Ожирение кишечника: Ожирение и микрофлора кишечника.

By | 04.09.2021

Ожирение и микрофлора кишечника.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– А мы с Оксаной Михайловной остаемся, и я начну ее критиковать после того, как она расскажет нам о связи ожирения и микрофлоры кишечника. Это новое очень интересное направление. В последних исследованиях выделено несколько факторов риска, которые продуцируются микрофлорой кишки. Это фактор риска развития сахарного диабета второго типа, это фактор риска развития ишемической болезни сердца. И сейчас внимание кардиологов, по всей вероятности, начинает переключаться из пространства коронарных сосудов в пространство тонкой и толстой кишки.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемый Владимир Трофимович, уважаемые коллеги, мы продолжаем нашу работу. И действительно, как сказал Владимир Трофимович, кишечная микрофлора и ожирение, это та область, которая, наверное, нам преподнесет еще много сюрпризов.

Мы говорим об ожирении, и я привожу основное определение ожирения. Их на самом деле довольно-таки много. Ожирение – это многофакторное заболевание, которое развивается в результате переедания или чрезмерного употребления жирной пищи в сочетании с низкой физической активностью. Но мы берем, конечно, элементарное ожирение, оставляя за рамками нашей дискуссии ожирение эндокринное, которое сопутствует развитию некоторых эндокринных синдромов и заболеваний.

Мы можем сказать, что ожирение – это дисбаланс между потреблением и расходом энергии. Этот дисбаланс зарождался давно – тогда, когда homo sapiens (человек разумный) начинал свою деятельность, чтобы обеспечить себя и своих близких энергией, питанием. Но он уже тогда, как и сейчас, был существом с высокой потребностью в энергии. У нас с вами нет собственных запасов, как, например, у медведей, которые засыпают и их греет бурый жир в течение зимнего периода (бурый жир у нас в очень небольшой прослойке присутствует в определенных областях). Это все обуславливает наш определенный сберегающий фенотип, эгоистичность этого фенотипа. В то время периоды голода чередовались с периодами изобилия, когда была удачная охота и была пища. Как раз периоды голода и сберегающий фенотип стали предтечами к той самой инсулинорезистентности, про которую мы сейчас говорим, когда расход энергии находился под влиянием именно потребления энергии, то есть это была производная функция.

Что сейчас? Осталось то же самое. Осталась высокая потребность в энергии и отсутствие собственных запасов, остался наш сберегающий фенотип, но пища стала доступной практически всегда. Как только мы чувствуем голод, мы сразу можем пополнить свои запасы. Кроме того, сам вид этой пищи, как ее нам преподносят в ресторанах, конечно, приводит к стимуляции аппетита. Все это приводит к поддержанию постоянно высокой концентрации нутриентов в крови. И это, в конечном счете, опосредуется в запас липидов, ожирение, стеатоз и тот каскад, про который мы тоже часто говорили.

Но остается вопрос: почему же при одной и той же приблизительно диете питания, при одних и тех же физических нагрузках кто-то, сев на диету, достаточно хорошо теряет килограммы, а кто-то нет? И почему при одном и том же, я еще раз повторюсь, режиме питания некоторые люди обладают повышенным индексом массы тела, а другие нет? Возможно, с определенной долей допущения мы можем найти ответ на этот вопрос, заглянув в кишку или проанализировав микрофлору. Оказывается, что у нас есть еще один орган – кишечной микробиом, и весит он где-то 3 кг, что составляет приблизительно 5% от общей массы тела, если взять человека массой 60 кг. Это отдельный орган, ответственный за очень многие процессы, в том числе и метаболические процессы в организме. В принципе, если взять, например, 1 г слепой кишки, то там 2 миллиарда бактерий. Как они себя ведут, является предметом интереса сейчас очень многих ученых.

Есть археи, есть простейшие, есть бактерии. Так как удельный вес бактерий превосходит другие виды, то на них в основном я и хотела бы обратить внимание. Можно условно их подразделить на две большие группы, это протеолитические бактерии и сахаролитические бактерии. И мы видим, что некоторые эффекты свойственны и протеолитическим бактериям, и сахаролитическим бактериям. Для себя я ставлю знак плюс перед сахаролитическими бактериями, потому что они наши основные друзья в лечении, например, ожирения (сегодня я говорю больше об этом). А протеолитические бактерии ответственны за гнилостные процессы, за образование аммиака (немножко на этом тоже сегодня остановимся), ароматических аминов, эндогенных канцерогенов, собственно говоря, это условно патогенная флора, которая иногда при определенных условиях способна вызывать диарею.

Очень важна в каскаде реакций, которые мы сегодня будем разбирать, функция короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты ежедневно обеспечивают до 20% энергетических потребностей организма. Их очень много, но здесь представлены функции некоторых из них: масляной, пропионовой, молочной, уксусной. Мы видим, что они влияют на эпителиальные клетки и регуляцию их созревания, влияют на среду кишки (кислая среда, в частности, создается молочной, уксусной и пропионовой кислотой), обеспечивают некое антимикробное действие, участвуют в обмене ионов и липидов, а также влияют на моторику толстой кишки.

В состав кишечной микрофлоры различен у худых и у тучных людей. Об этом сейчас достаточно упорно свидетельствуют данные. Начиналось все, конечно, с экспериментальных моделей. Но сейчас есть данные и на добровольцах, и на пациентах, в частности на пациентах с сахарным диабетом и без сахарного диабета, что состав кишечной микрофлоры у них разный.

Я постараюсь привести данные, которые были доступны мне в медицинской литературе. Увеличивается количество Firmicutes у пациентов с ожирением и с сахарным диабетом, снижается количество бифидобактерий и количество бактероидов.

Это одно из исследований, опубликованное довольно-таки давно – в 2004 году. Мы видим тут тучных мышей и диких мышей. Так вот, колонизация бактерий из кишки тучных мышей диким мышам приводила к тому, что они стремительно набирали вес. Причем этот стремительный набор веса представлял из себя увеличение массы жировой ткани за 2 недели на 60%. При этом до колонизации и после колонизации не было изменений в питании этих диких худых мышей, не было изменений в их уровне инсулинорезистентности. Таким образом, тогда был сделан предварительный вывод на экспериментальной модели, что кишечная микрофлора влияет на гены, регулирующие расход и запас энергии.

Что же происходит у людей, или тучных людей, в эпоху, когда ожирение и сахарный диабет, скажем так, гордо шагает по планете и завоевывает одну страну за другой? Здесь, конечно, пока лидер США. Было проведено такое исследование – MetaHIT project, в котором участвовали 124 добровольца. Этот проект дал нам очень важную информацию. Оказалось, что у тучных лиц была зарегистрирована потеря шести видов бактерий, и им дали название «Low gene». И когда проанализировали пациентов low gene, какие они имеют метаболические изменения, то оказалось, что low gene является базисом для инициации инсулинорезистентности и дислипидемии.

На следующем слайде представлены эти данные. Вот метаболические нарушения у этих пациентов, которые связаны с потерей представителей нормальной микрофлоры. Если мы посмотрим на красные столбики, а красные столбики, это те изменения уровня глюкозы, инсулина, HOMA-теста и т.д. у пациентов с низким содержанием генов кишечной микрофлоры, то мы увидим тот клинический портрет пациента с метаболическим синдромом, с которым мы очень хорошо знакомы. Обратите внимание, статистически значимо у этих пациентов повышен уровень инсулина, статистически значимо у них повышен уровень HOMA-теста, у них статистически ниже липопротеиды высокой плотности и выше триглицериды. Как раз эти показатели входят в основные понятия тучного гипертоника (не просто тучного человека, но и тучного гипертоника).

Если мы перейдем от генетического уровня к органному, рассмотрим механизмы, которые, возможно, опосредуют те метаболические изменения, которые были доказаны в MetaHIT project, то оказывается, что именно эндотоксемия и хроническое системное воспаление поддерживают тот плацдарм неблагоприятных реакций, которые свойственны тучному человеку.

Итак, жирная пища плюс кишечные бактерии приводят к тому, что увеличивается количество липополисахаридов. Липополисахариды, влияя или опосредуя свое действие через toll-like receptor и CD 14 receptor 4, приводят к активации макрофагов, которые, в свою очередь, ответственны за синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1, интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 8 и т.д., фактор некроза опухолей. И затем происходит это воспаление и на уровне мышц, и на уровне печени. И, в принципе, сама по себе жировая ткань тоже поддерживает это системное воспаление, и инфильтрирована она макрофагами.

Это данные получены на 12 здоровых мужчинах-добровольцах. Эти данные доказывают, что уровень липополисахаридов совершенно четко связан с отложением жира, с ожирением и с инсулинорезистентностью. То есть, другими словами, эндотоксемия, механизм которой был представлен на предыдущем слайде, коррелирует с потреблением жира у здоровых мужчин. Достаточно элегантный эксперимент, 12 здоровых мужчин, их кормят высокожировой диетой, в частности практически все время они принимают хлеб с маслом, общий калораж за один прием 900 ккал, и через 8 часов исследуют уровень липополисахаридов. Мы видим, что уровень эндотоксина у пациентов без высокожировой диеты и у тех, кто подвергается влиянию высокожировой диеты, достоверно выше.

В других экспериментальных работах доказано, что эндотоксемия коррелирует с количеством жировой ткани у женщин и положительно коррелируется с изменениями у пациентов с сахарным диабетом и без сахарного диабета. Это второй график, нижний. Пациенты с сахарным диабетом также обозначены красным цветом, зеленым цветом – без сахарного диабета. Мало того, что мы видим уровень липополисахаридов эндотоксина выше у пациентов с сахарным диабетом, но также отмечается положительная корреляция эндотоксина с инсулином гликемии, общим холестерином и триглицеридом.

А это та же самая иллюстрация положительной корреляционной связи. На одном графике по оси абсцисс везде эндотоксин, а по оси ординат инсулин и глюкозотолерантный тест. Мы видим положительную корреляцию между изучаемыми в данном случае параметрами. Таким образом, возникает вопрос. Вот подходы к контролю массы тела, мы их хорошо знаем. Это, конечно, диетические рекомендации, это определенная физическая нагрузка. Сразу надо сказать, что у пациентов с ожирением эта физическая нагрузка должна быть подобрана очень индивидуально. Так же это фармакотерапия. На самом деле, выбора препаратов практически не осталось. Препараты типа Сибутрамина, блокаторы обратного захвата серотонина ушли с рынка, и у нас есть только ингибиторы панкреатической липазы. Также это поведенческая терапия. Все большие обороты набирает хирургическая терапия, бариатрическая хирургия. Но, наверное, стоит думать и о нормализации кишечной микрофлоры, и это еще один пункт в комплексном подходе к контролю массы тела.

Но если мы вернемся в наш вчерашний рабочий день или в пятничный рабочий день, то, конечно, мы с определенным огорчением вспомним, что лечим мы у этих пациентов часто то, что выступает вследствие ожирения. Это, например, артериальная гипертензия. То есть мы лечим ту проблему, с которой к нам обратился пациенты. Либо это нарушение толерантности в глюкозе или сахарный диабет, либо это жирная печень или неалкогольная жировая болезнь печени. По данным наших российских и европейских экспертов, например, криптогенный цирроз печени в большой степени является осложнением именно нераспознанной вовремя, нелеченой или не обращавшей на себя внимания неалкогольной жировой болезни печени. Поэтому я позволю себе остановиться на том, как мы лечим. И сегодня после лекции Юрия Александровича, который осветил последние рекомендации европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии, я еще раз эту схему иллюстрирую.

Это различные комбинации. Если мы говорим о тучном гипертонике, то, конечно, это пациент высокого риска. И здесь, наверное, от монотерапии ожидать достаточного эффекта нам не придется. Поэтому сразу стоит начинать с комбинированной терапии. И я абсолютно согласна с мнением профессора Карпова, что комбинации препаратов ингибиторов АПФ, которые в меньшей степени метаболизируются печенью, конечно, наиболее востребованы, наиболее эффективны. И на нашей кафедре тоже проводились исследования, которые доказали эффективность Лизиноприла с Гидрохлортиазидом (хорошо известная комбинация Ко-Диротона) у пациентов с метаболическим синдромом, с избыточной массой тела и, кстати говоря, с диастолической дисфункцией. Поэтому здесь эта комбинированная терапия дает очень много положительных результатов.

Второе, на что бы мне хотелось обратить внимание. Уважаем коллеги, вы видели эту схему. Та же самая схема, но посмотрите, внизу в опосредованных реакциях и в опосредованных ответах мы можем сказать, что гнилостные процессы и образования аммиака, это участие в развитии печеночной энцефалопатии. На самом деле про печеночную энцефалопатию у больных с неалкогольной жировой болезнью печени приходится говорить редко, но начальная стадия или их не распознавание могут очень негативно сказаться даже на судьбе больного. Например, если пациент ведет машину, то эти начальные проявления энцефалопатии стоит разглядеть.

То, что было представлено схематично, здесь я еще раз хочу повторить словами, что помимо темы «Микрофлора и ожирение» сразу поднимается и другая тема – «Микрофлора и возможные проявления печеночной энцефалопатии». Механизм нам известен. Это отсутствие или уменьшенная возможность гепатоцитов обезвреживать аммиак, который поступает в общий кровоток, проникает через гематоэнцефалический барьер и приводит к проявлениям печеночной энцефалопатии. И в данной ситуации хорошо зарекомендовали себя препараты Орнитин, Аспартат, Гепа-Мерц. Механизм препарата Гепа-Мерц тоже хорошо известен, в частности был очень детально описан нашей сотрудницей Марией Юрьевной Надинской в 2006 году. Он действует и на уровне перипортальных гепатоцитов, и на уровне перивенозных гепатоцитов. Мне кажется, что основное действие он делает именно на уровне перипортальных гепатоцитов, активизируя фермент карбамоилфосфат синтетазу, и все это приводит к тому, что обезвреживание аммиака улучшается в орнитиновом цикле.

Ивашкин В.Т.:

– Оксана Михайловна, можно вас перебить? Все-таки мы говорим о микрофлоре кишки и об ожирении. Насколько я понял из вашей первой части, что нам очень важно переместить спектр микрофлоры из протеолитического спектра в сахаролитический спектр, потому что именно сахаролитический спектр микрофлоры обеспечивает необходимую продукцию масляной, молочной, уксусной, пропионовой короткоцепочечных жирных кислот, которые крайне важны хотя бы для поддержания трофики энтероцитов. А трофика энтероцитов необходима для поддержания нормальной флоры. И я знаю, у нас есть очень хороший пробиотик Флорасан.

Драпкина О.М.:

– Да.

Ивашкин В.Т.:

– Причем несколько вариантов Флорасана. И я, например, имею хороший опыт применения Флорасана у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и у пациентов с избыточной массой тела. Какая ваша позиция вообще к Флорасану? Какой вариант Флорасана лучше всего применять: Флорасан-A, Флорасан-B или Флорасан-C? У вас есть опыт применения Флорасана для нормализации микрофлоры кишечника у тучных пациентов?

Драпкина О.М.:

– Да, Владимир Трофимович.

Ивашкин В.Т.:

– И какие результаты влияния Флорасана?

Драпкина О.М.:

– У меня лично есть такой опыт. Флорасан действует таким образом. Нам нужно увеличить количество бифидобактерий. Сразу хочу сказать, что это Флорасан-D.

Ивашкин В.Т.:

– Флорасан-D, вот видите. Как вы его назначаете?

Драпкина О.М.:

– Он назначается по одной таблетке три раза в день.

Ивашкин В.Т.:

– И курс какой: месяц, два, три?

Драпкина О.М.:

– Два месяца.

Ивашкин В.Т.:

– Но я принимаю дольше, потому что я считаю, что этот пробиотик действительно обладает очень хорошим нормализующим влиянием. Я не меньше, чем на 3 месяца назначаю Флорасан-D. Помимо влияния на метаболизм, в частности метаболизм глюкозы, он оказывает очень неплохое влияние у пациентов с синдромом раздраженной кишки.

Драпкина О.М.:

– Да.

Ивашкин В.Т.:

– И у пациентов с запором, и у пациентов с диареей, и т.д. Поэтому Флорасан-D, я думаю, это подходящее, безобидное, эффективное средство, которое целесообразно рекомендовать тучным пациентам.

Драпкина О.М.:

– Да, нашим тучным пациентам. Здесь, Владимир Трофимович, что еще очень важно? Вы сказали, что у пациентов сердечно-сосудистой патологии можно ожидать положительных эффектов от пробиотиков, в частности от Флорасана-D. Почему? Когда мы посмотрим на эту схему, то это становится ясным. Итак, бифидобактерии, которые присутствуют в большей степени именно во Флорасане-D, расщепляясь, приводят к образованию короткоцепочечных жирных кислот и моносахаридов. Короткоцепочечные жирные кислоты, связываясь с G-протеиновым рецептором 41, приводят к снижению фактора роста адипоцитов. Как только снижается фактор роста адипоцитов, то накопление триглицеридов, свободных жирных кислот становится не то, что невозможным, а уменьшается. Значит, жировой ткани меньше.

Ивашкин В.Т.:

– Я могу перевести это на более понятный уровень. Скажем, назначение Флорасана. У пациентов (в основном пациенток) нормализуется функция кишечника, они меньшее время проводят в туалете, они не нервничают, они не спешат, у них не повышается артериальное давление, а, может, даже снижается, у них улучшается настроение, общий тонус. И это психологическое воздействие, мне кажется, оказывает гораздо больший эффект, чем все эти тонкие связи и тонкие механизмы, о которых мы пытаемся все время внушить врачу. Надо думать о настроении. Когда мы думаем о настроении пациентов, тогда и у пациентов все хорошо.

Флорасан улучшает настроение за счет нормализации кишечника, в частности за счет нормализации флоры. Поэтому я думаю, что эти тонкие механизмы, которые нам самим не очень понятны, может быть, даже отступают на задний план по сравнению с влиянием этого препарата, нормализующего психологический статус. Психологический статус становится более сбалансированным. Женщины всегда торопятся, им некогда. А раз некогда, значит, и запоры, и поносы, и т.д. А в этом отношении Флорасан, конечно, оказывается очень благоприятным фактором в плане нормализации микрофлоры кишечника. И это высвобождает время у наших пациенток, они могут есть спокойно, они не глотают высококалорийные куски, они спокойно и рассудительно могут находиться за столом, выпить чашку кофе, съесть не целое пирожное, а съесть одну четвертую часть.

Драпкина О.М.:

– Владимир Трофимович, я все-таки люблю механизмы.

Ивашкин В.Т.:

– Но вы молодой человек, поэтому вы механизмы любите. А я больше люблю настроение у своих пациентов.

Драпкина О.М.:

– Так вот если моносахариды действуют на кишку, то повышается активность стерол-регуляторного элемента, а чем он активней, тем ниже концентрация холестерина. И чем выше так называемый карбогидрат регуляторного элемента, тем ниже концентрация глюкозы. И вот они, благотворные метаболические эффекты.

Ивашкин В.Т.:

– Вы знаете, из 100 наших слушателей, если их попросить повторить сейчас то, о чем вы рассказываете, то 99 не смогут повторить. Поэтому мы должны все-таки оперировать понятными вещами и для нас, и для наших врачей, и для наших пациентов.

Драпкина О.М.:

– И вот наше понятное заключение. При ожирении нарушается состав кишечной микрофлоры, соответственно, его надо изучать. Нарушения начинаются с уровня генома бактерий. Лечение тучного гипертоника, это всегда комбинированная терапия, в частности, мы приводили пример успешного влияния Ко-Диротона. Перспективно включение в схемы лечения тучных пациентов пробиотиков, в частности Флорасана-D.

Ивашкин В.Т.:

– Да, Флорасана-D, конечно.

Микробиоценоз кишечника при сочетании ожирения и остео­артрита |

1. Денисов Л.Н., Насонова В.А., Корешков Г.Г., Кашеварова Н.Г. Роль ожирения в развитии остеоартроза и сопутствующих заболеваний. Тер арх 2010; 10: 34-37.

2. Наумов А.В., Насонова В.А., Верткин А.Л., Денисов Л.Н., Алексеева Л.И., Мендель О.И. Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи. Проф мед 2011; 1: 14: 29-37.

3. Гульнева М.Ю., Носков С.М., Фетелего О.И., Шаркова Н. Микробиоценоз кишечника у больных остеоартритом крупных суставов. Всероссийский конгресс ревматологов России, 2-й: Материалы. Ярославль 2011; 19.

4. Musso G., Gambino R., Cassader M. Interactions between gut microbiota and host metabolism predisposing to obesity and diabetes. Ann Rev Med 2011; 18: 62: 361-380.

5. Scarpellini E., Campanale M., Leone D., Purchiaroni F., Vitale G., Lauritano E.C., Gasbarrini A. Gut microbiota and obesity. Int Emerg Med 2010; 5: 1: 53-56.

6. Backhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L., Peterson D.A., Gordon J.I. Hostbacterial mutualism in the human intestine. Science 2005; 307: 5717: 1915-1920.

7. Mooney R.A., Sampson E.R., Lerea J., Rosier R.N., Zuscik M.J. High-fat diet accelerates progression of osteoarthritis after meniscal/ligamentous injury. Arthritis Res Ther 2011; 7: 13: 6: 198.

8. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 7122: 1022-1023.

9. Sefcíková Z, Kmet V, Bujnáková D, Racek L, Mozes S. Development of gut microflora in obese and lean rats. Folia Microbiol (Praha) 2010; 55 (4): 373-375.

10. Serino M., Chabo C., Burcelin R. Intestinal MicrobiOMICS to Define Health and Disease in Human and Mice. Curr Pharm Biotechnol 2011; 25.

11. Delzenne N.M., Cani P.D. Gut microflora is a key player in host energy homeostasis. Med Sci (Paris) 2008; 24: 5: 505-510.

12. Serino M., Luche E., Chabo C., Amar J., Burcelin R. Intestinal microflora and metabolic diseases. Diabetes Metab 2009; 35: 4: 262-272.

13. Shanahan F. The colonic microflora and probiotic therapy in health and disease. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27: 1: 61-65.

14. Scarpellini E., Campanale M., Leone D., Purchiaroni F., Vitale G., Lauritano E.C., Gasbarrini A. Gut microbiota and obesity. Int Emerg Med 2010; 5: 1: 53-56.

Как связаны микрофлора кишечника и ожирение — DZR.BY

По данным Всемирной организации здравоохранения около 1,9 млрд населения старше 18 лет имеет избыточный вес и более 650 млн — ожирение. На это влияет ряд причин, ведь мы видим и неправильное питание, включающее потребление консервированных, рафинированных и углеводных продуктов, и дефицит в продуктах питания биологически активных веществ, и глобальное снижение физической активности. Во всех развитых странах мирах мы можем наблюдать тенденцию к увеличению числа людей с избыточным весом и ожирением.

На первый взгляд кажется, что основная причина избыточного веса — это неправильное питание, но это только, как говорят, вершина айсберга. Мы давно знаем, что кишечная микрофлора влияет на широкий спектр функции организма, например, на иммунитет, на функцию мозга. Ряд исследований последних лет показал, что кишечная микрофлора оказывает влияние также на вес тела.

Масштабы ожирения в мире уже приняли характер эпидемии, и сегодня ученые всё больше обращают свое внимание на триллионы микробов, населяющих кишечник, изучая их влияние на метаболизм и жировой обмен. Так, одной из причин, по которой даже при регулярных физических нагрузках и правильном питании некоторым людям никак не удаётся сбросить лишний вес (жир), может быть микрофлора кишечника.

Микробиота кишечника (нормальная микрофлора) начинает формироваться с рождения, а микробный баланс устанавливается в зависимости от состава пищи и внешних факторов. В исследовании, проведенном в Department of Microbiology, Cornell University, сообщается, что «микробиота может вызывать ожирение в организме «хозяина» путём извлечения энергии из его рациона». Когда баланс микрофлоры смещается в сторону бактерий с нежелательными эффектами, то организм преимущественно преобразует пищу в жировые отложения. И чем больше «плохих» бактерий будет присутствовать в кишечнике, тем больше будет формироваться жировых клеток и больше жира откладываться.

Большой проблемой сегодня также является ожирение среди детского населения.Такую проблему дети получают не только в связи с нерациональным питания и частым потребления фастфуда. Причиной этого являются изменения микрофлоры матери во время беременности и грудного вскармливания, что связано с употреблением антибактериальных лекарственных средств и диетическими нарушениями. Известно, что грудное молоко является комплексом полезных веществ, который постоянного меняется и адаптируется к возрасту ребенка. Также оно является постоянным источником материнской микрофлоры, заселяет кишечник ребенка. Именно поэтому матерям во время беременности и грудного вскармливания очень важно в профилактических целях контролировать баланс кишечной микрофлоры.

Все большее число исследований связывают дисбаланс в составе микрофлоры кишечника с ожирением и сопутствующими ему заболеваниями.

При проведении недавних исследований во главе с Dr. Jeffrey Gordon at the Washington University School of Medicine, были взяты наборы кишечных бактерий от людей-близнецов и помещены в кишечник стерильных мышей. В одном наборе люди-близнецы были худые, в другом страдали ожирением. Микробы (кишечные бактерии), взятые у худых близнецов вызывали похудение у мышей, а бактерии от полных близнецов вызывали у мышей ожирение.

«Худые» и «толстые» микробы производят различные воздействия на обмен веществ в организме.

Исследование показывает, что «плохие» бактерии кишечника являются одной из возможных причин ожирения.

Кроме этого, микрофлора кишечника регулирует гормоны, вырабатываемые в кишечнике, которые контролируют наш аппетит, влияют на чувство голода после приема пищи и даже регулируют уровень глюкозы и инсулина в крови.

Поскольку стало очевидным то, что «плохие» бактерии вызывают ожирение, ученый в дальнейшем стал изучать вопрос, как дисбаланс бактерий в кишечнике может влиять на вкусовые пристрастия «хозяина». Как пишут исследователи J. Alcock, C. Maley, and C. Aktipis: «… современная биология исходит из того, что наши тела состоят из разнообразия организмов, конкурирующих за питательные ресурсы. Эволюционный конфликт между хозяином и микробиотами может привести к повышенной тяге и когнитивному конфликту в отношении выбора определённых продуктов питания.

Приобретаемые вкусы могут быть связаны с предпочтениями микробов, которые выигрывают от этих продуктов.  Исследователи, таким образом, говорят, что «плохие» бактерии кишечника с целью своего выживания «настаивают», чтобы их хозяин (ваш организм) кормил их нужной им пищей.

Из всего вышесказанного делаем выводы. Что мешает жить в нашем кишечнике хорошим бактериям?

Избыточное количество рафинированных продуктов. Многочисленные научные работы доказывают, что потребление пищи с высоким содержанием жиров и рафинированных углеводов и низким содержанием клетчатки разрушает экосистему кишечника.

Мы часто злоупотребляем антибиотиками. Большинство исследований говорят о том, что чрезмерное и частое употребление антибиотиков у детей приводит к дисбалансу кишечных бактерий. Раннее применение антибиотиков у детей приводит к ожирению и к другим заболеваниям в дальнейшем.

Как нам этим полезным бактериям помочь?

Ешьте больше клетчатки, натуральных продуктов. Включайте в рацион бобовые, орехи, семена, цельные зерна, фрукты и овощи, кисломолочные продукты, всё то, чем питаются полезные бактерии кишечника.

Сведите потребление сахара, животных жиров и обработанных пищевых продуктов до минимума, чтобы стимулировать рост полезных бактерий.

Избегайте необоснованного использования антибиотиков, Н2-гистаминоблокаторов  (блокаторы выработки соляной кислоты в желудке) и противовоспалительных препаратов, которые подавляют микрофлору и препятствуют созданию благоприятной среды в кишечнике. Все лекарственные препараты следует использовать только при необходимости и по назначению врача!

Исследования на тему как лучше колонизировать кишечник действительно эффективной микрофлорой в настоящее время находятся в начальной стадии. Добавки с пре- и пробиотиками рассматриваются в качестве одного из способов улучшения кишечной микрофлоры и формирования здорового пищеварения.  Всегда консультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо добавки, в том числе пре- и пробиотики.

Врач-бактериолог

(заведующий лабораторным отделом)

ГУ «Дзержинский РЦГЭ» Е. М. Ачкас

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ФАКТОРЫ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА. ЧАСТЬ 2. МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ОЖИРЕНИЕ | Каштанова

1. World Health Organization. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva: World Health Organization 2014; 280 p.

2. Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2013; 14(3): 232-44.

3. de Rooij SR, Nijpels G, Nilsson PM, et al. Relationship Between Insulin S., Cardiovascular Disease I. Low-grade chronic inflammation in the relationship between insulin sensitivity and cardiovascular disease (RISC) population: associations with insulin resistance and cardiometabolic risk profile. Diabetes Care 2009; 32(7): 1295-301.

4. Bahceci M, Gokalp D, Bahceci S, et al. The correlation between adiposity and adiponectin, tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and high sensitivity C-reactive protein levels. Is adipocyte size associated with inflammation in adults? J Endocrinol Invest 2007; 30(3): 210-4.

5. Marques-Vidal P, Bochud M, Bastardot F, et al. Association between inflammatory and obesity markers in a Swiss population-based sample (CoLaus Study). Obes Facts 2012; 5(5): 734-44.

6. Ding S, Chi MM, Scull BP, et al. High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS One 2010; 5(8): e12191.

7. Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101(44): 15718-23.

8. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444(7122): 1027-31.

9. Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 2007; 50(11): 2374-83.

10. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56(7): 1761-72.

11. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444(7122): 1022-3.

12. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and

13. lean twins. Nature 2009; 457(7228): 480-4.

14. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18(1): 190-5.

15. Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int J Obes (Lond) 2008; 32(11): 1720-4.

16. Jumpertz R, Le DS, Turnbaugh PJ, et al. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am J Clin

17. Nutr 2011; 94(1): 58-65.

18. Russell WR, Gratz SW, Duncan SH, et al. High-protein, reduced-carbohydrate weight- loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am

19. J Clin Nutr 2011; 93(5): 1062-72.

20. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014; 505(7484): 559-63.

21. de La Serre CB, Ellis CL, Lee J, et al. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am

22. J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 299(2): G440-8.

23. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand

24. J Gastroenterol 2006; 41(4): 408-19.

25. Moreno-Navarrete JM, Sabater M, Ortega F, et al. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance. PLoS One 2012; 7(5): e37160.

26. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev 2011; 91(1): 151-75.

27. Ewaschuk JB, Diaz H, Meddings L, et al. Secreted bioactive factors from Bifidobacterium infantis enhance epithelial cell barrier function. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295(5): G1025-34.

28. Литература

29. Shen TY Qin HL, Gao ZG, et al. Influences of enteral nutrition combined with probiotics on gut microflora and barrier function of rats with abdominal infection. World J Gastroenterol 2006; 12(27): 4352-8.

30. Ukena SN, Singh A, Dringenberg U, et al. Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 inhibits leaky gut by enhancing mucosal integrity. PLoS One 2007; 2(12): e1308.

31. Anderson RC, Cookson AL, McNabb WC, et al. Lactobacillus plantarum DSM 2648 is a potential probiotic that enhances intestinal barrier function. FEMS Microbiol Lett 2010; 309(2): 184-92.

32. Lamprecht M, Bogner S, Schippinger G, et al. Probiotic supplementation affects markers of intestinal barrier, oxidation, and inflammation in trained men; a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. J Int Soc Sports Nutr 2012; 9(1): 45.

33. Harris K, Kassis A, Major G, et al. Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? J Obes 2012; 2012. http://www.hindawi.com/ journals/jobe/2012/879151/

34. Ghoshal S, Witta J, Zhong J, et al. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res 2009; 50(1): 90-7.

35. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008; 57(6): 1470-81.

36. Xiong Y Miyamoto N, Shibata K, et al. Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(4): 1045-50.

37. Kimura I, Ozawa K, Inoue D, et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat Commun 2013;4:1829.

38. Suzuki T, Yoshida S, Hara H. Physiological concentrations of short-chain fatty acids immediately suppress colonic epithelial permeability. Br J Nutr 2008; 100(2): 297-305.

39. Peng L, He Z, Chen W, et al. Effects of butyrate on intestinal barrier function in a Caco- 2 cell monolayer model of intestinal barrier. Pediatr Res 2007; 61(1): 37-41.

40. Matsumoto M, Inoue R, Tsukahara T, et al. Voluntary running exercise alters microbiota composition and increases n-butyrate concentration in the rat cecum. Biosci Biotechnol Biochem 2008: 72(2): 572-6.

41. Queipo-Ortuno MI, Seoane LM, Murri M, et al. Gut microbiota composition in male rat models under different nutritional status and physical activity and its association with serum leptin and ghrelin levels. PLoS One 2013; 8(5): e65465.

42. Holzer P, Reichmann F, Farzi A. Neuropeptide Y, peptide YY and pancreatic polypeptide in the gut-brain axis. Neuropeptides 2012; 46(6): 261-74.

43. Ravussin Y, Koren O, Spor A, et al. Responses of gut microbiota to diet composition and weight loss in lean and obese mice. Obesity (Silver Spring) 2012; 20(4): 738-47.

44. Parnell JA, Reimer RA. Prebiotic fibres dose-dependently increase satiety hormones and alter Bacteroidetes and Firmicutes in lean and obese JCR:LA-cp rats. Br J Nutr 2012; 107(4): 601-13.

45. Angelakis E, Million M, Kankoe S, et al. Abnormal weight gain and gut microbiota modifications are side effects of long-term doxycycline and hydroxychloroquine treatment. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(6): 3342-7.

46. Dewulf EM, Cani PD, Claus SP, et al. Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 2013; 62(8): 1112-21.

47. Everard A, Lazarevic V, Derrien M, et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes 2011; 60(11): 2775-86.

48. Takemura N, Okubo T, Sonoyama K. Lactobacillus plantarum strain No. 14 reduces adipocyte size in mice fed high-fat diet. Exp Biol Med (Maywood) 2010; 235(7): 849-56.

49. Wang J, Tang H, Zhang C, et al. Modulation of gut microbiota during probiotic- mediated attenuation of metabolic syndrome in high fat diet-fed mice. ISME J 2015; 9(1): 1-15.

50. Kadooka Y, Sato M, Imaizumi K, et al. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr 2010; 64(6): 636-43.

51. Imani Fooladi AA, Mahmoodzadeh Hosseini H, Nourani MR, et al. Probiotic as a novel treatment strategy against liver disease. Hepat Mon 2013; 13(2): e7521.

Новые взгляды на состояние кишечной микробиоты при ожирении и сахарном диабете 2 типа | Покровская

Совокупность генов микроорганизмов, живущих в условиях мирного сосуществования с организмом хозяина, называют микробиомом. С момента открытия в конце 1990-х гг. метода секвенирования 16S рибосомальной РНК выяснилось, что истинная численность микроорганизмов, населяющих организм человека, превышает число его соматических клеток. В 2007 г. для изучения микробиома человека был создан крупномасштабный проект HMP (Human Microbiome Project), итоги десятилетней работы которого привели к серьезным изменениям во взглядах на истинное количество населяющих человеческий организм микроорганизмов, которое, как выяснилось, достигает массы 1,5 кг и обладает набором бактериальных генов, в 360 раз превышающим геном человека, что в совокупности с появившимися данными об их непосредственном участии в развитии многих заболеваний в настоящее время позволяет рассматривать микробиом как самостоятельный орган [1, 2]. Микробиота – термин, используемый для характеристики микробиоценоза отдельных систем органов. Так, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) служит самым крупным ареалом обитания микрофлоры, включает более 50 родов и более 500 видов микроорганизмов, численность которых постепенно увеличивается по ходу кишечника, достигая максимального значения в толстом кишечнике, и составляет примерно 109–1011 КОЕ/мл [26].Функции микробиоты кишечника: защитная, так называемая колонизационная резистентность, регуляция иммунной,эндокринной и нервной систем, пищеварение и производство витаминов, желчных кислот, биологически активных соединений, дезинтоксикация [5, 7]. Накопленные в последние годы результаты научных исследований позволили говорить об участии микробиоты не только в поддержании гомеостаза и разложении питательных веществ, но и в патофизиологии метаболических нарушений, особенно при ожирении и сахарном диабете 2 типа (СД2) [8].

ОЖИРЕНИЕ И НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ НЕМ ИЗМЕНЕНИЯ В МИКРОБИОТЕ КИШЕЧНИКА

Ожирение является глобальной проблемой ХХI в., распространенность которой растет угрожающими темпами. По данным ВОЗ, за последние 40 лет количество людей, страдающих ожирением, увеличилось втрое и на 2016 г. составляло около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин), а избыточный вес имели 39% взрослых (39% мужчин и 40% женщин) [9]. По оценкам экспертов, к 2030 г. 38% взрослого населения мира будут иметь избыточный вес и 20% будут страдать ожирением [10].

Частое сочетание висцерального типа ожирения с нарушениями углеводного, липидного обмена, артериальной гипертензией (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в так называемый «метаболический синдром» (МС) [11]. Результаты фундаментальных исследований указывают на то, что механизмы развития ожирения и МС намного более сложны, чем преобладание потребления энергии над ее расходованием, и в значительной степени связаны с состоянием кишечной микрофлоры [11, 12].

Несмотря на разнообразие кишечной микробиоты, в ее составе преобладают 5 типов микроорганизмов: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, включающие огромное количество групп, классов, родов и видов микроорганизмов (табл. 1).При этом типы Firmicutes и Bacteroidetes составляют более 90% всех представителей кишечной микробиоты [2, 4, 13, 14, 15]. При изучении микрофлоры кишечника человека ряд исследований показал, что, независимо от географического региона, состояния здоровья, возраста, характера питания, в организме преобладают три доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus. Людей, чей кишечный биоценоз представлен микроорганизмами доминирующих родов бактерий, отнесли соответственно к трем энтеротипам [2, 5, 16]. Предполагают, что в большей степени энтеротип формируется в течение первых 2–3 лет жизни, когда микробиота кишечника неустойчива и подвержена различным факторам, включая способ родоразрешения (естественное или путем кесарева сечения), метод кормления (грудное или искусственное), гигиену, антибиотики. Затем формируется «взрослая» микробиота, 60–70% которой будет мало варьировать на протяжении всей жизни [11, 17, 18]. Бактерии, входящие в один из названных доминирующих родов, обладают схожими свойствами. Идентификация определенного энтеротипа позволяет учитывать особенности обмена веществ и выявлять склонность к тем или иным заболеваниям [16]. Однако, по данным некоторых исследований, в настоящее время энтеротип с преобладанием Ruminococcus считается неоднозначным ввиду неустойчивости во времени и связи с потреблением определенного вида пищи, а также результаты ряда исследований указывают на незначительное преобладание в биотопах организма ключевых бактериальных родов [5, 19, 20].

