер и Ересинская, 1994; Attwell et al., 2010). Это увеличение происходит гораздо быстрее, но меньше по величине (20–100 мкМ) и более кратковременное (Kiyatkin and Lenoir, 2012).

Здесь мы представляем доказательства другого механизма, который активируется во время общей анестезии и определяет устойчивое проникновение глюкозы в ткань мозга из-за расширения сосудов головного мозга. Во-первых, используя ферментные биосенсоры глюкозы в сочетании с амперометрией, мы демонстрируем, что развитие общей анестезии приводит к быстрому, надежному и продолжительному повышению внеклеточных уровней глюкозы в прилежащем ядре оболочки (NAc).Во-вторых, путем одновременной регистрации температуры NAc, височной мышцы и кожи мы показываем, что общая анестезия приводит к значительному снижению температуры мозга и тела, и проясняем два основных механизма: снижение внутримозгового производства тепла из-за метаболического торможения и увеличение в потере тепла из-за расширения сосудов. Наконец, с помощью корреляционного и регрессионного анализов мы показываем тесную корреляцию между повышением уровня глюкозы NAc и температурными различиями между кожей и мышцами, что является достоверным показателем периферической вазодилатации (Кияткин, 2010).Мы выбрали NAc, критическую структуру для интеграции сенсорных и моторных процессов для определения поведения (Mogenson et al., 1980; Wise and Bozarth, 1987), в качестве репрезентативной глубинной структуры мозга для наших электрохимических и температурных записей. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что резкое повышение уровня глюкозы в головном мозге, происходящее во время общей анестезии, является результатом сильного расширения сосудов головного мозга, которое увеличивает поступление глюкозы из артериальной крови во внеклеточное пространство мозга. Эффект анестезии может объяснить существующие разногласия относительно базальных уровней глюкозы в ткани мозга, определяемых в препаратах животных, находящихся в состоянии бодрствования и под наркозом (см. McNay et al., 2001; Routh, 2002) и ставят под сомнение достоверность результатов о колебаниях внеклеточной глюкозы, полученных у анестезированных животных. Знание истинных концентраций глюкозы в головном мозге в физиологически значимых условиях также важно для понимания восприятия глюкозы клетками мозга и для обеспечения оптимальных условий для оценки нейронной активности in vitro .

Материалы и методы

Животные и жилищное хозяйство

Сорок пять крыс-самцов Long-Evans (440 ± 40 г), поставляемых Charles River Laboratories (Гринсборо, Северная Каролина), содержали индивидуально в помещении с контролируемой температурой, влажностью и освещением (цикл свет / темнота 12/12 ч. , свет включается в 07:00) со свободным доступом к еде и воде.Протоколы выполнялись в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных (NIH, публикация 865-23) и были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных NIDA-IRP.

Общая структура исследования

Наши предыдущие эксперименты с использованием ферментных биосенсоров глюкозы проводились на бодрствующих, свободно передвигающихся крысах, и в большинстве случаев животные были оснащены внутривенным катетером. Поскольку калибровка датчика после записи является неотъемлемой частью нашей экспериментальной парадигмы, на заключительном этапе этих экспериментов крысам вводили 0.8–0,9 мл Equithesin, чтобы вызвать общую анестезию, и безопасно извлеките датчик для калибровки. Эквитезин – препарат для общей анестезии, который часто используется во время операций на крысах; его активные ингредиенты – пентобарбитал натрия и хлоралгидрат (9,7 и 44,4 мг / мл соответственно). Поскольку обезболивающие и блокирующие поведение эффекты этого лечения проявляются в конце инъекции, наши электрохимические записи продолжались не менее 8 минут. Данные, полученные во время этих записей, составили первый набор данных настоящего исследования.

Сильные изменения уровня глюкозы NAc, которые мы постоянно наблюдали в этих экспериментах, побудили нас провести второй эксперимент, в котором мы исследовали влияние эквитезина, вводимого в той же дозе, пути введения и скорости инъекции на уровни глюкозы NAc в течение длительного периода времени. запись. В этом эксперименте мы также провели несколько контрольных тестов, чтобы изучить возможные механизмы, лежащие в основе наблюдаемой динамики колебаний глюкозы. Этот эксперимент произвел второй набор данных настоящего исследования.

Чтобы лучше понять возможные механизмы, лежащие в основе сильных вызванных анестезией изменений уровня глюкозы, мы провели третий эксперимент, в котором мы исследовали изменения температуры в NAc, височных мышцах и коже, вызванные внутривенными инъекциями эквитезина, применяемого в той же дозе и пути введения. . Хотя известно, что общая анестезия вызывает гипотермию, и мы ранее исследовали этот эффект с помощью внутрибрюшинных (ip) инъекций пентобарбитала натрия (50 мг / кг; Kiyatkin and Brown, 2005), парадигма трехточечной записи позволила нам изучить динамику две основные переменные, лежащие в основе гипотермических эффектов анестезии: производство тепла в головном мозге и тонус сосудов. Эти данные были использованы для проведения корреляционного и регрессионного анализов, направленных на изучение возможных механизмов, ответственных за конкретные изменения глюкозы, обнаруженные в наших электрохимических экспериментах.

Общие процедуры во всех экспериментах

Во всех экспериментах крысам имплантировали хронический яремный катетер, который подкожно подводился к головке, сконструированной специально для любого эксперимента (см. Ниже), сделанной из стоматологического акрила и прикрепленной к черепу тремя костными винтами из нержавеющей стали.Крысам давали минимум 4 дня послеоперационного восстановления; Яремные катетеры промывали ежедневно 0,2 мл гепаринизированного физиологического раствора (10 единиц / мл) для поддержания проходимости. В начале каждого эксперимента инъекционный порт яремного катетера на держателе для головы был соединен с пластиковыми удлинителями катетера, что позволяло доставлять тестируемые вещества извне камеры без стресса и сигналов, тем самым сводя к минимуму возможное обнаружение процедуры инъекции посредством крыса.

Все крысы претерпели аналогичное привыкание к тестовой среде (минимум 6 часов в день в течение 3 последовательных дней) перед сессиями записи.Регистрирующие эксперименты начались через 5 дней после операции и проводились во время световой фазы цикла (10: 00–17: 00). Все записи проводились в стандартных камерах (38 × 47 × 47 см) при постоянном тусклом освещении (красная лампочка 20 Вт), с вентилятором с воздушным фильтром, обеспечивающим фоновый шум.

В каждом эксперименте крысы получали одну или две внутривенные инъекции Эквитезина (0,8–0,9 мл в зависимости от веса животного или 18 мг / кг для пентобарбитала натрия плюс 84 мг / кг для хлоралгидрата), который вводился с той же скоростью и продолжительность (120 с) с минимально возможным стрессовым или возбуждающим воздействием инъекционной процедуры.

Электрохимические эксперименты (I и II)

Хирургические препараты

Каждую крысу, использованную в этих экспериментах, хирургическим путем подготовили для электрохимической записи, как подробно описано ранее (Kiyatkin and Lenoir, 2012; Wakabayashi and Kiyatkin, 2014, 2015a). Вкратце, под общей анестезией (Equithesin 0,33 мл / 100 г, внутрибрюшинно) крысам имплантировали канюлю BASi (Bioanalytical Systems, Inc .; West Lafayette, IN, USA) для будущих вставок биосенсора в медиальный сектор ядра. accumbens (оболочка NAc).Координаты цели были: AP +1,2 мм, ML ± 0,8 мм и DV 7,3 мм, согласно стереотаксическому атласу Паксиноса и Уотсона (1998). Ступица направляющей канюли была прикреплена к черепу с помощью держателя головки, изготовленного из стоматологического акрила, который закреплялся тремя костными винтами из нержавеющей стали.

Амперометрия с фиксированным потенциалом с энзимными датчиками глюкозы

Коммерчески производимые биосенсоры на основе глюкозооксидазы (Pinnacle Technology, Inc., Лоуренс, Канзас, США) в сочетании с амперометрией с фиксированным потенциалом широко использовались в наших предыдущих исследованиях (Kiyatkin and Lenoir, 2012; Kiyatkin et al., 2013; Кияткин и Вакабаяши, 2015; Вакабаяси, Кияткин, 2015а, б). В этих отчетах подробно описывается множество вопросов, касающихся чувствительности / селективности этих датчиков, их производительности in vitro, и in vivo, , а также возможных физических и химических факторов, которые можно оценивать и контролировать для обеспечения высокой надежности и точности электрохимических измерений внеклеточные колебания глюкозы.

Вкратце, сенсоры глюкозы изготавливаются из Pt-Ir проволоки диаметром 180 мкм с чувствительной полостью длиной ~ 1 мм на конце.Активный электрод объединен со встроенным электродом сравнения Ag / AgCl. На активной поверхности глюкозооксидаза превращает глюкозу в глюконо-1,5-лактон и перекись водорода (H ₂ O ₂ ), что определяется как амперометрический ток окисления, генерируемый приложенным потенциалом +0,6 В (Hu и Уилсон, 1997). Потенциальный вклад аскорбиновой кислоты в измеряемый ток конкурентно снижается за счет совместной локализации ферментов оксидазы аскорбиновой кислоты на активной поверхности сенсора.Этот фермент превращает аскорбиновую кислоту в неэлектроактивный дегидроаскорбат и воду. Кроме того, отрицательно заряженный слой полимера Nafion под слоем фермента служит для исключения эндогенных анионных соединений (Hu and Wilson, 1997).

