Фолиевая кислота применение при беременности: Фолиевая кислота во время беременности

Гинекология, акушерство, врач | Remedium.ru

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

О.А. ПУСТОТИНА, д.м.н., профессор, кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Российского университета дружбы народов

90% популяции имеет дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением фолатсодержащих пищевых продуктов, так и с нарушением функции ферментов фолатного цикла. Вследствие высокой распространенности среди населения генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса, содержащего фолаты в биологически активной форме.

Значение фолатов в организме

Фолаты представляют собой химические соединения на основе фолиевой кислоты и в целом составляют витамин В₉. Они незаменимы для осуществления основных обменных процессов, важнейшие из которых — синтез нуклеотидов и репликация ДНК, обеспечивающие физиологическое деление и нормальный рост всех клеток в организме [1, 2].

При дефиците фолатов процесс репликации нарушается, что в первую очередь отражается на быстропролиферирующих клетках, таких как кроветворные и эпителиальные. Повреждение кроветворных клеток приводит к нарушению гемопоэза в костном мозге с формированием мегалобластного типа кроветворения и развитием анемии, тромбоцитопении и лейкопении. В результате повреждения деления эпителиальных клеток ухудшается регенерация кожи и слизистых оболочек, формируются злокачественные заболевания [3–5].

Фолаты принимают участие в реакциях метилирования белков, гормонов, липидов, нейромедиаторов, ферментов и других незаменимых компонентов обмена веществ. Важнейшим субстратом для метилирования в организме является ДНК. Метилирование ДНК обеспечивает функционирование клеточного генома, регуляцию онтогенеза и клеточную дифференцировку [4]. Также с ним связана деятельность иммунной системы, которая через реакции метилирования распознает и подавляет экспрессию чужеродных генов. Результатом дефектов метилирования становятся такие патологические состояния, как рак, атеросклероз, нейродегенеративные, аутоиммунные и аллергические заболевания [6–8].

Высокочувствительны к негативному влиянию фолатдефицита эмбриональные клетки и ткани хориона у беременной женщины, которые, наряду с кроветворными и эпителиальными клетками, относятся к быстропролиферирующим. Расстройство работы генома клеток трофобласта во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза, формированию пороков развития у плода и осложненному течению беременности [9, 10].

Метаболизм фолатов в организме

Фолаты не синтезируются в организме и поступают к нам с пищевыми продуктами. Наибольшее количество фолатов содержится в зеленых овощах, зелени, семенах подсолнечника, бобовых, цитрусовых и печени животных. С ограниченным потреблением фолатсодержащих продуктов питания обусловлена высокая частота дефицита фолатов среди населения, который имеется почти у 90% популяции [11].

Недостаток фолатов также развивается при алкоголизме, курении, приеме ряда лекарственных средств (антиконвульсанты, сульфаниламиды, метотрексат, комбинированные гормональные контрацептивы и др.), при синдроме мальабсорбции (в т. ч. после резекции желудка для коррекции массы тела), сахарном диабете и гипотиреозе.

Кроме того, полноценный цикл обмена фолатов и сопряженных с ним клеточных процессов в организме возможен не только при достаточном поступлении фолиевой кислоты, но и при нормальном функционировании ферментов фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), метионинсинтазы и цистатионинсинтазы. Наиболее часто встречается нарушение фермента МТГФР вследствие врожденного полиморфизма в его генах: гомозиготная форма обнаруживается у 15–20% населения, гетерозиготная — у 40–60%. МТГФР — это основной фермент фолатного цикла. Он преобразует все неактивные формы фолатов — как поступившие в организм, в т. ч. синтетическую фолиевую кислоту в таблетках, так и находящиеся в клетках, — в биологически активный 5-МТГФ (рис. 1, 2). Нарушение функции данного фермента, активность которого при гетерозиготной форме полиморфизма снижается на 30% от исходной, а при гомозиготной форме — на 30%, ведет к резкому снижению образования активных фолатов и развитию фолатдефицита. Женщины с полиморфизмом гена МТГФР относятся к группе высокого риска по развитию сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний, а также значительно чаще имеют осложненное течение беременности и пороки развития плода [1, 4, 12, 13].

В связи с широким распространением фолатдефицита с 1998 г. в США, Австралии и многих европейских странах проводится программа фортификации продуктов питания фолиевой кислотой. Она регламентирует обогащение продуктов питания (крупы, мука, хлеб и макаронные изделия) синтетической фолиевой кислотой в концентрации 140 мкг на 100 г продукта с целью увеличения ее потребления в общей популяции до 100 мкг/сут.

Однако фолиевая кислота, потребляемая населением в процессе фортификации продуктов питания или в составе таблеток, а также большинство пищевых фолатов являются биологически неактивными. Всасывается из кишечника в систему кровообращения и затем потребляется клетками только одна форма фолиевой кислоты — моноглутамат 5-МТГФ (рис. 1). Остальные формы фолатов представляют собой неактивные полиглутаматы, которые в щеточной каемке слизистой оболочки кишечника сначала преобразуются в моноглутаматы и при всасывании из кишечника в кровь под воздействием фермента МТГФР тоже превращаются в моноглутамат 5-МТГФ, который поступает в клетки организма и участвует в биологических процессах: циклах клеточной репликации и метилирования (рис. 2).

Цикл метилирования включает трансформацию аминокислоты метионин, поступающей в организм с продуктами животного происхождения (мясо, молоко и яйца), в S-аденозилметионин и затем гомоцистеин. S-аденозилметионин является донором метила для всех клеточных метилтрансфераз, метилирующих различные субстраты (ДНК, белки, липиды, ферменты и т. д.). После потери метильной группы он преобразуется в гомоцистеин, часть которого метаболизируется при участии В6-зависимого фермента цистатионинсинтазы и выводится почками, а часть повторно метилируется и превращается в метионин, что ведет к возобновлению клеточного цикла метилирования. Метилирование гомоцистеина происходит за счет метильных групп поступившего в клетки моноглутамата 5-МТГФ, которые транспортируются с помощью В12-зависимого фермента метионинсинтазы. Таким образом, фолаты обеспечивают постоянное снабжение метильными группами циклы метилирования.