Таблица 1. Наиболее часто встречаемые микроорганизмы в составе микробиоты человека

Тип

Окраска по Граму

Род или вид

Bacteroidetes

Грам (–)

Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas

Firmicutes

Грам (+)

Lactobacillus, Ruminococcus, Mycoplasma, Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium cocleatum, Roseburia, Oscillibacter spp., Intestinibacter spp., Blautia, Ruminococcus

Proteobacteria

Грам (–)

Esсherichia сoli, Esсherichia spp., Proteus, Pseudomonas

Actinobacteria

Грам (+)

Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii

Verrucomicrobia

Грам (–)

Akkermansia muciniphila

Примечания: Адаптировано из [2, 4, 13, 14]

Результаты большинства проведенных исследований подтверждают, что употребление пищи с высоким содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов приводит к изменению состава кишечной микрофлоры, в большей степени это проявляется увеличением доли бактерий типа Firmicutes и снижением Bacteroidetes [6]. Одновременно с этим выявленный дисбаланс между представителями Firmicutes/Bacteroidetes нивелируется на фоне нормализации массы тела вследствие соблюдения низкоуглеводной и низкожировой диеты [9]. Исследования бактериального генома показали, что у тучных людей количество бактериальной флоры меньше, чем у людей с нормальной массой тела. Эту группу относят к лицам с «малым геномом» и высоким риском развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Вышеописанные нарушения были неоднократно доказаны на животных моделях: у мышей с ожирением бактерии типа Firmicutes составляют 80% всей кишечной микрофлоры (у контрольных животных 60%), а число микробов типа Bacteroidetes уменьшается наполовину (с 40 до 20%) по сравнению с мышами с нормальным весом [13]. В знаменитом исследовании роли микробиома у мышей Backhead и соавт. (2005) трансплантация микробиоты от особей с генетически детерминированным ожирением стерильным мышам приводила к увеличению массы тела у вторых на 60% и развитию инсулинорезистентности в течение 2 нед, несмотря на сокращение потребления пищи на 29%. Вскоре другое исследование подтвердило передачу полученных признаков по наследству [4, 11]. Было высказано предположение о том, что отдельные представители кишечной микрофлоры мышей с избыточным весом более эффективно извлекают калории, что может являться не только следствием, но и одной из причин ожирения [21]. Однако несколько крупныхисследований, проведенных на основе баз данных HMP и MetaHIT, получили противоречивые, а в некоторыхисследованиях противоположные результаты, не обнаружившие связи между индексом массы тела (ИМТ) и изменениями в структуре Firmicutes/Bacteroidetes, но подтвердившие уменьшение разнообразия микрофлоры у лиц с ожирением и большую продукцию ими энергетических субстратов [4]. Существует ряд возможных причин для полученных противоречивых результатов. Так, некоторые сопутствующие заболевания, такие как СД, АГ, наличие определенных предпочтений в питании, общая калорийность потребляемой пищи и другие, могут маскировать истинный состав микрофлоры. С другой стороны, различия могут быть обусловлены изменениями не на уровне типов, а на уровне более низших бактериальных таксонов, а также наличием определенных генов, что было показано в работе Turnbaugh и соавт., которые обнаружили гены, участвующие в метаболизме углеводов и липидов у людей с ожирением [22, 23]. Большую роль в возникших противоречивых данных могут играть значительные статистические расхождения между исследованиями [15].

Рассмотрим основные механизмы, которые могут лежать в основе изменений, происходящих в организме при изменении состава микробиоты кишечника (рис. 1).

Рис. 1. Механизмы, лежащие в основе изменения кишечной микробиоты (адаптировано из [25]): КЦЖК – короткоцепочечные жирные кислоты; FXR – фарнезоидный рецептор; G – белковый рецептор клеточной мембраны; пептид YY – пептид тирозин-тирозин; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа; ЛПС – липополисахарид; МС – метаболический синдром.

Как известно, в этиологии метаболических нарушений ведущую роль играет развитие системного воспаления [16]. При ожирении повышается концентрация липополисахарида (ЛПС), являющегося составной частью клеточной стенки грамотрицательных бактерий (Грам(-)) и мощным фактором вирулентности. При этом у людей с ожирением количество циркулирующего ЛПС увеличивается на 20%, а у больных СД – на 125%. ЛПС из клеток толстого кишечника транспортируется в кровеносное русло с помощью хиломикронов или через межклеточные промежутки в стенке кишечника и путем образования комплекса CD14 с Toll-подобным рецептором-4 макрофагов и клеток эндотелия вызывает выброс провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [2, 11, 16, 25]. Вышеперечисленные изменения приводят к развитию хронического системного воспаления и, как следствие, снижению чувствительности к инсулину, усилению липогенеза в печени, активации воспаления в жировой ткани [11]. Эксперименты на животных показали, что диета с высоким содержанием жиров у мышей приводит к повышению концентрации ЛПС, при этом некоторые исследования связывают его увеличение с уменьшением количества Bacteroidetes при ожирении. В другом эксперименте инфузии ЛПС мышам с нормальной массой тела вызывали прибавку массы тела, развитие инсулинорезистентности, нарушение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации противовоспалительных цитокинов в печени и жировой ткани. Напротив, у мышей с выключенным геном ЛПС (CD14) вышеописанных изменений не происходило [11, 24, 25]. Предложено несколько механизмов, связывающих ожирение и эндотоксемию: первый заключается в способности диеты с высоким содержанием жиров вызывать гибель Грам(-) флоры и высвобождение большого количества ЛПС, второй состоит в способности избыточного потребления жиров увеличивать содержание хиломикронов в кишечнике, что, в свою очередь, способствует увеличению ЛПС. Причинно-следственная связь окончательно не выяснена [11].

Одной из важнейших функций кишечной микрофлоры является расщепление пищевых волокон, конечным продуктом ферментации которых являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) – уксусная, пропионовая, масляная. КЦЖК являются субстратами для многих тканей: участвуют в глюконеогенезе в печени, служат основным источником энергии для колоноцитов, являются лигандами G-протеинсвязывающих рецепторов (GPR-41, GPR-43, GPR109А) [3, 11]. Экспериментальные исследования показали, что у животных с ожирением отмечалось снижение КЦЖК по сравнению с группой контроля. У людей с ожирением отмечалось снижение количества бутиратпродуцирующих бактерий, количества КЦЖК, лакто- и бифидобактерий, причем уровень абсолютного содержания всех КЦЖК имел обратную умеренную корреляцию со значением ИМТ. В экспериментах на мышах было показано, что пероральное введение КЦЖК улучшает чувствительность к инсулину и снижает массу тела при прежнем питании и физической активности [26, 27]. У пациентов, получавших в течение 24 недель терапию пропионовой кислотой, наблюдалось повышение выработки глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и пептида тирозин-тирозин (YY-пептида), которые оказывают такие положительные метаболические эффекты, как уменьшение чувства голода, повышение чувствительности тканей к инсулину, блокирование отложения жиров, облегчение усвоения пищи [3, 11, 28].

Микрофлора кишечника активно участвует в метаболизме желчных кислот (ЖК) путем преобразования части первичных ЖК, поступивших в кишечник с желчью, во вторичные ЖК, которые активируют секрецию ГПП-1, вероятнее всего, действуя на мембранные рецепторы желчных кислот (TGR-5-рецепторы), что способствует увеличению толерантности к глюкозе, возрастанию потребления энергии бурой жировой тканью и скелетными мышцами, предотвращая развитие инсулинорезистентности и ожирения [11, 24, 25].

ИЗМЕНЕНИЕ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ

Важно, что бариатрическая хирургия как популярный и перспективный в настоящее время метод лечения ожирения, помимо уменьшения объема желудка и значительного сокращения количества потребляемой пищи, также вызывает серьезные изменения в составе кишечной микробиоты [29]. Результаты проведенных исследований показали, что после хирургического вмешательства с использованием двух основных вариантов – гастрошунтирования (ГШ) и продольной резекции желудка (ПРЖ) – снижается соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и наблюдается повышение количества 3-го типа бактерий – Proteobacteria [30]. Более того, в 2015 г. проведено исследование по оценке отдаленных результатов проведенных операций (спустя 9 лет), в котором 50% исследуемых перенесли операцию ГШ и 50% – ПРЖ. По результатам исследования сохранялись положительные изменения микрофлоры: увеличение в группе Proteobacteria и уменьшение количества клостридиальных видов после ГШ, а также значительное увеличение обилия трех видов E. coli в ПРЖ [31]. В другом исследовании при сравнении ПРЖ и ГШ увеличение количества Proteobacteria наблюдалось через 6 мес после ГШ и ПРЖ, тогда как Bacteroidetes – увеличилось в группе ГШ, но уменьшилось в группе ПРЖ [29]. Аналогичные положительные эффекты показаны и на животных моделях: у крыс и мышей после операций ГШ регистрировались изменения в составе кишечной микробиоты, аналогичные вышеописанным изменениям у человека, по сравнению с особями после «обманной операции» и диетотерапии [32].

В другом исследовании, при сравнении ГШ и регулируемого бандажирования желудка (РБЖ), различие в преобладании Escherichia, Veillonella и Streptococcus были выше в группе ГШ, а их численность положительно коррелировала с процентной потерей лишнего веса по сравнению с группой РБЖ. Полученные результаты показывают, что различные методы бариатрической хирургии оказывают долгосрочное положительное воздействие на микробиоту кишечника, но наиболее эффективным по динамике снижения веса и изменения микробиоты кишечника является ГШ [33].

Остается открытым вопрос – является ли потеря веса следствием хирургического метода лечения или следствием изменения микрофлоры кишечника? Положительный результат продемонстрирован только на животных моделях, а именно при проведении трансплантации фекальной микробиоты от пациентов с ГШ, ПРЖ и пациентов с ожирением стерильным мышам. По результатам исследования колонизированные микробиотой ГШ и ПРЖ особи накапливали меньше жировых отложений, чем мыши, колонизированные микробиотой от пациентов с ожирением, а также имели более низкий коэффициент дыхания, что указывает на снижение использования углеводов и увеличение использования липидов в качестве топлива [31].

ВЛИЯНИЕ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Учитывая непосредственную связь между ожирением и развитием СД2, ведущую роль в этиологии которых играет хроническое генерализованное воспаление (при участии кишечной микробиоты) с последующим развитием инсулинорезистентности, возможно влияние различных групп сахароснижающих препаратов на микрофлору кишечника.

Влияние метформина

Метформин в настоящее время является препаратом первой линии для лечения СД2 [34]. Эффектами метформина являются снижение выработки глюкозы в печени, увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями, замедление всасывания углеводов в кишечнике, улучшение липидного профиля, анорексигенное действие путем прямого контакта препарата со слизистой ЖКТ и многие другие плейотропные эффекты, однако многие механизмы его действия до сих пор окончательно не ясны [35, 36]. Более того, в последнее время предполагается, что некоторые метаболические эффекты метформина связаны и с изменениями в микрофлоре кишечника, в котором концентрация препарата достигает более высокого уровня по сравнению с другими тканями [37].

За последние годы накоплена большая доказательная база влияния метформина на кишечную микробиоту. В исследовании Heetae Lee и соавт. на животных моделях, у мышей с ожирением, получавших метформин, наблюдалось улучшение маркеров метаболических нарушений, включая уровни глюкозы в сыворотке, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также зафиксировано изменение микробного состава в виде увеличения содержания Bacteroidetes, Akkermansia muciniphila и Clostridium cocleatum по сравнению с другими группами. Аналогичный эффект метформина на увеличение A. muciniphila был продемонстрирован с использованием in vitro анализов роста в питательной среде, обогащенной метформином [38]. В ряде исследований продемонстрировано, что у пациентов на терапии метформином микрофлора в большей степени состоит из Proteobacteria и Firmicutes, в основном за счет увеличения Escherichia spp., Akkermansia muciniphila и уменьшения количества Intestinibacter spp. При этом предположили, что увеличение численности Escherichia способствует проявлению неблагоприятных желудочно-кишечных побочных эффектов метформина (тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита), связанных с увеличением экспрессии генов, кодирующих факторы вирулентности и метаболизм газов, а более высокое содержание Akkermansia muciniphila могло быть связано с сохранением целостности слоя муцина [35, 38, 39]. Помимо изменения микрофлоры, у пациентов, принимающих метформин, Backhead и соавт. показали, что фекалии от исследуемых, получающих метформин, скормленные стерильным мышам с индуцированным СД2, приводят к значительному снижению глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c), однако в контрольной группе мышей, получивших пробы фекалий плацебо-группы, никаких улучшений не наблюдалось [40]. Также стоит отметить, что в большинстве исследований в группах приема метформина наблюдалось значительное увеличение концентрации бактерий, продуцирующих фекальные пропионаты и бутираты [35, 41, 42]. Как было сказано ранее, КЦЖК имеют множество положительных эффектов, одними из которых являются связывание с GPR-43-, GPR-41-рецепторами на L-клетках подвздошной кишки, продуцирующих ГПП-1 и YY-пептид, и регуляция чувства насыщения и аппетита. Таким образом, можно сделать вывод, что метформин опосредованно увеличивает синтез ГПП-1, и не исключено, что данный эффект реализуется через изменение состава кишечной микробиоты и синтеза КЦЖК [36].

Влияние инкретинов

Известно, что L-клетки толстого кишечника высвобождают инкретины в ответ на прием пищи. Два основных инкретина – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) регулируют постпрандиальную секрецию инсулина. Одним из недостатков является их короткий период полувыведения, поскольку они быстро расщепляются и инактивируются дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4). Кроме того, уровень экспрессии ДПП-4 положительно коррелирует с массой тела, воспалением жировой ткани и инсулинорезистентностью у лиц с ожирением и СД2 [43]. Поэтому для устранения этих неблагоприятных эффектов были разработаны агонисты рецептора ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4. В 2016 г.Lin Wang и соавт. проведено исследование по сравнению эффективности препаратов из группы аГПП-1 (лираглутида) и иДПП-4 (саксаглиптина) в отношении массы тела и влияния на состав микробиоты кишечника. По результатам исследования на уровне типов отмечено увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes при применении как лираглутида, так и саксаглиптина, однако только в группе лираглутида отмечались значимое изменение веса и увеличение количества некоторых родов микроорганизмов, ассоциированных со снижением массы тела, таких как Lactobacillus, Turicibacter, Blautia. А также снижение всех фелотипов, связанных с ожирением (Roseburia, Erysipelotrichaceae, Marvinbryantia, Candidatus arthromitus, Parabacteroides) [44]. В исследовании 2018 г. Li Zhao и соавт. на животных моделях по влиянию аГПП-1 (лираглутид) на состав микробиоты кишечника получены противоположные результаты. В группах крыс, принимавших лираглутид, снизились уровень глюкозы и инсулинорезистентность, а также наблюдалось уменьшение прироста массы тела, снизилось микробное разнообразие, соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, увеличилось количество Prevotella и снизилось Romboutsia, Ruminiclostridium и Erysipelotrichaceae. Расхождение с вышеописанным исследованием может быть обусловлено различными экспериментальными животными, различным образом жизни, а также разными методиками извлечения генетической информации [45].

Интересно, что некоторые роды бактерий в микрофлоре кишечника, такие как Prevotella и Lactobacillus, способны оказывать ДПП-4-подобную активность, а некоторые штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus могут синтезировать ингибиторы ДПП-4 [43]. В исследовании Zhang Q и соавт. у крыс с индуцированным СД2, получавших вилдаглиптин, по окончании эксперимента снизился уровень гликемии натощак и после нагрузки глюкозой, а также уровень инсулина, были зафиксированы изменения в микрофлоре кишечника в виде уменьшения соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, увеличения количества бактерий, продуцирующих бутират [46]. В другом исследовании, Olivares и соавт., в группе мышей, получавших вилдаглиптин, наблюдались изменения состава и метаболической активности кишечной микробиоты: уменьшение количества Oscillibacter spp., потенциально связанного с фенотипом при ожирении и СД, а также увеличение Lactobacillus spp. и уровня пропионата в слепой кишке, продуцентами которого потенциально могли являться Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, P. Goldsteinii. Обнаружено уменьшение активности ДПП-4 в содержимом слепой кишки и фекалиях, снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов-2, -4, потенциально ответственных за выброс противовоспалительных цитокинов, а также положительные морфологические изменения в стенке кишечника в виде уменьшения глубины крипт. Таким образом, полученные результаты подтверждают положительный эффект вилдаглиптина на кишечный тракт, а также его влияние на состав микробиоты кишечника [43]. В исследовании Yan X. и соавт. по влиянию ситаглиптина на состав кишечной микробиоты на животных моделях, на уровне типов в группе приема препарата наблюдалось увеличение количества Bacteroidetes и уменьшение Firmicutes и Tenericutes. На уровне родов в группе приема препарата наблюдалось увеличение численности некоторых бактерий, продуцирующих КЦЖК и связанных с фелотипом худых людей, таких как Blautia, снижение количества Roseburia, при этом количество бактерий рода Clostridium не менялось. Помимо этого, было выявлено, что сниженное в группе животных с ожирением и СД2 количество Lactobacillus, Bifidobacterium, как основных продуцентов КЦЖК, нивелировалось в группе Bifidobacterium и оставалось без изменений в группе Lactobacillus [47].

Влияние иНГЛТ-2

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) представляют новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых заключается в ингибировании рецептора НГЛТ-2 почечных канальцев, что приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и увеличению ее экскреции с мочой с последующим снижением уровня глюкозы крови, а также снижению массы тела [48]. Опубликовано несколько исследований, показывающих влияние препаратов данной группы на изменения в составе микробиоты кишечника. В одном из них D.M. Lee и соавт. изучали влияние дапаглифлозина на артериальную жесткость, эндотелиальную дисфункцию и дисфункцию клеток гладких мышц сосудов у мышей, а также оценивали влияние на микробиоту кишечника. По результатам исследования сделан вывод, что лечение дапаглифлозином мало влияло на микробиоту кишечника у мышей контрольных групп, но наблюдались изменения в богатстве и разнообразии микробных сообществ у животных с индуцированным СД2. В целом соотношение Firmicutes/Bacteriodetes было снижено у животных с СД2, получавших дапаглифлозин, по сравнению с другими группами и значительно коррелировало с сосудистыми исходами. На уровне видов наблюдалась тенденция к увеличению Akkermansia muciniphila в группе животных, получавших дапаглифлозин, относительно группы контроля, что, вероятно, связано с увеличением продукции КЦЖК, сохранением целостности муцинового слоя и улучшением метаболических результатов [49].

В другом исследовании было показано, что двойной ингибитор НГЛТ-1, -2 снижает уровень глюкозы в крови и уровень HbA1c и приводит к увеличению содержания ГПП-1 у животных, получающих богатую углеводами пищу. При приеме препарата в более высоких дозах наблюдались изменения состава микрофлоры кишечника: увеличение количества Bacteroidetes и снижение Firmicutes, при этом количество Akkermansia spp. оставалось стабильным [50]. В исследовании канаглифлозина по влиянию на кишечную микробиоту у животных с нарушением функции почек в группе приема препарата отмечалось увеличение КЦЖК в толстом кишечнике. При анализе микробного состава толстого кишечника не было выявлено значительной разницы в соотношении Firmicutes/Bacteroidetes, однако на уровне родов наблюдалось снижение количества Actinobacteria, Bifidobacterium и Oscillospira по сравнению с контрольной группой [51].

Влияние ингибиторов альфа-глюкозидазы

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза) являются препаратами, которые задерживают переваривание сложных углеводов в тонком кишечнике и уменьшают постпрандиальную гипергликемию [52]. Существует достаточное количество работ по изучению положительного влияния этих препаратов не только на метаболические показатели, но и на изменение состава кишечной микрофлоры. В одном из исследований было показано, что лечение акарбозой пациентов с СД2, помимо сахароснижающего действия, способствовало уменьшению уровня противовоспалительных цитокинов и увеличению содержания в кишечнике Bifidobacterium longum [53]. В другом исследовании у пациентов с предиабетом в группе приема акарозы в большей степени увеличивалось количество бактерий Lactobacillus по сравнению с группой плацебо. В группе приема препарата также увеличилась численность бактерий Bifidobacterium, Faecalibacterium и Prevotella, являющихся активными продуцентами КЦЖК, наблюдалось увеличение количества Dialister, которые отрицательно коррелируют с уровнем HbA1c [54]. В исследовании Xu G.D. и соавт. сравнивали эффекты двух ингибиторов альфа-глюкозидазы: акарбозы и воглибозы на животных моделях. В конце эксперимента в обеих группах приема препаратов в толстом кишечнике наблюдалось увеличение концентрации бактерий, продуцирующих КЦЖК: Bacteroidaceae, Rikenellaceae alistipes и Lachnospiraceae blautia, а также снижение количества Desulfovibrionaceae desulfovibrio, Ruminococcaceae ruminiclostridium 6 и Ruminococcaceae ruminococcaceae UCG-005. Интересно, что продукция ацетата и пропионата в слепой кишке в группе воглибозы было значительно выше, чем в группе акарбозы, а бутирата – одинаковой. Следует отметить, что количество Bacteroidaceae в большей степени возросло в группе воглибозы и прямо пропорционально коррелировало с увеличением продукции ацетата и пропионата [55].

Большой интерес к данной группе препаратов появился после исследования STOP-NIDDM, в котором применение акарбозы существенно снижало риск развития СД2 у лиц с избыточной массой тела и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). В более позднем исследовании Ryuzo Kawamori и соавт. доказали аналогичное влияние другого препарата из данной группы – воглибозы на риск развития СД2 [48, 56]. Поскольку ингибиторы альфа-глюкозидазы метаболизируются исключительно в ЖКТ, можно предположить, что модуляция микробиоты кишечника является одним из механизмов действия данной группы препаратов, приносящим дополнительные преимущества их использования [52].

Действие других групп сахароснижающих препаратов

Тиазолидиндионы (глитазоны) являются агонистами PPAR-γ-рецепторов, механизм действия которых заключается в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и синтеза транспортеров глюкозы, что приводит к усилению синтеза гликогена и процессам гликолиза в клетках жировой и мышечной ткани [58]. В одном из исследований у животных, получающих высокожировую диету, наблюдалось преобладание Proteobacteria, Enterobacteriaceae и Desulfovibrionaceae, а лечение пиоглитазоном приводило к уменьшению количества Proteobacteria в группе приема препарата, по сравнению с животными контрольной группы. Аналогичные результаты получены и в исследовании другого препарата этой группы – розиглитазона. Исследователями высказано предположение, что кишечные бактерии, продуцирующие бутират, могут активировать передачу сигналов посредством PPAR-γ-рецепторов и снижать количество потенциально патогенных бактерий, принадлежащих к родам Escherichia и Salmonella [58].

По результатам нескольких исследований сделано предположение, что некоторые препараты из группы сульфонилмочевины могут оказывать некоторое благотворное влияние на кишечную микробиоту у пациентов с СД2, благодаря способности метаболизировать растительные фенольные и ароматические аминокислоты (гиппурат, фенилаланин и триптофан). Однако нельзя сделать однозначных выводов, так как до настоящего времени ни в одном исследовании не изучалось прямое влияние сульфонилмочевины на микробиоту кишечника [52, 59].

На момент написания работы авторам не встретились современные данные о действии препаратов метилглинидов на состав микробиоты.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕ- И ПРОБИОТИКОВ, ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗМЕНЕНИЕМ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ

Пребиотики – неперевариваемые компоненты пищевых продуктов, которые благотворно влияют на здоровье хозяина путем избирательного стимулирования роста и/или активности одного или ограниченного числа полезных бактерий в толстой кишке. Большинство пребиотиков являются углеводами, к ним относятся: олигосахариды, инулин, лактулоза, олигофруктоза и др. [60, 61].

Пробиотики – это препараты, содержащие живые бактерии – естественные представители нормальной микрофлоры кишечника. Большинство используемых в настоящее время пробиотиков содержат штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus [17].

За последние годы появилось множество работ, показывающих, что пре- и пробиотики путем изменения состава микрофлоры кишечника могут оказывать положительное влияние на метаболические заболевания, такие как ожирение и СД2.

Большинство исследований по изучению влияния пробиотиков на состав кишечной микробиоты были проведены с участием представителей рода Lactobacillus [60]. Интересно, что некоторые исследования показываютих штаммоспецифичное влияние на массу тела и развитие ожирения. Например, Lactobacillus ingluviei и Lactobacillus acidophilus связаны с увеличением веса, тогда как Lactobacilluscasei/paracasei, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus gasseri – с ее снижением [17]. В исследовании на животных введение Lactobacillus gasseri привело к значительному снижению массы тела и количества жировой ткани у мышей с ожирением и подавляло экспрессию генов, ответственных за воспаление в жировой ткани, значительно задерживало развитие непереносимости глюкозы, гипергликемии, гиперинсулинемии, дислипидемии, способствовало снижению окислительного стресса [60].

Исследования у людей подтвердили экспериментальные результаты эффективности пробиотиков. Применение Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium breve в качестве добавки к йогурту у пациентов с ожирением приводило к достоверному снижению индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, улучшению показателей липидного спектра. В группе пациентов с СД2, получающих Lactobacillus в течение 4 нед, сохранялась или нормализовалась чувствительность к инсулину, в то время как в группе плацебо она снижалась. При применении у пациентов с ожирением также было выявлено значительное снижение массы тела, улучшение показателей липидного спектра по сравнению с группой плацебо [61, 62].

В нескольких исследованиях было оценено влияние пребиотиков на состав кишечной микрофлоры. В исследовании на собаках добавление к питанию корня цикория, являющегося источником инулина, приводило к увеличению Bifidobacterium и снижению C. perfringens. При этом животные не были ограничены в питании [63]. В эксперименте на мышах с индуцированным ожирением прием пребиотикапривел к уменьшению Firmicutes и увеличению Bacteroidetes, а также к увеличению A. muciniphila, чья популяция, как было описано выше, отрицательно коррелирует с ожирением [7]. Исследования у человека также показали стимулирующий эффект пребиотиков на рост Bifidobacterium, Lactobacillus и F. prausnitzii [60].

Путем увеличения и изменения состава кишечной микрофлоры пребиотики оказывают множество положительных эффектов, таких как стимуляция роста бифидо- и лактобактерий, снижение рН содержимого кишечника, регуляция физиологической деятельности кишечника, продукция КЦЖК, угнетение образования ФНОα, ИЛ-8, лейкотриенов [61].

В последние годы развивается направление трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) – введения фекальной суспензии, полученной от здорового донора, в ЖКТ реципиента с целью восстановления стабильной кишечной микрофлоры [16, 64]. В настоящее время данный метод используется в основном для лечения рецидивирующей Clostridium difficile-инфекции умеренной и тяжелой степени. Функционирует Европейская рабочая группа по трансплантации фекальной микробиоты (The European FMT Working Group). С помощью ТФМ можно избежать основного недостатка пробиотиков, позволяя переносить в организм целое микробное сообщество, включая труднокультивируемые бактерии, а не их отдельные виды [5, 28]. В связи со способностью донорской микрофлоры изменять метаболический фенотип реципиента, показанной в экспериментах на животных моделях, описанной нами ранее, было бы перспективным оценить ТФМ у пациентов с ожирением и СД2 [31]. Однако в настоящее время ТФМ очень редко используется в клинической практике для коррекции МС. По данной теме опубликовано лишь одно исследование [24], в котором сравнивали две группы пациентов с МС на фоне СД2, получавших ТФМ посредством аллогенной трансплантации (от здорового донора) и аутотрансплантации (собственной микрофлоры). В каждую группу входили по 9 пациентов. Несмотря на то что никаких изменений ИМТ у обследуемых спустя 6 нед после пересадки не было, следует отметить, что у пациентов 1-й группы после аллогенной ТФМ значительно повышалась чувствительность к инсулину в отличие от 2-й группы. У этих пациентов также наблюдали восстановление многообразия видов кишечной микрофлоры. Однако через 18 нед после аллогенной ТФМ состав кишечной флоры был похож на исходный, никаких положительных эффектов на чувствительность к инсулину не наблюдалось. Авторы объясняют отсутствие долгосрочных клинических эффектов развитием устойчивости иммунной системы хозяев в сочетании с образом жизни и пищевыми привычками перед экспериментом [25, 65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Участие микробиоты кишечника в развитии таких метаболических заболеваний, как ожирение и СД2, не вызывает сомнений. Многие достижения в понимании влияния кишечной микрофлоры на развитие метаболических нарушений были продемонстрированы на животных моделях. Выделены определенные виды микроорганизмов, которые отрицательно или положительно коррелируют с ожирением и СД2, однако многое остается неизвестным. В связи с наличием различных, иногда противоположных результатов, необходимо проведение дальнейших клинических исследований с помощью современных молекулярно-генетических методов, с тщательным подбором исследуемых пациентов, учетом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, приема лекарственных препаратов и других факторов, способных повлиять на достоверность результатов. Также представляется целесообразным рассмотрение влияния кишечной микробиоты не на уровне типов, а конкретных видов микроорганизмов на развитие тех или иных изменений. Представляется интересным дальнейшее изучение влияния разных групп сахароснижающих препаратов, пре- и пробиотиков на состояние кишечной микробиоты, а также определение ТФМ как возможного метода лечения метаболических нарушений, которые позволят оптимизировать оздоровление кишечной микробиоты.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Покровская Е.В. – анализ литературы, написание текста, подготовка рисунков; Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. – редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение анализа исследований, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. Ивашкин В.Т., Ивашкин К.В. Микробиом человека в приложении к клинической практике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — Т. 27. — № 6. — С. 4-13. [Ivashkin VT, Ivashkin KV. Human microbiome, applied to clinical practice. Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2017;27(6):4-13. (In Russ.)]

2. Борщев Ю.Ю., Ермоленко Е.И. Метаболический синдром и микроэкология кишечника // Трансляционная медицина. — 2014. — № 1. — С. 19-28. [Borshchev YY, Ermolenko EI. Metabolic syndrome and intestinal microecology. Translational medicine. 2014;(1):19-28. (In Russ.)]

3. Кравчук Е.Н., Неймарк А.Е., Гринева Е.Н., Галагудза М.М. Регуляция метаболических процессов, опосредованная кишечной микрофлорой // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19. — №4: — С. 280-285. [Kravchuk EN, Neymark AE, Grineva EN, Galagudza MM. The role of gut microbiota in metabolic regulation. Diabetes mellitus. 2016;19(4):280-285. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM7704

4. Плотникова Е.Ю., Краснов О.А. Метаболический синдром и кишечная микрофлора; что общего? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — Т. 112. — №12. — С. 64-73. [Plotnikova EY, Krasnov OA. Metabolic syndrome and intestinal microfl ora: what overall? Eksp Klin Gastroenterol. 2015;112(12):64-73. (In Russ.)]

5. Кожевников А.А., Раскина К.В., Мартынова Е.Ю., и др. Кишечная микробиота: современные представления о видовом составе, функциях и методах исследования // РМЖ. — 2017. — Т. 25. — №17. — С. 1244-1247. [Kozhevnikov AA, Raskina KV, Martynova EY, et al. Kishechnaya mikrobiota: sovremennye predstavleniya o vidovom sostave, funktsiyakh i metodakh issledovaniya. RMZh. 2017;25(17):1244-1247. (In Russ.)]

6. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Кишечная микробиота и ожирение. Патогенетические взаимосвязи и пути нормализации кишечной микрофлоры // Терапевтический архив. — 2016. — Т. 88. — №9. — С. 135-142. [Drapkina OM, Korneeva ON. Gut microbiota and obesity: Pathogenetic relationships and ways to normalize the intestinal microflora. Ter Arkh. 2016;88(9):135-142. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/terarkh3016889135-142

7. Erejuwa OO, Sulaiman SA, Ab Wahab MS. Modulation of gut microbiota in the management of metabolic disorders: the prospects and challenges. Int J Mol Sci. 2014;15(3):4158-4188. doi: https://doi.org/10.3390/ijms15034158

8. who.int [интернет]. Ожирение и избыточный вес [доступ от 6.02.2018]. Доступ по ссылке http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight [Who.int [Internet]. Obesity and overweight [cited 16 Feb 2018]. Available from: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. (In Russ.)]

9. Hruby A, Hu FB. The Epidemiology of Obesity: A Big Picture. Pharmacoeconomics. 2015;33(7):673-689. doi: https://doi.org/10.1007/s40273-014-0243-x

10. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т. Ожирение и метаболический синдром: патофизиологическая роль кишечной микробиоты и потенциальные возможности альтернативной терапии // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. — 2017. — Т. 6. — №3. — С. 120-130. [Aytbaev KA, Murkamilov IT. Obesity and metabolic syndrome: pathophysiological role of gut microbiota and potential of the alternative therapy. Copmplex issues of cardiovascular diseases. 2017;6(3):120-130. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17802/2306-1278-2017-6-3-120-130

11. Захарова И.Н., Бережная И.В., Дмитриева Ю.А. Ожирение и кишечная микробиота // Медицинский совет. — 2017. — №19. — С. 139-141. [Zakharova IN, Berezhnaya IV, Dmitrieva YA. Obesity and intestinal microbiota. Meditsinskiy sovet. 2017;(19):139-141. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-139-141

12. Dahiya DK, Renuka, Puniya M, et al. Gut Microbiota Modulation and Its Relationship with Obesity Using Prebiotic Fibers and Probiotics: A Review. Front Microbiol. 2017;8:563. doi: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.00563

13. Woting A, Blaut M. The Intestinal Microbiota in Metabolic Disease. Nutrients. 2016;8(4):202. doi: https://doi.org/10.3390/nu8040202

14. Castaner O, Goday A, Park YM, et al. The Gut Microbiome Profile in Obesity: A Systematic Review. Int J Endocrinol. 2018;2018:4095789. doi: https://doi.org/10.1155/2018/4095789

15. Kuznetsova EE, Gorokhova VG, Bogorodskaya SL. The microbiota of intestine. The role in development of various pathologies. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2016;61(10):723-726

16. Щербакова М.Ю., Власова А.В., Роживанова Т.А. Роль микробиоты кишечника в развитии ожирения в возрастном аспекте // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — №2. — С. 11-16. [Shcherbakova MY, Vlasova AV, Rozhivanova TA. The role of the intestine microbiota in the development of obesity. Eksp Klin Gastroenterol. 2015;114(2):11-16. (In Russ.)]

17. Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, et al. Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol. 2014;28(8):1221-1238. doi: https://doi.org/10.1210/me.2014-1108

18. Knights D, Ward TL, McKinlay CE, et al. Rethinking «enterotypes». Cell Host Microbe. 2014;16(4):433-437. doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.09.013

19. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105-108. doi: https://doi.org/10.1126/science.1208344

20. Булатова Е.М., Богданова Н.М. Кишечная микрофлора – один из факторов формирования здоровья человека // Медицинский совет. — 2013. — №1-2. — С. 30-33. [Bulatova EM, Bogdanova NM. Intestinal microflora as a factor of human health. Meditsinskiy sovet. 2013;(1-2):30-33. (In Russ.)]

21. Finucane MM, Sharpton TJ, Laurent TJ, Pollard KS. A taxonomic signature of obesity in the microbiome? Getting to the guts of the matter. PLoS One. 2014;9(1):e84689. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084689

22. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-484. doi: https://doi.org/10.1038/nature07540

23. Harsch IA, Konturek PC. The Role of Gut Microbiota in Obesity and Type 2 and Type 1 Diabetes Mellitus: New Insights into «Old» Diseases. Med Sci (Basel). 2018;6(2). doi: https://doi.org/10.3390/medsci6020032

24. Tseng CH, Wu CY. The gut microbiome in obesity. J Formos Med Assoc. 2019;118 Suppl 1:S3-S9. doi: https://doi.org/10.1016/j.jfma.2018.07.009

25. Курмангулов А.А., Дороднева Е.Ф., Исакова Д.Н. Функциональная активность микробиоты кишечника при метаболическом синдроме // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — С. 16-19. [Kurmangulov AA, Dorodneva EF, Isakova DN. Functional activity of intestinal microbiota with metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2016;13(1):16-19. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/OMET2016116-19

26. de Clercq NC, Groen AK, Romijn JA, Nieuwdorp M. Gut Microbiota in Obesity and Undernutrition. Adv Nutr. 2016;7(6):1080-1089. doi: https://doi.org/10.3945/an.116.012914

27. Чаплин А.В., Ребриков Д.В., Болдырева М.Н. Микробиом человека // Вестник РГМУ. — 2017. — №2. — С. 5-13. [Chaplin AV, Rebrikov DV, Boldyreva MN. The human microbiome. Bulletin of RSMU. 2017;(2):5-13. (In Russ.)]

28. Medina DA, Pedreros JP, Turiel D, et al. Distinct patterns in the gut microbiota after surgical or medical therapy in obese patients. PeerJ. 2017;5:e3443. doi: https://doi.org/10.7717/peerj.3443

29. Olbers T, Bjorkman S, Lindroos A, et al. Body composition, dietary intake, and energy expenditure after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic vertical banded gastroplasty: a randomized clinical trial. Ann Surg. 2006;244(5):715-722. doi: https://doi.org/10.1097/01.sla.0000218085.25902.f8

30. Tremaroli V, Karlsson F, Werling M, et al. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab. 2015;22(2):228-238. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.009

31. Liou AP, Paziuk M, Luevano JM, Jr., et al. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med. 2013;5(178):178ra141. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005687

32. Ilhan ZE, DiBaise JK, Isern NG, et al. Distinctive microbiomes and metabolites linked with weight loss after gastric bypass, but not gastric banding. ISME J. 2017;11(9):2047-2058. doi: https://doi.org/10.1038/ismej.2017.71

33. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. — 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1S. — С. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, editors. Standards of specialized diabetes care. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM20171S8

34. Lv Y, Zhao X, Guo W, et al. The Relationship between Frequently Used Glucose-Lowering Agents and Gut Microbiota in Type 2 Diabetes Mellitus. J Diabetes Res. 2018;2018:1890978. doi: https://doi.org/10.1155/2018/1890978

35. Хачатурян Н.Э., Егшатян Л.В. Модуляция кишечной микробиоты метформином // Эффективная фармакотерапия. — 2017. — №43. — С. 20-29. [Khachaturyan NE, Egshatyan LV. Intestinal Microbiota Modulation by Metformin. Effektivnaya farmakoterapiya. 2017;(43):20-29. (In Russ.)]

36. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Многоплановые эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №3. — С. 210-219. [Ruyatkina LA, Ruyatkin DS. Multidimensional effects of metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2017;20(3):210-219. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM2003458-64

37. Lee H, Ko G. Effect of metformin on metabolic improvement and gut microbiota. Appl Environ Microbiol. 2014;80(19):5935-5943. doi: https://doi.org/10.1128/AEM.01357-14

38. Brunkwall L, Orho-Melander M. The gut microbiome as a target for prevention and treatment of hyperglycaemia in type 2 diabetes: from current human evidence to future possibilities. Diabetologia. 2017;60(6):943-951. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4278-3

39. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017;23(7):850-858. doi: https://doi.org/10.1038/nm.4345

40. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262-266. doi: https://doi.org/10.1038/nature15766

41. de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care. 2017;40(1):54-62. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1324

42. Olivares M, Neyrinck AM, Potgens SA, et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin impacts the gut microbiota and prevents disruption of intestinal homeostasis induced by a Western diet in mice. Diabetologia. 2018;61(8):1838-1848. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4647-6

43. Wang L, Li P, Tang Z, et al. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016;6:33251. doi: https://doi.org/10.1038/srep33251

44. Zhao L, Chen Y, Xia F, et al. A Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:233. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00233

45. Zhang Q, Xiao X, Li M, et al. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PLoS One. 2017;12(10):e0184735. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184735

46. Yan X, Feng B, Li P, et al. Microflora Disturbance during Progression of Glucose Intolerance and Effect of Sitagliptin: An Animal Study. J Diabetes Res. 2016;2016:2093171. doi: https://doi.org/10.1155/2016/2093171

47. Эндокринология: национальное руководство. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. [Dedov II, Mel’nichenko GA, editors. Endokrinologiya: natsional’noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. (In Russ.)]