сенсоров глюкозы калибровали непосредственно перед и после каждого эксперимента in vivo . In vitro калибровки проводили в PBS (pH 7,3) при комнатной температуре (23 ° C) путем постепенного увеличения концентрации глюкозы (Sigma-Aldrich) от 0 до 0.5, 1,0 и 1,5 мМ с последующим однократным добавлением аскорбата (25 или 250 мкМ). В пределах физиологического диапазона уровней глюкозы (Fellows and Boutelle, 1993; McNay et al., 2001) сенсоры глюкозы производили постепенное линейное увеличение тока со средней чувствительностью 3,12 ± 0,27 нА / 0,5 мМ. Сенсоры глюкозы показали низкую чувствительность к аскорбату (0,17 ± 0,06 нА / 25 мкМ) и, как было показано ранее, они были лишь минимально чувствительны к дофамину на его физиологических уровнях (5-50 пА / 10-100 нМ). Как было показано ранее (см. Kiyatkin and Wakabayashi, 2015), сенсоры глюкозы оставались одинаково чувствительными к глюкозе и селективными к аскорбату во время постзаписи калибровок in vitro .Поскольку на чувствительность электрохимических сенсоров сильно влияет температура, наши калибровочные данные были скорректированы до 37 ° C (6,12 ± 0,52 нА / 0,5 мМ) на основе температурного коэффициента, ранее определенного в аналитических тестах in vitro . Хотя наши предыдущие данные предполагают, что как физический, так и химический вклад в электрохимические токи глюкозы минимален, мы также провели те же тесты с использованием безферментных или нулевых сенсоров. Данные, полученные с помощью этих сенсоров, использовались для более точного определения базального уровня глюкозы и его колебаний с точки зрения концентрации.

Протокол

В начале каждого экспериментального сеанса в экспериментах I и II крыс подвергали минимальной анестезии (<2 мин) изофлураном, и калиброванный датчик глюкозы или нулевой датчик вводили в мозг через направляющую канюлю. Датчик был подключен к потенциостату (модель 3104, Pinnacle Technology) с помощью электрически экранированного гибкого кабеля и многоканального электрического шарнирного соединения. Кроме того, порт для инъекции яремного катетера на держателе для головы был соединен с пластиковым удлинителем катетера, который позволял доставлять лекарство вне камеры без напряжения и сигнала.

Первый набор электрохимических данных (Эксперимент I) был получен во время анализа наших предыдущих экспериментов, полученных на бодрствующих, свободно движущихся крысах, которые получили однократную внутривенную инъекцию Equithesin в качестве последнего экспериментального события. Инъекцию проводили, когда крыса находилась в спокойном состоянии покоя ~ 7–8 ч после начала непрерывной записи. В эксперименте II крысы получали две внутривенные инъекции Equithesin с интервалом между инъекциями не менее 120 минут. В этом эксперименте мы также использовали один или два теста с новым объектом для проверки работы сенсора и наблюдения за паттерном глюкозных ответов NAc, вызванных возбуждающей сенсорной стимуляцией.Небольшой стеклянный стакан на 50 мл вводили вручную в камеру и удаляли через 60 с. В то время как анестетик в эксперименте I доставлялся при комнатной температуре, в эксперименте II мы также сравнивали эффекты анестетика, доставляемого при 23 и 37 ° C. Для последнего теста шприц для инъекций нагревали на водяной бане со строгим контролем температуры. В этом эксперименте мы также исследовали влияние физиологического раствора, вводимого при комнатной температуре в объеме (0,85 мл), идентичном тому, который использовался для Equithesin.

Обработка данных и статистический анализ экспериментов I и II

Электрохимические данные были взяты с частотой 1 Гц (т.е. средний ток за 1 с) с использованием программного обеспечения PAL (версия 1.5.0, Pinnacle Technology) и проанализированы с использованием различных временных разрешений. Медленные изменения электрохимических токов анализировали с помощью 2-минутных бункеров для количественного определения с использованием окна анализа за 20 минут до и 120 минут после каждой внутривенной инъекции. Быстрые изменения тока анализировались с помощью интервалов 2 и 10 с в течение заданных промежутков времени после начала каждого экспериментального события.Так как базовые токи немного различались по амплитуде между отдельными глюкозными электродами, абсолютные изменения тока были преобразованы в относительные изменения путем принятия базального значения перед каждым событием как 0 нА. Эти текущие изменения затем были преобразованы в концентрацию глюкозы (мкМ) на основе чувствительности сенсора, определенной во время предварительной записи калибровок in vitro и скорректированной температурным коэффициентом (95,6%), определенным в предыдущих аналитических тестах (Кияткин и др., 2013) .

Статистический анализ данных включал использование ANOVA с односторонним повторным измерением (RM) для определения периодов времени, когда наблюдался значительный основной эффект после закачки. Тесты Fisher post-hoc использовали для попарных сравнений, и латентность ответа глюкозы определялась на основе первой точки данных, значительно отличающейся от исходного уровня ( p <0,05).

Эксперимент по термозаписи (III)

Хирургические препараты

Крысы для этого эксперимента прошли процедуру имплантации электрода трехточечной термопары, подробно описанную в другом месте (Кияткин и др., 2014). Вкратце, под общим наркозом мы имплантировали миниатюрные медно-константановые термопары (диаметром 125 мкм) в оболочку NAc (AP +1,2 мм; L 0,9 мм; DV 7,2-7,4 мм), в глубокую височную мышцу и подкожно вдоль носовой полости. гребень с вершиной ~ 15 мм впереди брегмы. Камеры для испытаний были оснащены электрическим вертлюгом и гибким кабелем, который присоединялся к имплантированным термоэлектродам во время сеансов записи.

Протокол

Протокол эксперимента был аналогичен эксперименту II.После ~ 2-часового привыкания к записывающей камере крыс подвергали тесту на новизну (стеклянный стакан объемом 50 мл, предъявляемый на 60 с) и через 60 минут получали однократную инъекцию Equithesin. В отличие от электрохимических записей, когда каждую крысу тестировали в течение только одного сеанса, запись температуры у каждой крысы проводилась в течение двух сеансов с одним свободным днем ​​между ними.

Анализ данных о температуре

Температурные данные непрерывно записывались с разрешением 10 с с помощью Thermes-16 (Physitemp Instruments).Затем эти первичные данные были проанализированы с разным временным разрешением как абсолютные изменения, как изменения относительно непосредственных исходных значений перед инъекцией, а также как разницы температур NAc-Muscle и Skin-Muscle (т.е. ). Медленные изменения как температуры, так и движений анализировали в 2-минутных ячейках количественного определения с использованием окна анализа за 20 минут до и 120 минут после каждой инъекции. Быстрые изменения анализировали в 10-секундных ячейках в течение 60 секунд до и 480 секунд после каждой внутривенной инъекции лекарства.

Мозг и височная мышца получают артериальную кровь из одной и той же сонной артерии и, таким образом, в равной степени подвергаются воздействию тепла, доставляемого кровью от тела. Разница температур NAc-Muscle исключает этот общий источник тепла и обеспечивает меру вызванной лекарством метаболической активации или ингибирования мозга. Температура кожи определяется состоянием периферических сосудов, но также зависит от температуры притока артериальной крови. Таким образом, разница температур кожи и мышц исключает влияние последнего и служит точным показателем тонуса периферических сосудов (Кияткин, 2010).

Температурные данные были статистически проанализированы с использованием однофакторного анализа дисперсионного анализа для определения периодов времени, когда наблюдался значительный основной эффект после инъекции, и отдельные интервалы сравнивались с исходным уровнем с использованием апостериорных тестов Fisher . Чтобы изучить взаимосвязь между температурой и нейрохимическими параметрами, мы также использовали корреляционный и регрессионный анализы.

Результаты

Базальный уровень глюкозы NAc и его изменения, связанные с началом общей анестезии

Наши предыдущие оценки базальных уровней внеклеточной глюкозы в NAc варьировались от 540 мкМ (Kiyatkin and Lenoir, 2012) до 664 мкМ (Wakabayashi et al., 2015). Эти значения были определены на спокойно отдыхающих крысах перед первым экспериментальным событием каждого исследования, ~ 2,5 часа после начала записи in vivo . Мы также ранее сообщали, что базальный уровень глюкозы стал немного ниже (~ 80% от исходного исходного уровня) при определении до последнего экспериментального события, ~ 7,5 ч после начала записи in vivo .

Наш текущий анализ, проведенный для относительно большой выборки данных (17 активных и 15 нулевых записей), показал, что значения базального уровня глюкозы непосредственно перед инъекцией Equithesin были: 535.5 ± 55,4 мкМ ( SD = 234,9 мкМ). На рисунке 1 показано, как определялись эти базальные уровни глюкозы. Во-первых, мы измерили базальные токи, обнаруженные как сенсорами глюкозы, так и нулевыми сенсорами непосредственно перед инъекцией анестетика (рис. 1А). Во-вторых, мы определили разницу между каждым отдельным значением тока глюкозы и средним значением нулевого тока (рис. 1B). В-третьих, мы откалибровали эти различия по концентрации, используя значения чувствительности каждого датчика, настроенные на 37 ° C (рисунки 1A, C).

Рисунок 1. Графическое представление данных, используемых для определения базальных концентраций внеклеточной глюкозы в NAc. (A) показаны значения базальных электрохимических токов, обнаруженных активными (содержащими энзим) и нулевыми (без ферментов) сенсорами, а также диапазон чувствительности к глюкозе (нА / 0,5 мМ с поправкой на 37 ° C) активных сенсоров. (B) показывает диапазон разницы между активным и нулевым токами, обнаруженными в одни и те же моменты времени. (C) показывает значения базальных уровней глюкозы в этом образце.См. Текст для более подробных объяснений.

Как показано на рисунке 2, инъекция Equithesin вызывает двунаправленное изменение токов глюкозы без изменений нулевого тока (рисунок 2A). После вычитания значений, обнаруженных нулевыми датчиками, и калибровки разницы по концентрации (рис. 2В) мы обнаружили, что уровни глюкозы немного снизились во время инъекции, но постепенно и сильно увеличились с ~ 150 с, достигнув ~ 210 мкМ в конечной точке анализа. (Через 8 мин после начала инъекции).В то время как односторонний дисперсионный анализ RM, примененный ко всему интервалу анализа, показал значительное увеличение [эффект времени: F _{(48, 912)} = 90,87; p <0,001], тот же анализ с использованием скользящего временного окна показал, что изначально уровень глюкозы значительно снизился [ F _{(15, 285)} = 7,71; p <0,01], что ниже исходного уровня с 55 до 145 с после начала инъекции.

Рисунок 2. Средние (± SEM) изменения электрохимических токов NAc (A; оранжевый: глюкоза и синий: нулевые сенсоры) и концентрации глюкозы (B), вызванные внутривенной инъекцией Equithesin .Серая область показывает продолжительность внутривенной инъекции (0–120 с). Закрашенные символы в (B) показывают значения, значительно отличающиеся от исходного уровня до инъекции ( p <0,05).