После участия в цикле метилирования 5-МТГФ вновь превращается в полиглутаматы фолиевой кислоты. Полиглутаматы участвуют в другом, не менее важном процессе обмена веществ: обеспечивают цикл синтеза нуклеотидов и репликацию ДНК, что позволяет клеткам делиться. В результате данных реакций образуются промежуточные формы фолиевой кислоты — полиглутамат дигидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. Дигидрофолаты с помощью фермента дегидрофолатредуктазы (ДГФР) обратно превращаются в полиглутаматы тетрагидрофолатов и вновь используются в синтезе предшественников нуклеотидов для образования ДНК и клеточного деления. 5,10-метилентетрагидрофолаты под воздействием фермента МТГФР повторно превращаются в активный моноглутамат 5-МТГФ, который наряду с поступившим из крови метилфолатом, используется для повторного метилирования гомоцистеина в метионин и участия последнего в циклах метилирования [1, 4, 6].

Дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Гомоцистеин — это аминокислота, которая образуется в организме из метионина после его участия в реакциях метилирования. В то же время он является субстратом для возобновления цикла метилирования, превращаясь повторно в метионин с помощью переноса из фолатов новых метильных групп.

При недостатке фолатов нарушается процесс реметилирования гомоцистеина и происходит его накопление в организме. При увеличении уровня гомоцистеина в крови повышается риск тромбофилических осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и венозная тромбоэмболия. Гипергомоцистеинемия вызывает повреждение сосудистого эндотелия, что активирует факторы свертывающей системы крови и приводит к повышению тромбообразования, в то время как деятельность антисвертывающего звена гемостаза ухудшается. Кроме того, в местах повреждения сосудистой стенки происходит отложение холестерина, кальция и продуктов распада клеток с образованием атеросклеротических бляшек, приводя к развитию ишемической болезни сердца. Таким образом, гипергомоцистеинемия является доказанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [13–16].

Нижний уровень гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 мкмоль/л, тогда как верхний предел варьирует между 10 и 20 мкмоль/л в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов [15]. В ряде крупномасштабных исследований показано, что при сывороточной концентрации гомоцистеина ≥ 10 мкмоль/л отмечается значительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта, а также злокачественных новообразований. Наряду с этим значительно повышается показатель общей смертности, включающий смертность как от сердечно-сосудистых заболеваний, так и не связанных с ними причин, в т. ч. злокачественных новообразований [13, 15, 16].

Гипергомоцистеинемия может быть приобретенной и наследственной. Приобретенная гипергомоцистеинемия возникает при недостаточном потреблении пищевых продуктов, богатых фолиевой кислотой, при нарушении всасывания фолатов в кровь на фоне заболеваний кишечника. Алкоголизм, курение, применение ряда лекарственных средств (противосудорожные, гормональные контрацептивы, барбитураты, сульфаниламиды, противоопухолевые), гипотиреоз, сахарный диабет могут также приводить как к дефициту фолатов, так и развитию гипергомоцистеинемии. Накопление сывороточного гомоцистеина может быть следствием нарушения его выведения при заболеваниях почек [1, 6, 13].

Немаловажную роль в метаболизме гомоцистеина также играют ферменты фолатного цикла: МТГФР, метионинсинтаза и цистатионинсинтаза. Они обеспечивают как реметилирование гомоцистеина и превращение в метионин, так и удаление его избытка через мочевыделительную систему. Функционирование метиленсинтазы и цистотионинсинтазы зависит от количества поступающих в организм витаминов В12 и В6. Также встречается наследственная недостаточность ферментов, возникающая в результате полиморфизмов в их геноме [1, 4, 12, 13].

Было установлено, что регулярный прием фолиевой кислоты (в дозе около 200 мкг/сут) достоверно снижает уровень гомоцистеина в крови и сокращает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [17]. В странах, реализующих программу фортификации фолатами пищевых продуктов, отмечено снижение частоты госпитализации по причине острого инфаркта миокарда [18].

Фортификационные программы положительно влияют на снижение частоты острого инсульта [18]. Так, сравнение степени снижения данного показателя за период 1990–2002 гг. в США и Канаде, применяющих программы фортификации пищевых продуктов, с аналогичным показателем в Великобритании, где фортификация не является обязательной, показало более значительные темпы снижения частоты инсультов в странах с обязательной фортификацией продуктов питания [19].

В то же время в другом метаанализе рандомизированных исследований [20] с участием 37 485 пациентов указывается, что прием фолиевой кислоты в течение 5 лет оказывает незначительный эффект на частоту инфарктов и инсультов. Более того, метаанализ, опубликованный Wang с соавт. [21], не выявил протективного эффекта фолатов в отношении развития тромбофилических осложнений. В противоположность данным выводам, касающихся приема фолиевой кислоты, авторы продемонстрировали снижение на 18% риска инсульта при комбинированном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12.

Дефицит фолатов и онкологические заболевания

При недостатке фолатов в организме нарушается репликация и дифференцировка быстропролиферирующих эпителиальных клеток и в результате повреждения их генома повышается риск злокачественных заболеваний. Причем геном раковых клеток становится более чувствительным к нарушению метаболизма фолатов, чем геном нормальных клеток [22]. Гипергомоцистеинемия также является независимым фактором риска активации канцерогенеза. Проведенные иммунологические и биохимические исследования показали, что недостаток фолатов способствует не только накоплению токсичного гомоцистеина, но и снижает Т-клеточную иммунную противораковую резистентность [20, 22].