48. Lee DM, Battson ML, Jarrell DK, et al. SGLT2 inhibition via dapagliflozin improves generalized vascular dysfunction and alters the gut microbiota in type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):62. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0708-x

49. Du F, Hinke SA, Cavanaugh C, et al. Potent Sodium/Glucose Cotransporter SGLT1/2 Dual Inhibition Improves Glycemic Control Without Marked Gastrointestinal Adaptation or Colonic Microbiota Changes in Rodents. J Pharmacol Exp Ther. 2018;365(3):676-687. doi: https://doi.org/10.1124/jpet.118.248575

50. Mishima E, Fukuda S, Kanemitsu Y, et al. Canagliflozin reduces plasma uremic toxins and alters the intestinal microbiota composition in a chronic kidney disease mouse model. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315(4):F824-F833. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00314.2017

51. Montandon SA, Jornayvaz FR. Effects of Antidiabetic Drugs on Gut Microbiota Composition. Genes (Basel). 2017;8(10). doi: https://doi.org/10.3390/genes8100250

52. Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729-739. doi: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12232

53. Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of Acarbose on the Gut Microbiota of Prediabetic Patients: A Randomized, Double-blind, Controlled Crossover Trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293-307. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-017-0226-y

54. Xu GD, Cai L, Ni YS, et al. Comparisons of Effects on Intestinal Short-Chain Fatty Acid Concentration after Exposure of Two Glycosidase Inhibitors in Mice. Biol Pharm Bull. 2018;41(7):1024-1033. doi: https://doi.org/10.1248/bpb.b17-00978

55. Kawamori R, Tajima N, Iwamoto Y, et al. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Lancet. 2009;373(9675):1607-1614. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(09)60222-1

56. Эндокринология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. — М.: Е-ното; 2018. [Dedov II, Mel’nichenko GA, editors. Endokrinologiya. Farmakoterapiya bez oshibok. Guidelines for doctors. Moscow: E-noto; 2018. (In Russ.)]

57. Whang A, Nagpal R, Yadav H. Bi-directional drug-microbiome interactions of anti-diabetics. EBioMedicine. 2019;39:591-602. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.11.046

58. Kyriachenko Y, Falalyeyeva T, Korotkyi O, et al. Crosstalk between gut microbiota and antidiabetic drug action. World J Diabetes. 2019;10(3):154-168. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v10.i3.154

59. He M, Shi B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: the role of probiotics and prebiotics. Cell Biosci. 2017;7:54. doi: https://doi.org/10.1186/s13578-017-0183-1

60. Шварц В, Ногаллер А. Ожирение и кишечная микрофлора // Врач. — 2014. — №10. — С. 39-43. [Shvarts V, Nogaller A. Obesity and enteric microflora. Vrach. 2014;(10):39-43. (In Russ.)]

61. Minami J, Iwabuchi N, Tanaka M, et al. Effects of Bifidobacterium breve B-3 on body fat reductions in pre-obese adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Biosci Microbiota Food Health. 2018;37(3):67-75. doi: https://doi.org/10.12938/bmfh.18-001

62. Barko PC, McMichael MA, Swanson KS, Williams DA. The Gastrointestinal Microbiome: A Review. J Vet Intern Med. 2018;32(1):9-25. doi: https://doi.org/10.1111/jvim.14875

63. Никонов Е.Л., Аксенов В.А. Трансплантация фекальной микробиоты или пробиотики? // Доказательная гастроэнтерология. — 2017. — Т. 6. — №3. — С. 19-25. [Nikonov EL, Aksenov VA. Transplantation of fecal microbiota or probiotics? Evidence-based gastroenterology. 2017;6(3):19-25. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/dokgastro20176319-25

64. Карпухин О.Ю., Хасанов Э.Р., Бикбов Б.Ш. Трансплантация фекальной микробиоты в современной клинической практике // Практическая медицина. — 2017. — №6. — С. 7-12. [Karpukhin OY, Khasanov ER, Bikbov BSh. Transplantation of fecal microbiota in modern clinical practice. Prakticheskaya meditsina. 2017;(6):7-12. (In Russ.)]

Лишний вес и ожирение, что поможет похудеть?

 

За последние десятилетия избыточная масса тела и ожирение настолько стали заметными в обществе, что любое упоминание о жировой ткани стало нести в себе негативный оттенок. Но в ограниченном объеме жировая ткань нужна нашему организму, так как выполняет множество полезных функций в нашем организме.

Функции жировой ткани

Самая основная функция жировой ткани – это обеспечение энергетического равновесия: в период переедания она запасает избыточное количество энергии, в период голода, напротив, служит источником питания. Жировая ткань выполняет защитную функцию, обеспечивает терморегуляцию в нашем организме, а также участвует в образовании женских половых гормонов (эстрогенов). Кроме того как показали исследования последних лет, жировые клетки являются еще и частью эндокринной системы. Вырабатывая гормоны-адипокины, они отвечают за поддержание нормальной массы тела, оптимального уровня холестерина и глюкозы.

Когда жировая ткань становится вредной?

Как только количество жира в организме становится избыточным, баланс выработки гормонов в жировых клетках нарушается, и они начинают работать «против» собственного организма, провоцируя развитие серьезных осложнений в дальнейшем.

Чем отличается лишний вес от ожирения?

«Лишний вес» – это скорее психологический термин, чем медицинский, его часто используют для обозначения количества килограммов, которое мешает человеку приблизиться к идеальному весу. Часто мнение людей о своем весе не отражает реальной ситуации. Ошибки возможны в обе стороны – люди с ожирением могут быть уверены, что у них нормальный вес, а те, кто «постоянно худеет», на самом деле могут иметь нормальный вес или даже его недостаток.

В медицине для оценки ожирения используют «индекс массы тела» (ИМТ), который вычисляется по формуле: вес (кг)/рост (м2). Для взрослых людей здоровый вес соответствует индексу массы тела в пределах от 18,5 до 25 кг/м2, при превышении 25 кг/м2 уже говорят о наличии избыточного веса, а когда этот показатель становится больше 30 кг/м2 – о развитии ожирения. Ожирение, в свою очередь, подразделяют на три степени: 1-я степень – ИМТ от 30 до 34,9; 2-я степень при ИМТ от 35 до 39,9 и 3-я степень, когда индекс массы тела становится более 40.

Почему ожирение хроническая болезнь?

Ожирение является хроническим заболеванием, проявляющееся избыточным накоплением массы тела за счет жировых отложений. Хроническим, т.е. неизлечимым, его считают потому, что со снижением веса жировая клетка не исчезает, а лишь уменьшается в размерах, дожидаясь «своего часа». Поэтому для поддержания стабильного веса требуется постоянный контроль потребляемых калорий.

В зависимости от распределения в организме жировой ткани выделяют два типа ожирения – центральный (по типу яблока), при котором жир скапливается преимущественно в области живота, и гиноидный (по типу груши) с преимущественным отложением жира в нижней части туловища. Разделение ожирения по типам является принципиальным, так как при гиноидном типе реже развиваются осложнения. При этом следует отметить, что при высоких степенях ожирения гиноидный тип превращается в центральный.

Может ли ожирение быть «здоровым»?

С распространением ожирения появилось понятие «метаболически  здорового» и «нездорового» ожирения. Исследователи выявили, что у части людей, несмотря на наличие ожирения, отсутствуют нарушения белкового, жирового и углеводного обменов. Однако люди с «метаболически здоровым» ожирением все-таки не совсем здоровы. Они более склонны к развитию депрессии, чаще болеют респираторными (бронхо-легочными) заболеваниями и заболеваниями суставов. Более того, если такой человек не старается нормализовать массу тела, то в большинстве случаев, с течением времени, его ожирение становится «метаболически нездоровым».

Чем опасно ожирение?

Наибольшую опасность представляет жир, откладывающийся в области живота вокруг внутренних органов (печени, селезенки, поджелудочной железы), так называемый висцеральный жир. Накопление висцерального жира формирует невосприимчивость клеток организма к действию инсулина – гормона, отвечающего за обмен глюкозы (сахара). Такое состояние называют инсулинорезистентностью. Развитие инсулинорезистентности в организме приводит к еще большему накоплению жира и нарушению усвоения глюкозы, которое замыкает порочный круг и увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа. А при накоплении жира в печени развивается неалкогольная  жировая болезнь , которая при прогрессировании заболевания может вызвать цирроз и рак печени.

Кроме того, увеличение объема висцерального жира связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также некоторых видов рака – колоректального, рака молочных желез.

Еще одним осложнением ожирения является скопление жира в скелетных мышцах, которое со временем приводит к уменьшению объема мышц и развитию саркопенического ожирения, проявляющееся мышечной слабостью.

То есть такая, казалось бы, эстетическая проблема как лишний вес, на самом деле создает серьезные и опасные проблемы для здоровья.

Причины ожирения

Ожирение может быть, как самостоятельным заболеванием, так и проявлением другого заболевания. Для того чтобы понимать, как успешно бороться с лишним весом, сначал необходимо найти причины, которые привели к его появлению.  Рассмотрим наиболее часто встречающиеся причины накопления избыточного веса.

Как калории становятся лишними?

Частое употреблении продуктов, содержащих насыщенные жиры животного происхождения, белую муку высшего сорта и рафинированный сахар, может незаметно для человека способствовать поступлению с пищей калорий, превышающих необходимое количество для жизнедеятельности организма. Кроме того, такие продукты обогащены специальными добавками и усилителями вкуса, вызывающие желание съесть их в большем количестве, чем необходимо для утоления голода, а это, в свою очередь, приводит к превышению дневной нормы калорий. 

Влияние наследственности и семейных традиций

Важный вклад в накопление излишнего веса вносит низкая скорость метаболизма (обмена веществ) в организме. Это индивидуальная характеристика, зависящая от функционирования эндокринной системы, особенностей телосложения, наследственности и болезней, вызывающих нарушение работы эндокринных органов. Под влиянием скорости обмена один человек может даже при избыточном поступлении калорий не полнеть, а другому для поддержки здорового веса необходимы значительные ограничения и усилия.

Генетическую предрасположенность к полноте имеют приблизительно 40% людей с ожирением. Не последнюю роль играют и пищевые привычки, связанные с семейными традициями. От того какими продуктами родители кормят детей, и как они это делают, зависит вероятность развития ожирения в будущем. Если родители перекармливают детей и используют сладости в виде награды, то у них формируются пищевые привычки, которые с течением времени могут вызвать появление избыточного веса.

Гиподинамия и лишний вес

Недостаток физической активности является определяющим фактором распространения избыточного веса и ожирения. Технический прогресс, особенно в последние десятилетия, вызвал значительное сокращение количества физического труда в процессе жизнедеятельности человека, как на работе, так и при выполнении домашних дел. Транспорт, компьютеры, оборудование повысили эффективность человеческой деятельности, но привели к снижению физической нагрузки и энергетических затрат.

Как связаны стрессы и лишний вес?

Современный человек подвержен большому количеству стрессов и находится в постоянном нервном напряжении. Такое состояние вызывает выброс чрезмерного количества гормона стресса кортизола, который усиливает стремление нашего организма к калорийной пище, богатой жирами и легкоусвояемыми углеводами. Поэтому для снятия нервного напряжения люди едят вкусную пищу, чаще сладости, которые дают ощущение кратковременного прилива энергии и повышают настроение.

Это обусловлено избыточным поступлением углеводов, вызывающих повышение уровня сахара в крови и усиленный выброс инсулина для поступления глюкозы в клетки. Быстрое поступление большого количества глюкозы вызывает энергетический подъем. Избыток глюкозы также приводит к увеличению всасывания аминокислот, и в частности триптофана, из которого в организме производится гормон удовольствия – серотонин, повышающий настроение и снимающий нервное напряжение. 

Со временем употребление сладостей становится привычкой и не зависит от ситуации, у человека формируется потребность употреблять вкусные и сладкие продукты для поддержки хорошего настроения и уровня энергии. Постепенно под влиянием стрессов формируется пищевая зависимость от сладкого, сродни наркотической. 

Без сладостей снижается настроение и активность, как физическая, так и умственная. А постоянное переедание приводит к появлению лишнего веса.

Невнимание к процессу еды

Многие люди перегружены делами, информацией и испытывают постоянную нехватку времени, поэтому практикуют совмещение сразу нескольких занятий. Время приема пищи часто используют для получения информации или проведения бесед и переговоров. При этом самому приему пищи уделяется мало внимания, что приводит к перееданию, так как для получения чувства насыщения в таких условиях требуется гораздо больший объем пищи.

Повышение риска развития ожирения с возрастом

Склонность к увеличению массы тела прогрессирует с возрастом. У большинства населения с 40 до 70 лет наблюдается тенденция к появлению избыточной массы тела. Такую предрасположенность ученые соотносят с «возрастными» гормональными изменениями – одни считают, что это связано со снижением выработки половых гормонов (у женщин – эстрогенов, у мужчин – тестостерона), другие – со снижением выработки гормона роста. 

Ожирение, развивающееся после 40 лет, имеет свои особенности – и у мужчин, и у женщин жир начинает скапливаться преимущественно в области живота, при этом запасы подкожного жира становятся значительно меньше. Это требует изменения подхода к оценке риска развития инсулинорезистентности. Вместо расчета индекса массы тела, который может быть идеальным, используют измерение объема талии. Значительное превышение нормы объема талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин) соответствует высокому риску развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.

Влияние микрофлоры кишечника

В результате научных исследований было выявлено, что микрофлора кишечника – бактерии и другие микроорганизмы, живущие в нем, участвуют в извлечении калорий из пищи и регулируют отложение жира в жировой ткани. Микрофлора влияет на выработку в кишечнике гормонов, регулирующих чувство насыщения. Поэтому неблагоприятное изменение состава кишечной микрофлоры (дисбактериоз) может способствовать повышению аппетита у человека и увеличению потребляемой пищи. Другое негативное следствие дисбактериоза кишечника – это активация воспалительных процессов, усугубляющих развитие инсулинорезистентности, стимулирующей накопление избыточного веса.

Нарушения эндокринной системы и ожирение 

Эндокринная система играет главную роль в регуляции всех видов обмена, включая обмен жиров. Она руководит хранением и извлечением при необходимости запасов «топлива», попадающего в организм. Поэтому при нарушении баланса гормонов неизбежно нарушается ход обменных процессов.

Обменом веществ в нашем организме управляют гормоны, вырабатываемые гипофизом, щитовидной железой, половыми железами, надпочечниками, поджелудочной железой, жировыми клетками, а также желудочно-кишечным трактом.

В зависимости от вида нарушения эндокринной системы выделяют несколько форм ожирения, связанных с ним: 

  • гипотироидное, вызывается недостатком гормонов щитовидной железы;
  • гипоовариальное, связано с нарушением функции половых желез;
  • вызванное заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы;
  • возникшее при заболеваниях надпочечников;
  • при эндокринных опухолях поджелудочной железы
  • при недостаточной выработке лептина.

Если ожирение обусловлено нарушением функций эндокринной системы, малокалорийные диеты и дополнительная физическая активность не принесут ощутимого эффекта. Когда ожирение сочетается с эндокринным заболеванием, нарушение баланса гормонов не позволит добиться заметного снижения массы тела. Попытки похудения и промедление с началом лечения могут вызвать значительное ухудшение состояния здоровья. Поэтому при наличии избыточного веса очень важно выявить вызывающее его заболевание на более раннем этапе.

Чтобы исключить эндокринные причины ожирения необходимо посетить эндокринолога и пройти обследование. Для сохранения здоровья сделать это лучше до того, как начинать худеть под руководством диетолога или самостоятельно.

Почему диеты не помогают избавиться от лишнего веса?

Избыточный вес негативно воспринимается в обществе и является фактором, снижающим качество жизни и вредящим здоровью. Но, стремясь похудеть, люди с излишним весом считают, что если ограничить количество съедаемой пищи, то можно быстро и навсегда с ним расстаться! Часто надежда не совпадает с реальностью, и диета не оправдывает ожиданий. Если диеты не помогают похудеть, то это возможно признак того, что полнота, связанна не только с избыточным поступлением калорий, но и с болезнью, которая вызывает нарушение обменных процессов.

Что поможет похудеть?

Выявление и устранение причины избыточного веса является самым надежным средством для похудения. Поэтому перед началом борьбы с избыточным весом, важно выяснить, чем вызвано его накопление, а затем обратиться к профильному специалисту:

  1. Диетолог поможет, когда у человека нет понимания о сбалансированном полноценном питании, и о том какие продукты и в каком количестве в него входят, а также о правильном распределении продуктов в течение дня. 
  2. Психологи и психотерапевты участвуют в лечении переедания, связанного с нарушением пищевого поведения.
  3. Консультация эндокринолога необходима при подозрении на ожирение, вызванное нарушением обменных процессов и наличием различных гормональных нарушений.
  4. Консультация бариатрического хирурга потребуется, когда терапевтические способы снижения массы тела не эффективны.

Для успешного похудения важно установить правильный диагноз, при необходимости начать лечение болезней, способствующих набору веса, и подобрать рацион, который будет соответствовать реальному расходованию калорий.

Чтобы выявить основные эндокринные причины, способствующие появлению избыточного веса, воспользуйтесь диагностической программой «Check-up Причины лишнего веса», разработанной врачами ГЦ Эксперт. Также в ГЦ Эксперт вы можете получить консультацию специалистов по лечению ожирения – диетолога, эндокринолога, психолога и бариатрического хирурга. Запись по тел. +7 (812) 426-33-88.

Кишечно-мозговая ось, микрофлора кишечника и их связь с развитием ожирения

Авторы:
Edward S. Bliss, Eliza Whiteside

Ожирение – ​это глобальная эпидемия, представляющая значительную социоэкономическую проблему для систем здравоохранения. Она особенно актуальна в таких странах, как Австралия, США, Великобритания и Канада. Ожирение развивается вследствие нарушения баланса между потребляемой и расходуемой энергией, когда объем потребляемой энергии превышает объем расходуемой. Современные неинвазивные методы лечения в борьбе с ожирением малоэффективны, демонстрируя, что это более многогранное и комплексное состояние, чем считали раньше. Это привело к увеличению количества исследований энергетического гомеостаза и к открытию системы двунаправленной связи, известной как кишечно-мозговая ось.

Кишечно-мозговая ось включает в себя различные нейрогуморальные компоненты, которые позволяют кишечнику и мозгу поддерживать связь друг с другом. Эту связь обеспечивают локальные паракринные и/или эндокринные механизмы, включающие множество гастроинтестинальных пептидов, продуцируемых эндокринными клетками кишечника. Среди этих пептидов – ​глюкагоноподобный пептид‑1, холецистокинин, пептид YY, панкреатический полипептид и оксинтомодулин. Нервная система (в частности, энтеральная нервная система и блуждающий нерв) тоже участвует в передаче информации по кишечно-мозговой оси. Выявляют доказательства того, что кишечная микрофлора (комплексная экосистема, находящаяся в желудочно-­кишечном тракте) может влиять на массу тела посредством взаимосвязанных механизмов (накопления энергии, передачи сигнала короткоцепочечными жирными кислотами, изменения поведения хозяина, контроля его насыщения и модулирования воспалительного ответа).

В этом обзоре рассмотрим кишечно-мозговую ось, микрофлору кишечника, связь между этими элементами и роль, которую каждый из них играет в активации и регулировании энергетического обмена и развитии ожирения.

Ожирение: растущая проблема

Ожирение – ​это одна из самых быстро­распространяющихся эпидемий, представляющих проблему для зарубежных систем здравоохранения, в особенности развитых стран – ​Австралии, США, Вели­ко­британии и Канады. В 1970-е годы избыточная масса тела и ожирение не были распространены, и менее 15% ­австралийцев входили в эти категории (Hayes et al., 2017). К 1995 году доля лиц с избыточной массой тела и ожирением увеличилась приблизительно до 20% (Tolhurst et al., 2016; Hayes et al., 2017). Сейчас Австралия находится на первом месте в мире по распространенности избыточной массы тела и ожирения: 63,4% взрослых и 29,5% детей и подростков до 17 лет имеют избыточную массу тела (Grima, Dixon, 2013; Tolhurst et al., 2016). 44,5% взрослых и 70,1-91,7% лиц до 17 лет не имеют необходимого минимума ежедневной физической активности и примерно 40% ежедневно употребляют фаст-фуд. Такая избыточно калорийная диета, богатая ­насыщенными жирами, трансжирами и простыми углеводами, получила название западной (Tolhurst еt al., 2016).

Причиной ожирения является отложение жиров из-за дисбаланса между потреблением пищи и расходом энергии, когда потребление пищи превышает энерго­затраты. Исходя из этого упрощенного определения, ожирение – ​это следствие сложного комплекса генетических, диетических, социоэкономических, психологических и экологических факторов. Такое определение упрощает понимание ожирения и борьбу с ним как комплексным заболеванием (Moran, Shanahan, 2014; Bauer et al., 2016).

При ожирении наблюдается увеличение количества жировой ткани, развитие неспецифического воспаления, дисбак­териоза и гормонального дисбаланса, ­по­вышение нейрогенного тонуса (Buh­mann et al., 2014; Moran, Shanahan, 2014; Bauer et al., 2016). Эти факторы приводят к развитию коморбидной патологии (табл. 1), которая в свою очередь увеличивает ­частоту летальных исходов. Факторы, способствующие развитию ожирения, а также связанные с ними расходы (превышающие 8 млрд долларов США в год только в Австралии) и неэффективность неинвазивных методов лечения ожирения привели к увеличению числа исследований, направленных на улучшение подходов к снижению массы тела (Grima, Dixon, 2013; Buhmann et al., 2014). В настоящее время бариатрические операции, такие как желудочное шунтирование Roux-en-Y, лапароскопическая рукавная гастрэктомия и лапароскопическое бандажирование желудка, являются наиболее эффективными методами увеличения и поддержания потери массы тела в долгосрочной перспективе. Тем не менее причина успеха бариатрических операций пока не ясна. Предпо­лагается, что ключом к пониманию этого явления могут стать изменения в сис­темной и локальной концентрациях ­пептидов, продуцируемых кишечником, изменение ответа в местах их действия, а также изменения функционирования блуждающего нерва и, соответственно, в сигналах, поступающих в головной мозг (Santo et al., 2016; Yavuz et al., 2017). Эта идея легла в основу большого числа исследований о взаимодействии между центральной нервной системой (ЦНС), желудочно-кишечным трактом (ЖКТ; а с недавних пор ​и микрофлорой кишечника) и энергетическим гомеостазом. В этом обзоре внимание сосредо­точено на исследовании связи между ­компонентами оси «кишечник – ​мозг – ​микрофлора», а также роли, которую каждое из звеньев оси играет и в активации, и в регуляции энергетического обмена, приводя к развитию ожирения.

ЦНС, в частности головной мозг, выполняет сложную функцию анализа непрерывного потока информации об энергетическом состоянии организма, которую поставляют нервы и химические вещества. Эта информация используется для запуска подходящей для поддержания гомеостаза реакции. Сигналы варьируют, и ответы на них изменяются в зависимости от типа потребляемой пищи. Хотя сначала пища попадает в полость рта, где вступает во взаимодействие с оральной микрофлорой, ЖКТ остается основным местом сбора и переваривания пищи. Поэтому кишечник является ответственным за генерацию большинства сигналов, идущих в ЦНС, о содержании и объеме поглощенной пищи. Таким образом формируется сложная система двунаправленной связи, которую называют кишечно-мозговой осью (Bauer et al., 2016; Gribble, Reimann, 2016).

Кишечно-мозговая ось: связь кишечника и мозга

Кишечно-мозговая ось – ​это комплексная нейрогуморальная связующая система, необходимая для поддержания метаболического гомеостаза. Ее элементами являются ЦНС, энтеральная нервная система (ЭНС), вегетативная нервная система (ВНС) и относящиеся к ней симпатические и парасимпатические ветви, нейроэндокринная и иммунная системы, а также кишечная микрофлора (Grenham et al., 2011). Связь между компонентами оси осуществляется посредством преобразования сенсорной информации в нейронные, гормональные и иммунные сигналы, передающиеся от ЦНС к кишечнику и обратно (Mayer et al., 2015). Хотя выявляют все больше доказательств того, что изменения иммунной системы в кишечнике влияют на энергетический гомеостаз, большинство признанных эффектов оси является следствием работы нейронных и гормональных сигналов в кишечнике, так как ЖКТ обладает более чем 500 млн нейронов и может продуцировать большое количество гормонов (Monje, 2017). Из-за высокой иннервации ЖКТ питательные вещества перед всасыванием могут способствовать отправке в ЦНС сигналов об их калорийности и содержании макронутриентов через специфические сенсорные механизмы, расположенные по всему ЖКТ (Hamr et al., 2015). Эти сигналы в дальнейшим передаются в разные области головного мозга, такие как ствол мозга и гипоталамус. Более высокая обработка сигналов в этих центрах позже инициирует ряд реакций, которые приводят как к острым, так и к хроническим изменениям в потреблении и расходе энергии. Это позволяет поддерживать метаболи­ческий гомеостаз до и после приема пищи (Buhmann et al., 2014).

Гормоны кишечника высвобождаются из эндокринных клеток кишечника (ЭКК). Они инициируют большинство сигналов внутри кишечно-мозговой оси в ответ на воздействие питательных веществ перед их всасыванием. Эти клетки находятся в эпителии ЖКТ, и апикальные мембраны многих из них покрыты микроворсинками, непосредственно контактирующими с содержимым просвета ЖКТ (Gribble, Reimann, 2016). Схема работы ЭКК представлена на рисунке 1.

Переваривание и всасывание в основном происходят в желудке и тонком кишечнике, поэтому эти органы высокоиннервированы: они являются первичными участками, ответственными за определение содержания питательных веществ в поступающем пищевом комке. За иннервацию этих органов отвечают блуждаю­щий и внутренностные нервы (Bauer et al., 2016). Здесь количество афферентных волокон превосходит количество эфферентных волокон, что указывает на фундаментальную роль нейронной передачи сигналов от кишечника в мозг (Prechtl, Powley, 1990; Berthoud et al., 1995). Волокна блуждающего нерва подходят к собственным пластинкам кишечных ворсинок, имеют окончания на базолатеральной мембране эндокринных клеток кишечника и экспрессируют рецепторы к гормонам кишечника, таким как грелин, лептин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид‑1 (GLP1) и пептид YY (PYY). Активация рецептора приводит к после­дующей нейронной активации (Dockray, 2013). Кроме того, нейроны ЭНС, обла­дающие рецепторами для разных гастроинтестинальных гормонов, могут косвенно активировать волокна блуждающего и внутренностных нервов (Almato et al., 2010; Richards et al., 2014). В то время как ЭНС контролирует кишечную функцию локально через рефлекторные действия, нельзя не отметить ее роль в передаче сигналов о питательных веществах афферентным волокнам блуждающего нерва, что способствует работе кишечно-­мозговой оси (Costa et al., 2000; Sayegh et al., 2004). Нейроны ЭНС расположены проксимально как относительно ЭКК, так и относительно окончаний афферентных нервов; они стимулируются введением питательных веществ в кишечник и активируют афферентные волокна блуждающего нер­ва в кишечнике (Sayegh et al., 2004; Ritter, 2011). Хотя точный механизм работы ЭНС не выяснен, а мнение о том, что ЭНС работает независимо от ЦНС, все еще превалирует, согласно результатам этих исследований очевидно, что нейронный сигнал в кишечно-мозговой оси возникает из-за гормональной секреции кишечника, вызванной поступлением питательных веществ.

При приеме пищи сенсорная информация поступает по афферентным волокнам блуждающего нерва и/или соматосенсорной системе в ядро одиночного пути (nucleus tractus solitarii – ​NTS). Так, афферентные волокна блуждающего нерва сходятся в NTS дорсального вагального комплекса внутри ствола мозга, а соматосенсорные афферентные волокна образуют синапсы с нейронами пограничной зоны заднего рога спинного мозга, которые затем проецируются в NTS (Zittel et al., 1994; Schwartz et al., 2000). NTS, в свою очередь, собирает и доставляет сигналы из ЖКТ в гипоталамус (Craig, 1996; Schwartz et al., 2000). При использовании c-Fos-a-маркера, выявляющего повышенную активность нейронов (Zittel et al., 1994), был обнаружен рост его экспрессии в NTS во время всасывания пищи в ЖКТ. В то же время введение высокой дозы нейротоксина капсаицина уменьшало экспрессию c-Fos-a-маркера и блокировало связь кишечника с мозгом через блуждающий нерв (Moennikes et al., 1997). Кроме того, в исследовании Campos и соавт. (2013) утверждалось, что нейроны NТС стимулировались афферентными волокнами блуждающего нерва путем активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецеп­торы) в афферентных окончаниях. Впослед­ствии это приводило к высвобождению нейромедиаторов путем фосфорилирования внеклеточных сигнальных киназ 1/2 и синапсина 1. Babic и соавт. (2009) установили, что другие нейроны NTC активируются через афферентные волокна блуждающего нерва, стимули­рующие про­опио­мелано­кор­тиновые (ПОМК) и катехоламинергические нейроны. Считалось, что эти нейроны NTC участвуют в сообщении о насыщении через сигнальные меланокортиновые рецепторы внутри гипоталамуса (рис. 2). Интересно, что недостаточность меланокортинового рецептора 4 типа способствует развитию ожирения (Farooqi et al., 2003). Более углубленные исследования механизмов взаимодействий различных рецепторов и нейронов могут привести к более точному пониманию того, как нейроны NTC способствуют энергетическому гомеостазу. Кроме того, выявление сти­муляции ПОМК и катехоламинергических нейронов через волокна блуждающего нер­ва, а также наличия NMDA-рецепторов в NTS может помочь понять связь между потреблением пищи и модификациями ­поведения, учитывая то, что эти нейроны высвобождают нейромедиаторы, ассоциированные с возбуждением, мотивацией и эмоциями (например, дофамин).

Нейроны NTS заканчиваются в нескольких более высоких центрах головного мозга, включая систему меланокортина, в которую входит гипоталамус (Suzuki et al., 2012). Гипоталамус выполняет фундаментальную роль интеграции периферических гуморальных сигналов, которые передают информацию о потреблении питательных веществ и энергозатратах, а также информацию из NТS и других областей мозга (Bauer et al., 2016). Особую роль в пищевом поведении играют дугообразное, паравентрикулярное, вентромедиальное и дорсомедиальные ядра гипоталамуса, а также латеральный отдел гипоталамуса (Сone et al., 2001; Suzuki et al., 2012). Эти зоны объединены сетью, регулирующей энергетический гомеостаз. Большинство исследований было сосредоточено на изучении дуго­образного ядра и его участия в поддержании энергетического гомеостаза (Suzuki et al., 2012; Buhmann et al., 2014). Следова­тельно, необходимо изучение роли остальных зон гипоталамуса в пищевом поведении и регулировании энергетичес­кого гомео­стаза. Впрочем, ясно, что чувствительность к питательным веществам появляется в ЖКТ и вызывает множество нейронных и/или гуморальных ответов, которые вносят основной вклад в работу кишечно-­мозговой оси, участвующей в регуляции энергетического баланса.

Дугообразное ядро отвечает на периферические и центральные сигналы об аппетите через тщательно регулируемое выделение нейромедиаторов из двух групп нейронов: ПОМК и нейронов, ­связанных с агутиподобным (AgRP) пептидом. AgRP-нейроны, расположенные в медиальной части дугообразного ядра, выбрасывают ингибирующие нейромедиаторы – ​AgRP и нейропептид Y (NPY; Сone et al., 2001; Suzuki et al., 2012). Эти нейромедиаторы стимулируют голод и аппетит, а также уменьшают расход энергии. Это увеличивает потребление пищи и способствует набору массы тела (Dryden et al., 1995; Ollmann et al., 1997; Enriori et al., 2007). ПОМК-нейроны в латеральной части дугообразного ядра выбрасывают проопиомеланокортин, который стимулирует выделение альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH) и СART (cocaine-amphetamine-regulated transcript)-пептида (Suzuki et al., 2012). Эти нейромедиаторы являются антагонистами AgRP и NPY, уменьшают аппетит и ощущение голода, что снижает пот­ребление пищи, а также стимулируют увеличение расхода энергии. Все эти факторы способствуют потере массы тела (Cowley et al., 2001; Nakhate et al., 2011). Энергетический гомеостаз зависит от сбалансированной работы этих двух групп нейронов.

Регуляторные механизмы гипоталамуса усложняются за счет того, что на дугообразное ядро напрямую влияют гастроинтестинальные гормоны, количество которых увеличивается после приема пищи (van der Kooy, 1984). Дугообразное ядро и NТS находятся в зоне мозга, где гематоэнцефалический барьер проницаем. Эта зона называется самым задним полем (area postrema – ​AP). Повреждение АP и ваготомия уменьшают действие гастроинтестинальных гормонов. Это свидетельствует о том, что высвобождение этих гормонов в системный кровоток ­напрямую влияет на указанную зону (van der Kooy, 1984; Date et al., 2002).

Гастроинтестинальные гормоны и роль кишечно-мозговой оси в энергетическом гомеостазе

Рассмотрев связи с ЦНС, проанализируем роль желудка в потреблении питательных веществ. Желудок – ​один из первых органов, откуда поступают сигналы в меланокортиновую систему. Когда пищевой комок попадает в ЖКТ, желудок растягивается, сигнализируя мозгу о необходимости прекращения приема пищи. Поступление пищи из желудка в двенадцатиперстную кишку ­происходит при расслаблении пилорического сфинктера. Как только питательные вещества попадают в двенадцатиперстную кишку, скорость опорожнения желудка уменьшается, что увеличивает его растяжение и ограничивает количество потребляемой пищи.

Скорость опорожнения желудка снижается при активации блуждающего нер­ва и высвобождении гормонов кишечника, таких как холецистокинин (CCK), PYY и GLP1 (Cooke, Clark, 1976; Talsania et al., 2005; Suzuki et al., 2012). Этот механизм обратной связи был продемонстрирован в исследовании Davis и Smith (1990), которые установили, что потребление пищи при повторном кормлении у крыс уменьшается в течение 6 мин после первого кормления, предотвращая переедание. Phillips и ­Powley (1996) продемонстрировали на крысах, использyя физиологический раствор вместо пищевых продуктов, что именно растяжение желудка, а не содержание питательных веществ в пищевом комке, вызывает сигнал обратной связи, прекращающий чрезмерное потребление, и что для его развития требуется менее чем 3 мин. Эти исследования показывают, что иннер­вирующие желудок нейроны экс­прес­сируют механорецепторы, которые ­активируются растяжением желудка, ­способствуют передаче ограниченной информации в мозг и участвуют в регулировании питания и долгосрочного энергетического гомеостаза (Bauer et al., 2016). Поступают также новые данные о содержании в желудке вкусовых рецепторов. Они могут противоречить результатам предыдущих исследований о природе сенсорной информации, транслируемой в ЦНС, и о том, как ЦНС интегрирует эту информацию и передает ее остальной части кишечника (Young et al., 2009; Depo­ortere, 2014). Классические иссле­дования, впрочем, демонстрируют, что ложный прием пищи (процесс, при котором пищевые продукты, поступающие в желудок, не попадают в тонкую кишку, а сразу в толстую кишку или удаляются непосредственно из желудка) замедляется с помощью инфузии кишечного питательного вещества. Тем самым дока­зывается, что питательные вещества в кишечнике могут подавлять потреб­ление пищи независимо от опорожнения желудка и передачи информации на ­кишечно-мозговую ось с помощью нейрогуморальных механизмов (Gibbs et al., 1981; Reidel­berger et al., 1983).

Далее рассмотрим роль гормонов ки­шечника в качестве контролеров при­ема пищи в отношении энергетичес­кого ­гомеостаза (табл. 2; Sakata, Sakai, 2010; Dimitriadis et al., 2011; Jones et al., 2012; Pan et al., 2014).

Холецистокинин

ССК – ​желудочно-кишечный гормон, связь которого с контролем аппетита установлена первой. Он секретируется эндокринными клетками в двенадцатиперстной и тощей кишке после приема пищи (Gibbs et al., 1973). Высвобождение CCK стимулируется потреблением жиров и белков, а его концентрация увеличивается в течение 15 мин после приема пищи (Lieverse et al., 1995; Buhmann et al., 2014). CCK имеет короткий период полураспада (в течение нескольких минут) и, следовательно, – ​ограниченное время воздействия на рецепторы CCK‑1 и CCK‑2, расположенные в тканях ЖКТ и ЦНС, например, в блуждающем нерве, NTS и гипоталамусе (Buhmann et al., 2014; Lo et al., 2014). CCK увеличивает моторику ЖКТ и желчного пузыря и их секрецию в дополнение к тому, что играет значительную роль в инициации контроля кишечно-мозговой осью потребления пищи, расхода энергии и использования глюкозы (Cheung et al., 2009; Suzuki et al., 2012). Периферическое введение CCK в ходе исследований на животных показывает его дозозависимый эффект относительно регуляции потребления пищи. Введение антагонистов рецепторов CCK‑1 в сочетании с потреблением жирных кислот и белков препятствует стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва в тонкой кишке и регуляторному влиянию CCK на потребление пищи (Calin­gasan et al., 1992; Cox et al., 1996; Duca, Yue, 2014). Следовательно, CCK является специфическим медиатором насыщения жирами и белками. Дозы CCK, повторно попадающие в общий кровоток, и спонтанное всасывание CCK во время еды уменьшают количество потребляемой пищи. Впрочем, со временем толерантность организма к CCK повышается, а количество и частота приема пищи увеличиваются (Kopin et al., 1999; Buhmann et al., 2014). Этот десенсибилизирующий эффект может объяснить неудачные попытки использовать CCK-производные гормоны, такие как GI 181771X, для уменьшения массы тела (Castillo et al., 2004; Kim et al., 2011).

ССК оказывает влияние на обмен глюкозы – ​он увеличивает активацию блуж­даю­щего нерва, который, в свою очередь, индуцирует NDMA-нейроны NTS для проведения сигналов в печень для снижения глюконеогенеза (Rasmus­sen et al., 2012).

Глюкагоноподобный пептид‑1

GLP1 представляет собой нейропептид, продуцируемый преимущественно эндокринными клетками подвздошной и толстой кишки в ответ на потребление углеводов, липидов и/или белков (Elliott et al., 1993; Adam, Westerterp-Plantenga, 2005). Он синтезируется посредством посттрансляционного процессинга препроглюкагона в ЦНС и ЖКТ, а затем активирует рецепторы GLP1 (тип GPCR, экспрессируемый в ЦНС, ЖКТ и поджелудочной железе; Larsen et al., 1997; Yamato et al., 1997). Введение GLP1 стимулирует центры сытости в мозге, в частности дугообразные, паравентрикулярные ядра, NTS и AP, для уменьшения ощущения голода (Larsen et al., 1997; Abbott et al., 2005). Следовательно, GLP1 считается ключевым фактором, приводящим к насыщению. Он синтезируется и высвобождается в течение 15 мин после приема пищи. Это представляет особый интерес, если учитывать то, что кишечные L-клетки (эндокринные клетки, которые его выделяют) расположены дистально в подвздошной кишке (Elliott et al., 1993; Bauer et al., 2016).
GLP1 является мощным инкретином (гормоном, регулирующим уровень глюкозы в крови), который стимулирует рецептор GLP1 панкреатических β-клеток для высвобождения инсулина (Buhmann et al., 2014). Кроме того, повышенный уровень GLP1 увеличивает экспрессию гена фактора 1 промотора инсулина β-клеток поджелудочной железы, способствует их развитию и препятствует их апоптозу. В свою очередь, это активизирует процессы утилизации глюкозы в организме (Villanueva-Penacarrillo et al., 2001; Suzuki et al., 2012). Наконец, GLP1 уменьшает скорость опорожнения желудка в двенадцатиперстную кишку и препятствует секреции желудочного сока, что, в свою очередь, увеличивает желудочное растяжение, ограничивает чрезмерное потребление пищи, усиливает насыщение и оказывает положительное влияние на энергетический гомеостаз (Edwards et al., 1999).