Временной ход повышения уровня глюкозы в NAc во время общей анестезии

В эксперименте II (шесть крыс с активными и две с нулевыми сенсорами) мы исследовали динамику ответов NAc на глюкозу, вызванных внутривенной инъекцией Equithesin. Поскольку два фактора: относительно большой объем инъекции и низкая температура введенного объема, возможно, могут способствовать определенным компонентам ответа на глюкозу, мы протестировали влияние физиологического раствора, вводимого с теми же объемами и скоростью при комнатной температуре, и эффекты. Эквитезина доставляется при комнатной (23 ° C) температуре и температуре тела (37 ° C).В этом эксперименте перед инъекциями лекарства или физиологического раствора мы также исследовали глюкозный ответ NAc, вызванный возбуждающим стимулом; эти данные будут показаны отдельно в последней части раздела результатов.

Как видно на Рисунке 3, инъекция анестетика при обеих температурах вызвала устойчивое и продолжительное увеличение токов глюкозы NAc (Рисунки 3C, D) без каких-либо изменений в нулевых токах (Рисунок 3E). При статистическом анализе для всей группы препаратов (рис. 4A; n = 10 с 5 тестами при 23 ° C и 5 тестами при 37 ° C), влияние времени было очень значимым для тока глюкозы [ F _{(9 , 549)} = 47.66; p <0,001] и не имеет значения для нулевого тока. Среднее значение нулевых токов затем вычиталось из индивидуальных токов глюкозы, и эти значения были откалиброваны по значениям концентрации на основе чувствительности датчиков, скорректированной с учетом температуры мозга. Мы обнаружили, что уровни глюкозы NAc после начального слабого падения во время инъекции (0–4 мин) быстро увеличивались в течение ~ 10 мин, достигая пика на 406 мкМ выше исходного уровня (диапазон 172–608 или 720–1556 мкМ с точки зрения абсолютной концентрации. ), и медленно снижалась к исходному уровню (рис. 4B).В этом образце данных средняя базальная концентрация глюкозы NAc составляла 707,8 ± 44,7 мкМ ( SD = 134,2 мкМ), а среднее увеличение, вызванное лекарством, было примерно на 60% выше исходного уровня.

Рис. 3. Оригинальные примеры изменений электрохимических токов, обнаруживаемых сенсорами глюкозы (A – D) и нуля (E) после теста на новизну (A, B, E) и внутривенных инъекций Equithesin (C – E) . Данные были получены с временным разрешением 1 с. Серые области на каждом графике показывают продолжительность стимуляции или инъекции.Анестезирующий препарат подавали при 23 и 37 ° С.

Рис. 4. Средние (± SEM) изменения электрохимических токов NAc (A, C) и результирующее изменение концентрации глюкозы (B) после внутривенной инъекции Эквитезина, проанализированные с медленным (2-минутный интервал) и быстрым (интервал 10-секундным интервалом) ) временное разрешение. (A, C) показывают изменения, обнаруженные активными (содержащими ферменты) и нулевыми (без ферментов) сенсорами в течение 120 минут (A) и 8 минут (C) после введения лекарства. Синие и красные значения показывают изменения при доставке лекарства при комнатной (23 ° C) и температуре тела (37 ° C) температуре соответственно.Закрашенные символы на каждом графике указывают на значения, значительно отличающиеся от базового уровня до инъекции. N – количество усредненных тестов.

Хотя увеличение было преобладающим эффектом общей анестезии, токи глюкозы первоначально уменьшались в течение первых 4 минут после начала инъекции (Рисунки 4A, B). Этот первоначальный эффект был явно очевиден и значим, когда данные анализировались с высоким временным разрешением [Рисунок 4C, интервалы 10 с; F _{(49, 196)} = 18.99 и 37,50 для холодных и теплых растворов соответственно; оба p <0,001]. Однако этот эффект отсутствовал после инъекции физиологического раствора в том же объеме при комнатной температуре, что свидетельствует о его фармакологической природе. Хотя этот ингибирующий эффект был сильнее, когда Эквитезин доставлялся при комнатной температуре (см. Рисунки 3C, D), групповой анализ не выявил значительных различий между группами (Рисунок 4C). Никаких различий также не было замечено в анализе медленного хода времени; средние токи глюкозы в двух группах (23 и 37 ° C) накладывались друг на друга в рамках всего действия препарата.

Гипотермия мозга и тела во время общей анестезии и лежащие в ее основе механизмы

Фигуры 5A, B демонстрируют, что общая анестезия, вызванная внутривенной инъекцией Equithesin, вызывает стойкое и продолжительное снижение температуры в NAc, височных мышцах и коже [эффект времени; однофакторный RM ANOVA F _{(61, 488)} = 12,44, 19,57 и 19,50, соответственно; все p <0,001]. При анализе с медленным временным разрешением (интервалы 2 мин) снижение было самым сильным в области мозга (~ 1.8 ° C), немного меньше в мышцах (~ 1,7) и минимально в коже (~ 1,2 ° C). Несмотря на то, что в целом динамика температуры коррелятивна, в каждом месте записи были существенные различия. Снижение температуры в головном мозге было более быстрым и сильным, чем в височной мышце, что привело к быстрому уменьшению дифференциала NAc-Muscle [Рис. F _{(61, 488)} = 13,96; p <0,001], что предполагает снижение внутримозгового производства тепла из-за метаболического ингибирования мозга.Этот эффект проявлялся через 5–6 минут, достигал максимума через 10–12 минут и медленно исчезал в течение 40–60 минут после инъекции. Напротив, из-за начального повышения температуры кожи (первые 10 минут после инъекции) в сочетании со снижением температуры мышц, разница между кожей и мышцами (достоверный показатель тонуса периферических сосудов) быстро увеличивалась с 2–4 минут до стабилизации. на высоких уровнях (~ 0,7 ° C) через 20–80 мин и медленно снижается к исходному уровню, не достигая его в конечной временной точке анализа [влияние времени; F _{(61, 488)} = 9.24; p <0,001]. Следовательно, как метаболическое торможение, так и сильное расширение сосудов кожи вместе способствуют индуцированной анестезией гипотермии мозга и тела.

Рис. 5. Изменения различных температурных параметров, вызванные внутривенной инъекцией Equithesin, показаны с медленным (A – C; интервал 2 мин) и быстрым (D – F; интервалы 10 с) временным разрешением . Верхние графики (A, D) показывают абсолютные изменения температуры NAc, височных мышц и кожи; средние графики (B, E) показывают относительные изменения этих параметров; и нижние графики (C, F) показывают изменения в разнице температур NAc-Muscle и Skin-Muscle.Значения, значительно отличающиеся от исходных значений до закачки, показаны закрашенными символами. В (A – C) момент впрыска показан вертикальной заштрихованной линией (0 мин) со стрелкой; в (D – F) продолжительность впрыска (0–120 с) показана серыми заштрихованными областями. В (F) , r – коэффициент корреляции, определяемый от 120 до 480 с после начала впрыска.

Поскольку наиболее устойчивые изменения температурных параметров произошли сразу после закачки, те же самые параметры были проанализированы с высоким временным разрешением 10 с в течение первых 8 минут после начала закачки (Рисунки 5D – F).После этого анализа мы обнаружили, что температура NAc первоначально увеличивалась, а температура кожи временно снижалась сразу после начала инъекции, но затем, примерно через 60 с, обе кривые перевернулись, и температура кожи начала повышаться, а температура мозга начала снижаться (рисунки 5D, E). Важно отметить, что увеличение кожно-мышечной дифференциации, предполагающее расширение сосудов, произошло раньше, во время инъекции. И наоборот, уменьшение дифференциала NAc-Muscle, предполагающее снижение внутримозгового производства тепла, происходило с более длительным латентным периодом (~ 220 с; Рисунок 5F).Подобно последующим противоположным эффектам, снижение температурной разницы между кожей и мышцами происходит намного быстрее (латентность 20–30 с), и они более временны (~ 50 с), чем более тонические увеличения дифференциала NAc-мышцы. Важно отметить, что изменения в дифференциалах NAc-Muscle и Skin-Muscle тесно коррелировали ( r = -0,964) с момента начала инъекции лекарства (Рисунок 5F). Следовательно, инъекция Эквитезина приводит к кратковременной и немедленной активации мозга и сужению сосудов с последующими противоположными эффектами, которые проявляются в течение более длительного периода времени.

Взаимосвязь между вызванными анестезией изменениями уровня глюкозы NAc и температурными параметрами

Чтобы понять возможные механизмы, лежащие в основе вызванных анестезией колебаний уровня глюкозы в NAc, мы затем исследовали, как эти изменения динамически коррелируют с разницей температуры NAc-Muscle и Skin-Muscle, которые показывают, соответственно, вызванные лекарством изменения метаболической активности и тонуса сосуды кожи.

Когда данные анализировались с медленным временным разрешением (2-минутный интервал) в течение всего периода значительного изменения глюкозы (0–80 мин), повышение уровня глюкозы коррелировало с уменьшением дифференциала NAc-Muscle (рис. 6A). .Корреляция появилась примерно через 3 минуты после инъекции, была сильной в течение всего периода повышения уровня глюкозы ( r = -0,936; p <0,001) и близка к линейной. После того, как уровень глюкозы достиг пика и снизился к исходному уровню, корреляция сохранилась, но стала немного слабее и менее линейной. Еще более сильная корреляция между этими параметрами ( r = -0,971, p <0,001) была очевидна, когда данные были проанализированы с высоким временным разрешением для первых 8 минут после инъекции (Рисунок 6C).

Рис. 6. Корреляционная взаимосвязь между вызванными анестезией изменениями уровня глюкозы NAc и двумя первичными индексами, отражающими метаболическую активность (NAc-мышечный дифференциал; A, C) и тонус сосудов (кожно-мышечный дифференциал; B, D), проанализированные с медленным (A , B) и быстрое (C, D) временное разрешение . Пояснения см. В тексте.

В отличие от обратной корреляции с индексом метаболической активности, уровни глюкозы прямо коррелировали с увеличением кожно-мышечных различий (рис. 6B).Эта корреляция была очевидной и исключительно сильной через 3–12 минут после инъекции ( r = 0,997, p <0,001), когда уровни глюкозы постепенно увеличивались, но исчезали после того, как глюкоза достигла пика и снизилась до исходного уровня. Высокая линейность и исключительно сильная корреляция между этими параметрами ( r = 0,994, p <0,001) были особенно очевидны, когда данные были проанализированы с высоким временным разрешением в течение первых 8 минут после инъекции (рис. 6D).