В последние годы появилось множество публикаций о связи фолатдефицита с риском возникновения колоректального рака, раком молочной железы, раковых и предраковых заболеваний шейки матки [7, 23, 24]. Так, у женщин с ВПЧ-инфекцией и низкой концентрацией фолиевой кислоты и витамина В12 в крови риск CIN на 70% превышал таковой у женщин с нормальной концентрацией фолатов [24].

В результате эпидемиологических и клинических исследований и результатов внедрения программ фортификации пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты и уровнем фолатов в крови с риском развития онкологических заболеваний. Было установлено, что онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты [25].

Сравнительный метаанализ 12 523 случаев злокачественных заболеваний, зарегистрированных в период 1991–2009 гг. в Италии и Швейцарии, в сравнении с 22 828 случаями контроля показал, что потребление не менее 100 мкг в сутки пищевых фолатов значительно снижает риск злокачественных заболеваний любой локализации: пищевода, гортани, желудка, колоректального рака, поджелудочной железы, трахеи, молочной железы, эндометрия, яичников, почек и простаты [26]. В то время как применение синтетической фолиевой кислоты в количестве более 400 мкг в сутки было ассоциировано с достоверным увеличением риска злокачественных заболеваний, таких как рак молочных желез, колоректальный рак, рак легких, простаты и яичников [27].

Дефицит фолатов, невропатия и возрастные изменения

Одним из проявлений дефицита фолатов является невропатия. Она возникает по причине сбоя метилирования основного белка оболочки нервных окончаний миелина, приводящего к ее повреждению и нарушению проводимости нервных импульсов, результатом которой является депрессия, когнитивные расстройства и болезнь Альцгеймера [4].

Исследования показали, что более трети больных с депрессией имеют дефицит фолатов, при этом тяжесть заболевания и эффективность лечения антидепрессантами обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах. В популяционных исследованиях также продемонстрировано, что при адекватном потреблении фолатов с пищей, а также в результате фортификации пищевых продуктов фолатами распространенность депрессии снижается [28].

В последние годы стала очевидной связь недостатка фолатов с развитием шизофрении и аутизма. Формирование данных заболеваний происходит внутриутробно в результате мальформации нервной системы [29]. Результаты 40-летнего исследования «Пренатальные факторы риска шизофрении», проведенного в США, показали, что высокий уровень гомоцистеина во время беременности в 2 раза повышает риск шизофрении и аутизма у ребенка [30].

Низкий фолатный статус коррелирует со снижением слуха, особенно у людей пожилого возраста. Исследование, проведенное в Нидерландах, показало улучшение слуха при дотации фолиевой кислоты (800 мкг/сут) у 800 пожилых пациентов [31]. В ряде исследований была показана ассоциация высокого уровня гомоцистеина в крови с дегенеративными изменениями сосудов глаза и ухудшением зрения у людей пожилого возраста. Ежедневное применение фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 у 5 000 пациентов на протяжении 7 лет показало снижение данных осложнений на 34% [32].

Низкое потребление фолатов, а также ассоциированной с ним гипергомоцистеинемии, коррелирует с высокой частотой когнитивных расстройств и болезни Альцгеймера у пожилых людей [33]. Применение добавок фолиевой кислоты на 26% снижает уровень гомоцистеина в крови в сравнении с плацебо и снижает уровень когнитивных расстройств [31]. При сочетанном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 у пациентов, страдающих когнитивными расстройствами и гипергомоцистеинемией, снижение сывороточной концентрации гомоцистеина происходит более значимо (на 32%) и на 53% замедляется прогрессирование когнитивных расстройств по сравнению с плацебо [29].

В то же время при потреблении фолиевой кислоты выше суточной потребности, которая составляет 400 мкг/сут, тяжесть когнитивных расстройств у пожилых людей, наоборот, увеличивается [28].

Дефицит фолатов и нарушения гемопоэза

С дефицитом фолатов традиционно связывают развитие анемии. Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов происходит в результате нарушения кроветворения в костном мозге. Для нормального эритропоэза необходимо достаточное количество фолатов, витамина В12 и железа. Дефицит фолатов и/или витамина В12 приводит к нарушению деления кроветворных клеток, что сопровождается заменой нормобластного типа кроветворения на мегалобластный, при котором уменьшается количество клеток крови, увеличивается их объем и снижается функциональная активность [1–3, 5, 28, 34].

Назначение синтетической фолиевой кислоты эффективно повышает уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, но при условии нормального функционирования ферментов, отвечающих за метаболизм фолатного цикла. В случаях полиморфизма в генах МТГФР и/или метионинсинтазы эффективность такой тактики значительно ниже [3, 28].

Кроме того, назначение синтетической фолиевой кислоты маскирует недостаточность витамина В12, характерного для пернициозной анемии. С витамином В12 связана деятельность фермента метионинсинтазы, отвечающего за перенос метильной группы фолатов в циклы метилирования. Наиболее серьезным последствием этого является повреждение метилирование миелина — белка, обеспечивающего проводимость нервных импульсов. Добавление фолиевой кислоты приводит к восстановлению нормального гемопоэза и лечению анемии, при этом не влияя на процессы метилирования. В результате происходит необратимое разрушение миелина и быстрое прогрессирование неврологической симптоматики: от депрессии к когнитивным расстройствам и болезни Альцгеймера [4, 6].

Анемия, ассоциированная с дефицитом витамина В12, встречается у 20% взрослых людей и более часто у вегетарианцев, беременных и новорожденных детей. В результате распространения программ фортификации количество людей с низким сывороточным уровнем витамина В12 увеличилось на 70–87% [35]. Обследование 1 500 пожилых людей в США показало, что высокий сывороточный уровень фолатов на фоне потребления фортифицированных продуктов нередко сочетается с низким уровнем витамина В12 и имеет наивысший риск развития анемии и когнитивных нарушений [28].