Хотя GLP1 обеспечивает мощный эффект, его действие непродолжительно, поскольку GLP1 уязвим для быстрой деградации и инактивации посредством катализа дипептидилпептидазой IV (Deacon et al., 1995; Holst, 2007). Только 10% GLP1 из кишечника достигает системного кровообращения. Это указывает на то, что он передает свои эффекты паракринным образом (Vilsboll et al., 2003; Holst, 2007; Kuhre et al., 2015).

Пептид YY3-36

PYY – ​небольшой пептид, принадлежащий к семейству панкреатических пептидов, и, подобно GLP1, секретируемый кишечными L-клетками после приема пищи (Batterham et al., 2002, 2006). Он выделяется в ответ на выявление кишечником поступивших питательных веществ в объеме, соответствующем количеству потребляемой энергии (Oesch et al., 2006). PYY секретируется через 15 мин после приема пищи. По механизмам чувствительности к пище, находящейся в двенадцатиперстной кишке, регулирования активности блуждающего нерва и химических реакций он сходен с GLP1 (Fu-Cheng et al., 1997). В отличие от CCK и GLP1, концентрации которых быстро снижаются, уровень PYY остается по­вышенным в течение нескольких часов после еды (Batterham et al., 2003a). Сле­довательно, эффекты PYY могут быть пролонгированы и более выражены по сравнению с таковыми CCK и GLP1.

PYY присутствует на всем протяжении ЖКТ – от пищевода до прямой кишки (Adrian et al., 1985). PYY связывается с рецептором Y2 и уменьшает потребление пищи. Кроме того, PYY вызывает активацию нейронов NTS и ПOMК в дугооб­разном ядре и при периферическом, и при центральном введении, что указывает на наличие рецепторов Y2 в блуждающем нерве, NTS и дугообразном ядре (Batterham et al., 2002, 2006; Koda et al., 2005; le Roux et al., 2006). PYY оказывает свое действие, ингибируя нейроны NPY в дугообразном ядре. Поскольку эти ­нейроны в изобилии экспрессируют ­Y2-рецеп­торы, их активация препятствует действию повышающего аппетит NPY (Dryden et al., 1995; Broberger et al., 1997). Таким образом, PYY может играть ключевую роль в энергетическом гомеостазе, эндокринно регулируя потребление пищи и подавляя переедание посредством активации нейронов ПОМК и ингибирования NPY в меланокортиновой системе (Bauer et al., 2016). Кроме того, результаты некоторых исследований свидетельствуют, что пациенты с ожирением имеют более низкую концентрацию PYY после приема пищи. В других исследованиях было высказано предположение о большой разнице концентрации PYY натощак у лиц с нормальной массой тела и с ожирением (Batterham et al., 2003a; Korner et al., 2005; Stock et al., 2005). Увеличенные концентрации PYY, кроме длительной потери аппетита, связаны с желудочно-кишечными заболеваниями (воспалительные заболевания кишечника и хронический деструктивный панкреатит; (El-Salhy et al., 2013). Кроме того, устойчивые концентрации PYY и CCK у пожилых лиц сопровождаются задержкой опорожнения желудка и сниженной сократимостью желчного пузыря (Di Francesco et al., 2005; Buhmann et al., 2014). Механизм, лежащий в основе этого явления, остается неясным.

Панкреатический полипептид (РР) относится к семейству панкреатических пептидов и секретируется специализированными F-клетками в островках Лангерганса (Khandekar et al., 2015). Его выделение, как и PYY, пропорционально потреблению калорий – ​продукты с высоким содержанием жира стимулируют секрецию РР (Guyenet, Schwartz, 2012). Он выделяется системно до и во время приема пищи, механизм секреции сходен с таковыми GLP1 и PYY в связи с чувствительностью к пище в двенадцатиперстной кишке, химическим реакциям и активации волокон блуждающего нерва (Schwartz et al., 1978; Khandekar et al., 2015). Было продемонстрировано, что высокая концентрация РР поддерживается вплоть до 6 ч после приема пищи, что предполагает наличие эндокринного действия (Adrian et al., 1976). Кроме того, РР выделяется в толстой и прямой кишке быка, где он действует как гормон внешней секреции (Pyarokhil et al., 2012). Наличие этой функции у человека, впрочем, не было подтверждено.

PP действует на рецептор Y4 в AP, NTS и дугообразном ядре, одновременно индуцируя расслабление желчного пузыря и ингибируя секрецию поджелудочной железы. Поскольку он действует как антагонист CCK, его работа приводит к задержке опорожнения желудка, что приводит к быстрому насыщению и умень­шению потребления пищи (Parker, Herzog, 1999; Balasubramaniam et al., 2006; Lin et al., 2009). Роль PP в подавлении аппе­тита доказана результатами исследований, демонстрирующими различие концентраций РР у лиц в анорексическом состоянии и состоянии ожирения, когда концентрация увеличивается и уменьшается соответственно (Batterham et al., 2003b). Хотя РР является мощным ингибитором аппетита, в исследованиях, проведенных Clark и соавт. (1984), было показано, что центральное введение РР стимулировало аппетит и приводило к увеличению потребления пищи. Дан­ные по этому вопросу противоречивы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы опре­делить направления воздействия РР на аппетит. Более того, по данным исследований, у пациентов с синдромом Прадера – ​Вилли и ожирением уровень PP после приема пищи был снижен по сравнению с таковым у здоровых лиц контрольной группы. Внутривенное введение РР этим пациентам приводило к значительному снижению потребления пищи (Lassmann et al., 1980; Berntson et al., 1993). Кроме того, при использовании обинепитида (7TM Pharma) – ​мощного синтетического аналога PP и агониста рецептора Y4 – ​удалось достичь снижения как потребления пищи, так и массы тела (Davenport, Wright, 2014). Хотя использование обинепитида хорошо переносилось и побочные эффекты были минимальными, его испытания проводились только в течение 28 дней (Davenport, Wright, 2014). Сле­до­вательно, до того, как агонисты рецептора Y4 и препараты, полученные из РР, будут использованы для лечения пациентов с ожирением, необходимы дальнейшие исследования с целью уточнения их долгосрочных эффектов.

Оксинтомодулин

Оксинтомодулин – ​пептидный гормон, секретируемый в ответ на прием пищи. Как и GLP1, он синтезируется посредством посттрансляционной обработки препроглюкагонального пептида в эндокринных клетках кишечника и ЦНС (Cohen et al., 2003; Baggio et al., 2004; Habib et al., 2012). Его секреция происходит одновременно с GLP1 и PYY. Пик концентрации гормона достигается в течение 30 мин после приема пищи, после чего он быстро разрушается дипептидилпептидазой IV (Anini et al., 1999; Druce et al., 2009). Оксинтомодулин связывается с рецепторами GLP1 внутри ЖКТ, поджелудочной железы и дугообразного ядра, индуцируя снижение секреции соляной кислоты и потребления пищи (Baggio et al., 2004; Dakin et al., 2004; Pocai et al., 2009). Центральное и периферическое введение оксинтомодулина усиливает ощущение сытости. Гормон снижает потребление пищи, что видно на моделях грызунов и человека, а также увеличивает затраты энергии (Dakin et al., 2002, 2004; Cohen et al., 2003; Baggio et al., 2004; Wynne et al., 2005). Кроме того, оксинтомодулин связывается с рецепторами глюкагона в поджелудочной железе, снижает концентрацию глюкозы в крови и способствует утилизации глюкозы (Maida et al., 2008). Хотя известно, что оксинтомодулин связывается с рецептором GLP1 и высвобождается одновременно с GLP1, точный механизм инкретинового действия оксинтомодулина при его связывании с рецептором глюкагона неизвестен (Pocai et al., 2009; Pocai, 2014). Гормон может выступать антагонистом глюкагона и индуцировать инсулинотропный ­эффект через местный, паракринный эффект и/или может активировать высшие центры мозга через гипоталамус. По­скольку сообщалось, что оксинтомодулин увеличивает затраты энергии, он может также активировать катехоламинергические нейроны и/или нейроны ПОМК, а также повышать активность волокон блуждающего нерва, иннервирующих бурый жир, тем самым увеличивая термогенез (Dakin et al., 2002; Wynne et al., 2006; Pocai, 2014). Хотя эти гипотезы правдоподобны, необходимы дальнейшие исследования механизмов действия оксинтомодулина до того, как его аналоги можно будет использовать при лечении пациентов с ожирением.

Серотонин

Кишечный серотонин выделяется энтерохромаффинными клетками ЖКТ в ответ на прием пищи. Серотонин ­оказывает свой эффект, действуя локально и системно на разные рецепторы 5-НТ (семейство рецепторов 5-НТ 2 и рецептор 5-НТ 4, экспрессированные на афферентных волокнах блуждающего нерва и других нейронах внутри ЦНС, а также клетках ЖКТ, сердца и надпочечников; Halford, Harrold, 2012; Li et al., 2015; Stiedl et al., 2015). Аналоги серотонина, такие как лоркасерин, подавляют аппетит и уменьшают массу тела, а его антагонисты, напротив, увеличивают аппетит и массу тела (Halford et al., 1997; Savastano et al., 2007; Lam et al., 2008; Smith et al., 2010). Хотя серотонин уменьшает аппетит и способствует потере массы тела, действуя на ЦНС, обратные результаты были получены в эксперименте на животных: после перевода на западную диету у них развилось ожирение, концентрация серотонина при этом была повы­шенной (Crane et al., 2015). Кроме того, Crane и соавт. (2015) продемонстрировали, что ингибирование периферического синтеза серотонина препятствует развитию ­ожирения и метаболических нарушений. Это связано с тем, что серотонин ингибирует эффекты β-адренергических нейронов, иннервирующих бурую жировую ткань, и снижает термогенез. Аналоги серотонина были удалены с рынка из-за большого количества серьезных побочных эффектов, таких как психические расстройства, кардиотоксичность, наркомания и смерть (Onakpoya et al., 2016). Серотонин оказывает комплексное влияние на энергетический гомеостаз и пищевое поведение, оно требует более детального изучения и не будут рассмотрено в этой статье.

Эндоканнабиноидная система

Было показано, что биоактивные липиды эндоканнабиноидной системы, такие как анандамид, влияют на работу кишечно-мозговой оси. Эти молекулы синтезируются и секретируются в ЖКТ и действуют на эндоканнабиноидные рецепторы, в основном на каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1/CB2), которые являются GPCR-рецепторами в эндоканнабиноидной системе (Moran, Shanahan, 2014; Bauer et al., 2016). CB1 широко распространены в ЦНС и периферической нервной системе, имеются в печени, поджелудочной железе и жировой ткани, тогда как CB2 преимущественно экспрессируются иммунными клетками в мозге, поджелудочной железе и жировой ткани (Mackie, 2008). Эндо­канна­бино­идная система регулирует различные физио­логические функции, такие как перистальтика кишечника и аппетит. Это представляет интерес, поскольку введение экзогенных каннабиноидов способствует развитию ожирения (Mackie, 2008; Moran, Shanahan, 2014). Изучение антагонистов CB1, таких как римонабант и тарабант, показало, что они индуцируют уменьшение массы тела у лиц с ожирением. Это подтверждает роль эндоканнабиоидной системы в регулировании аппетита (Christensen et al., 2007; Aronne et al., 2010; Cluny et al., 2011). Однако эти продукты были сняты с рынка, поскольку их применение приводило к тяжелым побочным эффектам, например, хронической депрессии (Aronne et al., 2010; Moran, Shanahan, 2014).

Расход энергии

Как было указано выше, ожирение развивается вследствие увеличения потребления пищи и снижения расхода энергии. Малоподвижный образ жизни и малые затраты энергии способствуют набору массы тела (Grima, Dixon, 2013). Расход энергии связан не только с физической активностью, но и с термогенезом и поддержанием базального уровня метаболизма, хотя физическая активность может влиять на оба эти параметра (Melanson, 2017). Данные различных исследований свидетельствуют о том, что уменьшение жировой массы может происходить и без увеличения физической активности. Это доказывает, что затраты энергии возможны без системных физических упражнений, путем конкретного вмешательства (Panchal et al., 2012, 2013; Owen Bryn et al., 2014). Эти исследования бросают вызов догме, согласно которой физическая ативность является золотым стандартом регулирования энергозатрат и, следовательно, потери жировой ткани (Melanson, 2017). Кроме того, увеличение популярности фитнес-центров во многих западноевропейских странах и типичная схема их посещения также указывают на то, что физическая активность приводит к увеличению потери жира только в сочетании с правильной диетой (Австралия, 2009). Следовательно, нейро­гуморальные сигналы, полученные из кишечника через кишечно-мозговую ось, могут активировать энергорегулирующие центры мозга в ответ на потребление питательных веществ, модулируя расход энергии соответственно ее поступлению и тем самым способствуя благоприятному энергетическому балансу (Bauer et al., 2016).

Периферическое и центральное введение GLP1, оксинтомодулина и PYY приводит к увеличению затрат энергии за счет повышения термогенеза и скорости обмена веществ (Dakin et al., 2002; Blouet, Schwartz, 2012). Blouet и Schwartz (2012) показали, что присутствие липидов в кишечнике активирует афферентные волокна блуждающего нерва, усиливая термогенез в бурой жировой ткани через CCK-зависимый путь. Это может служить доказательством существования оси «кишечник – ​мозг – ​бурый жир». Увели­чивается и количество исследований, в которых рассматривают вмешательство в работу этой оси для лечения ожирения (Blouet, Schwartz, 2012; Panchal et al., 2012, 2013; Brown et al., 2015). Например, поступ­ление с пищей небольших доз капсаицина, который стимулирует активность кишечных афферентных волокон блуждающего нерва, увеличивает выработку кишечных гормонов и тонус симпатической нервной системы, а также активирует бурый жир, что повышает скорость обмена веществ и термогенез, в итоге приводя к снижению массы тела (Kawabata et al., 2009; Ludy et al., 2011; Ono et al., 2011; Abdel-Salam, 2014; Janssens et al., 2014). Исследование этой оси может помочь в лечении ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний, открывая пути влияния на термогенез посредством терапии или диеты.

Кишечная микрофлора

Выявляют все больше доказательств того, что микрофлора кишечника может влиять на ожирение и увеличение массы тела через несколько взаимозависимых путей. К ним относятся получение энергии и последующее образование метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот), модификация поведения хозяина и влияние на воспалительный ответ в его организме (Moran, Shanahan, 2014).

Организм человека населяют более 3,9×1013 бактерий, большинство из них находится внутри ЖКТ и составляет сложную экосистему, называемую микрофлорой кишечника (Sender et al., 2016a, b). Исто­рически соотношение числа микробных и человеческих клеток оценивалось как 10:1, хотя по данным последних исследований приводят соотношение 1,3:1 (Sender et al., 2016a, b). Эти микробы образуют сложную симбиотическую связь с организмом-хозяином, в которой последний обеспечивает питательную среду для микрофлоры, а микрофлора, в свою очередь, ответственна за метаболические, защитные и структурные функции, которые не кодируются геномом хозяина (Qin et al., 2010; Wang, Wang, 2016). Предпо­лагается, что в микрофлору входит более 1000 видов бактерий, и их композиция изменяется на протяжении всей жизни. Это изменение зависит от широкого спектра факторов, например, диеты, использования антибиотиков, перенесенных болезней и даже механизма родов (Qin et al., 2010). Следо­вательно, состав микробиоты не ста­тичен, а претерпевает динамические изменения.

De Filippo и соавт. (2010) сравнили и охарактеризовали различия между здоровыми детьми, придерживающимися западной и сельской диеты, и выявили четкую связь между составом микро­флоры и потребляемыми пищевыми продуктами. Хотя De Filippo и соавт. исследовали детей из Италии, исследование не предусматривало, что эти дети могли соблюдать средиземноморскую диету, которая считается золотым стандартом здорового питания (Sanchez-Villegas et al., 2016). Ясно то, что существуют различия между двумя культурами, потребляемой пищей и, следовательно, составом микрофлоры. Это исследование, как и другие, показало, что западная диета и развитие ожирения связаны с повышенным количеством бактерий типа Firmicutes по отношению к количеству бактерий типа Bacteroidetes. Это соотношение изменяется в противоположную сторону при хирургических и диетических вмешательствах (Ley et al., 2006; Turnbaugh et al., 2009; De Filippo et al., 2010; Furet et al., 2010). Возможность использования отношения Firmicute/Bacertoidetes для определения фенотипа ожирения активно обсуждается, поскольку в более поздних исследованиях эта гипотеза не подтверждена (Zhang et al., 2009; Schwiertz et al., 2010; Finucane et al., 2014). Различия на уровне рода и вида бактерий по сравнению с уровнем отдела могут быть связаны с изменениями в метаболизме (Bauer et al., 2016).

Короткоцепочечные жирные кислоты, захват энергии и улавливание нутриентов

Приблизительно 60 г углеводов, потреб­ляемых ежедневно в составе типичной западной диеты, не перевариваются. Микро­флора кишечника имеет специфические гликозидгидролазы, что позволяет ей ферментировать и гидролизировать неусвояемые полисахариды и вырабатывать короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) в виде метаболита в дистальной ободочной кишке (Moran, Shanahan, 2014). Эта функция и последующая продукция КЖК обеспечивают приблизительно 10% ежедневной потребности хозяина в энергии (Schwiertz et al., 2010). Бутират, пропионат и ацетат составляют 95% биологически значимых КЖК (Bauer et al., 2016). Клетки кишечника используют в качестве первичного источника энергии бутират, печень – ​пропионат в глюконеогенезе после того, как он попал в портальную циркуляцию, а ацетат систематически циркулирует по разным периферическим тканям (Gao et al., 2009; Bauer et al., 2016). Продукция бутирата обычно приписывается Firmicutes, в то время как синтез пропионата обычно связан с Bacteroidetes (Moran, Shanahan, 2014). У людей с ожирением фекалии содержат повышенное количество КЖК, в частности пропионата (Schwiertz et al., 2010). Предполагается, что это связано с изменением состава микрофлоры, а не с различными типами диеты и/или всасыванием КЖК в толстой кишке (Schwiertz et al., 2010; Rahat-Rozenbloom et al., 2014). Rahat-Rozenbloom и соавт. (2014) сообщили о превосходстве представленности Firmicutes над Bacteroidetes в группе лиц с избыточной массой тела, что должно соответствовать увеличению продукции бутирата, а не пропио­ната. Это значит, что для определения различий между худыми людьми и людьми с ожирением, а также для установления причины увеличения содержания КЖК в кале требуются дополнительные исследования. С учетом того, что диета с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов является одним из предрасполагающих факторов развития колоректального рака, дополнительный интерес вызывает тот факт, что КЖК оказывают онкопротек­тивный эффект (Bindels et al., 2012; Grima, Dixon, 2013; Irrazabal et al., 2014). Опре­деление роли КЖК в развитии колоректального рака при ожирении может стать объектом дальнейших исследований.

КЖК также помогают регулировать массу тела, так как введение пребиотиков, неус­воя­емых полисахаридов и КЖК в кожу и кишечник способствует улучшению метаболического состояния, снижению потребления пищи и массы тела (Pan et al., 2009; Bomhof et al., 2014). Это происходит, поскольку пребиотики и добавки способствуют росту и активности полезных бактерий, в то время как введение КЖК активирует сигнальные пути, увеличивая синтез гастроинтестинальных гормонов (Pan et al., 2009; Lin et al., 2012; Bomhof et al., 2014). Следова­тельно, КЖК можно рассматривать как ключевые эндогенные сигнальные молекулы. КЖК связывают и активируют свободные рецепторы жирных кислот 2 и 3 (FFAR2/FFAR3), которые являются GPCR-рецепторами, расположенными по всему ЖКТ, в клетках иммунной системы, печени и жировой ткани (Kasubuchi et al., 2015). Эти рецепторы экспрессируются в эндокринных клетках кишечника, в частности L-клетках (Kasubuchi et al., 2015). После связывания с данными рецепторами в L-клетки поступает сигнал о синтезе и высвобождении гормонов кишечника, таких как GLP1 и PYY (табл. 2). Эти результаты подтверждаются исследованиями in vivo и in vitro: в культурах клеток и у мышей, лишенных FFAR2 и FFAR3, нарушается высвобождение GLP1 и PYY даже при инфузии КЖК (Tolhurst et al., 2012). Кроме того, FFAR3 преимущественно экспрессируются в периферической нервной системе, в частности, ЭНС и ВНС (Nohr et al., 2015). Активация этих рецепторов в симпатической ветви ВНС регулирует механизмы запасания жировой ткани и влияет на расходование энергии, воздействуя на потребление глюкозы тканями мышц и печени (Moran, Shanahan, 2014; Nohr et al., 2015). Хотя точный механизм этого явления еще предстоит выяснить, имеющиеся данные указывают на то, что синтез КЖК микрофлорой оказывает сигнальное и стимули­рую­щее влияние на кишечно-мозговую ось.

Пребиотики (например, олигофруктоза) увеличивают чувствительность кишечника к поступлению питательных веществ, что приводит к улучшению барьерной функции, потере массы тела и уменьшению потребления пищи (Bauer et al., 2016). Было высказано предположение, что эти эффекты обусловлены изменениями микрофлоры кишечника. Исследования показали, что у лиц с ожирением уменьшено количество отдельных типов бактерий и пептидов. Это было использовано в попытке восстановить число этих бактерий и увеличить уровень циркулирующих гастроинтестинальных гормонов (Bauer et al., 2016). Назначение пребиотиков способствует увеличению ­количества Akkermansia muciniphilia, Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium и Lactobacilli, что, в свою очередь, ассоциировано с улучшением барьерной функции кишечника путем воздействия на опосредованный глюкозой пептид 2 (GLP2) и стимуляции эндоканнабиноидной сигнальной системы (Cani et al., 2009; Dewulf et al., 2012). GLP2 секретируется совместно с GLP1, и его высвобождение положительно связано с ростом и функционированием кишечной ткани (увеличение высоты ворсинок, глубины крипт и скорости пролиферации их клеток, а также уменьшение смерти энтероцитов; Rowland et al., 2011). Кроме того, применение пребиотиков было связано с улучшенной дифференциацией эндокринных клеток кишечника и увеличением концентраций GLP1, GIP и PYY, которые усиливают ощущение насыщения, уменьшают потребление пищи и содержание жира (Cani et al., 2005; Neyrinck et al., 2012). Несмотря на то что необходимы дополнительные исследования для подтверждения связи между изменением состава микрофлоры кишечника и образованием гастроинтестинальных гормонов, имеются данные о том, что микрофлора может влиять на чувствительность к поступлению питательных веществ в ЖКТ, продуцирование гормонов кишечника и стимуляцию кишечно-­мозговой оси.

Микрофлора кишечника также может быть связана с жировой тканью через эндоканнабиноидную систему. На различных моделях у мышей было продемонстрировано, что периферическая эндоканнабиноидная система в кишечных и жировых тканях, принимающая участие в регуляции барьерной функции кишечника и адипогенеза, регулируется кишечной микрофлорой (Muccioli et al., 2010). Введение пребиотиков для увеличения количества Bifidobacterium у мышей с ожирением вызывает снижение экспрессии CB1 толстой кишки и концентрации анандамида дополнительно к экспрессии жирно-кислотной амидной гидролазы (FAAH; Muccioli et al., 2010; Moran, Shanahan, 2014). FAAH является основным ферментом, ответственным за распад ананд­амида. Уменьшение содержания этих факторов в толстой кишке, а также увеличение экспрессии FAAH предполагает, что микрофлора кишечника может избирательно модулировать рецепторы CB1 толстой кишки, которые впоследствии регулируют активность эндоканнабиноидов (Muccioli et al., 2010). Необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих данных и уточнения того, как микрофлора может влиять на эндоканнабиноидную систему и ее активность, связанную с ожирением. Усиление влияния этих факторов в толстой кишке может быть обусловлено увеличением концентрации гастроинтестинальных гормонов, а не составом микрофлоры напрямую. Возможно также, что микрофлора ­стимулирует сигнализацию посредством гормонов кишечника, чтобы повлиять на эндоканнабиноидную систему путем стимуляции афферентных рецепторов блуждающего нерва. Выявление задействованного механизма может предоставить дополнительную информацию о том, как кишечно-мозговая ось и микрофлора связаны с регулированием энергии.

Липополисахарид, воспаление и интеграция микрофлоры в работу кишечно-мозговой оси

Ожирение считается воспалительным состоянием, поскольку оно характеризуется наличием хронического неспецифического воспаления. Недавно было обнаружено, что высококалорийная западная диета, приводящая к ожирению и другим связанным с ним заболеваниям (табл. 1), способствует повышению системных концентраций липополисахарида (ЛПС; Cani et al., 2007; de La Serre et al., 2010). ЛПС является провоспалительным компонентом в клеточной стенке грамотрицательных бактерий. Считается, что ЛПС проникает в системный кровоток через эпителий кишечника, скомпрометированный ожирением и диетой, богатой жирами. Предполагается, что этот процесс, названный метаболической эндотоксемией, происходит из-за неблагоприятного изменения состава микрофлоры кишечника. Из-за этого просвет в плотных контактах, образованных кишечным эпителием, увеличивается, а значит, увеличивается и проницаемость кишечной стенки (рис. 3; Cani et al., 2007; de La Serre et al., 2010). Попадание ЛПС в кровоток иниции­рует каскад провоспалительных событий во всем организме-хозяине, особенно в белой жировой ткани.

ЛПС оказывает мощное стимулирующее воздействие на толл-подобные рецепторы 4 (TLR4), активация которых приводит к синтезу воспалительных цитокинов и после­дую­щей активации врожденного иммунитета (Vaure, Liu, 2014). Caesar и соавт. (2015) сообщали об увеличении системной концентрации ЛПС, активации TLR4 и воспалении белой жировой ткани, а также снижении чувствительности к инсулину и изменениях состава микрофлоры кишечника у мышей, рацион которых соответствовал западной диете.

ЛПС подавляет активность интерстициальных клеток Кахаля, которые выступают в роли пейсмейкеров, регулирующих перистальтику кишечника и работу ЭНС (Zuo et al., 2013; Bauer et al., 2016). Ингибирование этих клеток приводит к нарушению моторики ЖКТ, изменяя частоту высвобождения нейромедиаторов внутри ЭНС, что может влиять на секрецию гастроинтестинальных гормонов и, следовательно, ослаблять связь микрофлоры кишечника с сигнальными механизмами кишечно-мозговой оси (Zuo et al., 2013). Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования, поскольку механизмы, связывающие этот участок периферической нервной системы с ЦНС и кишечно-мозговой осью, неизвестны. Возможность восстановления функции интерстициальных клеток Кахаля путем увеличения концентрации щелочной фосфатазы для снижения образования ЛПС могла бы способствовать уменьшению частоты развития воспалительных заболеваний кишечника, связанных с ожирением.

Микрофлора кишечника может напрямую влиять на сигнальные механизмы в ЦНС. Хотя механизм влияния на регуляцию энергетического гомеостаза в ЦНС неясен, очевидно что микрофлора может воздействовать на развитие стресса и тревожности (Bauer et al., 2016).Можно предположить, что патогенные бактерии, количество которых увеличивается при стрессе и питании с высоким содержанием жиров, высвобождают ЛПС, активирующий TLR4 в афферентных волокнах блуждающего нерва. Тем самым в гипоталамус и другие центры головного мозга посылается сигнал, активирующий соответствующее поведение. Впрочем, для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Использование добавки Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 способствовало уменьшению количества жира у женщин с ожирением, а также снижению концентрации лептина и относительной численности Lachnospiraceae, семейства Firmicutes (Sanchez et al., 2014). Эти результаты были воспроизведены в более позднем исследовании с использованием того же пробиотика (спо­собствовало усилению ощущения сытости, повышению самооценки пациентов, снижению тяги к пище и уменьшению выраженности депрессии; Sanchez et al., 2017). Кроме того, непатогенные бактерии, такие как Lactobacillus lactis, также могут стимулировать блуждающий нерв, и эта стимуляция усиливает активность симпатической нервной системы. Субдиафраг­маль­ная ваготомия в присутствии Lactobacillus lactis ослаб­ляет этот эффект (Tanida et al., 2005; Forsythe, Kunze, 2013). Механизмы активации блуждающего нерва непатогенной флорой представляют собой дополнительный уровень взаимодействия микрофлоры и кишечно-­мозговой оси и требуют уточнения.

 

Становится все более очевидным, что микрофлора кишечника влияет на функции ЦНС, связанные с регуляцией энергетичес­кого гомеостаза. Backhed и соавт. (2004) продемонстрировали, что мыши, лишенные микробиоты, устойчивы к ожирению, несмотря на увеличение количества потреб­ляе­мой пищи. Это свидетельствует о том, что микрофлора прямо или косвенно влияет на ЦНС. В будущем следует изучить вопрос о том, какие именно манипуляции над микрофлорой кишечника могут влиять на ЦНС и ее роль в регулировании энергетического гомеостаза и развитии ожирения. Кроме того, поскольку изменение концентрации гастроинтестинальных гормонов связано с изменениями высших нервных проявлений, дальнейшие исследования могут быть посвящены влиянию микро­флоры на местные и центральные сигнальные механизмы и его связи с регулированием энергетического обмена через кишечно-мозговую ось (рис. 4; Forsythe, Kunze, 2013).

Заключение

Ожирение – ​это глобальная эпидемия, представляющая социально-экономичес­кую проблему для систем здравоохранения разных государств. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ожидаемая продолжительность жизни будет снижаться по мере того, как уровень ожирения будет расти и станет неконтролируемым (Olshansky et al., 2005; Grima, Dixon, 2013). Сейчас количество эффективных методов лечения ожирения ограничено изменениями образа жизни и диеты, а также хирургическими и фармакологическими методами, которые приводят к нежелательным побочным эф­фектам из-за недостаточного понимания механизмов, лежащих в основе этой патологии (Bauer et al., 2016). Сейчас наиболее действенным вариантом лечения является хирургическое вмешательство (например, шунтирование желудка), но механизмы, обусловливающие успех таких операций, недостаточно изучены (Grima, Dixon, 2013). Тем не менее анализ изменений концентрации гастроинтестинальных гормонов, иннервации и состава микрофлоры кишечника (т.е. компонентов оси «­кишечник – ​мозг – ​микрофлора») после операции, а также анализ причин этих изменений может помочь в разработке новых стратегий лечения. Учитывая, что хирургическое вмешательство может увеличить популяцию эндокринных клеток кишечника, способствуя тем самым увеличению продукции пептидов и улучшению нейрональной коммуникации, а также повышению секреции гормонов после приема пищи, необходимо максимально подробно изучить все аспекты кишечно-мозговой оси (Mumphrey et al., 2013; Bauer et al., 2016). Увеличение энергозатрат за счет активации симпатических ветвей ВНС и оси «кишечник – ​мозг – ­бурая жировая ткань» в дополнение к работе нейрогуморальной системы может быть эффективным методом регулирования энергетического баланса. Необ­ходимы и исследования роли внутренностного нерва и других соматосенсорных путей, которые дадут возможность понять роль этих волокон в пределах кишечно-­мозговой оси, особенно учитывая их присутствие на всем протяжении ЖКТ. Изучение механизмов, связанных с этой осью и вспомогательными нейронными путями, а также интеграция полученной информации в уже имеющуюся систему знаний представляет сложную задачу, но может лечь в основу новых стратегий борьбы с ожирением.

Воздействие на микробиом кишечника может стать новой терапевтической стратегией в борьбе с ожирением и сопутствующими заболеваниями (Bauer et al., 2016). Быст­рые и стойкие изменения в микрофлоре кишечника сопровождаются улучшением метаболических параметров после операции (Liou et al., 2013; Osto et al., 2013). Кроме того, исследования, в которых стерильным мышам произвели трансплантацию микрофлоры кишечника мышей после операции, продемонстрировали, что у первых уменьшилась степень ожирения и увеличился расход энергии, что было связано с изменением продукции КЖК и/или уменьшением концентрации ЛПС (Liou et al., 2013; Casselbrant et al., 2015). Хотя влияние на состав микробиоты может стать новым направлением в лечении ожирения, для изучения идеального состава микрофлоры у здорового индивида требуются дополнительные исследования. Исполь­зование пребиотиков и пробиотиков предоставило возможность более детально изучить роль микробиоты в функционировании кишечно-мозговой оси и развитии ожирения. Впрочем, время,  необходимое для развития благоприятных изменений, все еще не установлено. Учитывая, что современный образ жизни делает акцент на удобство и динамичность, данный тип лечения может оказаться непопулярным, если он не приведет к быстрому результату. Много­обе­щающие результаты также были получены при применении капсул, содержащих идеальную композицию микробиоты, а также при трансплантации фекальной микробиоты как у крыс, так и у добровольцев. Но эффективность этого варианта лечения может быть ограничена ­из-за психологических факторов. Для повышения комплаентности и, следовательно, эффективности лечения необходимо проведение программ, направленных на просвещение и укрепление здоровья населения. Эти программы могут также способствовать «закреплению» здорового образа жизни и вследствие этого – ​формированию здоровой ­микробиоты.

Хотя пока что имеется лишь зачаточное понимание сложных взаимодействий оси «кишечник – ​мозг – ​микрофлора» и ожирения, исследований в этой сфере появляется все больше, и она предоставляет перспективное поле для разработки методов лечения. Появляющиеся факты должны дополнять, а не заменять исследования относительно образа жизни и психологичес­ких факторов, связанных с ожирением. В совокупности они способствуют увеличению приверженности пациентов к лечению и улучшению исхода борьбы с эпидемией ожирения.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6052131/ Front Physiol. 2018; 9: 900; doi: HYPERLINK “https://dx.doi.org/10.3389%2Ffphys.2018.00900” \
t “pmc_ext” 10.3389/fphys.2018.00900.
Лечащий врач, 2018 г.; https://www.lvrach.ru/2046/foreign_articles/15437162.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (48) грудень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.05.2021

Терапія та сімейна медицина
Ендокринологія

Глюкозо- та кардіоцентричний підходи до лікування ЦД 2 типу: поєднуйте, а не обирайте

Декілька десятиліть терапія цукрового діабету (ЦД) 2 типу була зосереджена переважно на контролі показників глікемії. У рандомізованих клінічних дослідженнях такий глюкозоцентричний підхід демонстрував хороші результати щодо профілактики віддалених мікро- та макросудинних діабетичних ускладнень. Водночас в умовах реальної клінічної практики все виявилося не таким безхмарним. Клініцисти дійсно побачили суттєве зниження частоти мікросудинних ускладнень, але серцево-судинна захворюваність і смертність у хворих на ЦД 2 типу все ще залишалися вкрай високими. Дослідження останніх років, які довели кардіоваскулярні переваги низки нових цукрознижувальних препаратів, лягли в основу так званого кардіоцентричного підходу до лікування ЦД 2 типу. Який із підходів є оптимальним? Спробуємо розібратися….

29.04.2021

Ендокринологія

Стеатоз печінки і підшлункової залози: зв’язок і практичні аспекти замісної терапії

18-19 лютого 2021 року, у рамках післядипломної тренінг-програми для професійного вдосконалення лікарів «Мистецтво лікування», спеціалісти зі сфери охорони здоров’я мали можливість поліпшити свої знання стосовно практичних моментів контролю симптомів захворювань внутрішніх органів. На цьому заході було заслухано багато цікавих доповідей, одну з них – ​про взаємозв’язок між стеатозом печінки та підшлункової залози (ПЗ) – ​представила професор кафедри внутрішньої медицини № 2 та фтизіатрії Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олександра Юріївна Філіппова.

29.04.2021

Ендокринологія

Стратегії запобігання кардіометаболічним ускладненням при предіабеті і цукровому діабеті 2 типу

19-20 лютого 2021 року у Львові, за участю кафедри променевої діагностики Львівського національного медичного університету (ЛНМУ) ім. Данила Галицького та ГО «Асоціація фахівців серцево-судинної патології України», відбулася міжнародна медична конференція «Від діагностики до клінічних стратегій». Ключовою темою заходу було значення інструментальних методів обстеження для діагностики та формування стратегії ведення пацієнтів. У робочу програму увійшли, крім виступів, інтерактивний розгляд клінічних випадків, вебінари з іноземними спікерами, секція «Питання-Відповіді».

29.04.2021

Ендокринологія

Хвороба Грейвса та її наслідки: сучасний стан проблеми

Напередодні весни відбулась онлайн-конференція в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога». У заході взяли участь провідні вітчизняні фахівці, які у своїх доповідях розповіли про актуальні проблеми й основні сучасні тенденції лікування і діагностики в клінічній ендокринології. За традицією зі вступною промовою звернувся до учасників конференції науковий керівник науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога» – ​президент Української асоціації клінічних ендокринологів, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, завідувач кафедри ендокринології Національного університету охорони здоров’я (НУОЗ) України ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Микола Дмитрович Тронько. Незмінним модератором заходу була керівник відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова.

Абдоминальное ожирение и ваше здоровье

Избыточный жир в организме имеет серьезные последствия для здоровья. Это связано с высоким уровнем холестерина ЛПНП («плохой») и триглицеридов и низким уровнем холестерина ЛПВП («хороший»). Он снижает чувствительность организма к инсулину, повышая уровень сахара в крови и уровень инсулина. Избыточный жир тела способствует основным причинам смерти и инвалидности, включая сердечные приступы, инсульты, высокое кровяное давление, рак, диабет, остеоартрит, ожирение печени и депрессию.

Столкнувшись с этими рисками, неудивительно, что вы хотите знать, сколько вам следует весить. Но этот общий и важный вопрос на самом деле неправильный. Для здоровья проблема не в том, сколько вы весите, а в том, сколько у вас жира в брюшной полости.

Оценка ожирения

Методы изменились с годами. Но когда ученые осознали, что важна не масса тела, а жировые отложения, стандарты начали меняться. Индекс массы тела (ИМТ) по-прежнему считается стандартным методом диагностики избыточного веса и ожирения.

Помимо ИМТ

ИМТ дает хорошую оценку жировых отложений, и он более точен, чем измерения кожной складки. Хотя ИМТ является официальным стандартом, у него есть несколько недостатков. Во-первых, у высококвалифицированных спортсменов с крупными мышцами ИМТ может составлять 30, а жировые отложения – мало. С другой стороны, ИМТ может не точно отражать ожирение у взрослых, которые потеряли значительное количество мышечной массы. Но самая важная проблема заключается в том, что ИМТ отражает общее количество жира в организме без учета того, как жир распределяется.И хотя никакой лишний жир – это хорошо, один тип лишнего жира намного опаснее других. Исследования показывают, что брюшной жир – худшее из худших.

Внутренняя история

Что делает абдоминальный жир таким вредным? Ученые не знают наверняка, но исследования дают веские подсказки. Чтобы понять эти подсказки, вы должны сначала понять, что абдоминальный жир бывает двух разных форм. Некоторые из них находятся в жировой ткани прямо под кожей. Подкожный жир ведет себя как жир в других частях тела; это не друг здоровью, но и особой угрозы не представляет.

Жир внутри брюшко – отдельная история. Этот висцеральный жир расположен вокруг внутренних органов, и это настоящий злодей. Одним из первых объяснений этого было то, что висцеральное ожирение было связано с чрезмерной активностью механизмов реакции организма на стресс, которые повышают кровяное давление, уровень сахара в крови и риск сердечных сокращений.