Реакции температуры и глюкозы, вызванные возбуждающей стимуляцией

В отличие от глубокого переохлаждения во время анестезии, возбуждение сенсорной стимуляции (предъявление и удаление стеклянного стакана) слегка повышало температуру мозга и мышц и понижало температуру кожи [Рис. 7A; F _{(51, 408)} = 20,40, 10,98 и 2,67 соответственно; все p <0,01]. Сенсорная стимуляция также вызывала значительные, но противоположные изменения в дифференциалах NAc-Muscle и Skin-Muscle [ F _{(51, 408)} = 5.02 и 5.41 соответственно]. Из-за более быстрого и сильного повышения температуры мозга разница между NAc и мышцами временно увеличивалась, что свидетельствует об увеличении выработки тепла из-за метаболической активации. Напротив, разница между кожей и мышцами быстро и сильно уменьшилась, что свидетельствует о сужении сосудов (рис. 7B). Этот эффект был быстрым (значительным через 2 мин после представления в стакане), достигая максимума через 3–7 мин перед медленным возвратом к исходному уровню.

Рис. 7. Средние (± SEM) изменения температуры (A – D), электрохимических токов NAc (E; оранжевый: глюкоза и синий: нулевые датчики) и концентрации глюкозы (F), вызванные тестом на новизну .Крысу в момент времени 0 помещали в стеклянный стакан, который вынимали из клетки в момент времени 60 с. В (A, B) начало возбуждающей стимуляции показано вертикальной заштрихованной линией со стрелкой, а в (C – F) продолжительность стимуляции (0–60 с) показана серой заштрихованной областью. Закрашенные символы на каждом графике показывают значения, значительно отличающиеся от базовых.

Эти различия в скорости и интенсивности температурных реакций в разных местах записи стали более очевидными после экспресс-анализа динамики изменения температуры (Рисунки 7C, D).В этом случае температура кожи показала значительное снижение в четвертой точке данных (или через 30-40 с от начала стимуляции), в то время как повышение температуры мозга и мышц стало значительным через 60-70 и 90-100 с после начала стимуляции, соответственно. Аналогичные различия во времени и величине ответа также были очевидны для дифференциалов NAc-Muscle и Skin-Muscle.

Хотя уровень глюкозы NAc также увеличивался во время теста на новизну, изменения отличались от тех, которые наблюдались во время анестезии (см. Исходные примеры на рисунках 3A, B).Используя анализ с высоким временным разрешением (интервалы 2 с), мы обнаружили, что токи глюкозы значительно увеличились [ F _{(91, 1001)} = 15,05; p <0,001], в то время как нулевые токи не изменяются (рис. 7E). Преобразование этих текущих изменений в значения концентрации показало, что уровни глюкозы быстро повышаются, становясь значимыми со второй точки данных (2–4 с) после представления в стакане (рис. 7F). Эти увеличения достигли пика примерно через 15 с и уменьшились по направлению к исходному уровню, показывая дополнительный небольшой пик после удаления стакана.В отличие от сильного повышения уровня глюкозы, наблюдаемого во время развития анестезии, это фазовое повышение было относительно небольшим по величине (~ 42 мкМ, или на 5–10% выше исходного уровня). Такой паттерн глюкозного ответа NAc существенно отличался от динамики температурных параметров, которая показывала гораздо более медленные, но более длительные изменения.

Обсуждение

Наше настоящее исследование показало, что уровни внеклеточной глюкозы NAc тонически повышаются во время развития общей анестезии.Это повышение тесно коррелирует с увеличением температурных различий между кожей и мышцами, что позволяет предположить, что гипергликемия мозга, вызванная анестезией, может быть результатом массивного притока глюкозы из сосудов головного мозга из-за их вазодилатации. Этот сильный фармакологический эффект радикально отличается как от медленного, градиентно-зависимого повышения уровня глюкозы после потребления глюкозосодержащих продуктов, так и от быстрого, регулируемого нервной активностью повышения уровня глюкозы, вызванного возбуждением стимулов и происходящего во время поведения, и это может объяснить существующие разногласия относительно базального уровня глюкозы. уровни в различных препаратах животного происхождения.

Каковы базальные уровни внеклеточной глюкозы в тканях мозга?

Внеклеточная глюкоза может быть измерена с помощью микродиализа (Fellows et al., 1992; Fray et al., 1997; McNay and Gold, 1999; McNay et al., 2001), что дает точную оценку ее базальных уровней и тонических колебаний. Однако этот метод по существу медленный и не позволяет обнаруживать быстрые колебания уровня глюкозы. Эта цель может быть достигнута путем использования биосенсоров на основе глюкозооксидазы в сочетании с амперометрией (Hu and Wilson, 1997; Wilson and Gifford, 2005) – альтернативным подходом для оценки колебаний второго уровня внеклеточных уровней глюкозы (см. Обзор Kiyatkin and Wakabayashi, 2015).Хотя этот подход обычно не является инструментом для количественной оценки базальных уровней нейрохимических веществ, параллельное использование сенсоров глюкозы, которые так же чувствительны, как сенсоры глюкозы, к множеству физических и химических факторов, позволило нам оценить внеклеточные уровни глюкозы в физиологически значимых условиях. Наши предыдущие (540–700 мкМ; Kiyatkin and Lenoir, 2012; Wakabayashi et al., 2015) и текущие (540–707 мкМ) оценки для NAc соответствуют предыдущим результатам микродиализа с нулевым чистым потоком (470–1000 мкМ Fellows и другие., 1992; Fray et al., 1997; Макней и Голд, 1999; McNay et al., 2001) и электрохимические оценки (350–600 мкМ (Lowry and Fillenz, 1997; Netchiporouk et al., 2001; Kealy et al., 2013), полученные в различных структурах мозга у бодрствующих свободно движущихся крыс. эти значения намного ниже, чем классические расчетные значения (2–4 мМ; Siesjo, 1978; Lund-Andersen, 1979), а также электрохимические и микродиализные оценки, полученные на анестезированных препаратах животных [2,4 мМ для вентромедиального гипоталамуса; Silver and Erecinska, 1994; 3 .3 мМ для коры в Ronne-Engström et al. (1995); 2,6 мМ для гиппокампа у Hu and Wilson (1997)]. Хотя наши текущие измерения были ограничены вентральным полосатым телом, а базальные уровни глюкозы могли варьироваться в разных структурах мозга, это исследование ясно показывает, что общая анестезия тонизирует внеклеточную глюкозу значительно выше уровней, наблюдаемых в нормальных физиологических условиях.

Физиологические колебания уровня глюкозы NAc и их механизмы

Глюкоза, используемая для метаболизма мозга, поступает из артериальной крови, где ее концентрация поддерживается на гораздо более высоком и относительно стабильном уровне.Из-за этого градиента концентрации глюкоза непрерывно поступает в среду мозга за счет облегченной диффузии через переносчик глюкозы GLUT-1 (Duelli and Kuschinsky, 2001). Из-за увеличения этого градиента концентрации уровни глюкозы в головном мозге существенно повышаются после употребления глюкозосодержащих продуктов (Wakabayashi and Kiyatkin, 2015a) и системного или внутрижелудочного введения глюкозы (Dash et al., 2013). В дополнение к этому «пассивному», зависимому от градиента механизму, уровни глюкозы могут временно увеличиваться или уменьшаться в различных структурах мозга из-за изменений нейрональной активности, которые напрямую влияют на тонус сосудов головного мозга и местный церебральный кровоток.Как показано в этом исследовании с тестом на новизну (см. Рисунки 3, 4), уровень глюкозы NAc быстро повышается и достигает пика в течение нескольких секунд после представления нового объекта и быстро возвращается к исходному уровню, показывая небольшой второй пик после удаления нового объекта. Важно отметить, что глюкоза повышается задолго до и намного быстрее, чем увеличение разницы температур NAc-Muscle, что предполагает быструю нейронную регуляцию этого ответа, которая предшествует увеличению внутримозгового производства тепла из-за метаболической активации мозга (см. Рисунок 7).Следовательно, благодаря эффективному нервно-сосудистому соединению мозг может получать энергетические вещества (глюкозу и, возможно, кислород) для своей метаболической активности задолго до любой реальной потребности, тем самым предотвращая возможный метаболический дефицит. В отличие от «пассивного» градиентно-зависимого поступления глюкозы в ткань мозга, которое, как было показано, одинаково влияет на различные структуры мозга, вызванные нервной активностью колебания глюкозы являются структурно-специфическими, как было показано ранее при сравнении вентрального полосатого тела и черной субстанции. pars reticulata (Кияткин, Ленуар, 2012).Большинство нейронов в NAc имеют медленные, спорадические разряды и демонстрируют фазовое возбуждение в ответ на стимулы, возбуждающие сенсорное восприятие (Kiyatkin and Rebec, 1996, 1999), и эти стимулы постепенно повышают уровень глюкозы. Напротив, уровни глюкозы постепенно снижаются в pars reticulata , где большинство нейронов обладают высокой степенью активности и демонстрируют фазовые ингибирования после сенсорной стимуляции (Schultz, 1986; Windels and Kiyatkin, 2004).