Обследуя женщин с полиморфизмом гена МТГФР [36], которым не проводилась дотация фолатов, мы выявили высокую частоту повреждения не только эритроцитарного, но и тромбоцитарного звена гемопоэза. Они характеризовались уменьшением количества и увеличением объема тромбоцитов в сочетании с признаками их функциональной недостаточности (нарушением адгезии, агрегации, удлинением времени кровотечения). При этом у каждой второй женщины с дефектом гена МТГФР имели место обильные и/или длительные менструации, у 86% — кровотечение во время беременности и у каждой пятой — кровотечение в родах или после аборта. Таким образом, прослеживалась связь нарушений в метаболизме фолатного цикла с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений.

Недостаток фолатов и осложнения беременности

Расстройство работы генома эмбриональных клеток во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза и формированию пороков развития у плода [1]. Одним из тяжелейших пороков, связанных с фолатдефицитом, является незаращение нервной трубки. Каждый год в странах Евросоюза данный порок выявляется более чем у 4 500 беременных, и еще чаще — в странах с низким и средним уровнем дохода. Так, в европейских странах частота порока нервной трубки составляет в среднем 1 на 1 000 новорожденных, тогда как в странах Латинской Америки достигает 5 на 1 000 живорожденных детей.

Существует четкая зависимость частоты порока нервной трубки у плода от уровня фолатов в эритроцитах крови беременной [1]. В метаанализах рандомизированных клинических исследований установлено, что дополнительный прием фолатов снижает частоту развития порока нервной трубки на 70–75% [10, 37].

Также следствием дефицита фолатов во время беременности является целый спектр различных аномалий мозга, конечностей, ушей, мочевыделительной системы, расщелина верхнего неба, омфалоцеле [9]. Наиболее часто (примерно у 1 из 100 новорожденных) встречаются пороки сердечно-сосудистой системы. Дополнительный прием фолиевой кислоты на протяжении 4 нед. до зачатия и первых 12 нед. беременности снижает риск развития врожденного порока сердца на 26% и дефекта сердечной перегородки на 40% [38].

Кроме негативного влияния на эмбриогенез, недостаточное потребление фолатов нарушает пролиферацию ворсин хориона и формирование плаценты. Нарушение плацентации приводит к осложненному течению беременности: повышается риск невынашивания, недонашивания, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, увеличивается количество случаев преэклампсии и отслойки плаценты [9, 39–42].

Гипергомоцистеинемия, развивающаяся вследствие дефицита фолатов, также неблагоприятно влияет на течение беременности. При повышенном содержании гомоцистеина усиливается тромбообразование в зоне плацентации, что нарушает формирование и развитие плаценты и ведет к осложненному течению беременности. Результаты масштабного исследования (Hordaland Homocysteine Study), охватившего 5 883 женщины и их 14 415 беременностей в период 1967–1996 гг. , показали достоверное повышение риска развития преэклампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (менее 1 500 г) при концентрации гомоцистеина в сыворотке крови более 9 мкмоль/л. При этом частота осложнений беременности коррелировала со степенью повышения уровня гомоцистеина [43].

Фолатный статус матери во время беременности также имеет важное значение для последующего развития ребенка. С низким потреблением фолиевой кислоты во время беременности ассоциирован низкий индекс психического развития, высокая частота когнитивных нарушений, повышенный риск аутизма и шизофрении [29, 30].

Использование добавок, содержащих фолиевую кислоту, связано с улучшением двигательных, когнитивных и поведенческих показателей у детей в 4 года [44]. Большое Норвежское исследование, включившее 38 954 детей, обнаружило значимо меньшую частоту задержки речевого развития у детей 3 лет от матерей, дополнительно принимавших фолиевую кислоту на ранних сроках беременности [45].

Минимально достаточная концентрация фолатов для рождения здорового ребенка составляет 906 нмоль/л [1] и встречается всего у 13% людей в популяции [11], поэтому повсеместно проводятся программы по дотации фолатов беременным женщинам. Назначать фолиевую кислоту рекомендуется за 8–12 нед. до планируемой беременности [46]. Именно столько времени необходимо для накопления клетками достаточного количества фолатов для профилактики осложнений беременности и пороков развития у плода. Во время беременности прием фолатов продолжается до 12 нед. на протяжении всего периода закладки органов и систем плода и формирования плаценты [47].

В ряде исследований показано, что у женщин, дополнительно принимающих фолиевую кислоту более года до наступления беременности, риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела снижается на 60–70% в сравнении с 30–50% при приеме фолатов менее года до зачатия [48, 49]. В популяционном исследовании, проведенном в Великобританиии, охватившем около 110 000 беременных женщин, обнаружено, что только стартовая терапия фолатами в прегравидарном периоде позитивно влияет на течение и исход беременности, тогда как начало приема фолатов после наступления беременности такого эффекта не имеет [50].

В информационном письме, опубликованном в январе 2015 г. рабочей группой FIGO [47], указывается, что прием фолатов в прегравидарный период и в течение беременности не ограничивается только профилактикой пороков развития у плода. Дополнительный прием фолатов до и после зачатия достоверно снижает риск преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и аутизма.

Риски применения больших доз фолиевой кислоты

Суточная потребность в фолатах составляет 400 мкг или 0,4 мг. Указанная доза фолиевой кислоты экспертами FIGO считается безопасной и рекомендуется для длительного применения при планировании и во время беременности [47].