Новое объяснение опирается на концепцию липотоксичности . В отличие от подкожного жира, клетки висцерального жира выделяют продукты своего метаболизма непосредственно в портальную систему кровообращения , которая переносит кровь прямо в печень.В результате клетки висцерального жира, увеличенные в размерах и наполненные избытком триглицеридов, выливают в печень свободные жирные кислоты. Свободные жирные кислоты также накапливаются в поджелудочной железе, сердце и других органах. Во всех этих местах свободные жирные кислоты накапливаются в клетках, которые не предназначены для хранения жира. Результатом является дисфункция органов, которая вызывает нарушение регуляции инсулина, сахара в крови и холестерина, а также нарушение функции сердца.

Эти пояснения не исключают друг друга; все может помочь учесть опасность висцерального жира.В целом, клинические наблюдения и результаты фундаментальных исследований сходятся во мнении, что избыток жира в брюшной полости является одним из основных факторов сердечно-сосудистых заболеваний.

Оценка абдоминального ожирения

Наиболее точным методом является использование компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) для измерения количества висцерального жира. Но они дорогие и требуют сложного оборудования.

Намного более простой метод – определить соотношение талии и бедер. Расслабив живот, измерьте талию по пупку.Затем измерьте свои бедра в самом широком месте, обычно на костных выступах. Наконец, разделите размер талии на размер бедер:
Талия (в дюймах) / Бедра (в дюймах) = соотношение

.

Как ваше соотношение влияет на риск для здоровья? Вероятность сердечного приступа или инсульта неуклонно возрастает по мере того, как мужской коэффициент превышает 0,95; для женщин риск начинает расти выше 0,85.

Соотношение талии и бедер – очень полезный инструмент. Но многие специалисты сейчас обращаются к еще более простой методике: окружности талии.Поскольку в нем используется одно измерение вместо двух, оно более точное и воспроизводимое, чем соотношение талии и бедер.

Чтобы правильно измерить окружность талии, снимите обувь и встаньте, поставив ноги вместе. Убедитесь, что ваш живот обнажен. Расслабьтесь и выдохните. Используя тряпочную измерительную ленту, которую нельзя растягивать, а не жесткую металлическую ленту из ящика для инструментов, измерьте талию на уровне пупка. Обязательно держите ленту параллельно земле. Запишите измерение с точностью до одной десятой дюйма.

Таблица 2: Определение окружности талии

Мужчины Женщины
Низкий риск 37 дюймов и меньше 31,5 дюйма и ниже
Промежуточный риск 37,1–39,9 дюймов 31,6–34,9 дюйма
Высокий риск 40 дюймов и больше 35 дюймов и больше

Контроль обхвата

Измерить талию, чтобы узнать, есть ли у вас абдоминальное ожирение и избыток висцерального жира, легко, но что-то сделать с этим намного сложнее.

Помните основы. Единственный способ уменьшить висцеральный жир – это похудеть, и единственный способ сделать это – сжечь больше калорий с помощью упражнений, чем вы получаете с пищей. Устойчивое снижение веса требует как ограничения калорийности, так и увеличения физических нагрузок.

ИМТ по сравнению с окружностью талии

ИМТ сложнее, но измерение талии более подвержено ошибкам, чем измерение роста и веса. Так что пока вам следует использовать оба стандарта. Ваш ИМТ даст вам наилучшую оценку общей жирности вашего тела, а измерение вашей талии даст вам наилучшую оценку вашего висцерального жира и риска заболеваний, связанных с ожирением.

В качестве услуги для наших читателей Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного контента.
Обратите внимание на дату последнего обзора или обновления всех статей. На этом сайте нет контента, независимо от даты,
никогда не следует использовать вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

Абдоминальное ожирение – обзор

Эпидемиология абдоминального ожирения

Абдоминальное ожирение растет во всем мире поразительными темпами. 1 Независимо от того, является ли страна с низким, средним или высоким уровнем дохода, показатели достигли столь же высоких показателей. 1 Например, в Испании, Канаде и Германии уровень распространенности составляет около 35%, при этом Соединенные Штаты лидируют среди стран с высоким уровнем дохода – 56%. 1 В странах с низким и средним уровнем дохода Китай и Бразилия напоминают показатели трех стран с высоким уровнем дохода, при этом Мексика лидирует с шокирующим показателем 74%. 1 Гендерное распределение абдоминального ожирения различается в каждой стране, но общая тенденция показывает, что абдоминальное ожирение более распространено среди женщин, чем среди мужчин – наиболее резкие различия между показателями наблюдаются в Нигерии, где 39.2% женщин страдают абдоминальным ожирением и только 3,2% мужчин. 1 Поскольку женщины демонстрируют более высокий риск абдоминального ожирения, чем мужчины, необходимо принять достаточные меры общественного здравоохранения и исследований, чтобы выяснить, как гендер как социальная детерминанта здоровья играет роль в влиянии на развитие абдоминального ожирения.

Время, еще один аспект описательной эпидемиологии, продемонстрировал, что показатели распространенности абдоминального ожирения отражают общую тенденцию к увеличению. 1 Согласно исследованию, в котором были собраны данные о взрослых китайцах с 1993 по 2009 год, показатели распространенности абдоминального ожирения среди женщин увеличились на 18.1%, а у мужчин ставки тоже выросли на 19,3%. 8 Сравнимые изменения можно увидеть в Соединенных Штатах с 1999 по 2010 год. 9

Другие социальные детерминанты здоровья, такие как социально-экономический статус, также влияют на развитие абдоминального ожирения. 1 Исследования с использованием окружности талии, которая измеряет как висцеральный, так и подкожный жир, демонстрируют, что женщины с высоким социально-экономическим статусом имеют меньшую окружность талии в странах как с высоким, так и с низким и средним уровнем дохода. 1 У мужчин с высоким социально-экономическим статусом в странах с высоким уровнем дохода окружность талии также была меньше; однако у мужчин с высоким социально-экономическим статусом в странах с низким уровнем дохода окружность талии была больше. 1 Эта аномалия подтверждает, что социально-экономический статус является сложной детерминантой здоровья, но в целом люди с более низким социально-экономическим статусом имеют более высокий риск ожирения. Кроме того, эта аномалия подчеркивает важность понимания того, что на абдоминальное ожирение влияет социально-экономический статус как человека, так и нации.

Поведенческие модели – это детерминанта здоровья, которую сложно оценить из-за сложных, а иногда и противоречивых эффектов генетических переменных; тем не менее, частота приема пищи, сон и физическая активность могут быть факторами риска, связанными с абдоминальным ожирением. 1 Начиная с частоты приема пищи, исследования не смогли однозначно показать, что частота приема пищи связана с абдоминальным ожирением. 1 Более ранние исследования 10 показывают, что более высокая частота приема пищи ведет к ухудшению поддержания веса, в то время как некоторые исследования 11 показывают, что более низкая частота приема пищи приводит к увеличению абдоминального жира.Тем не менее, другие исследования 1 показывают, что более частое питание может быть полезно для мужчин, но не для женщин. Эти несоответствия в исследованиях свидетельствуют о необходимости проведения дополнительных эмпирических исследований в этой области.

Что касается сна как фактора риска абдоминального ожирения, аналогичные выводы можно сделать и по частоте приема пищи. 1 Предыдущие исследования 12 показывают, что короткая продолжительность сна связана с общим ожирением, но не большая продолжительность сна. Подтверждающие результаты получены из другого исследования 13 , которое продемонстрировало, что сон менее 5 часов в день после родов был связан с абдоминальным ожирением.Однако другие исследования 14 предоставили контраргументы, утверждающие, что данные не учитывают смешивающие переменные – они утверждали, что меньшее количество часов сна, возможно, не было прямой связью с более высоким риском абдоминального ожирения, поскольку низкая продолжительность сна также связана с плохим состоянием сна. выбор продуктов питания и низкая физическая активность – переменные факторы, которые могут иметь более значительное влияние на здоровье людей, чем продолжительность сна.

Наконец, физическая активность – еще один фактор, который может играть роль в риске абдоминального ожирения.В отличие от факторов риска, связанных с частотой приема пищи и продолжительностью сна, физическая активность имеет эмпирические данные, подтверждающие ее роль в предотвращении основных сердечно-сосудистых заболеваний и в качестве предиктора абдоминального ожирения. 15 Проспективное когортное исследование 16 с участием почти 300 000 человек обнаружило, что в течение 5 лет физическая активность была связана с уменьшением окружности талии как у мужчин, так и у женщин. Аналогичным образом, лонгитюдные исследования, такие как исследование развития риска коронарных артерий у молодых взрослых 17 , подтверждают это утверждение, показывая снижение на 3.1 см в окружности талии для физически активных мужчин и уменьшение на 3,8 см для физически активных женщин. Это исследование вместе с Национальным обследованием здоровья и питания Кореи (NHANES IV) 18 предполагает, что, хотя и мужчины, и женщины испытывают снижение риска абдоминального ожирения, женщины могут испытывать преимущества в более широком масштабе. Имеются веские доказательства того, что физическая активность является фактором защиты от абдоминального ожирения.

Новые концепции кишечного иммунного контроля метаболических заболеваний, связанных с ожирением

  • 1.

    González-Muniesa, P. et al. Ожирение. Nat. Преподобный Дис. Prim. 3 , 17034 (2017).

    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 2.

    Luck, H. et al. Регулирование инсулинорезистентности, связанной с ожирением, с помощью кишечных противовоспалительных средств. Cell Metab. 21 , 527–542 (2015). Низкий уровень воспаления кишечника напрямую связан со снижением кишечной проницаемости и пероральной толерантностью при ожирении, вызванном диетой, что может быть уменьшено после лечения кишечными противовоспалительными агентами .

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 3.

    Шустер С., Кабрера Д., Аррезе М. и Фельдштейн А. Э. Запуск и разрешение воспаления при НАСГ. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 15 , 349–364 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 4.

    Хан, С., Чан, Ю. Т., Ревело, X. С. и Винер, Д. А. Иммунный ландшафт висцеральной жировой ткани при ожирении и старении. Фронт. Эндокринол. 11 , 267 (2020).

    Артикул

    Google Scholar

  • 5.

    Винер Д. А., Лак Х., Цай С. и Винер С. Кишечная иммунная система при ожирении и инсулинорезистентности. Cell Metab. 23 , 413–426 (2016).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 6.

    Luck, H. et al. Связанные с кишечником иммунные клетки IgA + регулируют инсулинорезистентность, связанную с ожирением. Nat. Commun. 10 , 3650 (2019). Ожирение нарушает синтез кишечных IgA-антител, которые играют важную роль в контроле распространения патогенных микробов во время метаболических заболеваний .

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 7.

    Petersen C. et al. Т-клеточная регуляция микробиоты защищает от ожирения. Наука 365 , eaat9351 (2019). Зависящий от Т-клеток синтез кишечного IgA имеет решающее значение для предотвращения образования микробиоты, вызывающей ожирение, для регулирования абсорбции липидов хозяином .

  • 8.

    Тилг Х., Змора Н., Адольф Т. Э. и Элинав Э. Микробиота кишечника, питающая метаболическое воспаление. Nat. Ред. Иммунол . 40–54 (2019).

  • 9.

    He, S. et al. Кишечные интраэпителиальные Т-клетки регулируют метаболизм и ускоряют сердечно-сосудистые заболевания. Nature 566 , 115–119 (2019). Интраэпителиальные лимфоциты модулируют энтероэндокринную активность и метаболически гиперактивны во время ожирения, что приводит к ограниченной биодоступности GLP-1 .

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 10.

    Фенг Т.И Элсон, С. О. Адаптивный иммунитет в диалоге хозяин-микробиота. Mucosal Immunol. 4 , 15–21 (2011).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 11.

    Garidou, L. et al. Микробиота кишечника регулирует кишечные CD4 T-клетки, экспрессирующие RORγt, и контролирует метаболические заболевания. Cell Metab. 22 , 100–112 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 12.

    Hong, C. P. et al. Специфическая доставка в кишечник Т-хелперов 17 снижает ожирение и инсулинорезистентность у мышей. Гастроэнтерология 152 , 1998–2010 (2017). Ожирение ставит под угрозу популяции кишечных Th27, повторное внедрение которых способствует размножению микробов, связанных с метаболическим гомеостазом .

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 13.

    Монтейро-Сепульведа, М.и другие. Воспаление Т-лимфоцитов тощей кишки при ожирении у человека коррелирует со снижением передачи сигналов инсулина энтероцитами. Cell Metab. 22 , 113–124 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 14.

    Sefik, E. et al. Отдельные кишечные симбионты индуцируют отдельную популяцию регуляторных Т-клеток RORγ + . Наука 349 , 993–997 (2015).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 15.

    Xu, M. et al. c-MAF-зависимые регуляторные Т-клетки опосредуют иммунологическую толерантность к кишечному патобионту. Природа 554 , 373–377 (2018).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 16.

    Neumann, C. et al. C-Maf-зависимые Treg-клетки, контролирующие кишечные клетки Th27 и IgA, устанавливают гомеостаз микробиоты хозяина. Nat. Иммунол. 20 , 471–481 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 17.

    Kiner, E. et al. Фенотипы CD4 (+) T-клеток кишечника представляют собой континуум, сформированный микробами, а не архетипами TH. Nat. Иммунол. 22 , 216–228 (2021).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 18.

    Omenetti, S. et al. Кишечник содержит функционально различные гомеостатические резидентные в ткани и воспалительные клетки Th27. Иммунитет 51 , 77–89.e76 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 19.

    Rojas, O. L. et al. Рециркулирующие кишечные IgA-продуцирующие клетки регулируют нейровоспаление через IL-10. Ячейка 176 , 610–624.e618 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 20.

    Winer, D. A. et al. В-клетки способствуют развитию инсулинорезистентности за счет модуляции Т-клеток и выработки патогенных антител IgG. Nat. Med. 17 , 610–617 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 21.

    Shen, L. et al. Лимфоциты B-1a снижают инсулинорезистентность. Диабет 64 , 593–603 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 22.

    Киннебрю, М. А. и Памер, Э. Г. Врожденная иммунная сигнализация для защиты от кишечных микробов. Immunol. Ред. 245 , 113–131 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 23.

    Sasaki, T. et al. Врожденные лимфоидные клетки в индукции ожирения. Cell Rep. 28 , 202–217.e207 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 24.

    Bando J. K. et al. ILC2 являются преобладающим источником кишечного интерлейкина-10, производного от ILC. J. Exp. Med. 217 , e201

  • (2020).

  • 25.

    Юданин Н.А. и др. Пространственное и временное картирование врожденных лимфоидных клеток человека выявляет элементы тканевой специфичности. Иммунитет 50 , 505–519.e504 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 26.

    Kawano, Y. et al. Провоспалительные макрофаги толстой кишки вызывают инсулинорезистентность кишечным Ccl2 / Ccr2-зависимым образом. Cell Metab. 24 , 295–310 (2016). Провоспалительные макрофаги проникают в собственную пластинку на ранних этапах кормления с высоким содержанием жиров, тем самым инициируя кишечное метаболическое заболевание .

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 27.

    Шоу Т.N. et al. Резидентные в тканях макрофаги в кишечнике являются долгоживущими и определяются экспрессией Tim-4 и CD4. J. Exp. Med. 215 , 1507–1518 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 28.

    Stagg, A. J. Дендритные клетки кишечника в здоровье и воспалении кишечника. Фронт. Иммунол. 9 , 2883 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 29.

    Саес де Гуиноа J. et al. CD1d-опосредованная презентация липидов клетками CD11c + регулирует гомеостаз кишечника. EMBO J . 37 , e97537 (2018).

  • 30.

    Constantinides M. G. et al. Клетки MAIT отпечатываются микробиотой в раннем возрасте и способствуют восстановлению тканей. Наука 366 , eaax6624 (2019).

  • 31.

    Varelias, A. et al. Инвариантные Т-клетки, связанные со слизистой реципиента, контролируют GVHD в толстой кишке. Дж.Clin. Расследование. 128 , 1919–1936 (2018).

    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 32.

    Toubal, A. et al. Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки способствуют воспалению и дисбактериозу кишечника, что приводит к метаболической дисфункции при ожирении. Nat. Commun. 11 , 3755 (2020).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 33.

    Wang, X. et al. Интерлейкин-22 облегчает метаболические нарушения и восстанавливает иммунитет слизистых оболочек при диабете. Природа 514 , 237–241 (2014).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 34.

    Cani, P. D. et al. Метаболическая эндотоксемия вызывает ожирение и инсулинорезистентность. Диабет 56 , 1761–1772 (2007). Бактериальные продукты, проникающие через кишечный барьер, инициируют развитие метаболического заболевания, связанного с ожирением.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 35.

    Ghazarian M. et al. Интерфероновые ответы типа I заставляют внутрипеченочные Т-клетки способствовать метаболическому синдрому. Sci. Иммунол. 2 , eaai7616 (2017).

  • 36.

    Imajo, K. et al. Гиперчувствительность к низким дозам эндотоксина во время прогрессирования неалкогольного стеатогепатита регулируется лептин-опосредованной передачей сигналов. Cell Metab. 16 , 44–54 (2012).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 37.

    Yusta, B. et al. Агонисты GLP-1R модулируют кишечные иммунные ответы через интраэпителиальные лимфоциты кишечника GLP-1R. Диабет 64 , 2537–2549 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 38.

    Цай, С., Винер, С., Winer, D. A. & Gut, T. Клетки питаются GLP-1, чтобы модулировать кардиометаболическое заболевание. Cell Metab. 29 , 787–789 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 39.

    Gagnon, J. et al. Хроническое воздействие TNFα нарушает секрецию глюкагоноподобного пептида-1. Эндокринология 156 , 3950–3960 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 40.

    Xu, Y. et al. Грелин подавляет дифференцировку Т-хелперных клеток 17 через сигнальный путь mTOR / STAT3. PLoS ONE 10 , e0117081 (2015).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 41.

    Zhang, J. G. et al. Октапептид холецистокинина регулирует дифференцировку и выработку эффекторных цитокинов CD4 (+) Т-клеток in vitro. Внутр. Иммунофармакол. 20 , 307–315 (2014).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 42.

    Леон-Понте, М., Ахерн, Г. П. и О’Коннелл, П. Дж. Серотонин обеспечивает дополнительный сигнал для усиления активации Т-клеток посредством передачи сигналов через рецептор 5-HT7. Кровь 109 , 3139–3146 (2007).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 43.

    Кейт Ханна, М. и др. Отдельные нейропептиды регулируют целостность ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани, уровни кишечного иммуноглобулина А и респираторный антибактериальный иммунитет. J. Parenter. Входить. Nutr. 24 , 261–268 (2000). обсуждение 268–269.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 44.

    Miyamoto, S. et al. Холецистокинин играет новую защитную роль в диабетической почке за счет противовоспалительного действия на макрофаги: противовоспалительное действие холецистокинина. Диабет 61 , 897–907 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 45.

    Morton, A. M. et al. Эндоскопическая фотоконверсия выявляет неожиданно широкий перенос лейкоцитов в кишечник и из него. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 6696–6701 (2014).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 46.

    Моро-Сибилот, Л. и др. Печень мыши и человека содержит клетки, секретирующие иммуноглобулин А, происходящие из пейеровских бляшек и направленные против кишечных антигенов. Гастроэнтерология 151 , 311–323 (2016).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 47.

    Shalapour, S. et al. Вызванные воспалением клетки IgA + разрушают иммунитет против рака печени. Nature 551 , 340–345 (2017).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 48.

    Li, Y. et al. Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки улучшают неалкогольную жировую болезнь печени за счет регулирования поляризации макрофагов. Фронт. Иммунол. 9 , 1994 (2018).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 49.

    Turnbaugh, P.J. et al. Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию. Nature 444 , 1027–1031 (2006). Ожирение связано со сдвигом в относительной численности бактериальных типов и сообществ; Беспроблемные животные могут быть колонизированы донорскими микробами для установления микробной причинности .

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 50.

    Le Chatelier, E. et al. Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами. Природа 500 , 541–546 (2013).

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 51.

    Ridaura, V. K. et al. Микробиота кишечника близнецов, не согласных с ожирением, модулирует метаболизм у мышей. Наука 341 , 1241214 (2013).

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 52.

    Шин, Н. Р., Вон, Т. В. и Бэ, Дж. У. Протеобактерии: микробные признаки дисбактериоза в кишечной микробиоте. Trends Biotechnol. 33 , 496–503 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 53.

    Loomba, R. et al. Метагеномная сигнатура на основе кишечного микробиома для неинвазивного выявления выраженного фиброза при неалкогольной жировой болезни печени у человека. Cell Metab. 25 , 1054–1062.e1055 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 54.

    Fei, N. & Zhao, L. Условно-патогенный микроорганизм, выделенный из кишечника человека с ожирением, вызывает ожирение у стерильных мышей. ISME J. 7 , 880–884 (2013).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 55.

    Natividad, J. M. et al. Bilophila wadsworthia усугубляет метаболические дисфункции у мышей, вызванные диетой с высоким содержанием жиров. Nat. Commun. 9 , 2802 (2018).

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 56.

    Winter, S. E. et al. Нитрат, полученный из организма хозяина, ускоряет рост E. coli в воспаленном кишечнике. Наука 339 , 708–711 (2013).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 57.

    Plovier, H. et al. Очищенный мембранный белок из Akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Nat. Med. 23 , 107–113 (2017).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 58.

    Depommier, C. et al. Добавление Akkermansia muciniphila к людям-добровольцам с избыточным весом и ожирением: экспериментальное исследование, подтверждающее концепцию. Nat. Med. 25 , 1096–1103 (2019). Пастеризованный толерогенный микроб Akkermansia muciniphila можно безопасно вводить пациентам-людям для клинического улучшения параметров метаболического заболевания .

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 59.

    Canfora, E. E., Meex, R. C. R., Venema, K. & Blaak, E. E. Метаболиты кишечных микробов при ожирении, НАЖБП и СД 2 типа. Nat. Rev. Endocrinol. 15 , 261–273 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 60.

    Schwiertz, A. et al. Микробиота и SCFA у здоровых людей с худым и избыточным весом. Ожирение 18 , 190–195 (2010).

    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 61.

    den Besten, G.и другие. Короткоцепочечные жирные кислоты защищают от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, посредством PPARγ-зависимого перехода от липогенеза к окислению жиров. Диабет 64 , 2398–2408 (2015).

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • 62.

    De Vadder, F. et al. Вырабатываемый микробиотой сукцинат улучшает гомеостаз глюкозы за счет глюконеогенеза в кишечнике. Cell Metab. 24 , 151–157 (2016).

    PubMed
    Статья
    CAS
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 63.

    Natividad, J. M. et al. Нарушение продукции лиганда арилуглеводородного рецептора микробиотой кишечника является ключевым фактором метаболического синдрома. Cell Metab. 28 , 737–749.e734 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 64.

    Fang, S. et al. Кишечный агонизм FXR способствует потемнению жировой ткани и снижает ожирение и инсулинорезистентность. Nat. Мед . 21 , 159–165 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 65.

    Wang, K. et al. Parabacteroides distasonis облегчает ожирение и метаболические дисфункции за счет производства сукцината и вторичных желчных кислот. Cell Rep. 26 , 222–235.e225 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 66.

    Jia, W. & Xie, G. Перекрестные помехи между желчной кислотой и микробиотой в желудочно-кишечном воспалении и канцерогенезе. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 15 , 111–128 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 67.

    Wahlström, A., Sayin, S. I., Marschall, H.U. & Bäckhed, F. Взаимодействие между желчными кислотами и микробиотой в кишечнике и его влияние на метаболизм хозяина. Cell Metab. 24 , 41–50 (2016).

    PubMed
    Статья
    CAS
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 68.

    Schugar, R.C. et al. Фермент, продуцирующий ТМАО, флавинсодержащая монооксигеназа 3, регулирует ожирение и формирование белой жировой ткани. Cell Rep. 19 , 2451–2461 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 69.

    Koh, A. et al. Полученный микробами имидазол пропионат нарушает передачу сигналов инсулина через mTORC1. Ячейка 175 , 947–961.e917 (2018). Микробные метаболиты могут влиять на физиологические функции хозяина, способствуя инсулинорезистентности .

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 70.

    Brestoff, J. R. et al. Врожденные лимфоидные клетки 2-й группы способствуют образованию белой жировой ткани и ограничивают ожирение. Природа 519 , 242–246 (2015).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 71.

    Qiu, Y. et al. Эозинофилы и передача сигналов цитокинов 2-го типа в макрофагах регулируют выработку функционального бежевого жира. Ячейка 157 , 1292–1308 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 72.

    Chevalier, C. et al. Микробиота кишечника регулирует энергетический гомеостаз во время холода. Ячейка 163 , 1360–1374 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 73.

    Suárez-Zamorano, N. et al. Истощение микробиоты способствует потемнению белой жировой ткани и снижает ожирение. Nat. Med. 21 , 1497–1501 (2015).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 74.

    Li, B. et al. Истощение микробиоты нарушает термогенез коричневой жировой ткани и потемнение белой жировой ткани. Cell Rep. 26 , 2720–2737.e2725 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 75.

    Krisko, T. I. et al. Диссоциация адаптивного термогенеза от гомеостаза глюкозы у мышей с дефицитом микробиома. Cell Metab. 31 , 592–604.e599 (2020).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 76.

    Anhê, F. et al. Диабет 2 типа влияет на компартментализацию бактериальной ткани при ожирении у человека. Nat. Метаб. 2 , 233–242 (2020). Микробы могут перемещаться в места метаболизма во время ожирения и обладают уникальной сигнатурой, тем самым представляя мишени и биомаркеры диабета 2 типа .

    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 77.

    Sookoian, S. et al. Внутрипеченочная бактериальная метатаксономическая сигнатура при неалкогольной жировой болезни печени. Кишечник 69 , 1483–1491 (2020).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 78.

    Massier, L. et al. Бактерии, полученные из жировой ткани, связаны с воспалением при ожирении и диабете 2 типа. Кишечник 69 , 1796–1806 (2020).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 79.

    Бункер, Дж. Дж. И Бенделак, А. Ответы IgA на микробиоту. Иммунитет 49 , 211–224 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 80.

    Fadlallah J. et al. Нарушение микробной экологии при дефиците IgA человека. Sci. Пер. Мед . 10 , eaan1217 (2018).

  • 81.

    Catanzaro, J. R. et al. У людей с дефицитом IgA наблюдается дисбактериоз кишечной микробиоты, несмотря на секрецию компенсаторного IgM. Sci. Отчетность 9 , 13574 (2019).

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 82.

    Mortha, A. et al. Зависимое от микробиоты перекрестное взаимодействие между макрофагами и ILC3 способствует гомеостазу кишечника. Наука 343 , 1249288 (2014).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 83.

    Koscsó B. et al. Резидентные в кишечнике макрофаги CX3CR1 hi индуцируют третичные лимфоидные структуры и иммунный ответ in situ. Sci. Иммунол. 5 , eaax0062 (2020).

  • 84.

    Martínez-López, M. et al. Чувствительность микробиоты осью mincle-syk в дендритных клетках регулирует выработку интерлейкинов-17 и -22 и способствует целостности кишечного барьера. Иммунитет 50 , 446–461.e449 (2019).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 85.

    Allaire, J. M. et al. Кишечный эпителий: центральный координатор иммунитета слизистых оболочек. Trends Immunol. 39 , 677–696 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 86.

    Everard, A. et al. Кишечный эпителиальный MyD88 – это датчик, переключающий метаболизм хозяина в сторону ожирения в зависимости от статуса питания. Nat. Commun. 5 , 5648 (2014).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 87.

    Atarashi, K. et al. Индукция клеток Th27 путем адгезии микробов к эпителиальным клеткам кишечника. Ячейка 163 , 367–380 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 88.

    Greer, R. L. et al. Akkermansia muciniphila опосредует отрицательные эффекты IFNγ на метаболизм глюкозы. Nat. Commun. 7 , 13329 (2016).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 89.

    Jarret, A. et al. IL-18, полученный из кишечной нервной системы, регулирует иммунный барьер слизистой оболочки. Ячейка 180 , 50–63.e12 (2020).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 90.

    Smith, P. M. et al. Микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты, регулируют гомеостаз Treg-клеток толстой кишки. Наука 341 , 569–573 (2013).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 91.

    Furusawa, Y. et al. Бутират комменсального микроба индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Nature 504 , 446–450 (2013).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 92.

    Kim, M., Qie, Y., Park, J. & Kim, C.H. Метаболиты кишечных микробов стимулируют реакцию антител хозяина. Клеточный микроб-хозяин 20 , 202–214 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 93.

    Wu, W. et al. Ацетат короткоцепочечных жирных кислот метаболита микробиоты способствует ответу кишечного IgA на микробиоту, который опосредуется GPR43. Mucosal Immunol. 10 , 946–956 (2017).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 94.

    Scott N.A. et al. Антибиотики вызывают стойкое нарушение регуляции кишечного Т-клеточного иммунитета, нарушая гомеостаз макрофагов. Sci. Пер. Med. 10 , eaao4755 (2018).

  • 95.

    Rubic, T. et al. Запуск сукцинатного рецептора GPR91 на дендритных клетках повышает иммунитет. Nat. Иммунол. 9 , 1261–1269 (2008).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 96.

    Morita, N. et al. GPR31-зависимое протрузия дендритов кишечных клеток CX3CR1 + бактериальными метаболитами. Nature 566 , 110–114 (2019).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 97.

    Tsai, S. et al. Стимуляция, опосредованная рецепторами инсулина, повышает иммунитет Т-клеток во время воспаления и инфекции. Cell Metab. 28 , 922–934.e924 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 98.

    Винер, Д. А., Винер, С., Дрансе, Х. Дж. И Лам, Т. К. Иммунологическое влияние кишечника при метаболических заболеваниях. J. Clin. Расследование. 127 , 33–42 (2017).

    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 99.

    Goettel, J. A. et al. Активация AHR защищает от колита, вызываемого Т-клетками, у гуманизированных мышей. Cell Rep. 17 , 1318–1329 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 100.

    Qiu, J. et al. Врожденные лимфоидные клетки группы 3 подавляют опосредованное Т-клетками воспаление кишечника посредством передачи сигналов арилуглеводородным рецептором и регуляции микрофлоры. Иммунитет 39 , 386–399 (2013).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 101.

    Vaidyanathan, B. et al. Рецептор арилуглеводородов контролирует решение клеточной судьбы в В-клетках. J. Exp. Med. 214 , 197–208 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 102.

    Iyer, S. S. et al. Диетические и микробные оксазолы вызывают воспаление кишечника, модулируя реакции арилуглеводородных рецепторов. Ячейка 173 , 1123–1134.e1111 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 103.

    Lin Y. H. et al. Агонист арилуглеводородных рецепторов индиго защищает от инсулинорезистентности, связанной с ожирением, посредством модуляции иммунитета кишечника и метаболических тканей. Внутр. J. Obes. 2407–2421 (2019).

  • 104.

    Schiering, C. et al. Контроль обратной связи передачи сигналов AHR регулирует иммунитет кишечника. Природа 542 , 242–245 (2017).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 105.

    Cao, W. et al. Переносчик ксенобиотиков Mdr1 усиливает гомеостаз Т-клеток в присутствии желчных кислот кишечника. Иммунитет 47 , 1182–1196.e1110 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 106.

    Vavassori, P., Mencarelli, A., Renga, B., Distrutti, E. & Fiorucci, S. Рецептор желчной кислоты FXR является модулятором врожденного иммунитета кишечника. J. Immunol. 183 , 6251–6261 (2009).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 107.

    Jiang, C. et al. Селективное в кишечнике ингибирование рецептора фарнезоида X улучшает метаболическую дисфункцию, связанную с ожирением. Nat. Commun. 6 , 10166 (2015).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 108.

    Song, X. et al. Метаболиты микробных желчных кислот модулируют гомеостаз регуляторных Т-клеток кишечника RORγ +. Nature 577 , 410–415 (2019).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 109.

    Hang, S. et al. Метаболиты желчных кислот контролируют дифференцировку клеток T H 17 и T reg . Nature 576 , 143–148 (2019).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 110.

    Sun, L. et al. Микробиота кишечника и кишечная FXR опосредуют клинические преимущества метформина. Nat. Med. 24 , 1919–1929 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 111.

    Shin, N. R. et al. Увеличение численности Akkermansia spp. Популяция, индуцированная лечением метформином, улучшает гомеостаз глюкозы у мышей с ожирением, вызванным диетой. Кишечник 63 , 727–735 (2014).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 112.

    Jing, Y. et al. Метформин уменьшает воспаление, связанное с ожирением, изменяя поляризацию макрофагов. Мол. Клеточный эндокринол. 461 , 256–264 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 113.

    Канселло Р. и др. Уменьшение инфильтрации макрофагов и изменений экспрессии гена хемоаттрактанта в белой жировой ткани у субъектов с патологическим ожирением после потери веса, вызванной хирургическим вмешательством. Диабет 54 , 2277–2286 (2005).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 114.

    Tremaroli, V. et al. Шунтирование желудка по Ру и гастропластика с вертикальной полосой вызывают долгосрочные изменения в микробиоме кишечника человека, способствуя регуляции жировой массы. Cell Metab. 22 , 228–238 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 115.

    Miyamoto, J. et al. Микробиота кишечника придает устойчивость хозяину к ожирению за счет метаболизма пищевых полиненасыщенных жирных кислот. Nat. Commun. 10 , 4007 (2019).

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 116.

    Zhao, L. et al. Кишечные бактерии, избирательно продуцируемые пищевыми волокнами, облегчают диабет 2 типа. Наука 359 , 1151–1156 (2018). Пищевые волокна могут потребляться для увеличения количества микробов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, для клинического улучшения результатов метаболических заболеваний .

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 117.

    Schroeder, B.O. et al. Бифидобактерии или клетчатка защищают от вызванного диетой разрушения слизи толстой кишки, опосредованного микробиотой. Cell Host Microbe 23 , 27–40.e27 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 118.

    Hasnain, S.Z. et al. IL-10 способствует выработке кишечной слизи путем подавления неправильного свертывания белков и стресса эндоплазматического ретикулума бокаловидных клеток. Гастроэнтерология 144 , 357–368.e359 (2013).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 119.

    Kern T. et al. Структурированные упражнения изменяют микробиоту кишечника у людей с избыточным весом и ожирением – рандомизированное контролируемое исследование. Внутр. J. Obes. 125–135 (2019).

  • 120.

    Gleeson, M. et al. Противовоспалительные эффекты упражнений: механизмы и значение для профилактики и лечения заболеваний. Nat. Rev. Immunol. 11 , 607–615 (2011).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 121.

    Fabbiano, S. et al. Функциональное ремоделирование кишечной микробиоты способствует метаболическим улучшениям, вызванным ограничением калорийности. Cell Metab. 28 , 907–921.e907 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 122.

    Jordan, S. et al. Прием пищи регулирует пул циркулирующих воспалительных моноцитов. Ячейка 178 , 1102–1114.e1117 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 123.

    Rondanelli, M. et al. Использование пробиотиков в клинической практике: где мы сейчас? Обзор существующих метаанализов. Кишечные микробы 8 , 521–543 (2017).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 124.

    Штейн Р. Р., и др. . Компьютерное проектирование оптимальных микробных консорциумов для модуляции иммунной системы. Элиф 7 , e30916 (2018).

  • 125.

    Panigrahi, P. et al. Рандомизированное испытание синбиотиков для профилактики сепсиса среди младенцев в сельских районах Индии. Nature 548 , 407–412 (2017).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 126.

    Steidler, L. et al. Лечение мышиного колита, вызванного Lactococcus lactis , секретирующим интерлейкин-10. Наука 289 , 1352–1355 (2000).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 127.

    Дуан, Ф. Ф., Лю, Дж. Х. и Марч, Дж. С. Сконструировали комменсальные бактерии, перепрограммирующие клетки кишечника в чувствительные к глюкозе клетки, секретирующие инсулин, для лечения диабета. Диабет 64 , 1794–1803 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 128.

    Chen, Z. et al. Включение терапевтически модифицированных бактерий в микробиоту кишечника подавляет ожирение. J. Clin. Расследование. 124 , 3391–3406 (2014).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 129.

    Mazzini, E., Massimiliano, L., Penna, G. & Rescigno, M. Устная толерантность может быть установлена ​​путем переноса антигенов через щелевидный контакт, подаваемых от макрофагов CX3CR1 + к дендритным клеткам CD103 + . Иммунитет 40 , 248–261 (2014).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 130.

    Pomié, C. et al. Запуск адаптивной иммунной системы с помощью комменсальных кишечных бактерий защищает от инсулинорезистентности и дисгликемии. Мол. Метаб. 5 , 392–403 (2016).

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 131.

    Тран, Х. К., Лей, Р. Э., Гевиртц, А. Т. и Чассен, Б. Вызванный флагеллином адаптивный иммунитет подавляет жгутиковую микробиоту и вакцинирует против хронических воспалительных заболеваний. Nat. Commun. 10 , 5650 (2019).

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 132.

    Zeevi, D. et al. Персонализированное питание путем прогнозирования гликемических реакций. Ячейка 163 , 1079–1094 (2015).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 133.

    Zmora, N. et al.Индивидуальная резистентность к колонизации слизистой оболочки кишечника эмпирическими пробиотиками связана с уникальными особенностями хозяина и микробиома. Ячейка 174 , 1388–1405.e1321 (2018). Отдельные люди обладают специфической устойчивостью к пробиотикам, которую можно предсказать по характеристикам микробиома и хозяина до лечения, что оправдывает использование персонализированного лекарства .

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 134.

    Suez, J. et al. Восстановление микробиома слизистой оболочки кишечника после приема антибиотиков нарушается пробиотиками и улучшается с помощью аутологичного FMT. Ячейка 174 , 1406–1423.e1416 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 135.

    He, Y. et al. Региональные различия ограничивают применение эталонных диапазонов здорового кишечного микробиома и моделей заболеваний. Nat. Med. 24 , 1532–1535 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 136.

    Deschasaux, M. et al. Изображение состава кишечной микробиоты в популяции с различным этническим происхождением, но с общей географией. Nat. Med. 24 , 1526–1531 (2018).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google Scholar

  • 137.

    Vangay, P. et al. Иммиграция в США вестернизирует микробиом кишечника человека. Ячейка 175 , 962–972.e910 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 138.

    Бокулич Н.А. и др. Антибиотики, способ родов и диета влияют на созревание микробиома в молодом возрасте. Sci. Пер. Med. 8 , 343ra382 (2016).

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • 139.

    Олин, А.и другие. Стереотипное развитие иммунной системы у новорожденных. Ячейка 174 , 1277–1292.e1214 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 140.

    Shao, Y. et al. Задержка роста микробиоты и колонизация условно-патогенных микроорганизмов при родах с помощью кесарева сечения. Nature 574 , 117–121 (2019).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 141.

    Бауман-Дуденхеффер, А. М., Д’Суза, А. В., Тарр, П. И., Уорнер, Б. Б. и Дантас, Г. Диета для младенцев и прибавка в весе во время беременности прогнозируют раннее метаболическое созревание микробиомов кишечника. Nat. Med. 24 , 1822–1829 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 142.

    Мазманян, С. К., Лю, К. Х., Цианабос, А. О. и Каспер, Д. Л. Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина. Cell 122 , 107–118 (2005).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 143.