Гипергликемия мозга, индуцированная анестезией, и ее механизмы

Сильный тонический подъем уровня глюкозы NAc после развития общей анестезии может представлять другой механизм проникновения глюкозы во внеклеточную среду мозга.Исключительно сильная корреляция между этим глюкозным ответом и индексом вазодилатации может свидетельствовать о том, что этот эффект опосредован анестезией церебральной вазодилатацией, которая увеличивает поступление глюкозы даже при минимальных изменениях или даже уменьшении локального мозгового кровотока, типичного для анестезии (Mishra, 2002). . В этом исследовании мы изучали глюкозный ответ NAc, вызванный введенной внутривенно смесью пентобарбитала и хлоралгидрата, но ранее сообщалось об увеличении внеклеточной глюкозы при применении различных анестетиков (т.е.е., пентобарбитал, хлоралгидрат, кетамин + ксилазин, изофлуран), в различных структурах мозга, а также с использованием как микродиализа (Fellows et al., 1992; Canal et al., 2005), так и электрохимического обнаружения (Osborne et al., 1997 ; Lowry et al., 1998; Netchiporouk et al., 2001; Dash et al., 2013; Kealy et al., 2013). Хотя величина этого увеличения варьировалась для разных лекарств в разных исследованиях, последовательность этого эффекта может свидетельствовать о том, что гипергликемия мозга возникает во время развития общей анестезии независимо от типа анестетика.Важно отметить, что уровни глюкозы сильно увеличиваются во время анестезии, вызванной пентобарбиталом (Osborne et al., 1997; Canal et al., 2005; наши неопубликованные данные), известным ингибитором метаболической активности мозга, который вызывает устойчивую гипотермию мозга и тела (Kiyatkin and Brown, 2005).

Подобно эффектам большой величины, обнаруженным в предыдущих исследованиях, наш количественный анализ показал, что увеличение уровня глюкозы NAc, вызванное Equithesin, является сильным, превышая 60% от исходного уровня в состоянии покоя и сдвигая абсолютные уровни глюкозы в этой структуре до 720–1556 мкМ.Высокомасштабный эффект анестезии также косвенно подтверждается данными, полученными на анестезированных препаратах животных, которые выявили необычно высокие «базальные» уровни внеклеточной глюкозы (2,4–3,3 мМ, Silver and Erecinska, 1994; Ronne-Engström et al., 1995; Ху и Уилсон, 1997). Несмотря на постоянство этого явления, лежащие в его основе механизмы оставались предметом спекуляций.

Чтобы изучить возможные механизмы этого явления, наши записи глюкозы были дополнены высокоскоростным мониторингом температуры мозга, мышц и кожи.Хотя вызванное анестезией снижение температуры мозга и тела является хорошо известным феноменом (Lenhardt, 2010), парадигма трехточечной записи, использованная в этом исследовании, позволила нам оценить два основных механизма (выработка внутримозгового тепла за счет метаболической активации мозга). и изменения сосудистого тонуса), лежащего в основе гипотермических эффектов общей анестезии. Используя корреляционный и регрессионный анализ, мы обнаружили, что возрастающая фаза повышения уровня глюкозы NAc тесно коррелирует с увеличением кожно-мышечных различий, что указывает на периферическую вазодилатацию.Эта корреляция появилась через ~ 150 с после начала 120-секундной инъекции и была исключительно сильной ( r => 0,99) и линейной для всей восходящей фазы увеличения глюкозы. Поскольку тонус сосудов головного мозга является основным фактором, влияющим на поступление глюкозы в ткань мозга, это повышение может отражать усиление поступления глюкозы из артериальной крови из-за расширения сосудов головного мозга. Хотя прямые данные о сосудистой реакции в NAc отсутствуют, вазодилатация, подтвержденная в этом исследовании на уровне периферических сосудов, может также происходить на уровне сосудов головного мозга (ter Laan et al., 2013). Хотя ранее предполагалось, что повышение уровня глюкозы в головном мозге, вызванное анестезией, может зависеть от повышения уровня глюкозы в крови, прямые измерения во время анестезии пентобарбиталом и кетамин-ксилазином показали, что повышение уровня глюкозы в крови несравнимо слабее и, что наиболее важно, намного медленнее. чем наблюдаемые в мозге (Canal et al., 2005). Кроме того, как показано в нашем предыдущем исследовании с использованием внутривенных инъекций глюкозы (Wakabayashi et al., 2016), повышение уровня глюкозы NAc относительно невелико после кратковременного удвоения (~ 15%) или даже утроения (~ 35%) уровня глюкозы в крови.

В то время как внеклеточная глюкоза может постепенно повышаться из-за местной нейрональной активации и последующей вазодилатации, и этот механизм был подтвержден здесь в нашем тесте на новизну (см. Выше), маловероятно, что этот фактор участвует в опосредовании гипергликемического ответа мозга, поскольку большинство анестетиков, включая пентобарбитал и хлоралгидрат, как известно, подавляют активность нейронов вентрального стриатума (West, 1998; Chen et al., 2001; Windels, Kiyatkin, 2006). Наконец, маловероятно, что индуцированное лекарством метаболическое ингибирование per se могло быть механизмом, определяющим сильное повышение уровня глюкозы, наблюдаемое в этом исследовании.Хотя наши данные терморегистрации предполагают, что анестезия Эквитезином снижает метаболическую активность мозга, этот эффект развивается с некоторой задержкой и слабее, чем вазодилатация. Однако изменения уровня глюкозы сильно и отрицательно коррелируют со снижением дифференциала NAc-Muscle ( r => 0,97), что позволяет предположить, что повышение уровня глюкозы связано с метаболическим ингибированием. Хотя можно предположить, что сниженное поглощение глюкозы клетками мозга (то есть метаболическое ингибирование) может сместить баланс внеклеточных уровней глюкозы в сторону их увеличения, неясно, как это клеточное изменение могло объяснить устойчивый рост глюкозы во время развития. общей анестезии.Возможное объяснение может возникнуть, если мы посмотрим на взаимосвязь между метаболическим ингибированием, вызванным анестезией, и вазодилатацией, которая также тесно коррелировала ( r = -0,96) от ~ 2 минут после инъекции лекарства (см. Рисунок 5), предполагая взаимосвязь между этими двумя параметры и соответствующие им физиологические механизмы. Следовательно, как метаболическое ингибирование мозга, так и вазодилатация могут быть двумя разными, но взаимосвязанными эффектами, вызванными центральным действием анестетиков.

Местное действие анестетиков во время инъекции

В дополнение к первичному эффекту анестезии, высокоскоростной анализ электрохимических сигналов показал, что повышению уровня глюкозы NAc предшествует временное снижение уровня глюкозы NAc во время инъекции (см. Рисунки 3, 4).Как подтверждают наши контрольные тесты с использованием инъекций равного объема физиологического раствора и различной температуры вводимого лекарственного средства, этот эффект имеет фармакологическое происхождение. Хотя необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе этого временного эффекта, похоже, что он запускается местным действием введенного препарата на афференты сенсорных нервов, которые плотно иннервируют внутренние стенки вен и предсердие сердца (Lee et al. ., 2005). Эта висцеральная сенсорная стимуляция создает восходящий нервный сигнал, который быстро передается в ЦНС и вызывает временное сужение сосудов, которое может определять кратковременное падение уровня глюкозы.В подтверждение этого механизма во время анализа наших термозаписей с высоким разрешением наблюдалась временная вазоконстрикция (см. Рисунки 5D – F). Важно отметить, что этот временный эффект не может быть обнаружен с помощью более медленных методов измерения (например, микродиализа), и он даже почти исчезает при анализе электрохимических данных с медленным временным разрешением.

Функциональное значение

Два основных механизма, которые определяют поступление глюкозы в ткань мозга (т.например, через «пассивное» повышение градиента крови и мозга и «активное» нейроваскулярное соединение) может объяснить изменения внеклеточной глюкозы, происходящие в нормальных физиологических условиях. Как показано в этом исследовании, во время общей анестезии задействован другой механизм, связанный с метаболическим ингибированием мозга и расширением сосудов, что приводит к сильной гипергликемии мозга. Хотя в этом исследовании наши измерения были ограничены NAc, областью с высокой плотностью переносчиков GLUT-1 (Zeller et al., 1997), данные из существующей литературы предполагают, что это явление может в разной степени происходить в других структурах мозга, это объясняет существующие разногласия относительно базальных уровней глюкозы в различных препаратах для животных.Мощное воздействие общих анестетиков на метаболическую активность мозга, тонус периферических и центральных сосудов и проникновение глюкозы во внеклеточный домен также ставит под сомнение достоверность физиологических оценок этих процессов, проведенных на препаратах животных, находящихся под наркозом. В то время как прямая связь между метаболической активацией мозга, повышенным церебральным кровотоком и поступлением глюкозы и кислорода в ткань мозга обычно сохраняется при нормальных физиологических условиях, эти отношения становятся гораздо более сложными и могут резко измениться после воздействия фармакологических препаратов, которые оказывают различное влияние на эти физиологические процессы.

Авторские взносы

Концепция и дизайн: EK; Результаты исследований: РБ и ЭК; Анализ данных: РБ и ЭК; Составление рукописи: ЭК и РБ. Первоначальные данные, включенные в эксперимент I, были получены с Кеном Т. Вакабаяши, который участвовал в ранних обсуждениях концепции и значения этого исследования.

Финансирование

При поддержке Национального института злоупотребления наркотиками – Программа внутренних исследований, NIH (1ZIADA000566-05).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Аттвелл, Д., Бьюкен, А. М., Чарпак, С., Лауритцен, М., Маквикар, Б. А., и Ньюман, Э. А. (2010). Глиальный и нейрональный контроль мозгового кровотока. Природа 468, 232–243. DOI: 10.1038 / nature09613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Canal, E. C., McNay, E. C., и Gold, P. E. (2005). Повышение уровня глюкозы во внеклеточной жидкости в гиппокампе крысы после анестезирующей дозы пентобарбитала или кетамин-ксилазина: исследование микродиализа in vivo, . Physiol. Behav. 84, 245–250. DOI: 10.1016 / j.physbeh.2004.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, М. Т., Моралес, М., Вудворд, Д. Дж., Хоффер, Б. Дж., И Джанак, П. Х. (2001). In vivo внеклеточная запись нейронов полосатого тела у бодрствующих крыс после односторонних 6-гидроксидофаминовых поражений. Exp. Neurol. 171, 72–83. DOI: 10.1006 / exnr.2001.7730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

де Фриз, М.Г., Арсено, Л. М., Лоусон, М. Э., и Беверли, Дж. Л. (2003). Внеклеточная глюкоза в вентромедиальном гипоталамусе крыс во время острой и рецидивирующей гипогликемии. Диабет 52, 2767–2773. DOI: 10.2337 / диабет.52.11.2767