Синтетическая фолиевая кислота также, как и большинство пищевых фолатов, для участия в биологически значимых процессах организма должна с помощью ферментов кишечной стенки, в том числе МТГФР, превратиться в активный моноглутамат 5-МТГФ (рис. 1, 2). При снижении функции фермента МТГФР образование активных форм нарушается, что приводит к повреждению фолатзависимых обменных процессов в организме. В связи с широкой распространенностью генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла эффективность синтетической фолиевой кислоты не всегда достаточна [4, 12].

При этом в отличие от пищевых фолатов синтетическая фолиевая кислота в неметаболизированном неактивном виде также может поступать в системный кровоток и захватываться клетками. Вследствие ограничения возможностей ферментативной системы слизистой оболочки кишечника неметаболизированная фолиевая кислота появляется в крови, это происходит при ее суточном потреблении более 200 мкг. Поступая в клетки, она блокирует рецепторы и ферменты, с которыми взаимодействуют эндогенные активные формы, и, несмотря на достаточный и даже избыточный прием фолиевой кислоты, возникает или еще больше усугубляется функциональный фолатдефицит. Активные метаболизированные фолаты не могут реализовать свои эффекты из-за избытка введенной в составе препаратов или фортифоцированных продуктов синтетической фолиевой кислоты. Таким образом, для организма становится опасен не только недостаток фолатов, но и избыток синтетической фолиевой кислоты [4, 12, 28, 51].

В когортном исследовании, оценивающем результаты программы фортификации в США, было показано, что у каждого третьего пожилого американца в сыворотке крови обнаруживается неметаболизированная фолиевая кислота, которая была ассоциирована с низким уровнем витамина В12, повышением частоты анемии и неудовлетворительными тестами когнитивных способностей. Авторы пришли к выводу, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови может оказывать негативное влияние на деятельность нервной системы. Увеличение когнитивных расстройств у пожилых людей отмечено при потреблении фолиевой кислоты более 400 мкг/сут [28].

В результате эпидемиологических и клинических исследований была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты, уровнем фолатов в крови и онкологическими заболеваниями [25]. Онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты. Есть данные о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, принимавших высокие дозы (5 мг) фолиевой кислоты во время беременности [52].

Избыток синтетических фолатов при беременности также ассоциирован с неблагоприятными последствиями для плода и новорожденного. С ним связывают нарушение когнитивных способностей и зрения у новорожденного. Обнаружена корреляция высокого потребления фолатов во время беременности и повышенным риском развития инсулинорезистентности, ожирения и злокачественных заболеваний у детей в старшем возрасте [53, 54].

Высокое потребление синтетических фолатов матерями во время беременности является одним из факторов риска инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Так, обследование 32 077 детей в возрасте 18 мес. выявило увеличение на 24% риска инфекционных заболеваний нижнего респираторного тракта при высокодозированном потреблении фолиевой кислоты беременной в течение первого триместра [55]. В Датском исследовании с участием 3 786 детей показана прямая корреляция заболеваемости астмой и высоким фолатным статусом во время беременности. При применении натуральных фолатов такой ассоциации не наблюдалось [56].

В Австралийском исследовании было показано, что прием фолиевой кислоты в количестве 500 мкг/сут в третьем триместре беременности на 85% повышает риск развития экземы у детей к первому году жизни по сравнению с суточным потреблением фолиевой кислоты менее 200 мкг [57], при этом связи с пищевыми фолатами также не отмечалось. Обнаружена связь избытка синтетических фолатов с многоплодной беременностью [58].

Таким образом, в результате полученных данных о неблагоприятных эффектах потребления высоких доз (более 400 мкг/сут) синтетической фолиевой кислоты отношение к дотации фолатов по принципу «много не бывает» в настоящее время требует коррекции.

Фолиевая кислота и метафолин

В последние годы исследования по профилактике осложнений, связанных с дефицитом фолатов, все более фокусируются на дополнительном приеме другой формы синтетической фолиевой кислоты — 5-МТГФ (L-метилфолат), или метафолина. Метафолин является биологически активным фолатом и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в т. ч. фермента МТГФР. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах — репликации ДНК и циклах метилирования. С ним не связаны нарушения физиологического метаболизма фолатов в организме и обусловленных с ним эпигенетических расстройств [4, 12].

Биологически активная форма фолиевой кислоты содержится в поливитаминном комплексе Фемибион, в котором фолаты представлены 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина. Кроме того, в нем имеются другие представители витаминов группы В, в том числе В6 и В12, необходимые для деятельности ферментов, обеспечивающих метаболизм фолатов в организме, а также витамины С, Е, РР и йод.

При исследовании уровня фолатов в эритроцитах крови у женщин с полиморфизмом гена МТГФР Р. Принц-Лангехоль и соавт. [12] показали, что метафолин в большей степени повышает их содержание, чем фолиевая кислота. Также метафолин значительнее снижает сывороточный уровень гомоцистеина по сравнению с приемом фолиевой кислоты [46]. Добавление к фолиевой кислоте метафолина и витамина В12 у беременных с анемией более значимо повышает уровень гемоглобина в сравнении с обычной фолиевой кислотой [34]. Кроме того, сочетанное применение фолатов с витаминами В6 и В12, восстанавливая цикл синтеза ДНК и цикл метилирования, сопровождается не только восстановлением гематологических показателей, но и улучшением неврологического статуса [29].

В наших исследованиях мы также продемонстрировали, что назначение Фемибиона беременным с дефектным геном МТГФР позволяет нормализовать гематологические показатели как качественно, так и количественно, а также значительно снизить риск кровотечений и осложненного течения беременности [36]. Результаты пилотного исследования по применению данного поливитаминного комплекса в составе терапии патологических маточных кровотечений на фоне чистогестагенной имплантационной контрацепции показали значительное улучшение контроля цикла и повышение комплаентности пользовательниц гормональной контрацепции [59].