    Fritz, J. H. et al. Приобретение фенотипа многофункциональных плазматических клеток IgA + в кишечнике. Nature 481 , 199–203 (2011).

    ADS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • 144.

    Копп, В. Как западная диета и образ жизни вызывают пандемию ожирения и болезней цивилизации. Diabetes Metab. Syndr. Ожирение. 12 , 2221–2236 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 145.

    Цезарь, Р., Тремароли, В., Ковачева-Датчари, П., Кани, П. Д. и Бэкхед, Ф. Перекрестные помехи между кишечной микробиотой и диетическими липидами усугубляют воспаление WAT посредством передачи сигналов TLR. Cell Metab. 22 , 658–668 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 146.

    До М. Х., Ли Э., О М. Дж., Ким Ю., Парк Х. Ю. Диета с высоким содержанием глюкозы или фруктозы вызывает изменения микробиоты кишечника и метаболические нарушения у мышей без изменения массы тела. Питательные вещества 10 (2018).

  • 147.

    Khan S. et al. Диетические простые сахара изменяют микробную экологию в кишечнике и вызывают колит у мышей. Sci. Пер. Med. 12 , eaay6218 (2020).

  • 148.

    Koeth, R.A. et al. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества в красном мясе, в кишечной микробиоте способствует развитию атеросклероза. Nat. Мед 19 , 576–585 (2013).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 149.

    Samuel, B.S. et al. Воздействие микробиоты кишечника на ожирение хозяина модулируется короткоцепочечным рецептором, связанным с G-белком, связывающим жирные кислоты, Gpr41. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 16767–16772 (2008).

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 150.

    Jeuken, A. et al. Активация рецептора Ah экстрактами растительных добавок, овощей и фруктов. J. Agric. Food Chem. 51 , 5478–5487 (2003).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 151.

    Росс, А. С., Чен, К. и Ма, Ю. Витамин А и ретиноевая кислота в регуляции развития В-клеток и выработки антител. Vitam. Horm. 86 , 103–126 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 152.

    Thaiss, C. A. et al. Гипергликемия вызывает дисфункцию кишечного барьера и риск кишечной инфекции. Наука 359 , 1376–1383 (2018). Гипергликемия напрямую способствует снижению барьерной функции кишечника, тем самым полагая, что глюкоза является исходным триггером кишечного метаболического заболевания .

    ADS
    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 153.

    Deczkowska, A., Weiner, A. & Amit, I. Физиология, патология и потенциальные терапевтические применения пути передачи сигналов TREM2. Ячейка 181 , 1207–1217 (2020).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 154.

    Chen, H. et al. Прямой химико-генетический скрининг выявляет метаболиты кишечной микробиоты, которые модулируют физиологию хозяина. Ячейка 177 , 1217–1231.e1218 (2019).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google Scholar

  • 155.

    Robertson, S.J. et al.Сравнение методов совместного содержания и однопометников для стандартизации микробиоты на моделях мышей. Cell Rep. 27 , 1910–1919.e1912 (2019).

    CAS
    PubMed
    Статья
    PubMed Central

    Google Scholar

  • Влияние диеты с высоким содержанием жиров и ожирения на перистальтику желудочно-кишечного тракта – Мушреф

    Введение

    Ожирение определяется как накопление избыточного жира в организме, приводящее к высокому индексу массы тела (> 30), и представляет собой растущую эпидемию в большинстве стран мира.Это основная предотвратимая причина смерти и может привести к сердечным заболеваниям, диабету 2 типа, некоторым типам рака и другим расстройствам (1). Приблизительно 32% взрослых и 17% детей и подростков страдали ожирением в Соединенных Штатах в исследовании, оценивающем данные за 2009-2010 годы (2). Несмотря на то, что распространенность ожирения стабилизировалась в течение последнего десятилетия (3), мы все еще далеки от цели, поставленной в программе «Здоровые люди 2010», чтобы менее 15% взрослых и 5% детей страдали ожирением (2).

    Было показано, что ожирение связано с изменениями моторики желудочно-кишечного тракта (4). Изменение перистальтики желудка может сильно повлиять на аппетит и чувство сытости. Желудочно-кишечный тракт регулирует скорость пищеварения и аппетит, чтобы вызвать или подавить чувство голода (5).

    В этом обзоре мы описываем взаимосвязь между ожирением и моторикой желудочно-кишечного тракта. Используя ключевые слова: моторика, ожирение, пищевод, опорожнение желудка, аккомодация желудка, транзит по тонкому и толстому кишечнику и электрическая стимуляция желудка, в PubMed мы проанализировали текущую литературу в этой области.Мы обсуждаем возможные патофизиологические механизмы изменений моторики желудочно-кишечного тракта и возможные меры лечения. Мы описываем изменения в желудочно-кишечном тракте, уделяя особое внимание пищеводу, желудку, тонкому и толстому кишечнику.


    Ожирение, перистальтика пищевода и ГЭРБ

    Эпидемиологические исследования указывают на более высокую распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у пациентов с ожирением (6,7).Существует несколько исследований, описывающих взаимосвязь между ожирением и ГЭРБ (8). Согласно опросу общественного здравоохранения в Норвегии, отношение шансов наличия ГЭРБ составляет 3,1 (95% ДИ, 2,6–3,6) и 3,9 (95% ДИ, 3,3–4,7) для мужчин и женщин с ожирением, соответственно (7). Также существует положительная корреляция между ожирением, ИМТ и соотношением талии к бедрам. Даже у женщин с ИМТ до 25 рост ИМТ на 3,5 коррелирует с учащением эпизодов рефлюкса (6). Было показано, что абдоминальный жир и соотношение талии и бедер связаны с ГЭРБ независимо от ИМТ, особенно у кавказцев (9).Чтобы установить патофизиологию этого факта, некоторые исследователи провели манометрию и 24-часовые исследования pH у пациентов с ожирением и ГЭРБ и обнаружили, что у этих пациентов, как правило, снижено давление нижнего сфинктера пищевода (НПС), более высокая частота кратковременного расслабления НПС, повышенное воздействие кислоты пищевода. и более высокое внутрижелудочное давление (10-13). Следовательно, осложнения ГЭРБ, такие как пищевод Барретта, пищеводная и гастроэзофагеальная аденокарцинома, чаще встречаются у пациентов с ожирением (14,15).

    Еще одним фактором, способствующим ГЭРБ у пациентов с ожирением, является более высокая частота грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (16,17). Пациенты с рефлюксом, страдающие ожирением, также чаще страдают эрозивным эзофагитом (18). Помимо ГЭРБ, с ожирением связаны некоторые другие нарушения моторики пищевода. Исследование, проведенное на пациентах с патологическим ожирением во время оценки бариатрической хирургии, показало, что из 61 человека с ожирением у 33 пациентов были аномальные манометрические данные; У 10 был дефект LES, у 11 – гипертонический LES, у 2 – диффузный спазм пищевода (DES), у 2 – пищевод щелкунчика, у 14 – неспецифическое нарушение моторики (19).Эти результаты повторяют более ранние аналогичные исследования пациентов с болезненным ожирением (20). Амплитуда сокращения средней части пищевода увеличивается у пациентов с ожирением (10,21). Было обнаружено, что потеря веса способствует уменьшению симптомов ГЭРБ (8), а промежуточные уровни физической активности облегчают симптомы рефлюкса у людей с ожирением (22).

    Таким образом, было обнаружено, что некоторые расстройства пищевода чаще встречаются у пациентов с ожирением. Среди них ГЭРБ является наиболее распространенной с основными механизмами, включая потерю тонуса LES, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и повышение внутрижелудочного давления (23).


    Ожирение и перистальтика желудка

    Желудок действует как резервуар для съеденной пищи и место ее механического и химического разложения на химус. Емкость и аккомодация желудка играют важную роль в функциях желудка, включая его опорожнение и пищеварение. Когда пища попадает в желудок, проксимальная часть желудка расслабляется, выступая в качестве резервуара для еды.После этого мышцы желудка начинают подталкивать пищу к закрытому привратнику, чтобы начать процесс механического пищеварения. Затем привратник открывается, чтобы постепенно пропустить переваренный химус. Этот процесс, известный как опорожнение желудка, варьируется между твердой и жидкой пищей и находится под нейрогормональной регуляцией (24). Тонус фундального отдела желудка поддерживается за счет иннервации блуждающего нерва. Присутствие пищи стимулирует сенсорные афференты блуждающего нерва и передает информацию в ствол мозга, который посылает тормозные сигналы циркулярным мышцам желудка, чтобы обеспечить их аккомодацию.Этот рефлекс может возникать даже при наличии баллона, блокирующего отток из желудка, что позволяет предположить, что рефлексы внутри желудка могут инициировать аккомодацию без потребности в пище, чтобы достичь двенадцатиперстной кишки и вызвать гормональный выброс. Однако относительно более сильным стимулом для аккомодации желудка является присутствие питательных веществ в двенадцатиперстной кишке (25).

    Существует несколько хорошо зарекомендовавших себя методов измерения опорожнения желудка, включая сцинтиграфию, дыхательный тест с нерадиоактивным изотопом 13 C, ультразвук, тест с водой и питательными веществами, электрогастрографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ).Сцинтиграфия по-прежнему является золотым стандартом для точной оценки опорожнения желудка (26). Аккомодация измеряется с помощью надутого баллона и баростата, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), МРТ и сонографии (27). Некоторые исследования утверждают, что использование баростата для измерения аккомодации желудка нефизиологично, но по-прежнему является золотым стандартом (27,28).

    Объем желудка и аккомодация при ожирении

    Емкость желудка и его аккомодация были изучены для оценки любых возможных изменений у пациентов с ожирением.Ким и др. . в 2001 г. изучали 13 человек с ожирением и 19 человек с нормальным весом и измерили размер желудка натощак и после приема пищи с помощью ОФЭКТ и не обнаружили существенной разницы в размере желудка натощак и после приема пищи у пациентов с ожирением по сравнению с нормальными людьми, что свидетельствует об отсутствии изменений в вместимости и аккомодации (29). . Одно исследование, в котором использовался желудочный баллон, наполненный водой, для сравнения вместимости желудка у худых, тучных и страдающих булимией женщин, показало, что у тучных женщин была средняя вместимость желудка, а у женщин с булимией – самая высокая.Разделив женщин с ожирением на переедание и нормальное питание, они обнаружили, что у полных женщин с перееданием емкость желудка была схожа с объемом желудка у женщин с булимией, в то время как женщины с нормальным питанием имели такую ​​же способность, что и худые женщины (30). В исследовании, проведенном в Мексике, использовался тест на водную нагрузку для измерения емкости желудка у 32 пациентов с высоким ИМТ, а 12 добровольцев обнаружили положительную корреляцию между ИМТ и вместимостью желудка (31). С другой стороны, было проведено большое исследование с участием 433 участников для оценки надежности ОФЭКТ при измерении размера желудка и влияния старения и ИМТ на аккомодацию.Результаты показали, что ОФЭКТ является надежным методом с приемлемыми внутри- и межиндивидуальными коэффициентами вариации и без значительного влияния возраста и ИМТ на аккомодацию (32). Таким образом, некоторые исследования предполагают умеренное увеличение емкости желудка у пациентов с ожирением без изменений в аккомодации.

    Опорожнение желудка и ожирение

    Известно, что скорость опорожнения желудка влияет на чувство сытости и сытости, поэтому было высказано предположение, что она связана с ожирением.

    Важным моментом является различие между опорожнением желудка жидкой и твердой пищей. В случае жидких блюд опорожнение происходит экспоненциально. С другой стороны, опорожнение твердой муки характеризуется лаг-фазой на период около 30 минут, за которой следует линейная фаза опорожнения (24).

    В нескольких исследованиях оценивали опорожнение желудка при ожирении и было обнаружено, что оно увеличивается у пациентов с ожирением (33–35), за некоторыми исключениями в исследованиях с небольшими выборками, в которых опорожнение желудка снижено (36).В 2006 году Васкес и др. . провели более подробное исследование, измерив опорожнение желудка, объем после приема пищи и уровень гормонов в зависимости от массы тела. Их результаты показывают, что более быстрое опорожнение желудка и меньший объем после приема пищи типичны для пациентов с ожирением (37). В других исследованиях сравнивали скорость опорожнения желудка у тучных и худых людей с помощью дыхательного теста и обнаружили, что опорожнение твердого желудка происходит быстрее у пациентов с ожирением и избыточным весом (38).

    С другой стороны, есть исследования, которые показывают, что опорожнение желудка задерживается в некоторых ситуациях у пациентов с избыточным весом или на моделях животных с ожирением, вызванным диетой, а другие не обнаружили никаких различий между двумя группами.Ди Чиаула и др. . изучили опорожнение желудка и объем желчного пузыря после еды в трех возрастных группах здоровых людей и лиц с ожирением с помощью ультразвукового исследования у новорожденных и детей до подросткового возраста, а также жидкого пробного завтрака у взрослых и определили, что опорожнение желудка задерживается у пациентов с ожирением. Исследование пришло к выводу, что у пациентов с ожирением развивается возрастное снижение моторики желудка на фоне инсулинорезистентности. Однако важно отметить, что в этом исследовании авторы использовали только жидкую пищу (39).Бухгольц и др. . изучили 19 человек с патологическим ожирением и 20 людей без ожирения в попытке объяснить более высокую частоту аспирации у пациентов с ожирением. ГЭ измеряли с помощью сцинтиграфии, и между двумя группами не было обнаружено значительных различий (40).

    У животных с ожирением, вызванным диетой (DIO), также было обнаружено более медленное опорожнение желудка в исследовании Li et al . Задержка опорожнения желудка была связана со снижением уровня грелина и повышением уровней холецистокинина (ХЦК) и лептина.Авторы предполагают, что этот результат может быть методом компенсации за счет увеличения сытости и уменьшения потребления пищи, чтобы сбалансировать прибавку в весе у DIO-грызунов (41). Другое исследование на мышах ob / ob показывает ускоренную ГЭ через 10-11 недель и отсроченную ГЭ через 22-27 недель. Последнее открытие было связано с непереносимостью глюкозы в крови (42). Для дальнейшей оценки опорожнения желудка при ожирении необходимо провести дополнительные более крупные исследования на людях. Основываясь на большинстве литературных источников, вполне вероятно, что ожирение связано с ускорением опорожнения желудка.

    Периодичность желудка и влияние диеты и гормонов

    Есть несколько гормонов, которые опосредуют реакцию организма на жир в рационе. CCK, пептид YY (PYY) и лептин подавляют аппетит и вызывают задержку опорожнения желудка, в то время как грелин является стимулятором аппетита и вызывает более быстрое опорожнение желудка (24,43). Глюкагоноподобный пептид (GLP-1) отрицательно влияет на опорожнение желудка и усиливает аккомодацию (44,45).

    Жир в рационе стимулирует выработку гормонов, таких как CCK, PYY и GLP-1 (46). Внутридуоденальная инфузия жирных кислот увеличивает базальное пилорическое давление и уровни CCK и PYY в кровотоке, а свободные жирные кислоты более эффективны, чем триглицериды, в отношении подавления аппетита и высвобождения гормонов из желудочно-кишечного тракта (47). Длина ацильной цепи жирных кислот является важным фактором в определении ответа в двенадцатиперстной кишке, поскольку большее количество атомов углерода (> 12) в цепи вызывает повышенные уровни CCK и GLP-1 в кровотоке и большее ингибирование опорожнения желудка. (48).Чтобы определить, была ли адаптация к диетическому компоненту в изменении опорожнения желудка, Castiglione et al . посадили восемь мужчин на диету с высоким содержанием жиров (55% энергии из жиров) или пищу с высоким содержанием углеводов (62% энергии из углеводов) на четырнадцать дней и проверили опорожнение желудка в конце этого периода. Авторы обнаружили ускорение опорожнения желудка у пациентов, которые употребляли пищу с высоким содержанием жиров, но не у пациентов, которые принимали пищу с высоким содержанием углеводов (49). Экспрессия рецепторов GLP-2 на дне желудка была выше у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, по сравнению с мышами, получавшими стандартную диету.Ответ на экзогенный GLP-2 также был выше. Это может быть адаптивной реакцией желудка на диету с высоким содержанием жиров и способствовать расслаблению желудка в ответ на пищу (50).

    Чтобы изучить влияние жира на моторику желудка и задействованные механизмы, несколько исследователей кормили пациентов диетой с высоким содержанием жиров в течение короткого периода времени, а затем измеряли опорожнение желудка и соответствующие уровни гормонов. Эти гормоны включают лептин, CCK, PYY и грелин.Ряд этих исследований показал изменения как секреции, так и чувствительности к CCK. Другие показали изменение постпрандиальных уровней PYY и грелина. Литтл и др. . изучили десять здоровых мужчин и обнаружили через 21 день на диете с высоким содержанием жиров, что у пациентов с ожирением наблюдается повышенный уровень CCK натощак, но аналогичная моторика верхнего отдела кишечника (51). Другое исследование с двенадцатью мужчинами, соблюдающими диету с высоким содержанием жиров в течение четырнадцати дней, продемонстрировало ускоренное опорожнение желудка, но не изменило уровень гормонов.Авторы предполагают, что диета с высоким содержанием жиров вызвала изменения чувствительности к этим гормонам, а не изменения скорости их секреции (52). Васкес и др. . также изучили связь между более быстрым опорожнением желудка у людей с ожирением и уровнями лептина, PYY и грелина и обнаружили более высокие уровни лептина (возможная резистентность к лептину) и более низкое постпрандиальное снижение грелина с аналогичными уровнями PYY в обеих группах (37).

    Механизмы изменения моторики желудка при ожирении

    Было проведено несколько исследований на животных для изучения причин изменений моторики желудка, связанных с ожирением.Де Лартиг и др. . изучили передачу сигналов лептина и CCK у крыс с ожирением, вызванным диетой (DIO). Авторы демонстрируют, что у крыс DIO развивается нечувствительность к сигналам лептина после восьми недель диеты с высоким содержанием жиров. Афферентные нейроны блуждающего нерва (VAN) культивировали и стимулировали лептином и оценивали их чувствительность путем измерения экспрессии белка pSTAT3. Авторы обнаружили, что VAN от DIO-крыс были менее чувствительны к стимуляции лептином (53). Во втором исследовании они вводили крысам, устойчивым к лептину, CCK-8S, и результаты показали меньший ответ у крыс, устойчивых к лептину.Они пришли к выводу, что лептин необходим для правильного взаимодействия между CCK и его рецепторами на VAN (54). Дали и др. . также было обнаружено снижение афферентной реакции блуждающего нерва на механическую и химическую стимуляцию у мышей с высоким содержанием жира; Эффект CCK и серотонина на афференты блуждающего нерва был снижен (55). В другом исследовании эффект инъекции CCK-8 у склонных к ожирению крыс показал снижение ответа в этой группе крыс по сравнению с устойчивыми к ожирению крысами. В этом исследовании изучали ответ, измеряя экспрессию Fos-подобной иммунореактивности в дорсальной части заднего мозга после инъекции CCK.Результаты согласуются с предыдущими исследованиями и показывают снижение ответа на ХЦК у склонных к ожирению крыс (56). Было показано, что внутрикишечная инфузия олеата активирует нейроны кишечника в двенадцатиперстной и тощей кишках, но не в подвздошной кишке (57). Крысы, получавшие пищу с высоким содержанием жиров, также имели пониженный ответ на инфузию олеата в кишечнике с точки зрения меньшего ингибирования опорожнения желудка и приема пищи путем измерения Fos-подобной экспрессии в заднем мозге, что отражает активность блуждающего нерва (58). Дальнейшая инъекция CCK или инфузия олеата вызывает меньшее подавление опорожнения желудка у крыс, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров (59).С другой стороны, у пациентов с ожирением, которым вводили ограничение калорий (очень низкокалорийная диета) в течение четырех дней, наблюдалось усиление пилорического давления и снижение антродуоденальной моторики, что свидетельствует о восстановлении чувствительности к ХЦК. У пациентов с ожирением подавление грелина и стимуляция уровней PYY за счет приема пищи с высоким содержанием жиров притупляются. Ограничение калорий обратило вспять изменения, наблюдаемые при ожирении, восстановив ингибирование грелина и стимуляцию PYY после приема пищи с высоким содержанием жиров (60). Точно так же ограничение диеты в течение одного года у двадцати восьми пациентов с ожирением восстановило эффект гормонов на опорожнение желудка, в то время как ограничение диеты в течение одного месяца не вызвало этих изменений (61).В целом, эти исследования показывают, что ожирение и диета с высоким содержанием жиров вызывают снижение чувствительности к CCK в афферентных нейронах блуждающего нерва, и это, по-видимому, полностью меняется при ограничении калорийности питания.

    В недавнем исследовании Baudry et al . оценили патофизиологию ускорения опорожнения желудка у мышей с ожирением. Авторы изучали влияние западной диеты на фенотип кишечной нервной системы (ENS). Мышей помещали либо на нормальную диету, либо на западную диету на четырнадцать недель, и оценивали желудочно-кишечную моторику, лептин, а также экспрессию нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (GDNF).У мышей, соблюдающих нормальную диету, наблюдалось уменьшение антральных нитрегных нейронов, в то время как эти результаты не наблюдались у мышей на западной диете. Авторы также обнаружили, что у мышей на западной диете повышен уровень лептина и GDNF в антральном отделе. Эти данные могут объяснить более быстрое опорожнение желудка, наблюдаемое у пациентов с ожирением. Это исследование является одним из первых исследований в этой области, объясняющих патофизиологию повышенного опорожнения желудка у пациентов с ожирением (62).

    В последнее время некоторые гены участвуют в регуляции моторики желудка и чувствительности к гормонам при ожирении.Папатанасопулос и др. . изучили генетическую причину изменения функции желудка у пациентов с ожирением. Группа людей с ожирением и избыточным весом была протестирована на множественные гены-кандидаты, контролирующие серотинергическую или адренергическую функцию, такие как ADRA2A, ADR2C, ADRB3, GNB3 и SLC6A4. Затем пациенты прошли функциональные тесты желудка, которые включают опорожнение желудка сцинтиграфией, объем желудка с помощью SPECT и максимальную переносимость. Они обнаружили, что существует связь между определенными группами генов и функцией желудка, например, e.g., ADR2C был связан с ускоренным опорожнением твердого желудка; GNB3 и ADRA2A с уменьшением объема желудка после приема пищи. Авторы заключают, что полиморфизмы в таких генах, как ADR2C, UCP-3, GNB3 и FTO, связаны с промежуточным желудочным фенотипом при ожирении (63).

    Новые способы лечения ожирения

    Знание связи между моторикой ЖКТ и ожирением может помочь врачам в лечении ожирения.Электростимуляция желудка – это новый метод лечения ожирения, который изучается в течение долгого времени. Он включает введение электродов либо в желудок, либо в двенадцатиперстную кишку, чтобы вызвать обратные сокращения желудка, которые вызывают задержку опорожнения желудка, а также более быстрый кишечный транзит, что может привести к потере веса. Собаки, свиньи, крысы и люди имеют схожие результаты в продлении опорожнения желудка и сокращении времени прохождения через кишечник с помощью электрической стимуляции (64-66).


    Ожирение и перистальтика тонкого кишечника

    ,00

    Время прохождения через тонкий кишечник и ожирение

    Время прохождения через кишечник является важным фактором для определения количества питательных веществ, которые должны всасываться через кишечник.Более продолжительное время доставки приведет к большему всасыванию и увеличению веса. И наоборот, более короткое время прохождения означает меньшее время, необходимое для абсорбции и, как следствие, потери веса. Существует несколько исследований, оценивающих влияние ожирения и диеты на время прохождения кишечника и его моторику. Время прохождения через тонкий кишечник можно измерить с помощью дыхательного теста или сцинтиграфии, но пища должна проходить мимо привратника, чтобы точно измерить время прохождения через тонкий кишечник. В противном случае тест будет измерять время прохождения от рта до слепой кишки, которое включает опорожнение желудка и называется ороцекальным временем прохождения.Существует новый метод измерения регионарного времени прохождения через кишечник и опорожнения желудка с помощью беспроводной капсулы, но он не использовался для оценки изменений моторики тонкого кишечника у пациентов с ожирением (67). Wisen и др. . изучили скорость всасывания с точки зрения калорий и времени прохождения с использованием нескольких радиоактивных маркеров у пациентов с массивным ожирением и обнаружили, что пациенты с ожирением имели значительно большее всасывание в проксимальном отделе кишечника, но имели более короткое время прохождения через кишечник по сравнению с людьми с нормальным весом.Быстрое всасывание в тонком кишечнике может привести к снижению сигналов насыщения и тем самым повлиять на моторику тонкого кишечника (68). В исследовании на людях с использованием отрезков тонкой кишки пациентов с ожирением во время операции Rouxen-Y или у здоровых людей во время операций по резекции доброкачественных полипов, они обнаружили, что сегменты кишечника пациентов с ожирением, как правило, имеют повышенную сократимость гладких мышц, вызванную карбахолом. по сравнению с нормальными пациентами, что может объяснить более быстрый транзит в проксимальном отделе кишечника при ожирении (69).Время прохождения ороцекала было короче у пациентов, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров в течение 14 дней, по сравнению с пациентами, соблюдающими диету с низким содержанием жиров. Это было связано с более коротким временем опорожнения желудка. Авторы приходят к выводу, что кишечник снизил чувствительность к регуляторным механизмам, таким как гормоны кишечника, CCK и PYY, из-за диеты с высоким содержанием жиров, но в этом исследовании невозможно определить, какая часть желудочно-кишечного тракта имеет этот эффект, поскольку опорожнение желудка также было короче. Известно, что ХЦК ингибирует опорожнение желудка и стимулирует перистальтику тонкого кишечника (70).Повышенное содержание питательных веществ в диете с высоким содержанием жиров приводит к адаптации кишечника, например к пролиферации клеток, увеличению длины кишечника и усвоению питательных веществ. Это приводит к уменьшению воздействия на кишечное поле рецепторов, которые активируются жиром, таких как стимулируемые жиром механизмы подвздошной кишки, что приводит к более медленному опорожнению желудка и транзиту через тонкий кишечник. В отсутствие этих механизмов опорожнение желудка и проксимальный транзит по тонкому кишечнику происходят быстрее (71). Некоторые исследования предполагают более длительное время прохождения через тонкий кишечник при ожирении.Было показано, что крысы, получавшие пищу из кафетерия, имеют более длительное общее время транзита и большую длину тонкой кишки (72). В другом исследовании время ороцекального транзита измерялось с помощью дыхательного теста, и было обнаружено, что у пациентов с ожирением оно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами (73). Однако в небольшом исследовании не удалось обнаружить различий между людьми с ожирением и здоровыми людьми в опорожнении желудка и ороцекальном транзите (74).

    Механизм изменения моторики тонкой кишки при ожирении

    В исследовании на мышах с дефицитом лептина ( Lep ob ), проведенном Kiely et al .они обнаружили, что, хотя проксимальный транзит по тонкому кишечнику у этих мышей был увеличен, общий транзит уменьшился. Считалось, что это связано с повышенной реакцией тощей кишки на CCK. В том же исследовании мышам давали CCK и ACh, и они обнаружили, что у мышей Lep ob увеличилась реакция моторики тощей кишки на CCK, что отражало более высокую чувствительность к CCK (75). В другом исследовании мышам Lep ob вводили лептин в течение четырех недель, выделяли тощую кишку и подвздошную кишку и тестировали подвижность с помощью стимуляции CCK и ACh.Они обнаружили повышенный ответ на CCK, но не на ACh, у мышей Lep ob , которым вводили лептин, и пришли к выводу о синергетическом действии лептина и CCK на моторику тонкой кишки (76). Также наблюдаются изменения в скорости всасывания определенных питательных веществ у пациентов с ожирением; Хайланд и др. . изучали адаптацию тонкого кишечника к диете с высоким содержанием жиров у устойчивых к диете крыс и крыс DIO, а крысы DIO демонстрируют пониженное всасывание глюкозы в кишечнике. Снижение секретомоторных реакций в тощей кишке было отмечено у крыс DIO и, как считалось, связано со снижением активности подслизистых нервов, приводящей к снижению всасывания глюкозы как возможной адаптивной реакции.Это также может быть результатом более высоких уровней лептина у этих мышей и служить для уменьшения всасывания глюкозы в качестве регулирующего механизма (77). Mizuno и др. . исследовали нейроны nNOS в подвздошной кишке самок мышей ob / ob и обнаружили значительное сокращение этих нейронов. Кроме того, была повышена экспрессия пуринергического рецептора P2X 2 (78).

    Типы перистальтики тонкого кишечника и ожирение

    Тонкий кишечник имеет два типа паттернов моторики: режим голодания, который состоит из трех фаз и происходит в циклическом стиле и отвечает за очистку верхнего отдела кишечника и остатков пищи, и режим питания, который имеет непредсказуемый стиль, аналогичный фазе II и служит для транзита еду со скоростью, которая дает достаточно времени для правильного переваривания и всасывания.После еды кишечник переключается на режим питания после получения сигналов от афферентных гормонов блуждающего нерва и кишечника, таких как CCK и GLP-1. Считается, что пациенты с ожирением имеют разные паттерны моторики натощак, которые включают снижение уровня мотилина и снижение активности фазы III (79). В исследовании Hyland et al . Реакция тощей кишки на вератридин, препарат, увеличивающий нервную возбудимость, была иной у крыс с ожирением, вызванных диетой. По сравнению с крысами, устойчивыми к диете, у крыс с ожирением подвижность тощей кишки увеличивалась в фазе I, снижалась во второй фазе и сохранялась повышенная в фазе III (77).Введение CCK мышам ob / ob оказало более сильное влияние на подвижность в этой группе по сравнению с нормальными мышами (75). Бертран и др. . изучили доступность серотонина в кишечнике крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, и обнаружили более высокий уровень серотонина из-за повышенного синтеза и снижения поглощения серотонина, что может объяснить повышенную перистальтику кишечника у пациентов с ожирением (80). Каннабиноидный рецептор CB1 был обнаружен в кишечной нервной системе, и его стимуляция приводит к снижению сократимости гладких мышц (81).Существуют исследования на мышах DIO, которые показали снижение уровня анандамида, эндогенного каннабиноидного нейромедиатора в тонком кишечнике, а также снижение ответа на антагонист каннабиноидных рецепторов CB1, что может объяснить повышенную подвижность у этих мышей (82). Еще одним фактором, который может повлиять на моторику, является различный характер роста кишечных бактерий у пациентов с ожирением. Недавнее исследование показало, что пациенты с ожирением имеют более высокую частоту избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, и эти данные были связаны с усилением структуры кластерных сокращений, но не было отмечено различий в структуре моторики натощак.Кластерные сокращения чаще встречаются при патологических состояниях, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК) и частичная непроходимость тонкого кишечника (83). Были предложены некоторые исследования, касающиеся улучшения перистальтики кишечника с помощью электростимуляции. Было обнаружено, что электрическая стимуляция кишечника ускоряет прохождение через кишечник за счет активации афферентных нервов блуждающего нерва у свиней и крыс (64,84).

    Таким образом, в большинстве исследований обнаружено увеличение транзита проксимального кишечника, увеличение сократимости тонкого кишечника и снижение транзита дистального кишечника при ожирении.При ожирении наличие устойчивости к лептину может изменить чувствительность к CCK, что приведет к замедлению транзита через дистальный отдел тонкой кишки. Кроме того, есть данные о более эффективном усвоении питательных веществ у пациентов с ожирением, а также об адаптационной реакции на диету с высоким содержанием жиров за счет уменьшения переносчиков глюкозы.


    Изменения моторики толстой кишки при ожирении

    Среди взрослого населения частота запоров была оценена у 966 пациентов с ожирением и оказалась значительно выше по сравнению с людьми с нормальным весом (85).В исследовании с участием детей была выявлена ​​повышенная распространенность запоров у детей с ожирением; У 21% детей с ожирением по сравнению с 8,8% у худых детей наблюдается запор с задержкой общего времени прохождения через толстую кишку у меньшинства детей с ожирением (86). Бертран и др. . обнаружили меньшую доступность серотонина в толстой кишке крыс с ожирением, вызванных диетой с высоким содержанием жиров, и это было связано с меньшим количеством энтерохромных клеток и может объяснить запор, вызванный диетой с высоким содержанием жиров (87). Постпрандиальная реакция толстой кишки изучалась после еды с высоким содержанием углеводов или жиров у нормальных людей, и оба приема пищи вызывали повышенную моторику толстой кишки, измеренную датчиками в толстой кишке, однако индуцированная жиром реакция была сильнее и вызывала ретроградные фазовые сокращения, которые могут способствовать замедлению транзита толстой кишки. с диетами с высоким содержанием жиров.Это называется гастроколическим рефлексом и, по-видимому, зависит от типа диеты (88).

    Другие исследования также показали, что диарея чаще встречается у пациентов с ожирением (89,90). Исследование, оценивающее изменения сенсорной и моторной функции толстой кишки, связанные с ожирением, показало, что пациенты с ожирением, как правило, имеют более высокий болевой порог и снижают приверженность завышенному баростату в толстой кишке. У них также более короткое время прохождения в толстой кишке, измеренное сцинтиграфией.Более короткое время транзита может быть объяснением увеличения распространенности диареи среди пациентов с ожирением (91).

    Таким образом, исследования ожирения и перистальтики толстой кишки ограничены. В будущих исследованиях необходимо будет изучить взаимосвязь между диетой с высоким содержанием жиров, ожирением и изменениями в оси мозг-кишечник. Исследования in vitro предполагают апоптоз кишечных нейронов грызунов в присутствии насыщенных жирных кислот (Srinivasan et al. , неопубликованные данные), однако механизмы, лежащие в основе этого, нуждаются в дальнейшем изучении.Недавно было показано, что энтеральные нейроны толстой кишки мышей демонстрируют иммунореактивность SIRT1 (92). SIRT1 может играть роль в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта при ожирении. В последнее время интерес вызывает роль бактериальных продуктов в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта. Недавно мы продемонстрировали роль Toll-подобного рецептора-4 в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта (93). Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять роль сиртуинов и толл-подобных рецепторов в изменениях моторики желудочно-кишечного тракта, вызванных ожирением.

    Ожирение оказывает множество воздействий на все человеческое тело. В этом обзоре мы изложили современные знания о нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта при ожирении. На рисунке 1 показаны изменения моторики желудочно-кишечного тракта, наблюдаемые при ожирении. Некоторые заболевания, такие как ГЭРБ, имеют четкую связь с ожирением. Повышенное опорожнение желудка также было отмечено у пациентов с ожирением, и это могло быть как причиной, так и следствием ожирения. Наконец, исследования изменений кишечного транзита ограничены, но предполагают усиление перистальтики верхних отделов кишечника и задержку подвижности дистальных отделов тонкой кишки и толстой кишки при ожирении.Механизмы, лежащие в основе изменений моторики желудочно-кишечного тракта при ожирении, сложны и включают изменение чувствительности к CCK, изменения рецепторов, таких как CB1, и изменение числа нейронов в кишечнике. В будущих исследованиях необходимо будет изучить роль микробиоты в модуляции моторики желудочно-кишечного тракта при ожирении.

    Рисунок 1 Изменения моторики желудочно-кишечного тракта, наблюдаемые при ожирении, показаны в различных областях желудочно-кишечного тракта.Изменения уровней и чувствительности CCK и лептина также могут влиять на моторику желудочно-кишечного тракта через нейрогуморальные механизмы


    Благодарности

    Эта работа поддержана наградами NIH-RO1 (DK080684, SS) и VA-MERIT (SS).

    Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


    Список литературы

    1. Копельман П.Г. Ожирение как медицинская проблема. Природа 2000; 404: 635-43.
      [PubMed]

    2. Огден С.Л., Кэрролл, доктор медицины, Кит Б.К. и др. Распространенность ожирения в США, 2009-2010 гг. Краткий обзор данных NCHS 2012; (82): 1-8.