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Duelli, R., and Kuschinsky, W. (2001). Транспортеры глюкозы в мозге: связь с местным потреблением энергии News Physiol. Sci. 16, 71–76.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Данн-Мейнелл, А.А., Сандерс, Н. М., Комптон, Д., Беккер, Т. К., Эйки, Дж., Чжан, Б. Б. и др. (2009). Связь между уровнями глюкозы в мозге и крови, спонтанным и глюкопривным кормлением. J. Neurosci. 29, 7015–7022. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0334-09.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fellows, L. K., и Boutelle, M. G. (1993). Быстрые изменения внеклеточного уровня глюкозы и кровотока в полосатом теле свободно передвигающейся крысы. Brain Res. 604, 225–231. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (93)

-U

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fellows, L. K., Boutelle, M. G., and Fillenz, M. (1992). Уровни глюкозы в внеклеточном мозге отражают локальную нейронную активность: исследование микродиализа на бодрствующих, свободно передвигающихся крысах. J. Neurochem. 59, 2141–2147. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb10105.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрай, А. Э., Бутель, М., и Филленц, М. (1997). Внеклеточный оборот глюкозы в полосатом теле крыс без анестезии, измеренный с помощью количественного микродиализа. J. Physiol. 504, 721–726. DOI: 10.1111 / j.1469-7793.1997.721bd.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ху Ю. и Уилсон Г. С. (1997). Быстрые изменения локальной внеклеточной глюкозы в головном мозге крысы, наблюдаемые с помощью датчика глюкозы in vivo . J. Neurochem. 68, 1745–1752. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1997.68041745.х

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кили, Дж., Беннетт, Р., Лоури, Дж. П. (2013). Одновременная регистрация кислорода и глюкозы в гиппокамере в реальном времени с использованием амперометрии постоянного потенциала у свободно движущейся крысы. J. Neurosci. Методы 215, 110–120. DOI: 10.1016 / j.jneumeth.2013.02.016

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кияткин Э. А., Браун П. Л. (2005). Гомеостаз температуры мозга и тела во время анестезии пентобарбиталом натрия с нагреванием тела у крыс и без него. Physiol. Behav. 84, 563–570. DOI: 10.1016 / j.physbeh.2005.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кияткин, Э. А., Ким, А. Х., Вакабаяши, К. Т., Бауман, М. Х., и Шахам, Ю. (2014). Критическая роль периферической вазоконстрикции в фатальной гипертермии мозга, вызванной МДМА (экстази) в условиях, имитирующих употребление наркотиков человеком. J. Neurosci. 34, 7754–7762. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0506-14.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кияткин, Э.А., Ленуар М. (2012). Быстрые колебания уровней глюкозы во внеклеточном мозге, вызванные естественными возбуждающими стимулами и внутривенным введением кокаина: подпитка мозга во время нервной активации. J. Neurophysiol. 108, 1669–1684. DOI: 10.1152 / jn.00521.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кияткин Е.А., Ребек Г.В. (1996). Дофаминергическая модуляция индуцированных глутаматом возбуждений нейронов неостриатума и прилежащего ядра бодрствующих необузданных крыс. J. Neurophysiol. 75, 142–153.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кияткин Э.А., Ребек Г.В. (1999). Модуляция активности нейронов полосатого тела глутаматом и ГАМК: ионтофорез у бодрствующих, необузданных крыс. Brain Res. 822, 88–106. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (99) 01093-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кияткин, Э. А., Вакабаяси, К. Т. (2015). Анализ поступления глюкозы в мозг: новые результаты, полученные с помощью ферментных биосенсоров глюкозы. ACS Chem. Neurosci. 6, 108–116. DOI: 10.1021 / cn5002304

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кияткин, Э. А., Вакабаяши, К. Т., и Ленуар, М. (2013). Физиологические колебания температуры мозга как фактор, влияющий на электрохимические оценки внеклеточного глутамата и глюкозы в поведенческих экспериментах. ACS Chem. Neurosci. 4, 652–665. DOI: 10.1021 / cn300232m

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоури, Дж.П., и Филленц, М. (1997). Доказательства разобщения использования кислорода и глюкозы во время активации нейронов в полосатом теле крысы. J. Physiol. 498, 497–501. DOI: 10.1113 / jphysiol.1997.sp021875

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоури, Дж. П., О’Нил, Р. Д., Бутель, М. Г., и Филленц, М. (1998). Непрерывный мониторинг внеклеточных концентраций глюкозы в полосатом теле свободно движущихся крыс с имплантированным биосенсором глюкозы. Дж.Neurochem. 70, 391–396. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70010391.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макней, Э. К., и Голд, П. Э. (1999). Концентрации внеклеточной глюкозы в гиппокампе крысы, измеренные с помощью нулевого потока: влияние скорости потока микродиализа, деформации и возраста. J. Neurochem. 72, 785–790. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1999.720785.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макней, Э.К., Маккарти, Р. С., и Голд, П. Е. (2001). Колебания концентрации глюкозы в мозге во время поведенческого тестирования: диссоциация между областями мозга и между мозгом и кровью. Neurobiol. Учить. Mem. 75, 325–337. DOI: 10.1006 / NLME.2000.3976

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мергенталер П., Линдауэр У., Динел Г. и Мейзел А. (2013). сахар для мозга: роль глюкозы в физиологической и патологической функции мозга. Trends Neurosci. 36, 587–597. DOI: 10.1016 / j.tins.2013.07.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мишра, Л. Д. (2002). Церебральный кровоток и анестезия: обзор. Indian J. Anaesth. 46, 87–95.

Google Scholar

Могенсон, Г. Дж., Джонс, Д. Л., и Йим, К. Ю. (1980). От мотивации к действию: функциональный интерфейс между лимбической системой и двигательной системой. Прог. Neurobiol. 14, 69–97. DOI: 10.1016 / 0301-0082 (80)

-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нетчипорук, Л., Шарам, Н., Салверт, Д., и Чеспульо, Р. (2001). Внеклеточная глюкоза в головном мозге оценивается с помощью вольтамперометрии в течение цикла сна-бодрствования крысы. Eur. J. Neurosci. 13, 1429–1434. DOI: 10.1046 / j.0953-816x.2001.01503.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Осборн, П. Г., Нива, О., Като, Т., и Ямамото, К. (1997). Он-лайн, непрерывное измерение внеклеточной глюкозы в полосатом теле с использованием микродиализного отбора проб и электрохимического обнаружения. Дж.Neurosci. Методы 77, 143–150. DOI: 10.1016 / S0165-0270 (97) 00119-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Paxinos, G., and Watson, C. (1998). Мозг крысы в ​​стереотаксических координатах, 4-е изд. . Сан-Диего, Калифорния: Academic Press.

Google Scholar

Ронне-Энгстрем, Э., Карлсон, Х., Лю, Ю., Унгерштедт, У., и Хилеред, Л. (1995). Влияние концентрации глюкозы в перфузате на уровни лактата, пирувата, аспартата и глутамата в диализате в базальных и гипоксических условиях: исследование микродиализа в головном мозге крыс. J. Neurochem. 65, 257–262. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010257.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шульц, В. (1986). Активность нейронов pars reticulata черной субстанции обезьяны в отношении двигательных, сенсорных и сложных событий. J. Neurophysiol. 55, 660–677.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Сиешо, Б. (1978). Энергетический метаболизм мозга . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Wiley.

Google Scholar

Серебро, I.А., Ересинская М. (1994). Концентрация внеклеточной глюкозы в головном мозге млекопитающих: постоянный мониторинг изменений при повышенной активности нейронов и при ограничении поступления кислорода у нормо-, гипо- и гипергликемических животных. J. Neurosci. 14, 5068–5076.

PubMed Аннотация | Google Scholar

тер Лаан, М., ван Дейк, Дж. М. К., Элтинг, Дж. У. Дж., Стаал, М. Дж., И Абсалом, А. Р. (2013). Симпатическая регуляция мозгового кровотока у человека: обзор. Br. J. Anaesth. 111, 361–367. DOI: 10.1093 / bja / aet122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакабаяси, К. Т., Кияткин, Э. А. (2014). Критическая роль периферических лекарственных препаратов в зависимых от опыта изменениях высвобождения глутамата прилежащего ядра, вызванных внутривенным введением кокаина. J. Neurochem. 128, 672–685. DOI: 10.1111 / jnc.12472

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакабаяси, К.Т., Кияткин Е.А. (2015a). Связанное с поведением и постпотребление поступление глюкозы во внеклеточное пространство прилежащего ядра во время свободного питья глюкозы у обученных крыс. Фронт. Behav. Neurosci. 9: 173. DOI: 10.3389 / fnbeh.2015.00173

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакабаяси, К. Т., Кияткин, Э. А. (2015b). Центральный и периферический вклад в динамические изменения глюкозы прилежащего ядра, вызванные внутривенным введением кокаина. Фронт. Neurosci. 9:42. DOI: 10.3389 / fnins.2015.00042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакабаяси, К. Т., Мьял, С. Е., Кияткин, Е. А. (2015). Колебания внеклеточного глутамата и глюкозы прилежащего ядра ядра во время мотивированного употребления глюкозы: анализ нейрохимии вознаграждения. J. Neurochem. 132, 327–341. DOI: 10.1111 / jnc.12993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакабаяси, К.Т., Спектерман Л., Кияткин Е.А. (2016). Зависящее от опыта увеличение потребления глюкозы и развитие предпочтения глюкозы перед фруктозой: связь с поступлением глюкозы в мозг. Eur. J. Neurosci. DOI: 10.1111 / ejn.13137. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вест, М. О. (1998). Анестетики устраняют соматосенсорные вызванные разряды нейронов в соматотопически организованном сенсомоторном полосатом теле крысы. J. Neurosci. 18, 9055–9068.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Windels, F., и Kiyatkin, E.A. (2004). ГАМК, а не глутамат, контролирует активность нейронов ретикулатной черной субстанции у бодрствующих необузданных крыс. J. Neurosci. 24, 6751–6754. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1528-04.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Винделс, Ф., Кияткин, Э. А. (2006). Общая анестезия как фактор, влияющий на импульсную активность и нейронные реакции на предполагаемые нейротрансмиттеры. Brain Res. 1086, 104–116. DOI: 10.1016 / j.brainres.2006.02.064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Целлер К., Ранер-Велш С. и Кущинский В. (1997). Распределение переносчиков глюкозы Glut1 в различных структурах мозга по сравнению с использованием глюкозы и плотностью капилляров в мозге взрослых крыс. J. Cereb. Blood Flow Metab. 17, 204–209. DOI: 10.1097 / 00004647-199702000-00010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Caffine: что нужно знать

Кофеин: что нужно знать

Роберт Э.Шапиро, доктор медицинских наук
Профессор неврологии
Медицинский колледж Университета Вермонта
Берлингтон, VT

Роберт Коуэн, доктор медицины
Медицинский директор
Центр изучения головных болей им. Киллера
Охай, Калифорния

Пациенты с мигренью часто сообщают, что некоторые приступы можно купировать с помощью чашки крепкого кофе. Это неудивительно. Кофеин является ключевым активным ингредиентом многих лекарств от головной боли, включая Excedrin TM, Anacin TM, Midol TM, Darvon Compound TM, Fioricet TM и Migranal TM.Кофеин может помочь в абсорбции этих лекарств, но может ли кофеин облегчить головную боль? Этот вопрос изучался в нескольких исследованиях, но ответ, похоже, положительный; кофеин может облегчить головную боль. Например, одно небольшое контролируемое исследование показало, что кофеин более эффективен, чем плацебо, и так же эффективен, как ацетаминофен, в облегчении головных болей напряжения.