Являясь поливитаминно-минеральным комплексом, Фемибион отличается от большинства других представителей данной группы пищевых добавок. В его состав входит на 2/3 меньше компонентов, чем в обычной поливитаминной таблетке, что оказывает ощутимо меньшую нагрузку на печень и желудочно-кишечный тракт. Кроме того, содержание большинства витаминов и минералов не превышает 50–75% от суточной потребности, что в сочетании с их поступлением с пищей не приводит к избытку витаминов в организме, не менее опасному, чем их недостаток.

Заключение

Фолаты играют незаменимую роль в организме: участвуют в клеточной репликации и дифференцировке, обеспечивают метилирование всех субстратов обмена веществ. При этом у 90% популяции имеется дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением фолатсодержащих пищевых продуктов, так и с нарушением функции ферментов фолатного цикла. Дополнительное потребление синтезированной фолиевой кислоты позволяет значительно сократить частоту сердечно-сосудистых, злокачественных заболеваний, когнитивных расстройств, осложнений беременности и пороков развития у плода, связанных с дефицитом фолатов. При этом следует учитывать, что назначение высоких доз (более 400 мкг/сут) может быть сопряжено с неблагоприятными последствиями как для матери, так и для новорожденного.

Имеющиеся на сегодняшний день данные о негативных последствиях содержания в сыворотке крови неметаболизированной фолиевой кислоты на эпигенетические процессы позволяют изменить отношение к неконтролируемому приему синтетических фолатов. Кроме того, вследствие высокой распространенности среди населения генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса Фемибион, в состав которого, кроме фолиевой кислоты, входит метаболически активный метафолин, а также витамины В6 и В12, обеспечивающие активность ферментов фолатного цикла и реализацию биологических эффектов фолатов в организме.

Литература

1. B vitamins and folate chemistry, analysis, function and effects / ed. V.R. Preedy. London: RSC, 2013. 888p.
2. Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab, 2000, 71(1–2): 121–138.
3. Cunningham F, Leveno K, Bloom S, et al. Hematological disorders. In: Williams Obstetrics, 23rd ed. New York: McGraw-Hill, 2009.
4. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacok, 2010, 49(8): 535–548.
5. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. 5-е издание. М., Триада-Х, 2011, 896 с.
6. Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role. Adv Nutr., 2012, 3(1): 21–38.
7. Duthie SJ. Folat and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcinogenesis. J Inherit Metab Dis., 2011, 34: 101-109.
8. Kidd PM. Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and age–associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention. Altern Med Rev., 2008, 13: 85–115.
9. Greenberg JA, Bell SJ, Guan Y, et al. Folic Acid Supplementaion and Pregnancy: More Than Just Neural Tube Defect Prevention. Rev Obstet Gynecol., 2011, 4(2): 52-59.
10. Lumley J, et al. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Issue 4. Art. No.:CD001056.
11. Fekete K, Berti C, Trovato M, et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation. Nutr J., 2012, 11: 75-86.
12. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C, T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol, 2009, 158: 2014-2021.
13. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio–cerebrovascular risk. J Appl Genet. , 2008, 49: 267–282.
14. Xiao Y, Zhang Y, Wang M, et al. Plasma S-adenosylhomocysteine is associated with the risk of cardiovascular events in patients undergoing coronary angiography: a cohort study. Am J Clin Nutr, 2013, 98: 1162-1169.
15. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad PR, et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population—results from the HUNT 2 study. Br J Haematol., 2008, 141: 529–535. 
15. Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: A Community-Based Study of Homocysteine, Its Determinants, and Associations with Disease. J Nutr, 2006, 136: 1731-1740.
16. Vollset SE, Refsum H, Tverdal A, et al. Plasma total homocysteine and cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr., 2001, 74: 130-136.
17. Djuric D, Jakovljevic V, Rasic-Markovic A, et al. Homocysteine, Folic acid and coronary artery disease: possible impact on prognosis and therapy. The indian J Chest Dis., 2008, 50.
18. Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004. CMAJ 2009; 180: E118-25.
19. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, et al. Improvement in stroke mortality in Canada and in England and Wales, 1990 to 2002. Circulation, 2006, 113: 1335-1343.
20. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med, 2010, 170: 1622-31.
21. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 1876-82.
22. Wang X, Wu X, Liang Z, et al. A comparison of folic acid deficiency-induced genomic instability in lymphocytes of breast cancer patients and normal non-cancer controls from a Chinese population in Yunnan. Mutagenesis, 2006, 21(1): 41-47.
23. Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, et al. Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr, 2011. 
24. Piyathilake CJ, Macaluso M, Alvarez RD, et al. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer Prev Res (Phila), 2009, 2: 658-64.
25. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res., 2007, 51(3): 267–292.
26. Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, et al. Dietary Folates and canser risk in a network of case-control studies. Annals of Oncology, 2012, 23: 2737-2742.
27. Stolzenberg-Solomon RZ, Chang SC, Leitzmann MF, et al. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Am J Clin Nutr., 2006, 83(4): 895–904.
28. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr., 2010, 91: 1733–1744.
29. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment. A randomized controlled trial. PLoS ONE, 2010, 5: e12244.
30. Brown AC, Bottiglieri T, Schaefer CA, et al. Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia. Arch Gen Psychiatr, 2007, 64(1): 31-39.
31. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet, 2007, 369: 208-16.
32. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med, 2009, 169: 335-41.
33. Faux NG, Ellis KA, Porter L, et al. Homocysteine, vitamin D12, and folic acid levels in Alzheimer’s disease, mild cognitive impartment, and healthy elderly: baseline characteristics in subjects of the Australian Imaging Biomarker Lifestyle study. J Alzheimers Dis., 2011, 27(4): 909-922.
34. Bentley S, Hermes A, Phillips D, et al. Comparative effectiveness of a prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a retrospective analysis. Clin Therapeut, 2011, 33: 204–210.
35. Wyckoff KF, Ganji V. Proportion of individuals with low serum vitamin B-12 concentrations without macrocytosis is higher in the post folic acid fortification period than in the pre folic acid fortification period. Am J Clin Nutr, 2007, 86: 1187-92.
36. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности. Эффективная терапия в акушерстве и гинекологии, 2014, 3: 66-74.
37. De Wals P, Tairou F, Van Allen MI, et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med., 2007, 357: 135-142.
38. Van Beynum IM, et al. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J., 2010, 31(4): 464–471.
39. Williams PJ, Bulmer JN, Innes BA, Pipkin F. Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy. Biol Reprod., 2011, 84: 1148–1153.
40. Kim MW, Hong SC, Choi JS, et al. Homocysteine, folate and pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol., 2012, 32(6): 520-524.
42. Czeizel AE, Puho EH, Langmar Z, et al. Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2010, 148: 135–140.
43. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Am J Clin Nutr., 2000, 71: 962–968.
44. Julvez J, Fortuny J, Mendez M, Torrent M, Ribas-Fito N, Sunyer J. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and four-year-old neurodevelopment in a population-based birth cohort. Paediatr Perinat Epidemiol, 2009, 23: 199-206.
45. Roth C, Magnus P, Schjolberg S, Stoltenberg C, Suren P, McKeague IW, et al. Folic acid supplements in pregnancy and severe language delay in children. JAMA, 2011, 306: 1566-1573.
46. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr., 2006, 84(1): 156–161.
47. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal–Fetal Medicine International Journal of Gynecology and Obstetrics 2015; 128: 80–82
48. Bukowski R, Malone FD, Porter FT, et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med., 2009, 6:e1000061.
49. Timmermans S, Jaddoe VW, Hofman A, et al. Periconception folic acid supplementation, fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth: the Generation R Study. Br J Nutr., 2009, 102: 777–785.
50. Hodgetts VA, Morris RK, Francis A, et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis. BJOG 2014; DOI:10.1111/1471-0528.13202.
51. Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, et al. A 19-base pair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. J Nutr, 2008, 138: 2323-7.
52. Charles D, Ness AR, Campbell D, et al. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. BMJ., 2004, 329(7479): 1375–1376.
53. Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia, 2008, 51: 29-38.
54. Linabery AM, Johnson KJ, Ross JA. Childhood cancer incidence trends in association with US folic acid fortification (1986–2008) Pediatrics. 2012;129:1125–1133.
55. Haberg SE, London SJ, Nafstad P, et al. Maternal folate levels in pregnancy and asthma in children at age 3 years. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127: 262-4, 4 e1.
56. Bekkers MB, Elstgeest LE, Scholtens S, et al. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and childhood respiratory health and atopy: the PIAMA birth cohort study. Eur Respir J, 2011.
57. Dunstan JA, West C, McCarthy S, et al. The relationship between maternal folate status in pregnancy, cord blood folate levels, and allergic outcomes in early childhood. Allergy, 2011, 67(1): 50-57.
58. Haggarty P, McCallum H, McBain H, et al. Effect of B vitamins and genetics on success of in-vitro fertilisation: prospective cohort study. Lancet, 2006, 367: 1513-1519.
59. Пустотина О.А., Капустина И.В., Дубинин А.В. Нерегулярные маточные кровотечения при чистогестагенной пролонгированной контрацепции. Фарматека, 2014, 12: 18-21.