    3. Яновский С.З., Яновский Я.А.Распространенность ожирения в США – вверх, вниз или в сторону? N Engl J Med 2011; 364: 987-9.
      [PubMed]

    4. Xing J, Chen JD. Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта при ожирении. Obes Res 2004; 12: 1723-32.
      [PubMed]

    5. Камиллери М., Груделл А.Б.Аппетит и ожирение: взгляд гастроэнтеролога. Нейрогастроэнтерол Мотил 2007; 19: 333-41.
      [PubMed]

    6. Якобсон BC, Somers SC, Fuchs CS и др. Индекс массы тела и симптомы гастроэзофагеального рефлюкса у женщин. N Engl J Med 2006; 354: 2340-8.
      [PubMed]

    7. Нильссон М., Йонсен Р., Йе В. и др.Ожирение и эстроген как факторы риска симптомов гастроэзофагеального рефлюкса. JAMA 2003; 290: 66-72.
      [PubMed]

    8. Friedenberg FK, Xanthopoulos M, Foster GD, et al. Связь между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2111-22.
      [PubMed]

    9. Корли Д.А., Кубо А., Чжао В.Абдоминальное ожирение, этническая принадлежность и симптомы гастроэзофагеального рефлюкса. Кишечник 2007; 56: 756-62.
      [PubMed]

    10. Шнайдер Дж. М., Брюхер Б. Л., Кюпер М. и др. Многоканальное измерение внутрипросветного импеданса гастроэзофагеального рефлюкса у пациентов с различными стадиями патологического ожирения. Obes Surg 2009; 19: 1522-9.
      [PubMed]

    11. Wu JC, Mui LM, Cheung CM и др.Ожирение связано с усилением кратковременной релаксации нижнего сфинктера пищевода. Гастроэнтерология 2007; 132: 883-9.
      [PubMed]

    12. Куклакис Дж., Мошос Дж., Контурас Дж. И др. Связь между ожирением и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью по данным 3-часового мониторинга pH пищевода. Rom J Gastroenterol 2005; 14: 117-21.
      [PubMed]

    13. Пандольфино Дж. Э., Эль-Сераг Х. Б., Чжан К. и др.Ожирение: нарушение целостности пищеводно-желудочного перехода. Гастроэнтерология 2006; 130: 639-49.
      [PubMed]

    14. Чак А., Фальк Г., Грэди В.М. и др. Оценка семейности, ожирения и других факторов риска для раннего возраста диагностики рака при аденокарциномах пищевода и гастроэзофагеального перехода. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1913-21.
      [PubMed]

    15. Лагергрен Дж., Бергстрём Р., Нирен О.Связь между массой тела и аденокарциномой пищевода и кардии желудка. Энн Интерн Мед 1999; 130: 883-90.
      [PubMed]

    16. Wu AH, Tseng CC, Bernstein L. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, симптомы рефлюкса, размер тела и риск аденокарциномы пищевода и желудка. Рак 2003; 98: 940-8.
      [PubMed]

    17. Уилсон LJ, Ma W, Hirschowitz BI.Связь ожирения с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и эзофагитом. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2840-4.
      [PubMed]

    18. Biccas BN, Lemme EM, Abrahão LJ Jr, et al. Более высокая распространенность ожирения при эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Арк Гастроэнтерол 2009; 46: 15-9. [PubMed]
    19. Хонг Д., Хаджанчи Ю.С., Перейра Н. и др.Манометрические аномалии и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных ожирением. Obes Surg 2004; 14: 744-9.
      [PubMed]

    20. Jaffin BW, Knoepflmacher P, Greenstein R. Высокая распространенность бессимптомных нарушений моторики пищевода среди пациентов с патологическим ожирением. Obes Surg 1999; 9: 390-5.
      [PubMed]

    21. Форнари Ф., Каллегари-Жак С.М., Дантас РО и др.Пациенты с ожирением имеют более сильную перистальтику и повышенное воздействие кислоты на пищевод. Dig Dis Sci 2011; 56: 1420-6.
      [PubMed]

    22. Дьярв Т., Викман А., Норденштедт Х. и др. Физическая активность, ожирение и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в общей популяции. Всемирный журнал J Gastroenterol 2012; 18: 3710-4.
      [PubMed]

    23. Фасс Р.Патофизиологические механизмы ГЭРБ у пациентов с ожирением. Dig Dis Sci 2008; 53: 2300-6.
      [PubMed]

    24. Hellström PM, Grybäck P, Jacobsson H. Физиология опорожнения желудка. Лучшая практика Res Clin Anaesthesiol 2006; 20: 397-407.
      [PubMed]

    25. Ванден Берге П., Янссен П., Киндт С. и др.Вклад различных триггеров в рефлекс аккомодации желудка у человека. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 297: G902-6.
      [PubMed]

    26. Браттен Дж., Джонс MP. Новые направления в оценке функции желудка: клиническое применение физиологических измерений. Dig Dis 2006; 24: 252-9.
      [PubMed]

    27. Анг Д.Измерение аккомодации желудка: переоценка традиционных и новых методов. Нейрогастроэнтерол Мотил 2011; 23: 287-91.
      [PubMed]

    28. de Zwart IM, Haans JJ, Verbeek P, et al. Баростат влияет на аккомодацию и моторику желудка: Оценка с помощью магнитно-резонансной томографии. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2007; 292: G208-14.[PubMed]

    29. Ким Д. Я., Камиллери М., Мюррей Дж. А. и др. Есть ли роль аккомодации и насыщения желудка у бессимптомных людей с ожирением? Obes Res 2001; 9: 655-61.
      [PubMed]

    30. Geliebter A, Hashim SA. Емкость желудка у здоровых женщин, женщин с ожирением и булимией.Physiol Behav 2001; 74: 743-6.
      [PubMed]

    31. Mejía-Rivas M, Remes-Troche J, Montaño-Loza A, et al. Емкость желудка связана с индексом массы тела у пациентов с ожирением. Исследование с использованием теста на водную нагрузку. Рев Гастроэнтерол Мекс 2009; 74: 71-73.
      [PubMed]

    32. Брин М., Камиллери М., Бертон Д. и др.Тактико-технические характеристики измерения объема желудка с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Нейрогастроэнтерол Мотил 2011; 23: 308-15.
      [PubMed]

    33. Загорска-Маркевич Б., Йондерко К., Лелек А. и др. Опорожнение желудка при ожирении. Hum Nutr Clin Nutr 1986; 40: 309-13.
      [PubMed]

    34. Райт Р.А., Крински С., Флиман С. и др.Опорожнение желудка и ожирение. Гастроэнтерология 1983; 84: 747-51.
      [PubMed]

    35. Tosetti C, Corinaldesi R, Stanghellini V и др. Опорожнение желудка от твердых веществ при патологическом ожирении. Int J Obes Relat Metab Disord 1996; 20: 200-5.
      [PubMed]

    36. Мэддокс А., Горовиц М., Вишарт Дж. И др.Опорожнение желудка и пищевода при ожирении. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 593-8.
      [PubMed]

    37. Васкес Роке М.И., Камиллери М., Стивенс Д.А. и др. Сенсомоторные функции желудка и гормональный профиль у людей с нормальным весом, избыточным весом и ожирением. Гастроэнтерология 2006; 131: 1717-24.
      [PubMed]

    38. Кардосо-Жуниор А., Коэльо Л.Г., Савасси-Роча ПР и др.Опорожнение желудка от твердых и полутвердых веществ у субъектов с патологическим ожирением и без ожирения: оценка с использованием дыхательных тестов с 13C-октановой кислотой и 13C-уксусной кислотой. Obes Surg 2007; 17: 236-41.
      [PubMed]

    39. Di Ciaula A, Wang DQ, Portincasa P. Желчный пузырь и моторика желудка у новорожденных с ожирением, до подростков и взрослых. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: 1298-305.
      [PubMed]

    40. Buchholz V, Berkenstadt H, Goitein D, et al.Опорожнение желудка не продлевается у пациентов с ожирением. Surg Obes Relat Dis 2012. [Epub перед печатью]. [PubMed]

    41. Ли Дж., Ма В., Ван С. Более медленное опорожнение желудка у крыс с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, связано с ослаблением грелина в плазме и повышенными концентрациями лептина и холецистокинина в плазме. Regul Pept 2011; 171: 53-7.
      [PubMed]

    42. Асакава А., Инуи А., Уэно Н. и др.Мыши Ob / ob как модель замедленного опорожнения желудка. J Осложнения диабета 2003; 17: 27-8.
      [PubMed]

    43. Камиллери М. Периферийные механизмы контроля аппетита и связанные с ними экспериментальные методы лечения ожирения. Regul Pept 2009; 156: 24-7.
      [PubMed]

    44. Дельгадо-Арос С., Ким Д.Й., Бертон Д.Д. и др.Влияние GLP-1 на объем желудка, опорожнение, максимальный проглатываемый объем и постпрандиальные симптомы у людей. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002; 282: G424-31.
      [PubMed]

    45. Ширра Дж., Ванк У., Арнольд Р. и др. Влияние глюкагоноподобного пептида-1 (7-36) амида на моторику и ощущение проксимального отдела желудка у людей. Кишечник 2002; 50: 341-8.
      [PubMed]

    46. Стюарт Дж. Э., Фейнл-Биссет С., Кист Р. С..Обнаружение жирных кислот во время потребления пищи и пищеварения: связь с пищеварением и ожирением. Prog Lipid Res 2011; 50: 225-33.
      [PubMed]

    47. Литтл Т.Дж., Руссо А., Мейер Дж. Х. и др. Свободные жирные кислоты оказывают более сильное воздействие на опорожнение желудка, кишечные гормоны и аппетит, чем триацилглицериды. Гастроэнтерология 2007; 133: 1124-31.
      [PubMed]

    48. Фельтрин К.Л., Литтл Т.Дж., Мейер Дж. Х. и др.Влияние интрадуоденальных жирных кислот на аппетит, антропилордуоденальную моторику и плазменные CCK и GLP-1 у людей различаются в зависимости от длины их цепей. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287: R524-33.
      [PubMed]

    49. Castiglione KE, Read NW, French SJ. Адаптация к диете с высоким содержанием жиров ускоряет избавление людей от жиров, но не от углеводов. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 282: R366-71.[PubMed]

    50. Ротондо А., Амато А., Балдассано С. и др. Расслабление желудка, индуцированное глюкагоноподобным пептидом-2 у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров или голодавших. Пептиды 2011; 32: 1587-92.
      [PubMed]

    51. Литтл Т.Дж., Фельтрин К.Л., Горовиц М. и др.Диета с высоким содержанием жиров повышает уровень CCK в плазме натощак, но не влияет на перистальтику верхних отделов кишечника, PYY и грелин, а также потребление энергии во время инфузии CCK-8 у худых мужчин. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294: R45-51.
      [PubMed]

    52. Бойд К.А., О’Донован Д.Г., Доран С. и др. Диета с высоким содержанием жиров влияет на моторику кишечника, гормональный фон и реакцию аппетита на липиды двенадцатиперстной кишки у здоровых мужчин.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284: G188-96.
      [PubMed]

    53. de Lartigue G, Barbier de la Serre C, Espero E, et al. Ожирение, вызванное диетой, приводит к развитию резистентности к лептину в афферентных нейронах блуждающего нерва. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 301: E187-95.
      [PubMed]

    54. de Lartigue G, Barbier de la Serre C, Espero E, et al.Резистентность к лептину в афферентных нейронах блуждающего нерва подавляет передачу сигналов холецистокинина и насыщение у крыс с ожирением, вызванным диетой. PLoS One 2012; 7: e32967.
      [PubMed]

    55. Дэли Д.М., Парк С.Дж., Валинский В.С. и др. Нарушение передачи сигналов сытости кишечным афферентным нервом и афферентная возбудимость блуждающего нерва при диете вызвали ожирение у мышей. J. Physiol 2011; 589: 2857-70.
      [PubMed]

    56. Шварц ТД, Дука Ф., Коваса М.Дифференциальное пищевое поведение и нейронные реакции на CCK у склонных к ожирению и устойчивых к ожирению крыс. Brain Res 2010; 1308: 79-86.
      [PubMed]

    57. Сайег А.И., Коваса М., Риттер Р.С. Кишечные инфузии олеата и глюкозы активируют отдельные кишечные нейроны у крыс. Auton Neurosci 2004; 115: 54-63.
      [PubMed]

    58. Коваса М, Гран Дж, Риттер Р.Уменьшение ответа заднего мозга и кишечных нейронов на олеат кишечника у крыс, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров. Auton Neurosci 2000; 84: 8-18.
      [PubMed]

    59. Коваса М, Риттер RC. Адаптация к диете с высоким содержанием жиров снижает подавление опорожнения желудка ХЦК и кишечным олеатом. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 278: R166-70.
      [PubMed]

    60. Бреннан И.М., Сеймон Р.В., Ласкомб-Марш Н.Д. и др.Влияние острого ограничения питания на моторику кишечника, гормональные и энергетические реакции на жир двенадцатиперстной кишки у мужчин с ожирением. Инт Дж. Обес (Лондон) 2011; 35: 448-56.
      [PubMed]

    61. Матус-Флиген Е.М., ван Иерланд-ван Леувен М.Л., Беннинк Р.Дж. Влияние ограничения жиров и ингибирования липазы на опорожнение желудка при ожирении. Инт Дж. Обес (Лондон) 2006; 30: 1203-10.
      [PubMed]

    62. Бодри С., Райхардт Ф., Маркикс Дж. И др.Ожирение, вызванное диетой, оказывает нейропротекторное действие на желудочно-кишечную нервную систему мышей: вовлекается лептин и нейротрофический фактор, производный от линии глиальных клеток. J. Physiol 2012; 590: 533-44.
      [PubMed]

    63. Папатанасопулос А., Камиллери М., Карлсон П.Дж. и др. Предварительное исследование генотипа-кандидата-промежуточного фенотипа насыщения и двигательной функции желудка при ожирении.Ожирение (Серебряная весна) 2010; 18: 1201-11.
      [PubMed]

    64. Сюй X, Лэй Y, Чен JD. Электростимуляция двенадцатиперстной кишки задерживает опорожнение желудка, снижает потребление пищи и ускоряет прохождение через тонкий кишечник у свиней. Ожирение (Серебряная весна) 2011; 19: 442-8.
      [PubMed]

    65. Чжан Дж., Сюй Х, Чен Дж. Д.Хроническая электростимуляция тахигастрии снижает потребление пищи у собак. Ожирение (Серебряная весна) 2007; 15: 330-9.
      [PubMed]

    66. Инь Дж, Чжан Дж, Чен Дж. Подавляющее действие электрической стимуляции кишечника на прием пищи, потерю веса и опорожнение желудка у крыс. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 293: R78-82.
      [PubMed]

    67. Sarosiek I, Selover KH, Katz LA, et al.Оценка времени прохождения через регионарный кишечник у здоровых людей и пациентов с гастропарезом с использованием беспроводной технологии перистальтики. Алимент Pharmacol Ther 2010; 31: 313-22.
      [PubMed]

    68. Wisén O, Johansson C. Желудочно-кишечная функция при ожирении: моторика, секреция и абсорбция после жидкой пробной еды. Метаболизм 1992; 41: 390-5.
      [PubMed]

    69. Галлахер Т.К., Бэрд А.В., Зимний округ Колумбия.Конститутивная базальная и стимулированная сократимость тонкой кишки человека усиливается при ожирении. Ann Surg Innov Res 2009; 3: 4.
      [PubMed]

    70. Ван Х, Солтес В., Аксельсон Дж. И др. Холецистокинин увеличивает перистальтику тонкого кишечника и снижает чрезмерный рост и транслокацию кишечных бактерий у крыс с острой печеночной недостаточностью, вызванной хирургическим вмешательством. Пищеварение 1996; 57: 67-72.
      [PubMed]

    71. Каннингем К.М., Дейли Дж., Горовиц М. и др.Адаптация желудочно-кишечного тракта к диетам с различным жировым составом у людей-добровольцев. Gut 1991; 32: 483-6.
      [PubMed]

    72. Дамето М.С., Райо Дж. М., Эстебан С. и др. Влияние диеты в кафетерии на желудочно-кишечный транзит и опорожнение у крыс. Comp Biochem Physiol A Comp Physiol 1991; 99: 651-5.

    73. Базилиско Дж., Камбони Дж., Боззани А. и др.Задержка ороцекального транзита у пациентов с ожирением. Dig Dis Sci 1989; 34: 509-12.
      [PubMed]

    74. Французский С.Дж., Мюррей Б., Рамси Р.Д. и др. Предварительные исследования реакции желудочно-кишечного тракта на жирную пищу у людей с ожирением. Int J Obes Relat Metab Disord 1993; 17: 295-300.
      [PubMed]

    75. Кили Дж. М., Но Дж. Х., Грэвин С. Дж. И др.Нарушение перистальтики кишечника у мышей с ожирением с дефицитом лептина. J Surg Res 2005; 124: 98-103.
      [PubMed]

    76. Кили Дж. М., Грэвин С. Дж., Питт Х. А. и др. Лептин увеличивает ответ тонкой кишки на холецистокинин у мышей с ожирением с дефицитом лептина. J Surg Res 2005; 124: 146-50.
      [PubMed]

    77. Хайланд Н.П., Рыбицка Дж. М., Хо В. и др.Адаптация секретомоторной функции кишечника и всасывания питательных веществ в ответ на ожирение, вызванное диетой. Нейрогастроэнтерол Мотил 2010; 22: 602-e171.
      [PubMed]

    78. Mizuno MS, Crisma AR, Borelli P и др. Экспрессия рецептора P2X (2) в различных классах нейронов кишечника подвздошной кишки у самок мышей ob / ob с ожирением. Всемирный журнал J Gastroenterol 2012; 18: 4693-703.
      [PubMed]

    79. Пьерамико О., Малфертхайнер П., Нельсон Д.К. и др.Межпищеварительная гастродуоденальная моторика и цикл предполагаемых регуляторных гормонов при тяжелом ожирении. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 538-44.
      [PubMed]

    80. Бертран Р.Л., Сенадхера С., Маркус И. и др. Западная диета увеличивает доступность серотонина в тонком кишечнике крысы. Эндокринология 2011; 152: 36-47.
      [PubMed]

    81. Босманс В., Амелут К., ван ден Аббель В. и др.Передача сигналов каннабиноидного рецептора 1 подавляет активность и митохондриальный транспорт в сетях кишечных нейронов. Нейрогастроэнтерол Мотил 2009; 21: 958-e77.
      [PubMed]

    82. Иззо А.А., Пискителли Ф., Капассо Р. и др. Периферическая эндоканнабиноидная дисрегуляция при ожирении: связь с перистальтикой кишечника и переработкой энергии, вызванной голоданием и повторным кормлением. Br J Pharmacol 2009; 158: 451-61.[PubMed]

    83. Мадрид А.М., Понячик Дж., Кера Р. и др. Групповые сокращения тонкого кишечника и избыточный бактериальный рост: частая находка у пациентов с ожирением. Dig Dis Sci 2011; 56: 155-60.
      [PubMed]

    84. Sun Y, Chen JD. Электростимуляция кишечника ускоряет транзит по всему кишечнику и способствует выведению жировых экскрементов у крыс, находящихся в сознании.Инт Дж. Обес (Лондон) 2009; 33: 817-23.
      [PubMed]

    85. Пекора П., Сурачи С., Антонелли М. и др. Запор и ожирение: статистический анализ. Boll Soc Ital Biol Sper 1981; 57: 2384-8.
      [PubMed]

    86. vd Baan-Slootweg OH, Liem O, Bekkali N, et al.Запор и время прохождения через толстую кишку у детей с патологическим ожирением. Журнал Педиатр Гастроэнтерол Нутр 2011; 52: 442-5.

    87. Бертран Р.Л., Сенадира С., Таното А. и др. Доступность серотонина в толстой кишке крысы снижается во время западной модели ожирения. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303: G424-34.
      [PubMed]

    88. Рао С.С., Кавелок Р., Бити Дж. И др.Влияние жиров и углеводов на моторную реакцию толстой кишки. Gut 2000; 46: 205-11.
      [PubMed]

    89. Ю С., Чжан К., Анита М. и др. Эффекты генной терапии инсулином печени на кишечную невропатию у мышей с STZ-диабетом. Чжун Нан Да Сюэ Сюэ Бао И Сюэ Бань 2011; 36: 546-53.
      [PubMed]

    90. Дельгадо-Арос С., Локк Г.Р. 3-й, Камиллери М. и др.Ожирение связано с повышенным риском желудочно-кишечных симптомов: популяционное исследование. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1801-6.
      [PubMed]

    91. Дельгадо-Арос С., Камиллери М., Гарсия М.А. и др. Высокая масса тела изменяет сенсомоторную функцию толстой кишки и транзит у людей. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295: G382-8.
      [PubMed]

    92. Лахан С.Е., Кирхгесснер А.Микробиота кишечника и сиртуины при воспалении и дисфункции кишечника, связанных с ожирением. Дж. Транс Мед, 2011; 9: 202.
      [PubMed]

    93. Анита М., Виджай-Кумар М., Ситараман С.В. и др. Продукты с кишечными микробами регулируют моторику желудочно-кишечного тракта мышей с помощью сигналов толл-подобного рецептора 4. Гастроэнтерология 2012; 143: 1006-16.
      [PubMed]

    Цитируйте эту статью как: Al Mushref M, Srinivasan S.Влияние диеты с высоким содержанием жиров и ожирения на моторику желудочно-кишечного тракта. Энн Трансл Мед 2013; 1 (2): 14. DOI: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2012.11.01

    Абдоминальное ожирение увеличивает метаболические факторы риска у взрослых, не страдающих ожирением: венгерское перекрестное исследование | BMC Public Health

    В этом поперечном исследовании мы изучили связь абдоминального ожирения, оцениваемого с помощью WC, с возникновением метаболических факторов риска у субъектов, не страдающих ожирением. В нашем исследовании приняли участие 5228 человек, в основном молодых и средних лет, причем женщин было больше, чем мужчин.Наши результаты показали высокую распространенность абдоминального ожирения (11,6%) среди субъектов, не страдающих ожирением. Наше исследование также показало очень высокую положительную корреляцию между BMI и WC, что согласуется с другими исследованиями [23, 24].

    Было доказано, что субъекты с абдоминальным ожирением имеют значительно более высокую распространенность высокого систолического артериального давления, высокого уровня глюкозы в крови натощак, высокого общего холестерина и высоких уровней триглицеридов, чем субъекты в группе NWC.

    Риск высокого систолического артериального давления, высокого уровня глюкозы в крови натощак, высокого общего холестерина и высокого уровня холестерина ЛПНП зависел от возраста, эти уровни были значительно выше в возрастной группе 30–44 лет, а также риск был значимы в старших возрастных группах.В случае высокого уровня триглицеридов повышенный риск был обнаружен в возрастных группах 45–59 и 60–74 года. Как правило, с возрастом содержание жира в организме увеличивается, особенно в области живота, что может быть причиной повышенного метаболического риска [25]. Поэтому скрининг на абдоминальное ожирение имеет решающее значение для пожилых людей. Кроме того, на мужчин значительно больше влияли большинство кардиометаболических параметров, поэтому измерение ОТ, особенно у мужчин, было бы основополагающим.Аналогичным образом, модель логистической регрессии показала, что пациенты с абдоминальным ожирением имели значительно более высокие шансы на высокое систолическое артериальное давление, низкий уровень холестерина ЛПВП и высокие уровни триглицеридов.

    Наши результаты согласуются с выводами других исследователей [26, 27]. В исследовании Okosun et al., WC положительно связан с наличием двух или более компонентов метаболического синдрома в трех этнических группах американцев [26]. Согласно выводам Хуанга, WC является лучшим предиктором инсулинорезистентности [28] и лучшим предиктором смертности [8], чем ИМТ.Кроме того, также была задокументирована сильная связь между абдоминальным ожирением, ССЗ и общей смертностью [27].

    Хорошо известно, что ожирение тесно связано с метаболическими, сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями [29]. Риски для здоровья, связанные с абдоминальным ожирением, также уже были признаны, хотя WC в клинической практике измеряется реже, чем ИМТ [8]. Важно, что некоторые люди с нормальным ИМТ обладают инсулинорезистентностью и метаболическими нарушениями, которые могут способствовать аномальному распределению жира, особенно абдоминальному ожирению [30].

    Очень важно профессионально и надежно измерить массу тела, рост и WC, например, во время медицинских осмотров, поскольку в опросах о состоянии здоровья, о которых сообщают сами пациенты, субъекты склонны недооценивать свой вес и / или завышать рост [31].

    Очевидно, что есть различия в рекомендациях относительно скрининга ожирения в мире. Рекомендации Общества по борьбе с ожирением (2013 г.) по борьбе с избыточной массой тела и ожирением у взрослых не рекомендуют измерять ОТ [32].Целевая группа профилактических служб США (USPSTF) рекомендует обследовать всех взрослых на ожирение путем расчета ИМТ, хотя также заявляет, что ОТ может быть приемлемой альтернативой измерению ИМТ в некоторых подгруппах пациентов [33]. Тем не менее, Венгрия адаптировала имеющиеся данные о том, что измерение ОТ является эффективным средством профилактики кардиометаболических нарушений; таким образом, в соответствии с постановлением [34] относительно обследований, проводимых врачами общей практики и финансируемых за счет медицинского страхования, измерение WC должно быть включено в медицинский осмотр после 21 года, и его следует повторять каждые 5 лет.Несмотря на существующую правовую поддержку скрининговых обследований в первичной медико-санитарной помощи, профилактические кардиометаболические услуги используются гораздо реже, чем рекомендовано для возрастной группы 21–64 года, и это может способствовать чрезвычайно высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Венгрии [35]. В исследовании, проведенном на относительно большой выборке (3121 человек), кардиометаболический риск был оценен только у 44,45% пациентов [36].

    Модель логистической регрессии также показала, что риск повышенного уровня холестерина ЛПНП был ниже у пациентов с абдоминальным ожирением.Это согласуется с исследованием [37], в котором было обнаружено, что высокий уровень холестерина ЛПНП оставался относительно неизменным при повышенном уровне содержания холестерина. Возможно, уровень холестерина ЛПНП был изменен терапией, снижающей холестерин, которая в первую очередь направлена ​​на снижение уровня холестерина ЛПНП (это одно из известных ограничений, см. Ниже).

    Используя только ИМТ для определения метаболических рисков, несколько пациентов с повышенным риском, но с нормальным ИМТ, будут пропущены. Измерение WC особенно важно для мужчин старше 30 лет, независимо от их ИМТ.

    Сильными сторонами нашего исследования были большой размер выборки, измерение WC обученным медицинским персоналом и интерпретация результатов новой инновационной модельной программы с точки зрения скрининга в первичной медико-санитарной помощи в Венгрии.

    Наши ограничения заключаются в том, что исследование не было репрезентативным (систематическая ошибка отбора), и мы не могли определить причинно-следственные связи из-за перекрестного типа этого исследования.

    Наконец, не все лабораторные параметры были доступны для каждого субъекта.В этом анализе мы применили определение АТФ III для классификации пациента как страдающего абдоминальным ожирением (но данные не анализировались в соответствии с пороговыми значениями Международной диабетической федерации (IDF)). Поскольку у нас не было информации о том, какие пациенты получали терапию по снижению холестерина, мы не могли исключить их из настоящего анализа, хотя эта терапия могла изменить измеренные уровни холестерина ЛПНП и модельные расчеты на их основе.

    Ожирение и желудочно-кишечный тракт

    Ожирение и ИМТ

    Человек считается страдающим ожирением, если его индекс массы тела (ИМТ) составляет 30 или выше.Вы можете рассчитать индекс массы тела с помощью нашего калькулятора ИМТ. Для большинства ИМТ дает достаточно точную оценку жира в организме. Спортсмены с высокой мышечной массой могут иметь ИМТ в категории страдающих ожирением, даже если лишнего жира в организме нет.

    • Ниже 18,5: Недостаточный вес
    • 18.5-24.9: Нормальный
    • 25,0-29,9: избыточный вес
    • 30,0 и выше: ожирение

    Если вы считаете, что страдаете ожирением, вам следует обратиться к врачу, который рассмотрит риски для вашего здоровья и обсудит варианты похудания.

    Избыточный вес по сравнению с ожирением

    Люди с ИМТ от 25 до 29,9 считаются полными. ИМТ 30 или выше считается ожирением.

    Статистика ожирения

    По данным CDC, почти 40% взрослого населения США (более 93 миллионов человек) страдают ожирением. Процент выше среди латиноамериканцев (47%) и неиспаноязычных чернокожих (46,8%).

    Причины ожирения

    Ожирение возникает из-за того, что вы потребляете больше калорий, чем сжигаете.Эти лишние калории хранятся в виде жира. Ожирение иногда связано с каким-либо заболеванием, но эти состояния (такие как синдром Прадера-Вилли и Кушинга) встречаются редко. Чаще всего причиной ожирения являются:

    • Нездоровая диета – употребление большего количества калорий, чем вы сжигаете, в конечном итоге приведет к увеличению веса. Диеты большинства американцев слишком калорийны, а употребление высококалорийных фаст-фудов и напитков – обычное дело, но вредное для здоровья.
    • Отсутствие активности – Люди, которые неактивны, сжигают меньше калорий.Те, кто ведет малоподвижный образ жизни, вероятно, потребляют больше калорий, чем сжигают при обычных занятиях и упражнениях.

    Факторы риска ожирения

    Ожирение может быть вызвано многими факторами, и часто их комбинацией:

    • Гены : Ваша генетика может влиять на то, сколько жира вы храните и где он хранится в вашем теле. Ваши гены также могут играть роль в том, как ваше тело расщепляет пищу и превращает ее в энергию.
    • Семейный образ жизни : Ожирение, как правило, передается по наследству, но не только из-за генетики.Члены семьи обычно разделяют схожую активность и пищевые привычки.
    • Бездействие : Ваше тело сжигает меньше калорий, когда вы не активны. Сидячий образ жизни позволяет легче переедать и набирать вес. Некоторые травмы или состояния (например, артрит) могут затруднить выполнение упражнений, что в конечном итоге может привести к увеличению веса.
    • Нездоровая диета : Высококалорийные диеты, включающие фаст-фуд, большие порции и высококалорийные напитки, часто приводят к ожирению.
    • Медицинские условия / Лекарства : Некоторые лекарства могут вызывать увеличение веса, а некоторые медицинские условия, такие как синдром Прадера-Вилли и Кушинга, могут приводить к избыточному количеству жира.

    Желудочно-кишечные осложнения с ожирением

    Ожирение является фактором риска многих желудочно-кишечных заболеваний. Прямая причина неалкогольной жировой болезни печени – ожирение. Ожирение может вызвать повышенный риск:

    Профилактика ожирения

    Если у вас избыточный вес или есть риск ожирения, вы можете предпринять шаги, чтобы предотвратить нездоровое увеличение веса.Это те же шаги, что и потеря веса, и включают регулярные упражнения, здоровое питание и долгосрочную приверженность этому поведению.

    • Регулярные упражнения – около 30 минут умеренных упражнений каждый день. Это может быть так же просто, как быстрая ходьба.
    • Соблюдайте здоровую диету – ешьте больше низкокалорийных продуктов, таких как фрукты, овощи и цельнозерновые продукты. Избегайте высококалорийных блюд, например жареной пищи. Вам также следует ограничить количество потребляемого сахара и алкоголя.
    • Следите за своим весом – люди, которые взвешиваются один раз в неделю, с большей вероятностью сохранят здоровый вес.Вы можете измерять свой прогресс каждую неделю, чтобы видеть, работают ли ваши усилия.
    • Придерживайтесь этого – образ жизни, который включает активность и здоровое питание, должен быть долгосрочным обязательством. Важно найти план, который вы сможете поддерживать. Посещение дипломированного диетолога может помочь.

    границ | Ожирение, индуцированное диетой, изменяет морфологию и протеом цитоплазматических липидных капель кишечника при постпрандиальном ответе на диетический жир

    Введение

    Энтероциты, абсорбирующие клетки тонкой кишки, отвечают за поглощение, переупаковку и секрецию пищевых жиров.Кроме того, энтероциты способны временно накапливать пищевые жиры в ХЗП при постпрандиальном ответе на пищевые жиры (обзор в Beilstein et al., 2016; D’Aquila et al., 2016). Пищевой жир в форме ТАГ переваривается в просвете тонкой кишки с образованием свободных жирных кислот и моноацилглицеринов, которые включаются в смешанные мицеллы. Смешанные мицеллы взаимодействуют с мембраной щеточной каймы энтероцитов, где абсорбируются свободные жирные кислоты и моноацилглицерины. В энтероците свободные жирные кислоты и моноацилглицерины повторно синтезируются в ТАГ с помощью ацил-КоА: моноацилглицерин ацилтрансферазы и DGAT в эндоплазматическом ретикулуме (ER).Полученный ТАГ можно упаковать на частицу хиломикрона для секреции или временно хранить в CLD. Хотя между хиломикронными частицами и CLD есть структурные и композиционные сходства, эти липидсодержащие частицы различаются по их синтезу и метаболизму, что позволяет секретировать хиломикроны и требует дальнейшего метаболизма CLD до того, как накопленные липиды будут использованы внутри или в конечном итоге секретируются из клеток Demignot et al., 2014).

    Цитоплазматические липидные капли состоят из нейтрального липидного ядра, фосфолипидного монослоя и связанных белков (Beilstein et al., 2016). Считается, что белки, которые связываются с CLD, регулируют накопление и мобилизацию ТАГ. Белки, связанные с CLD, выделенными из энтероцитов после липидного заражения, были идентифицированы с помощью таргетных (Seyer et al., 2013) и глобальных протеомных (Bouchoux et al., 2011; Beilstein et al., 2013; D’Aquila et al., 2015) ) подходы. Эти исследования идентифицировали и подтвердили, что члены семейства Perilipin (Plin) (Plin2 и Plin3) ассоциируют с CLD. Интересно, что эти исследования также идентифицировали белки, связанные с широким спектром биологических путей, включая катаболические и анаболические пути липидов.

    Влияние ожирения на метаболизм липидов в кишечнике в настоящее время неясно; однако исследования показывают, что он не регулируется в этом метаболическом состоянии, а также при других болезненных состояниях (обзор в Dash et al., 2015; Xiao et al., 2018). Недавние исследования с участием мышей ob / ob, и DIO, получавших пищу с высоким содержанием жиров (без ожирения), продемонстрировали снижение скорости секреции ТАГ в ответ на пищевые жиры после приема пищи (Douglass et al., 2012; Uchida et al., 2012 ). Кроме того, DIO изменяет уровни мРНК в кишечнике белков, участвующих в сборке хиломикронов, синтезе ТАГ и переносе жирных кислот (Uchida et al., 2012).

    Мало что известно о влиянии ожирения на морфологию ХЗП и ассоциированных белков в энтероцитах. DIO изменяет протеом CLD в адипоцитах и ​​гепатоцитах (Ding et al., 2012; Khan et al., 2015). Предыдущие исследования показали изменения в уровнях мРНК белков, которые, как известно, ассоциируются с CLD, включая липазы (Uchida et al., 2012) и членов семейства Plin (Lee et al., 2009). В энтероцитах Plin2 и 3 локализуются в CLD в постпрандиальном ответе на пищевые жиры; однако их локализация варьируется в разных физиологических условиях.Plin3 локализуется в CLD в ответ на провокацию пищевых жиров, определяемую через 2 часа после введения 200 мкл оливкового масла через желудочный зонд. Plin2 локализуется в CLD в ответ на хроническое питание с высоким содержанием жиров на модели мышей DIO (Lee et al., 2009). Всесторонний анализ белков, ассоциированных с CLD у мышей с постной пищей и мышей DIO, в ответе на пищевые жиры не проводился.

    Чтобы определить влияние DIO на морфологию CLD энтероцитов и протеом в постпрандиальном ответе на пищевые жиры, мы исследовали CLD в энтероцитах постных мышей и мышей DIO, получавших болюс масла перорально, с помощью просвечивающей электронной микроскопии, иммунофлуоресцентной микроскопии и протеомного анализа.Основываясь на предыдущих наблюдениях измененной секреции ТАГ у мышей DIO в ответ на провокацию диетическим жиром (Douglass et al., 2012; Uchida et al., 2012), мы предполагаем, что у мышей DIO изменилась морфология CLD и протеом CLD.

    Материалы и методы

    Мыши

    Все эксперименты на животных проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здравоохранения и одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Purdue. Для этого исследования использовали самцов мышей C57BL / 6 из домашней колонии.Мышей кормили пищевым рационом (PicoLab 5053, Lab Diets, Ричмонд, Индиана, США), который состоял из 62,1% калорий из углеводов (крахмала), 24,7% из белков и 13,2% из жиров от отлучения от груди до 5 недель. возраст. Мышей содержали в помещении с регулируемой температурой и влажностью с 12-часовым циклом свет / темнота (6 утра / 6 вечера) с доступом ad libitum к пище и воде.

    Поколение DIO Mouse Model

    самцов мышей C57BL / 6 получали рацион с высоким или низким содержанием жиров.Диета с высоким содержанием жиров (D12492, Research Diet, Нью-Брансуик, Нью-Джерси, США) состоит из 20% калорий из углеводов, 20% из белков и 60% из жиров. Диета с низким содержанием жиров и D12492 (D12450J, Research Diet, Нью-Брансуик, Нью-Джерси, США) состоит из 70% калорий из углеводов, 20% из белков и 10% из жиров. Мышей кормили диетой в течение 12 недель, а вес тела контролировали еженедельно.

    Процедура для мыши для выделения CLD и протеомного анализа

    Пять мышей из группы с низким содержанием жиров и пять мышей из группы с высоким содержанием жиров были голодны в течение 4 часов в начале светового цикла.Через желудочный зонд вводили 200 мкл оливкового масла, и через 2 часа мышей умерщвляли посредством удушения CO 2 . Тонкую кишку вырезали и делили на три сегмента равной длины. Средний сегмент, представляющий тощую кишку, использовался для анализа.

    Выделение энтероцитов

    энтероцитов выделяли из среднего отдела тонкой кишки, как описано ранее (Xie et al., 2003; Lee et al., 2009; D’Aquila et al., 2015). Вкратце, срезы кишечника промывали тканевым буфером (сбалансированный солевой раствор Хэнка с 25 мМ HEPES и 1% фетальной телячьей сывороткой), а затем помещали в буфер для изоляции (сбалансированный солевой раствор Хэнка без кальция и магния с 1.5 мМ ЭДТА). Сегменты кишечника инкубировали 15 мин при 37 ° C с вращением. Образец кратковременно встряхивали и супернатант, содержащий энтероциты, удаляли и сохраняли. Процесс повторяли, и супернатанты, содержащие изолированные энтероциты, объединяли.

    CLD Изоляция

    Цитоплазматические липидные капли выделяли из энтероцитов с использованием ранее установленного протокола ультрацентрифугирования в градиенте сахарозы (D’Aquila et al., 2015). Энтероциты лизировали в ледяном буфере для лизиса сахарозы (175 мМ сахароза, 10 мМ HEPES и 1 мМ EDTA, pH 7.4). Клетки разрушали восьмикратным пропусканием через 1-дюймовую иглу 27-го калибра. Полученные 2 мл клеточного лизата осторожно наслаивали 6 мл лизирующего буфера, не содержащего сахарозы, и центрифугировали при 20000 × g при 4 ° C в течение 2 часов. После центрифугирования образец замораживали при -80 ° C. Замороженный образец разрезали на семь последовательных фракций длиной примерно 1 см. Верхнюю фракцию использовали в качестве изолированных CLD. Эта процедура была ранее подтверждена иммуноблоттингом антител, специфичных к клеточной фракции, и электронной микроскопией с отрицательным окрашиванием изолированных CLD (D’Aquila et al., 2015).

    Расщепление в растворе и ЖХ-МС / МС

    Расщепление в растворе и ЖХ-МС / МС были выполнены с использованием ранее установленного протокола (D’Aquila et al., 2015). При подготовке к протеомному анализу выделенные фракции CLD делипидировали с использованием хлороформ-метанола 2: 1 и осаждали белки с использованием ледяного ацетона. Осадок белка денатурировали с использованием 8 М мочевины и 10 мМ DTT в течение 1,5 ч при 37 ° C. Образец переваривали в течение 12 ч с использованием трипсина (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), используя соотношение 1 мкг трипсина к 50 мкг белка, который был выделен из фракции CLD.Реакцию гасили трифторуксусной кислотой. Триптические пептиды разделяли на системе nanoLC (1100 Series LC, Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США). Пептиды загружали в колонку для обогащения Agilent 300SB-C18 для концентрирования, и колонку для обогащения через 5 мин переключали на путь нанопотока. Пептиды разделяли на колонке с обращенной фазой C18 ZORBAX 300SB-C18. Колонка была соединена с эмиссионным наконечником и соединена с источником ионизации нано-электрораспылением масс-спектрометра с гибридной ионной ловушкой высокого разрешения LTQ-Orbitrap LX (Thermo Fisher Scientific, Waltham MA, США).Масс-спектрометр LTQ-Orbitrap работал в зависящем от данных режиме положительного сбора данных, в котором каждое полное сканирование МС (разрешающая способность 30 000) сопровождалось шестью сканированиями МС / МС, в которых отбирались шесть наиболее распространенных молекулярных ионов и фрагментировались диссоциацией, вызванной столкновением. (CID) с использованием нормализованной энергии столкновения 35%.

    Идентификация белка

    Файлы списка пиков, содержащие данные MS и MS / MS, были проанализированы с использованием ранее описанного протокола с MaxQuant версии 1.4.08 (Cox, Mann, 2008; Cox et al., 2014; D’Aquila et al., 2015). Для идентификации белка данные MS / MS сравнивали с базой данных белков Uniprot (UniProt Consortium, 2014). Поиск в базе данных проводился с использованием поисковой системы MASCOT, в которой Andromeda использовалась в качестве алгоритма поиска пептидов, который включен в платформу MaxQuant (Cox et al., 2011). Поиск проводился с использованием следующих настроек: расщепление трипсином с максимум двумя пропущенными расщеплениями, фиксированная модификация добавления йодэтанола к цистеину, переменная модификация окисления метионина и ацетилирование N-конца.Допуск массы MS был установлен на уровне 4,5 частей на миллион с максимальным числом пяти модификаций. Уровень ложного обнаружения был установлен на уровне 0,01 для белков и пептидов и был обработан с помощью базы данных возврата-приманки. Для пептидов требуется минимум семь аминокислот. Допуск МС / МС был установлен на уровне 0,1 Да для идентификации белка. Минимальная оценка для модифицированных и немодифицированных пептидов была установлена ​​на уровне сорока. Для идентификации белка требовалось не менее двух пептидов. Биоинформатико-статистический пакет Perseus 1.4.1.3 использовался для анализа вывода MaxQuant. Загрязняющие вещества, идентифицированные Персеем, такие как кератин, были удалены из анализа. Для количественного определения без метки (LFQ) интенсивность для каждого белка была преобразована в log2 (x). Чтобы определить относительный уровень конкретного белка, алгоритм MaxQuant сравнивает интенсивность сигнала пептида от интересующего белка с интенсивностью всех пептидов в образце. Полученный уровень указывает на относительную интенсивность белка в выделенной фракции CLD.Белок считался идентифицированным в группе диеты, если он был идентифицирован по крайней мере в трех из пяти биологических повторов. Статистически значимыми считались различия в относительных уровнях белков, идентифицированных во фракции CLD энтероцитов у худых мышей и мышей DIO, определенные с помощью теста t , p <0,05.