Почему бы просто не лечить головную боль кофе?

К сожалению, влияние кофеина на мозг может сильно различаться в зависимости от того, как часто вы его употребляете.При периодическом использовании он может обеспечить умеренное облегчение острой головной боли, а также его характерное удовлетворяющее чувство бдительности и благополучия. Однако при ежедневном или почти ежедневном воздействии кофеина мозг может выработать толерантность и зависимость от препарата. Это означает, что данная доза становится менее эффективной после многократного воздействия, и в мозгу возникает ожидание, что скоро будет введена еще одна доза кофеина. Если это ожидание относительно кофеина не выполняется, может возникнуть синдром отмены, который включает головную боль как заметный симптом, а также усталость, проблемы с концентрацией внимания, тошноту и другие симптомы, указывающие на мигрень.Примером этого синдрома отмены может быть модель «мигрени по выходным», когда люди испытывают приступы по субботам или воскресеньям, связанные с тем, что они спят позже обычного и откладывают утреннюю чашку кофе.

Мы не до конца понимаем механизмы, лежащие в основе различных эффектов кофеина на мозг. Однако конкретные мишени действия кофеина в головном мозге и нервах вне мозга известны. Кофеин влияет на активность естественного и необходимого для мозга вещества, называемого аденозином.Уровень аденозина в крови повышается во время приступов мигрени. Кроме того, приступы мигрени могут быть вызваны внутривенным введением аденозина. Аденозин широко доступен в головном мозге и может оказывать множество эффектов, включая успокоение электрической активности мозга, расширение кровеносных сосудов и регулирование некоторых аспектов сна и движения. Аденозин действует путем связывания со специфическими рецепторными молекулами на поверхности некоторых клеток мозга. Кофеин может избирательно блокировать эти рецепторы и тем самым блокировать действие аденозина.Неясно, как эти эффекты кофеина вызывают острое противомигреневое и обезболивающее действие.

У людей, ежедневно употребляющих кофеин, кофеин в меньшей степени влияет на активацию мозга и сужение кровеносных сосудов, а отмена кофеина связана со значительным увеличением кровотока в головном мозге, связанным с расширением кровеносных сосудов. Эти хронические эффекты кофеина, вероятно, являются результатом изменений количества и типов аденозиновых рецепторов, экспрессируемых в клетках мозга, а также изменений их функций.Эти изменения могут способствовать развитию толерантности к кофеину и зависимости.

Кофеин – самый популярный наркотик в мире. Более 85% американцев всех возрастов потребляют немного кофеина ежедневно, при этом средняя дневная доза составляет около 200 мг. Достичь этого количества нетрудно, поскольку типичная чашка кофе на 8 унций, приготовленная капельным методом, содержит от 125 до 250 мг кофеина, а банка кока-колы на 12 унций содержит 45 мг. Кроме того, обычная «чашка» кофе для многих американцев часто составляет 12 или даже 16 унций.

Не следует недооценивать эффективность кофеина. Зависимость от кофеина может возникнуть после короткого периода ежедневного воздействия (всего 7 дней) и может поддерживаться очень небольшими дозами (100 мг в день). Фактически, у многих людей можно избежать симптомов отмены кофеина, употребив всего лишь 25 мг, что эквивалентно двум столовым ложкам большинства «изысканных» сортов кофе. Другие тщательно контролируемые исследования показывают, что дозы кофеина всего лишь около 10 мг могут вызывать достоверные субъективные и поведенческие эффекты у особо чувствительных людей, и что более 30 процентов людей могут почувствовать эффект 18 мг или меньше.

Кофе без кофеина в порядке?

Министерство сельского хозяйства США требует, чтобы из кофе было удалено не менее 97,5% кофеина, чтобы он был помечен как не содержащий кофеина. Таким образом, начальная эффективность кофе очень связана с эффективностью кофе без кофеина. Исследователи из Университета Флориды измерили до 6,9 мг кофеина на 8 унций кофе без кофеина, сваренного Starbucks, и до 15,8 мг кофеина на порцию эспрессо без кофеина Starbucks.

Исследования зависимости и толерантности к кофеину показали, что ежедневные потребители кофеина на самом деле более мотивированы потреблять его, чтобы избежать симптомов отмены, чем испытывать подъем, который могут обеспечить его стимулирующие свойства.Сочетание кофеина с мучительным синдромом отмены и приятным ощущением бодрствования сделало кофе, чай и шоколад одними из самых любимых продуктов человечества. Можно сказать, что растениям, производящим кофеин, удалось побудить людей выращивать их широко и с очень большой осторожностью.

Не у всех, кто ежедневно употребляет кофеин, одинаковая вероятность развития зависимости и абстинентного синдрома. Исследования показывают, что генетика делает одних людей более уязвимыми, чем других.Неизвестно, связаны ли наследственные причины предрасположенности к синдрому отмены кофеина с генетическими факторами, предрасполагающими некоторых людей к мигрени. Тем не менее, пациенты, которые испытывают хронические ежедневные головные боли, с гораздо большей вероятностью будут ежедневно употреблять кофеин с пищей и / или отдают предпочтение лекарствам от головной боли, содержащим кофеин. Более того, пациенты, у которых периодически случаются приступы мигрени, подвергаются более высокому риску развития хронической ежедневной головной боли, если они также ежедневно потребляют кофеин.Эта ассоциация особенно заметна для молодых женщин – группы, уже подверженной повышенному риску мигрени.

Таким образом, кофеин можно рассматривать как лекарство, которое приводит к развитию головной боли, связанной с чрезмерным употреблением лекарств (так называемая головная боль «отскока»). Таким образом, пациенты должны принять те же ограничения на частоту употребления кофеина, которые рекомендуются для других чрезмерно используемых лекарств от мигрени. Неприятная новость заключается в том, что пациентам с тяжелой или хронической мигренью в анамнезе следует подумать о полном отказе от кофеина, по крайней мере, на несколько месяцев.Для пациентов с высоким ежедневным потреблением кофеина это сокращение должно достигаться в течение постепенного уменьшения количества дней или даже недель, чтобы ограничить влияние синдрома отмены. Как только приступы мигрени будут взяты под контроль и перестанут быть хроническими, можно будет рассмотреть вопрос о повторном введении кофеина, но с ограничением воздействия не более чем на два дня в неделю. Журнал или дневник головной боли могут помочь определить, приводит ли возобновление приема кофеина к усилению головных болей.

Важно подчеркнуть, что потребление кофеина редко является единственной «причиной» частых головных болей, включая мигрень.Тем не менее, это поддающийся изменению фактор риска, в отличие от многих других неизбежных триггеров мигрени, который часто является значительным и упускаемым из виду фактором, способствующим возникновению проблемы. Умеренность или прекращение употребления кофеина должно быть одним из компонентов успешной программы лечения страдающих мигренью – и для этого не требуется рецепта.

Гипоксия мозга, индуцированная фентанилом, вызывает гипергликемию мозга и двухфазные изменения температуры мозга

Изменения NAc кислорода и глюкозы, вызванные фентанилом

кислород 70

= 11.8, F _{12, 204} = 15,6 и F _{9, 414} = 12,0 для 3, 10 и 40 мкг / кг соответственно; p <0,001; Рисунок 1а). Снижение было быстрым, достигая надира через 1,5 мин после начала инъекции, и его величина зависела от дозы. Снижение было слабым и кратковременным при 3 мкг / кг, более значительным по амплитуде и продолжительности при 10 мкг / кг и наиболее выраженным и продолжительным при 40 мкг / кг. При расчете как процентного изменения относительно базального уровня кислорода средняя величина снижения по сравнению с исходным уровнем составила -7.4, -46,5 и -64,1% для 3, 10 и 40 мкг / кг соответственно. При анализе с быстрым временным разрешением 4 с мы обнаружили, что при каждой дозе уровни кислорода начинали снижаться с задержкой ~ 30 с, достигая надира ~ 90 с (рис. 1а). Снижение содержания кислорода, вызванное фентанилом, было самым коротким по продолжительности при дозе 3 мкг / кг и становилось все сильнее при дозах 10 и 40 мкг / кг.

Рис. 1

Средние (± SEM) изменения NAc кислорода (a) и глюкозы (b), вызванные i.v. фентанил у бодрствующих крыс. Данные показаны с медленным (1 мин; левая панель) и быстрым (интервал 4 с; правая панель) разрешением по времени как изменение концентрации (мкМ) относительно исходного уровня до инъекции.Значения, значительно отличающиеся от исходных значений до впрыска, показаны закрашенными символами. Время введения лекарства (= 0) указано вертикальной заштрихованной линией. (c) Показана корреляция между медленными (интервал 1 мин) и быстрыми (интервал 4 с) изменениями кислорода и глюкозы, вызванными фентанилом при дозах 10 и 40 мкг / кг. Значение, непосредственно предшествующее инъекции героина (0 как для кислорода, так и для глюкозы), использовалось в качестве исходного уровня. Период, оцениваемый для корреляции, показан как период между символами желтого цвета с числами.Линия наилучшего соответствия показана с коэффициентом корреляции ( r ). Дополнительные сведения см. В тексте.