Источник: Медицинский совет, № 9, 2015

Применение фолиевой кислоты у беременных женщин, страдающих эпилепсией uMEDp

Медико-социальная значимость врожденной и наследственной патологии у детей от матерей, страдающих эпилепсией, ставит ее предупреждение в разряд важнейших задач здравоохранения всех стран мира.

Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными приступами, которые возникают в результате чрезмерной нейронной активности и сопровождаются различными клиническими и параклиническими проявлениями.

Частота встречаемости эпилепсии – 50-70 случаев на 100 тыс. населения в год, распространенность эпилепсии – 5-10 случаев на 1 тыс. человек, не менее 1 припадка в течение жизни переносят 5% населения, у 20-30% больных заболевание является пожизненным. Около 1% беременных женщин страдают эпилепсией, среди них у 13% манифестация заболевания приходится на период беременности, а приблизительно в 14% припадки у женщин наблюдаются исключительно во время беременности – так называемая гестационная эпилепсия (5).

При изучении сочетания эпилепсии и беременности возникают три основные проблемы: влияние беременности и родов на течение эпилепсии, влияние эпилепсии и противоэпилептической терапии на гестационный процесс, а также влияние эпилепсии и противоэпилептической терапии на перинатальное состояние плода.

Причиной высокой перинатальной заболеваемости  у большинства новорожденных от матерей с эпилепсией является поражение центральной нервной системы (ЦНС). Так, при клиническом наблюдении неврологическая симптоматика выявляется у 35,4% новорожденных от больных эпилепсией матерей, у 11,6% она сохраняется и после выписки из стационара. Это объясняется тем, что у плодов при эпилепсии у матери имеется отставание в созревании нервной системы, что обусловлено применением антиконвульсантной терапии основного заболевания (7).

Процент случаев, вызвавших смерть детей в первые годы жизни от врожденных и наследственных заболеваний, достаточно высок, несмотря на хорошо развитую педиатрическую помощь в развитых странах. В случае отсутствия профилактики врожденные и наследственные заболевания вызывают смерть по крайней мере 14 детей из 1000 в первые 3 года жизни, при этом половина случаев приходится на врожденные пороки развития (ВПР) (9).