    Анализ данных и биоинформатика

    Термины GO для биологического процесса, связанного с идентифицированными белками, были определены с использованием GO Enrichment Analysis and Visualization Tool (Gorilla; Eden et al., 2009). Визуализацию обогащенных терминов GO выполняли с помощью GOrilla, сравнивая изолированный протеомный профиль CLD со всем протеомом мыши, полученным из базы данных белков Uniprot. Пороговое значение p было установлено на уровне p <0,01. Были идентифицированы термины GO, связанные с липидами, и были составлены белки, связанные с терминами GO, связанные с липидами, которые здесь упоминаются как «связанные с липидами белки». Визуализация белковых взаимодействий была выполнена с помощью STRING версии 10.0 (Szklarczyk et al., 2015). Мы использовали представление достоверности с оценкой 0,4, что указывает на средний уровень достоверности.

    Конфокальная иммунофлуоресцентная микроскопия

    Иммунофлуоресцентная конфокальная микроскопия была проведена с использованием ранее описанного протокола (D’Aquila et al., 2015). Четыре мыши из группы с диетой с низким содержанием жиров и группы с диетой с высоким содержанием жиров не голодали в течение 4 ч в начале светового цикла, а затем им вводили болюс 200 мкл оливкового масла. Небольшой (5 мм) срез тощей кишки брали у мышей через 2 часа после провокации диетическим жиром и замораживали в среде для заливки с оптимальной температурой резки в 2-метилбутане, охлажденном сухим льдом.Ткань хранили при -80 ° C до обработки для иммунофлуоресцентной микроскопии. Ткань разрезали на срезы ткани 15 мкм, фиксировали в 2% параформальдегиде, повышали проницаемость с помощью 0,1% сапонина и блокировали 3% бычьего сывороточного альбумина в PBS. Ткань исследовали с помощью ранее проверенных антител на Plin3 и Plin2 (Wolins et al., 2005; подарок доктора Перри Бикеля из Юго-Западного Техасского университета, Даллас, Техас, США). Срезы также окрашивали на нейтральные липиды с использованием 1 мкг / мл 4,4-дифтор-1,3,5,7,8-пентаметил-4-бора-3a, 4a-диаза-s-индацена (BODIPY; Life technologies, Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк, США), вторичное антитело AlexaFluor (Life Technologies), и для ядер с использованием 300 нМ DAPI (Life Technologies) и изображений, полученных с помощью конфокального микроскопа Nikon A1R (Nikon Instruments Inc., Мелвилл, штат Нью-Йорк, США). Анализируемые энтероциты располагались посередине между криптой и кончиком ворсинок. Обработка изображений проводилась с использованием программного обеспечения для сбора и анализа NIS-Elements C.

    Перфузия, фиксация и просвечивающая электронная микроскопия сердца

    Перфузия, фиксация и просвечивающая электронная микроскопия сердца были выполнены с использованием ранее описанного протокола (D’Aquila et al., 2015). Три мыши из группы с диетой с низким содержанием жиров и группы с диетой с высоким содержанием жиров не голодали в течение 4 часов в начале светового цикла.Мышам вводили через желудочный зонд 200 мкл оливкового масла. Через два часа после болюса мышей анестезировали ингаляционным изофлураном и перфузировали 1,5% глутаральдегидом в 0,1 М какодилате натрия посредством сердечной инфузии. Были выделены образцы из тощей кишки тонкой кишки, окрашены тетроксидом осмия, обезвожены и залиты смолой. Ультратонкие срезы окрашивали цитратом свинца и уранилацетатом и исследовали с помощью просвечивающего электронного микроскопа Tecnai T20 (FEI, Хиллсборо, Орегон, США).

    Анализ размеров CLD

    Тридцать клеток были исследованы у трех мышей из каждой диетической группы. Анализируемые клетки были расположены в средней части ворсинок, и на каждую мышь было измерено не менее трех ворсинок. Диаметр CLD измеряли с помощью ImageJ. Сшивание изображений было выполнено с помощью Autostitch. Данные выражены как среднее значение биологических повторов ± SEM. Статистическая значимость была определена с использованием смешанной модели типа 3 для фиксированных эффектов с использованием SAS v 9.4; р <0.05 считалось значительным. Распределение CLD по размерам анализировали с помощью двухвыборочного теста Колмогорова – Смирнова; p <0,05 считалось значимым.

    Результаты

    Самцы мышей C57BL / 6, получавшие диету с высоким содержанием жиров (60% ккал из жира), набрали больше веса по сравнению с мышами, получавшими диету с низким содержанием жиров (10% ккал из жира) в течение 12 недель (дополнительный рисунок S1). Нейтральные липиды накапливаются в CLD в энтероцитах тощей кишки в результате постпрандиального ответа на провокацию диетическим жиром, что определяется через 2 часа после перорального введения 200 мкл оливкового масла у худых мышей и мышей DIO (рис. 1).Репрезентативные микрофотографии подчеркивают несоответствие размера CLD, которые накапливаются в энтероцитах постного мяса (рис. 1A), по сравнению с мышами DIO (рис. 1B). CLD в энтероцитах мышей DIO больше и имеют другое распределение по размеру по сравнению с мышами с постпрандиальным ответом на провокацию диетическим жиром. Средний диаметр CLD измеряли для 30 клеток на мышь ( n = 3 мыши) из каждой диетической группы. Никаких различий в количестве CLD на клетку у худых и страдающих ожирением мышей в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром не наблюдалось (рис. 2А).Мыши DIO имеют значительно больший диаметр CLD по сравнению с худыми мышами в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром (рис. 2В). Средний размер CLD у мышей DIO составляет 3,35 мкм по сравнению со средним диаметром CLD 1,88 мкм у худых мышей. В подтверждение этого наблюдения, CLD в энтероцитах мышей DIO имеют статистически значимое различное распределение размеров по сравнению с худыми мышами в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром, как определено с помощью двухвыборочного теста Колмогорова-Смирнова (рис. 2C).

    Рис. 1. Липиды накапливаются в CLD в энтероцитах мышей худой и DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром. Репрезентативные изображения ПЭМ среза тощей кишки от тощих мышей (A) и DIO (B) в ответ на 200 мкл оливкового масла, n = 3 мыши. Масштабная линейка 2 мкм.

    Рисунок 2. CLD из энтероцитов мышей DIO имеют больший средний диаметр и больший максимальный диаметр по сравнению с худыми мышами в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром.Диаметр и количество CLD на клетку определяли путем анализа 30 клеток на мышь, n = 3 мыши. (A) Среднее число CLD на энтероцит. Отсутствие существенной разницы в количестве CLD на клетку между постными и DIO (8,81 CLD на клетку у худых и 7,68 CLD на клетку у мышей DIO). (B) Диаметр CLD от тощих мышей и мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром. Средняя CLD у мышей DIO больше, чем у тощих мышей в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром ( ∗∗ p <0.01). Средний диаметр CLD у мышей DIO составляет 3,35 мкм по сравнению со средним диаметром CLD 1,88 мкм у худых мышей. Статистическую значимость определяли с помощью смешанной модели ANOVA для проверки эффекта диеты. (C) Распределение размера CLD у худых мышей и мышей DIO. Распределение диаметров CLD отличается у худых мышей и мышей DIO ( p <0,001). Сравнение распределения CLD по размерам проводилось с помощью двухвыборочного теста Колмогорова – Смирнова.

    Чтобы идентифицировать белки, которые могут регулировать метаболизм CLD у мышей с постным жиром и мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром, мы идентифицировали белки во фракции CLD, выделенной из энтероцитов мышей из каждой диетической группы с помощью LC-MS / MS.Белок считался идентифицированным в группе диеты, если он был идентифицирован по крайней мере в трех из пяти биологических повторов по крайней мере в одной из диетических групп. Мы определили относительные уровни 375 белков в протеомном профиле CLD (дополнительная таблица S1). Из 375 идентифицированных белков девять белков были идентифицированы только у худых мышей, 90 белков идентифицированы только у DIO, и 276 белков были обнаружены как у худых, так и у DIO мышей. Из 276 белков, общих для худых мышей и мышей DIO, девять из них имели более высокие уровни у худых мышей, а 12 из них имели более высокие уровни у мышей DIO (рис. 3A).

    Рисунок 3. Количество белков, идентифицированных во фракции CLD, выделенной из энтероцитов постных мышей и мышей DIO, в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром. (A) 375 белков были идентифицированы тандемным масс-спектрометрическим анализом в выделенной фракции CLD из энтероцитов мышей без мяса или мышей DIO по меньшей мере в трех биологических повторностях. Мы идентифицировали 9 белков, присутствующих во фракции CLD только от тощих мышей, и 90 белков, присутствующих во фракции CLD только от мышей DIO после провокации диетическим жиром.Мы идентифицировали 276 белков во фракции CLD как в постных образцах, так и в образцах DIO. Из этих 276 белков девять белков имели более высокие относительные уровни во фракции CLD постных образцов, а 12 белков имели более высокие относительные уровни во фракции CLD образцов DIO. (B) 81 идентифицировал белки, связанные с терминами GO, связанными с липидами. Мы идентифицировали 15 белков, ассоциированных с терминами GO, связанными с липидами, во фракции CLD только от мышей DIO. Из 66 белков, связанных с терминами GO, связанными с липидами, во фракции CLD как худых мышей, так и мышей DIO, три белка имели более высокие относительные уровни во фракции CLD у худых мышей, а семь белков имели более высокие относительные уровни во фракции CLD мышей DIO.Статистически значимыми считались различия в относительных уровнях белков, идентифицированных во фракции CLD энтероцитов у худых мышей и мышей DIO, определенные с помощью теста t , p <0,05.

    Белки, идентифицированные во фракции CLD энтероцитов постных мышей и мышей DIO, связаны с множеством биологических процессов, определяемых терминами GO. Термины GO, связанные с 375 идентифицированными белками, сравнивали с полным протеомом мыши и визуализировали с помощью GOrilla.GOrilla выделяет биологические процессы, которые значительно обогащены ( p <0,01, как определено алгоритмом GOrilla) в наборе данных протеома CLD. Красные выделенные красным цветом биологические процессы указывают на наиболее значительное обогащение. Белки, идентифицированные в текущем анализе, связаны с широким спектром биологических процессов (дополнительный рисунок S2). Пути биологических процессов, которые имеют наибольшее обогащение, включают окислительно-восстановительный процесс (GO: 0055114), катаболический процесс клеточных липидов (GO: 0044242) и процесс метаболизма азоторганических соединений (GO: 14).Полную аннотацию биологических процессов, обогащенную протеомными данными CLD, можно найти в дополнительной таблице S2.

    Чтобы идентифицировать белки, которые могут способствовать размеру CLD и накоплению липидов, мы ограничили наш анализ 81 идентифицированным белком, который связан с липидными процессами, как определено с помощью GOrilla (дополнительная таблица S3). Белки, связанные с процессами, связанными с липидами, обнаруживаются на разных уровнях между двумя диетическими группами и ранее были идентифицированы в других глобальных или целевых протеомных анализах кишечной ХЗП (Lee et al., 2009; Bouchoux et al., 2011; Beilstein et al., 2013; Сейер и др., 2013; D’Aquila et al., 2015). Из 81 белка, связанного с липидами, идентифицированного в анализе, 25 по-разному присутствуют в зависимости от группы диеты и либо уникальны для худых мышей или мышей с DIO, либо присутствуют на статистически значимых различных уровнях во фракции CLD у мышей с постным и DIO (рис. Таблица 1).

    Таблица 1. Количественный анализ белков, ассоциированных с терминами ГО, связанными с липидами.

    Чтобы идентифицировать связанные с липидами функциональные пути, обогащенные протеомом CLD, мы провели STRING-анализ 81 белка, связанного с липидами (рис. 4). Анализ STRING выявил белковые кластеры, связанные с метаболизмом липопротеинов, накоплением и мобилизацией ТАГ, а также катаболизмом жирных кислот. 25 белков, которые обнаружены уникальными или на более высоких уровнях во фракции CLD либо в постных образцах, либо в образцах DIO, обозначены зелеными и красными прямоугольниками соответственно, а их относительные уровни указаны в таблице 1.Белки, обнаруженные на более высоких уровнях во фракции CLD образцов DIO, связаны в основном с катаболизмом жирных кислот, синтезом липидов и катаболизмом липидов.

    Рис. 4. Анализ STRING белков, связанных с терминами GO, связанными с липидами, выделяет кластеры белков. Из 375 идентифицированных белков 81 ассоциирован с терминами GO, связанными с липидами, как определено GOrilla. Белки, присутствующие в более высоких количествах или исключительно у худых мышей или мышей DIO, обозначены зеленым или красным прямоугольником соответственно.Указаны кластеры белков со связанными функциями.

    Чтобы определить, действительно ли белки, идентифицированные нами с помощью протеомного анализа во фракции CLD у DIO и худых мышей, связаны с CLD, мы использовали иммунофлуоресцентную конфокальную микроскопию для визуализации двух идентифицированных белков, Plin2 и Plin3 (рис. 5). Plin3 (Рисунки 5A – C, G – I) обнаружен как связанный с CLD от худых (Рисунки 5A – C) и DIO (Рисунки 5G – I) мышей. Plin2 (Фигуры 5D – F, J – L) образует более отчетливую кольцевидную структуру вокруг CLD от мышей DIO (Фигуры 5J – L) по сравнению с худыми мышами (Фигуры 5D – F).Эти результаты подтверждают, что Plin2 и 3 связываются с CLD и что Plin2 имеет другой паттерн ассоциации CLD у худых мышей и мышей DIO. Интересно, что Plin2 и Plin3 локализуются в CLD, присутствующих в разных областях клетки у мышей DIO (Рисунок 6). Plin3 (Рисунки 6A, C, E) локализуется в CLD преимущественно в апикальной области (над ядром) клетки, а Plin2 (Рисунки 6B, D, F) локализуется в CLD как на апикальной, так и базолатеральной стороне клетки.

    Фигура 5. Plin3 и Plin2 локализуются в CLD от мышей с постным жиром и мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром. (A – C, G – I) Plin3 (зеленый) образует отчетливые кольцеобразные структуры вокруг окрашенных BODIPY CLD (оранжевый) с ядерным контрастом DAPI (синий) аналогичным образом у худых мышей и мышей DIO. (D – F, J – L) Plin2 (зеленый) образует более отчетливые кольцеобразные структуры вокруг CLD в DIO (J, K) по сравнению с худыми мышами (D, E) при постпрандиальном ответе на питание. жирный вызов. Масштабная линейка 10 мкм.

    Рисунок 6. Plin3 локализуется в CLD на апикальной (AP) стороне ядер по сравнению с Plin2, который локализуется в CLD на AP и базолатеральной (BL) стороне ядер у мышей DIO в постпрандиальном ответе на пищевой жир. вызов.Plin3 (зеленый) локализуется в CLD (оранжевый) на стороне AP ядер (синий) (A, C, E) . Plin2 (зеленый) локализуется в CLD на стороне AP и BL ядер (B, D, F) . Панели A, B – это виды с малым увеличением, а панели C – F – виды с большим увеличением. Масштабная линейка 10 мкм.

    Обсуждение

    Мы исследовали влияние DIO на морфологию CLD энтероцитов и протеом CLD в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром.Мыши DIO имеют более крупные CLD с большим максимальным размером по сравнению с худыми мышами (рис. 1, 2). Триста семьдесят пять белков, представляющих разнообразный диапазон функций, были идентифицированы во фракции CLD энтероцитов от постных мышей и мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром (дополнительные таблицы S1, S2), а некоторые из 81 липид-зависимых белки по-разному присутствуют в зависимости от диетической группы (рис. 3В и таблица 1). Plin3 ассоциируется с CLD от худых мышей и мышей DIO по сходному образцу, в то время как Plin2 формирует более отчетливые кольцеобразные структуры вокруг CLD от DIO по сравнению с постпрандиальными мышами в ответ на диетическое потребление жиров (Рисунок 5).Кроме того, Plin2 и Plin3 присутствуют в разных пулах CLD в DIO по сравнению с мышами с постпрандиальным ответом на провокацию диетическим жиром (фиг. 6). Эти результаты демонстрируют, что DIO влияет на морфологию CLD и протеом CLD.

    Размер CLD в энтероцитах при постпрандиальном ответе на пищевые жиры больше у DIO по сравнению с худыми мышами. Это может способствовать наблюдаемому снижению скорости секреции ТАГ у DIO по сравнению с худыми мышами. Предыдущие исследования показали, что у мышей с ожирением, в том числе у мышей ob / ob и DIO, снижена скорость секреции ТАГ (Douglass et al., 2012; Uchida et al., 2012). Однако анализ слизистой оболочки кишечника с помощью биохимического анализа или когерентной антирассеивающей рамен-спектроскопии не продемонстрировал разницы в содержании ТАГ между мышами с худым и DIO (Uchida et al., 2012). Этот анализ включает количественное определение ТАГ во всех пулах энтероцитов. В этом исследовании мы наблюдали ТАГ в конкретном клеточном пуле, CLD, с помощью ТЕА и предполагаем, что больший размер CLD согласуется с наблюдаемой скоростью секреции ТАГ, поскольку CLD служат хранилищем для окончательной секреции ТАГ.

    Белки, идентифицированные во фракции CLD в этом анализе, согласуются с предыдущими результатами, полученными на других моделях кишечных клеток (Таблица 1), а также расширяют знания о протеоме CLD. Напр., Холин-фосфатцитидилилтрансфераза A (Pcyt1a или CCTα) была ранее идентифицирована как ассоциированная с CLD в других типах клеток (Krahmer et al., 2011). Кроме того, недавно было продемонстрировано, что недостаток Pcyt1a в клетках Caco2 увеличивает накопление ТАГ и размер CLD и снижает секрецию ТАГ после обработки олеатом (Lee and Ridgway, 2018).В этом исследовании Pcyt1a присутствовал на более низких относительных уровнях во фракции CLD DIO по сравнению с худыми мышами (таблица 1). Это может способствовать большему размеру CLD и снижению скорости секреции ТАГ, наблюдаемых у мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром. Мы также идентифицировали белки, участвующие в комплексном липидном анаболизме и катаболизме во фракции CLD у DIO и худых мышей. Например, ферменты, участвующие в синтезе ТАГ, такие как Mogat2, Dgat1 и Acsl5, присутствовали во фракции CLD в дополнение к ферментам, участвующим в липолизе ТАГ, таким как Aadac, Hsl, Cgi-58 и Ces1f (дополнительная таблица S1 и таблица 1 ).Белки, участвующие как в анаболическом, так и в катаболическом путях ТАГ, были идентифицированы на ХЗП в нескольких типах клеток, включая глицерин-3-фосфатацилтрансферазу 4 (GPAT4), 1-ацилглицерин-3-фосфат O -ацилтрансферазу 3 (AGPAT3) и DGAT2. участвует в синтезе ТАГ в клетках S2 Drosophila (Wilfling et al., 2013), а также в гормоночувствительной липазе (Hsl), белках семейства карбоксилэстеразы (Ces) и арилацетамиддеацетилазе (Aadac), участвующей в липолизе ТАГ в гепатоцитах и ​​адипоцитах ( Кирога, Ленер, 2012; Д’Андреа, 2016).Хотя функция некоторых из этих белков в метаболизме CLD хорошо охарактеризована для других типов клеток, неясно, участвуют ли они в ремоделировании CLD в энтероцитах. В дополнение к ферментам, участвующим в обмене ТАГ, мы также идентифицировали белки, участвующие в переносе жирных кислот во фракции CLD как у DIO, так и у худых мышей. Считается, что белок, связывающий жирные кислоты (Fabp) 2 и Fabp1, транспортирует жирные кислоты либо по анаболическим, либо по катаболическим путям (Gajda and Storch, 2015), например, Fabp2 направляет жирные кислоты в сторону синтеза ТАГ (Lagakos et al., 2011), тогда как Fabp1 направляет жирные кислоты по различным метаболическим путям (Lagakos et al., 2011). В целом, идентификация белков, участвующих в анаболизме и катаболизме ТАГ во фракции CLD, обеспечивает гипотетическую модель роли CLD в направлении движения пищевых липидов либо к их накоплению, либо к секреции, потенциально регулируя процесс всасывания пищевых жиров (Рисунок 7). . Поскольку локализованное ремоделирование липидов непосредственно в этом исследовании не измерялось, необходимы дальнейшие исследования функциональной роли, которую эти белки играют в метаболизме ТАГ при ХЗП.

    Рисунок 7. Гипотетическая модель метаболизма CLD у мышей с постным жиром и мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром. Белки, идентифицированные протеомным анализом во фракции CLD энтероцитов постных мышей и мышей DIO после приема пищи, связаны как с анаболическими, так и с катаболическими процессами. Белки с аналогичными уровнями во фракции CLD, выделенной от постных мышей и мышей DIO, находятся в белых квадратах. Белки, уникальные для фракции CLD группы диеты или с более высокими уровнями, находятся в черных ящиках.Эта модель поддерживает гипотезу о цикле, состоящем из гидролиза накопленного ТАГ и одновременного синтеза ТАГ на CLD в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром.

    Белки, идентифицированные во фракции CLD энтероцитов мышей DIO в этом анализе, согласуются с предыдущими результатами для белков, идентифицированных во фракции CLD гепатоцитов мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, которая вызывает ожирение и стеатоз печени (Khan et al., 2015). предполагая обычную реакцию на кормление с высоким содержанием жира.Например, аполипопротеин C2 (ApoC-II), амидгидролаза жирных кислот (Faah), член 3 подсемейства АТФ-связывающих кассет D (Abcd3) и ацил-CoA-дегидрогеназа с очень длинной цепью (Acadvl) связаны с липидами. Было обнаружено, что белки либо уникальны, либо присутствуют в более высоком количестве в протеоме CLD мышей DIO по сравнению с худыми мышами как в энтероцитах (текущее исследование), так и в гепатоцитах (Khan et al., 2015). Эти белки обычно участвуют в процессах, связанных с катаболическими липидами, что позволяет предположить, что некоторые общие пути метаболизма ХЗЛ могут аналогичным образом регулироваться в гепатоцитах и ​​энтероцитах при кормлении с высоким содержанием жиров.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли они влиять на метаболизм ХЗЛ при кормлении с высоким содержанием жиров и каким образом.

    Некоторые ассоциированные с CLD белки локализуются в различных субпопуляциях CLD. Неожиданным наблюдением, сделанным в этом исследовании, была локализация Plin2 и Plin3 в различных пулах CLD в энтероцитах мышей DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром (фиг. 6). Хотя это первое подобное наблюдение в энтероцитах, аналогичные наблюдения были сделаны и в других типах клеток.Напр., Члены семейства Plin ассоциируют с CLD адипоцитов в разное время во время процесса созревания (Wolins et al., 2005). Члены семейства белков, вызывающих гибель клеток фактора фрагментации ДНК-α-подобного эффектора (CIDE), локализуются в различных субпопуляциях CLD в гепатоцитах (Xu et al., 2016). Наконец, ферменты синтеза TAG локализуются в разных субпопуляциях CLD в Drosophila S2 клетках (Wilfling et al., 2013). Недавно была предложена новая модель, согласно которой в клетке существуют две группы CLD.Эти CLD описываются как начальные липидные капли и увеличивающиеся липидные капли, каждая из которых имеет свой протеом CLD, который регулирует хранение и рост CLD (Kory et al., 2016). Текущее исследование предоставляет подтверждающие доказательства наличия отдельных субпопуляций CLD с различными конфигурациями белков, предполагая, что каждый пул имеет уникальный метаболизм.

    Липид, хранящийся в определенных пулах CLD, расположенных в различных областях энтероцита, может быть направлен на определенные метаболические судьбы, например, на окисление жирных кислот.Хотя окисление жирных кислот – это метаболический процесс, в основном локализованный в митохондриях, белки, участвующие в окислении жирных кислот, а также в других функциях, связанных с митохондриями, обычно выявляются в протеомных исследованиях CLD (Goodman, 2008), а также в этом исследовании (Таблица 1 и Дополнительная таблица S2). Было обнаружено, что CLD связаны с митохондриями в нескольких типах клеток (обзор в Goodman, 2008; Aon et al., 2014; Schuldiner and Bohnert, 2017), и эта ассоциация может обеспечивать жирные кислоты для окисления и производства энергии или, в последнее время, для использования АТФ, продуцируемый митохондриями для синтеза ТАГ и роста ХЛД (Benador et al., 2018). В этом исследовании мы идентифицировали белки, участвующие в окислении жирных кислот во фракции CLD только мышей DIO (таблица 1). Уровни мРНК генов, участвующих в окислении жирных кислот (Kondo et al., 2006; de Wit et al., 2008; Douglass et al., 2012; Uchida et al., 2012), а также активность окисления жирных кислот (Kondo et al., ., 2006) увеличивается количество энтероцитов при хроническом кормлении с высоким содержанием жиров. Кроме того, мы наблюдали различные пулы CLD в энтероцитах DIO в постпрандиальном ответе на провокацию диетическим жиром (рис. 6).Хотя окисление жирных кислот непосредственно в этом исследовании не измерялось, идентификация белков, участвующих в окислении жирных кислот во фракции CLD только мышей DIO, может отражать усиление взаимодействий CLD с митохондриями и повышенный уровень катаболизма жирных кислот в энтероцитах DIO в постпрандиальном периоде. ответ на проблему пищевых жиров. Хотя из этого исследования неясно, какой пул CLD может ассоциироваться с митохондриями, эти результаты свидетельствуют о потенциальных взаимодействиях CLD с митохондриями в энтероцитах.

    Заключение

    Таким образом, мы обнаружили, что DIO изменяет морфологию CLD и протеом CLD в постпрандиальном ответе на пищевые жиры. CLD от мышей DIO крупнее с другим распределением по размерам по сравнению с мышами тощей, что может способствовать снижению скорости секреции ТАГ у них. Фракция CLD от DIO и постных мышей содержит белки, присутствующие по-разному, что может отражать различия в метаболизме CLD в каждой диетической группе в постпрандиальной реакции на диетический жир. Белки, идентифицированные во фракции CLD у DIO и худых мышей, участвуют как в анаболических, так и в катаболических процессах, связанных с липидами, и обеспечивают гипотетическую модель обмена ТАГ в энтероцитах.Паттерн ассоциации Plin2 и Plin3 с разными пулами CLD предполагает, что CLD, присутствующие в определенной области энтероцита, могут иметь разные метаболические судьбы. В целом, результаты этого анализа обеспечивают основу для будущей работы по изучению метаболизма ХЛД и расширяют понимание влияния ДИО на всасывание пищевых жиров.

    Авторские взносы

    KKB и TD разработали и разработали исследование. TD провел эксперименты и написал первый черновик рукописи.KKB, TD и ASZ проанализировали данные, отредактировали и написали разделы рукописи, а также прочитали и утвердили окончательную рукопись.

    Финансирование

    Этот проект был поддержан Индианским институтом клинических и трансляционных наук, финансируемым пилотным грантом Project Development Teams (PDT) от Национального института здравоохранения, Национального центра развития трансляционных наук, премии в области клинических и трансляционных наук (грант № TR000006), Purdue Research Foundation (PRF) и награда за инновации Американской диабетической ассоциации (грант № 7-13-IN-05).

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим доктора Лейка Пола, Эрнесто Накаясу, Дороту Инерович, Вики Хедрик и лабораторию Purdue Proteomics в Центре биологических наук Биндли за помощь в масс-спектрометрии и протеомическом анализе. Мы также благодарим Центр многомасштабной визуализации, в частности Аарона Тейлора и Кристофера Гилпина, за помощь в создании изображений с конфокальной и просвечивающей электронной микроскопии.Работа, представленная в этой рукописи, впервые появилась в докторантуре. диссертация TD (D’Aquila, 2016).

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2019.00180/full#supplementary-material

    РИСУНОК S1 | Измерения массы тела мышей-самцов C57BL / 6, получавших диету с высоким или низким содержанием жиров в течение 12 недель.

    РИСУНОК S2 | Изображение GOrilla обогащенных терминов GO, связанных с белками, идентифицированными протеомным анализом.Красные выделенные красным цветом биологические процессы указывают на наиболее значительное обогащение.

    ТАБЛИЦА S1 | Белки, идентифицированные при тандемном масс-спектрометрическом анализе изолированных CLD от тощих мышей и мышей DIO. Белки классифицируются по общей функции на основе классификации GO-терминов.

    ТАБЛИЦА S2 | GOrilla анализ обогащенных терминов GO, связанных с белками, идентифицированными протеомным анализом.

    ТАБЛИЦА S3 | GOrilla анализ терминов GO, связанных с липидами, и ассоциированных белков.

    Сокращения

    CLD, липидная капля цитоплазмы; DGAT, диацилглицерин O -ацилтрансфераза; DIO – ожирение, вызванное диетой; GO, генная онтология; Плин, перилипин; ТАГ, триацилглицерин.

    Список литературы

    Байльштейн, Ф., Бушу, Дж., Руссе, М., и Деминьо, С. (2013). Протеомный анализ липидных капель энтероцитов Caco-2 / TC7 позволяет идентифицировать новые модуляторы секреции липидов. PLoS One 8:17. DOI: 10.1371 / journal.pone.0053017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Байльштейн, Ф., Каррьер, В., Летурк, А., Деминьо, С. (2016). Характеристики и функции липидных капель и связанных белков в энтероцитах. Exp. Cell Res. 340, 172–179. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2015.09.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бенадор, И. Ю., Велиова, М., Махдавиани, К., Петчерски, А., Викстром, Дж. Д., Ассали, Э. А. и др. (2018). Митохондрии, связанные с липидными каплями, обладают уникальной биоэнергетикой, составом и динамикой, которые поддерживают расширение липидных капель. Cell Metab. 27, 869–885.e6. DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.03.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bouchoux, J., Beilstein, F., Pauquai, T., Guerrera, I.C, Chateau, D., Ly, N., et al. (2011). Протеом цитозольных липидных капель, выделенных из дифференцированных энтероцитов Caco-2 / TC7, обнаруживает клеточно-специфические характеристики. Biol. Ячейка 103, 499–517. DOI: 10.1042 / BC20110024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кокс, Дж., Хейн, М. Ю., Любер, К. А., Парон, И., Нагарадж, Н., и Манн, М. (2014). Точная количественная оценка протеома без метки путем отсроченной нормализации и экстракции максимального соотношения пептидов, называемая MaxLFQ. Мол. Клетка. Протеомика 13, 2513–2526. DOI: 10.1074 / mcp.M113.031591

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кокс, Дж., И Манн, М. (2008). MaxQuant обеспечивает высокую скорость идентификации пептидов, индивидуальную точность измерения масс в диапазоне p.p.b. и количественное определение белка в масштабе всего протеома. Nat. Biotechnol. 26, 1367–1372. DOI: 10.1038 / NBT.1511

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кокс, Дж., Нойхаузер, Н., Михальски, А., Шелтема, Р. А., Олсен, Дж. В., и Манн, М. (2011). Andromeda: поисковая машина пептидов, интегрированная в среду MaxQuant. J. Proteome Res. 10, 1794–1805. DOI: 10.1021 / pr101065j

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    D’Aquila, T. (2016). Кишечные цитоплазматические липидные капли, ассоциированные белки и регулирование всасывания пищевых жиров.Докторская диссертация , Проквест, Анн-Арбор.

    Д’Акуила Т., Хунг Ю. Х., Каррейро А. и Бухман К. К. (2016). Недавние открытия по абсорбции пищевых жиров: присутствие, синтез и метаболизм цитоплазматических липидных капель в энтероцитах. Biochim. Биофиз. Acta 1861 (8 Pt A), 730–747. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2016.04.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Д’Акуила, Т., Сирохи, Д., Грабовски, Дж. М., Хедрик, В.Э., Пол, Л. Н., Гринберг, А. С. и др. (2015). Характеристика протеома цитоплазматических липидных капель в энтероцитах мышей после провокации диетическим жиром. PLoS One 10: e0126823. DOI: 10.1371 / journal.pone.0126823

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Даш С., Сяо К., Моргантини К. и Льюис Г. Ф. (2015). Новые взгляды на регулирование производства хиломикронов. Annu. Rev. Nutr. 35, 265–294. DOI: 10.1146 / annurev-nutr-071714-034338

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    де Вит, Н.J., Bosch-Vermeulen, H., de Groot, P.J., Hooiveld, G.J., Bromhaar, M.M., Jansen, J., et al. (2008). Роль тонкой кишки в развитии ожирения и инсулинорезистентности у мышей C57BL / 6J. BMC Med. Геномика 1:14. DOI: 10.1186 / 1755-8794-1-14

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Деминьо С., Бейльштейн Ф. и Морель Э. (2014). Богатые триглицеридами. (липопротеины) и цитозольные липидные капли в энтероцитах: ключевые факторы физиологии кишечника и метаболических нарушений. Biochimie 96, 48–55. DOI: 10.1016 / j.biochi.2013.07.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дин Ю., Ву Ю., Цзэн Р. и Ляо К. (2012). Протеомное профилирование липидных капель-ассоциированных белков в первичных адипоцитах здоровых и тучных мышей. Acta Biochim. Биофиз. Грех. 44, 394–406. DOI: 10.1093 / abbs / gms008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дуглас, Дж. Д., Малик, Н., Чон, С.Х., Уэллс, К., Чжоу, Ю. X., Чой, А. С. и др. (2012). Накопление триацилглицерина в слизистой оболочке кишечника вторично по отношению к снижению секреции липидов у мышей с ожирением и высоким содержанием жира. Фронт. Physiol. 3:25. DOI: 10.3389 / fphys.2012.00025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Иден, Э., Навон, Р., Стейнфельд, И., Липсон, Д., и Яхини, З. (2009). GOrilla: инструмент для обнаружения и визуализации обогащенных терминов GO в ранжированных списках генов. BMC Bioinformatics 10:48.DOI: 10.1186 / 1471-2105-10-48

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гайда А. М. и Сторч Дж. (2015). Белки, связывающие жирные кислоты энтероцитов (FABP): различные функции печени и кишечных FABP в кишечнике. Prostaglandins Leukot. Ессент. Жирные кислоты 93, 9–16. DOI: 10.1016 / j.plefa.2014.10.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, С. А., Волластон-Хайден, Э. Э., Марковски, Т.В., Хиггинс, Л., Машек, Д. Г. (2015). Количественный анализ протеома, связанного с липидными каплями мыши, при стеатозе печени, вызванном диетой. J. Lipid Res. 56, 2260–2272. DOI: 10.1194 / мл. M056812

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кондо, Х., Минегиси, Ю., Комине, Ю., Мори, Т., Мацумото, И., Абэ, К., и др. (2006). Дифференциальная регуляция генов, связанных с метаболизмом липидов в кишечнике, у устойчивых к ожирению мышей A / J и склонных к ожирению мышей C57BL / 6J. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 291, E1092 – E1099. DOI: 10.1152 / ajpendo.00583.2005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кори Н., Фарезе Р. В. Младший и Вальтер Т. К. (2016). Ориентация на жиры: механизмы локализации белка в липидных каплях. Trends Cell Biol. 26, 535–546. DOI: 10.1016 / j.tcb.2016.02.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Krahmer, N., Guo, Y., Wilfling, F., Hilger, M., Lingrell, S., Heger, K., et al. (2011). Синтез фосфатидилхолина для увеличения липидных капель опосредуется локальной активацией CTP: фосфохолинцитидилилтрансферазы. Cell Metab. 14, 504–515. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.07.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лагакос, В. С., Гайда, А. М., Агеллон, Л., Бинас, Б., Чой, В., Мандап, Б. и др. (2011). Различные функции белков, связывающих жирные кислоты кишечного и печеночного типа, в кишечнике и в энергетическом гомеостазе всего тела. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 300, G803 – G814. DOI: 10.1152 / ajpgi.00229.2010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли Б., Чжу Дж., Волинс Н. Э., Ченг Дж. Х. и Бухман К. К. (2009). Дифференциальная ассоциация белков адипофилина и TIP47 с цитоплазматическими липидными каплями в энтероцитах мышей во время всасывания жиров с пищей. Biochim. Биофиз. Acta 1791, 1173–1180. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2009.08.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Дж., и Риджуэй, Н. Д. (2018). Синтез фосфатидилхолина регулирует накопление триглицеридов и секрецию хиломикронов клетками Caco2. J. Lipid Res. 59, 1940–1950. DOI: 10.1194 / младший M087635

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сейер А., Кантиелло М., Бертран-Мишель Дж., Рокес В., Науз М., Безирар В. и др. (2013). Липидомная и пространственно-временная визуализация жира с помощью масс-спектрометрии у мышей двенадцатиперстной кишки во время переваривания липидов. PLoS One 8: e58224.DOI: 10.1371 / journal.pone.0058224

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шкларчик, Д., Франческини, А., Вайдер, С., Форслунд, К., Хеллер, Д., Уэрта-Сепас, Дж., И др. (2015). СТРОКА v10: сети белок-белкового взаимодействия, интегрированные в древо жизни. Nucleic Acids Res. 43, D447 – D452. DOI: 10.1093 / nar / gku1003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Uchida, A., Whitsitt, M.C., Eustaquio, T., Слипченко, М. Н., Лири, Дж. Ф., Ченг, Дж. Х. и др. (2012). Уменьшение секреции триглицеридов в ответ на острую проблему пищевых жиров у тучных мышей по сравнению с худыми мышами. Фронт. Physiol. 3:26. DOI: 10.3389 / fphys.2012.00026

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wilfling, F., Wang, H., Haas, J. T., Krahmer, N., Gould, T. J., Uchida, A., et al. (2013). Ферменты синтеза триацилглицерина опосредуют рост липидных капель, перемещаясь из ER в липидные капли. Dev. Cell 24, 384–399. DOI: 10.1016 / j.devcel.2013.01.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Волинс, Н. Э., Куэйнор, Б. К., Скиннер, Дж. Р., Шенфиш, М. Дж., Цеков, А., и Бикель, П. Е. (2005). S3-12, адипофилин и TIP47 упаковывают липиды в адипоциты. J. Biol. Chem. 280, 19146–19155. DOI: 10.1074 / jbc.M500978200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сяо, К., Стахел, П., Каррейро, А.Л., Бухман, К. К., и Льюис, Г. Ф. (2018). Последние достижения в мобилизации триацилглицерина кишечником. Trends Endocrinol. Метаб. 29, 151–163. DOI: 10.1016 / j.tem.2017.12.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Се Ю., Нассир Ф., Луо Дж., Бухман К. и Дэвидсон Н. О. (2003). Сборка кишечных липопротеинов у мышей апобек-1 – / – выявляет тонкие изменения в секреции триглицеридов в сочетании с переходом на более крупные липопротеины. Am.J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 285, G735 – G746. DOI: 10.1152 / ajpgi.00202.2003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, W., Wu, L., Yu, M., Chen, F. J., Arshad, M., Xia, X., et al. (2016). Дифференциальная роль вызывающих гибель клеток эффекторных белков фактора фрагментации ДНК (CIDE) в стимулировании слияния липидных капель и роста субпопуляций гепатоцитов.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.