Слайд PowerPoint

Глюкоза

Фентанил также вызывал значительные изменения уровней глюкозы NAc (F _{17, 442} = 4,3, F _{15, 690} = 23,7 и F _{5, 450} = 3,3 для 3, 10 и 40 мкг. / кг соответственно; p <0,001; рисунок 1b). В отличие от кислорода, действие фентанила на глюкозу было двухфазным, показывая колебания вниз и вверх, которые становились более выраженными с увеличением дозы.При медленном временном разрешении (1 мин) после дозы 3 мкг / кг наблюдалось только умеренное увеличение, но ответ стал двухфазным при 10 и 40 мкг / кг. Когда данные были рассчитаны как процентное изменение относительно базального уровня глюкозы, средняя величина изменения составила -2,5 / + 13,1%, -22,6 / + 37,5% и -38,2 / + 26,1% для 3, 10 и 40 мкг / кг соответственно. Двухфазная динамика глюкозы NAc была очевидна при всех дозах, когда данные были проанализированы с высоким временным разрешением (4 с, рис. 1b). Первоначальное снижение уровня глюкозы становилось все больше с увеличением дозы лекарственного средства и имело латентный период ~ 30 с, как это наблюдается при снижении уровня кислорода.

Затем мы исследовали взаимосвязь между вызванными фентанилом изменениями кислорода NAc и глюкозы, проанализировав, как уровни глюкозы изменяются по отношению к изменениям уровней кислорода после инъекции лекарства. При расчете на всю продолжительность действия препарата вызванные фентанилом изменения кислорода и глюкозы сильно коррелировали ( r = 0,854 и r = 0,796 для 10 и 40 мкг соответственно). Когда данные были скоррелированы в пределах временного интервала максимального эффекта лекарственного средства, мы обнаружили, что при 10 мкг / кг оба параметра начали изменяться с одинаковой задержкой (~ 22 с) и показали высокую корреляцию ( r = 0.994) до ~ 82 с, когда уровни глюкозы и кислорода достигли соответствующих надиров. Затем оба параметра начали увеличиваться, показывая одинаково высокую корреляцию ( r = 0,995), которая сохранялась от 102 до 600 с после начала инъекции, когда уровни кислорода вернулись к исходному уровню, а уровни глюкозы достигли своего пика. Затем уровень глюкозы начал снижаться до исходного уровня, поскольку уровень кислорода оставался стабильным на исходном уровне. Аналогичные отношения наблюдались при дозе 40 мкг / кг (рис. 1c).Оба параметра имели близкие задержки и начали уменьшаться примерно через 22 с. Кислород и глюкоза показали высокую корреляцию ( r = 0,998) в течение 22–82 с и аналогичную корреляцию ( r = 0,959) в период, когда уровни кислорода возвращаются к исходному уровню, а уровни глюкозы повышаются до своего пика (94 –766 с).

Угнетение дыхания и снижение содержания кислорода в крови как причина гипоксии головного мозга

Чтобы изучить роль, которую индуцированное фентанилом угнетение дыхания и последующее снижение уровня кислорода в крови играют в гипоксии мозга, мы провели измерения содержания кислорода в подкожном пространстве, a сильно васкуляризованная область с минимальной метаболической активностью или без нее.Измерения кислорода, полученные в этом месте, служат полезным показателем уровней артериальной крови (Moon et al, 2013), которые технически сложно измерить напрямую с высоким временным разрешением у свободно движущихся крыс.

Фентанил вызвал дозозависимое снижение уровня кислорода в подкожном пространстве (F _{7, 322} = 13,5 и F _{3, 138} = 11,4 для 10 и 40 мкг / кг соответственно; p <0,001; рисунок 2). Эти снижения были почти идентичны по величине и продолжительности тем, которые наблюдались в NAc (рис. 2а).Быстрый временной анализ выявил почти идентичные изменения кислорода в латентном периоде начала и величине между подкожным пространством и NAc.

Рисунок 2

Среднее (± SEM) изменение уровня кислорода в подкожном пространстве, вызванное в / в. фентанил. Данные были проанализированы с медленным (а, интервал 1 мин) и быстрым (b, интервал 4 с) временным разрешением. Значения, значительно отличающиеся от исходных значений до впрыска, показаны закрашенными символами. Данные, полученные в NAc, накладываются на каждый график для сравнения.

Слайд PowerPoint

Общая реакция на кислород в мозге: NAc и миндалевидное тело

Чтобы определить, распространяются ли вызванные фентанилом изменения кислорода NAc на другие области мозга, мы исследовали влияние фентанила на базолатеральную миндалину. Как и в случае NAc, фентанил снижает уровень кислорода в миндалине (F _{5, 55} = 11,7 и F _{2, 82} = 4,6 для 10 и 40 мкг / кг; p <0,001; Рисунок 3a).В обоих регионах снижение кислорода происходило с аналогичными латентными периодами начала, достигало надира и возвращалось к исходному уровню до инъекции в сопоставимые сроки. Кроме того, базальные уровни кислорода в обеих областях, оцененные на основе чувствительности сенсора, были одинаковыми (миндалевидное тело: 19,5 ± 3,0 мкМ, NAc: 22,9 ± 4,1 мкМ).

Рис. 3

Средние (± SEM) изменения уровней кислорода в базолатеральной миндалине и NAc, вызванные внутривенным введением. фентанил. Данные показаны с медленным (1 мин; a) и быстрым (интервал 4 с; b) временным разрешением как изменение концентрации (мкМ) относительно исходного уровня до инъекции.Значения, значительно отличающиеся от исходных значений до инъекции, показаны закрашенными символами; n = количество усредненных тестов.

Слайд PowerPoint

Изменения температуры и двигательной активности, вызванные фентанилом: взаимосвязь между лекарственными изменениями кислорода и глюкозы, метаболической активацией мозга и сосудистой реакцией

Фентанил в обеих дозах значительно изменил температуру NAc, мышц и кожи (рис. 4a, 10 мкг / кг: F _{8, 224} = 2.9, 2.7 и 3.4 для NAc, мышцы и кожи соответственно; p <0,001; 40 мкг / кг: F _{8, 488} = 12,9, 15,7 и 10,6 для NAc, мышц и кожи соответственно; p <0,001) и вызывал временное снижение двигательной активности (рис. 4b). Эффекты были дозозависимыми и демонстрировали двухфазный характер с начальным снижением, за которым следовало повышение по сравнению с исходным уровнем. При дозе 10 мкг / кг изменения были относительно слабыми, и преобладающим эффектом было начальное снижение температуры.Как начальное снижение, так и последующее повышение были сильнее при дозе 40 мкг / кг, и повышение температуры выше базовой линии после начального снижения температуры стало доминирующим эффектом.

Рис. 4

Средние (± SEM) изменения NAc, температуры мышц и кожи (a) и двигательной активности (b), вызванные внутривенным введением. фентанил. Значения, существенно отличающиеся от базовых, показаны закрашенными символами. Для наглядности ЧЭ для температурных параметров не показаны. Изменения содержания кислорода и глюкозы в NAc, показанные как процентное изменение исходного уровня перед инъекцией, накладываются на температурные графики.Дополнительные сведения см. В тексте.

Слайд PowerPoint

Затем мы использовали корреляционный анализ для изучения взаимосвязи между вызванными фентанилом изменениями температуры, кислорода и глюкозы. При дозе 10 мкг / кг мы обнаружили, что изменения содержания кислорода не зависят от изменений температуры мозга и мышц ( r = 0,26 и 0,15, p > 0,05), но отрицательно коррелируют с температурой кожи ( r = -0,49, р <0.01). Напротив, значительная корреляция была обнаружена для изменений уровней глюкозы и температуры во всех местах записи ( r = -0,51, -0,75 и -0,79 для NAc, мышц и кожи; p <0,001). Отношения между температурой, кислородом и глюкозой были разными для фентанила при дозе 40 мкг / кг. В этом случае уровни кислорода значимо коррелировали со всеми температурами ( r = 0,70, 0,64 и 0,50 для NAc, мышц и кожи соответственно; p <0.001), но изменения уровня глюкозы не зависели от изменений температуры ( r = -0,06, -0,12 и -0,24, p > 0,05).

Два рассчитываемых параметра, NAc – мышца и дифференциал кожа – мышца, позволяют нам оценить, являются ли изменения температуры результатом изменений внутримозгового производства тепла (из-за метаболической активности) и / или потери или удержания тепла кожей (из-за изменений в сосудах). тон). Мы обнаружили, что фентанил увеличивает кожно-мышечный дифференциал как при 10, так и при 40 мкг / кг (F _{8, 224} = 3.4 и F _{8, 368} = 3,8 соответственно; p <0,001), что свидетельствует о быстрой вазодилатации кожи, которая предшествует и, вероятно, опосредует начальную гипотермическую реакцию (Рисунок 5). Фентанил также увеличивал дифференциал NAc-мышцы (10 мкг / кг: F _{8, 224} = 3,3 и 40 мкг / кг: F _{8, 368} = 4,6; p <0,001), что указывает на метаболическую активацию мозга. Однако этот эффект проявляется с задержкой в ​​15–20 минут, что указывает на роль метаболической активации мозга в опосредовании второй, гипертермической фазы температурного ответа.

Рис. 5

Средние (± SEM) изменения в дифференциалах температуры NAc – мышца (a) и кожа – мышца (b), вызванные i.v. фентанил. Значения, существенно отличающиеся от базовых, показаны закрашенными символами. Для наглядности SE не показаны для перепадов температур. Изменения содержания кислорода и глюкозы в NAc, показанные как процентное изменение исходного уровня перед инъекцией, накладываются на температурные графики. Дополнительные сведения см. В тексте.

Слайд PowerPoint

Изменения как кислорода, так и глюкозы не коррелировали с дифференциалом NAc – мышца (10 мкг / кг: r = 0.23 и 0,11 соответственно; 40 мкг / кг: r = 0,28 и 0,29), что свидетельствует об их независимости. Напротив, изменения кислорода показали сильную отрицательную корреляцию с изменениями кожно-мышечного дифференциала ( r = -0,76 и -0,87 для 10 и 40 мкг / кг), но этот параметр не коррелировал с изменениями глюкозы, вызванными фентанилом ( р > 0,05).