В структуре патологии детей с пороками развития 5,3% всех ВПР составляют дефекты нервной трубки (ДНТ), при этом доля данной патологии среди причин смерти от ВПР гораздо выше. Почти каждый четвертый ребенок, умерший от осложнений, связанных с пороками развития, страдал ДНТ (3).

При анализе базы данных, полученных из региональных регистров российских территорий, мониторирующих врожденные пороки у детей, в структуре ВПР внутри каждой группы пороков самыми многочисленными оказались спинно-мозговые грыжи и анэнцефалии (до 70% всех ВПР центральной нервной системы), расщелины губы и неба (57,23% в группе пороков пищеварительной системы) (2).

Известно, что выборочные сведения о том, что дефицит фолиевой кислоты у беременных является фактором риска возникновения наиболее тяжелых, не поддающихся коррекции, ВПР – ДНТ у плода, появились в мировой медицинской печати еще в начале 1990-х гг. Опубликованные в 2000 г. суммарные результаты клинических исследований, проведенных в Венгрии, Великобритании, Франции, США и других странах, показали, что ежедневное употребление фолиевой кислоты или поливитаминов, содержащих 0,4-1,0 мг фолиевой кислоты, женщинами в период, предшествующий зачатию, и в первые месяцы беременности снижает риск первичного и повторного рождения детей с дефектом головного и спинного мозга, а также другими пороками развития. Данное научное открытие и полученный профилактический эффект имели для практического здравоохранения многих стран огромное значение, поскольку эта группа пороков в структуре ВПР, приводящих к младенческой летальности и ранней инвалидности, занимает ведущее место (8).

Так, в группу так называемых фолатзависимых ВПР, помимо ДНТ, вошли редукционные пороки конечностей, дефекты мочеполовой системы и некоторые челюстно-лицевые аномалии, а также ряд пороков сердечно-сосудистой системы. Основными факторами риска первичного поражения плода или ребенка, кроме недостаточности материнского содержания фолиевой кислоты и нарушения витамин-статуса В₁, являются сахарный диабет, использование вальпроевой кислоты и карбамазепина, ожирение (4).

Фолиевая кислота может быть полезной при эпилепсии по следующим причинам. После приступа содержание фолиевой кислоты в мозге падает. Противосудорожные препараты также снижают уровень фолиевой кислоты в крови, поэтому возникло предположение, что дефицит витамина в обоих случаях может способствовать возрастанию частоты приступов.

Таким образом, становится ясно, что снижение частоты ВПР и перинатальной смертности от пороков развития возможно только при наличии эффективной и тщательно последовательной проводимой профилактики.

Одним из наиболее значимых мероприятий первичной профилактики фолатзависимых ВПР является назначение женщинам репродуктивного возраста, страдающим эпилепсией, фолиевой кислоты в период, предшествующий зачатию, и в течение всего периода гестации.

Профилактическое действие фолиевой кислоты относительно ВПР объясняется, в частности, влиянием ее активной формы (5-метилтетрагидрофолата) на превращение избытка гомоцистеина, известного токсическим действием на клетку, в метионин. Основным ферментом, превращающим фолиевую кислоту в ее активную форму, является 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР), дефицит которой способствует накоплению в организме гомоцистеина и может иметь наследственный характер.

По данным многих авторов выявлено, что на уровень активного фолата и концентрацию гомоцистеина в плазме крови влияет полиморфизм С677Т гена МТГФР. Так, при гомозиготном генотипе точечная мутация в 4-й экзоне гена МТГФР, заключающаяся в замене цитозина Тимином в 667-м нуклеозиде, приводит у человека к снижению активности фермента МТГФР, что потенциально сопровождается гипергомоцистеинемией и риском развития фолатзависимых ВПР у плода. Активная форма фолата, тетрагидрофолат, является ко-фактором метаболических реакций, которые изменяют органические молекулы посредством присоединения или удаления метильной группы. Эти реакции играют решающую роль в синтезе нуклеиновых кислот и многих других соединений, а также в метаболизме аминокислот. Возросший уровень гомоцистеина в плазме крови нарушает метаболизм нуклеиновых и аминокислот. Реакции, катализируемые тетрагидрофолатом, играют решающую роль в росте и делении клеток эмбриона. Недостаток фолата в совокупности с другими факторами на ранних стадиях развития приводит к нарушению миграции клеток эмбриона, зависящей от скорости их деления. Данным обстоятельством отчасти и объясняется механизм формирования врожденных аномалий (6, 10).

Известно, что основные источники фолата в пище – это свежие фрукты и овощи, а также печень животных, однако организм усваивает только около 50% фолатов, содержащихся в естественных продуктах. Ежедневная потребность человека в фолате составляет 0,2 мг, а запас его в организме равен 5-10 мг.

Единственным точным способом расчета содержания фолатов является измерение их уровня в крови, при этом содержание фолатов в плазме отражает текущее поступление фолиевой кислоты, в то время как уровень фолатов в эритроцитах связан с поступлением фолиевой кислоты в предыдущие месяцы, когда ныне циркулирующие эритроциты еще развивались в костном мозге. В период беременности потребность в фолиевой кислоте значительно возрастает, контроль фолатного статуса женщины не столь необходим, насколько принципиально важен ежедневный прием рекомендуемой дозы фолиевой кислоты.

Материалы и методы

Нами изучено состояние 70 детей, матери которых страдали эпилепсией. 38 (54,3%) матерей (I исследуемая группа) получали Фолацин (фолиевая кислота) в рекомендуемой дозе 5 мг/сут. 32 (45,7%) матери (II исследуемая группа) не получали препарат по различным социально-экономическим причинам. Анализ проводился в сравнении с состоянием новорожденных в контрольной группе – от матерей с физиологическим течением беременности.

Кроме того, мы изучили уровень фолатов в эритроцитах и уровень гомоцистеина в плазме венозной крови у матерей всех трех исследуемых групп накануне родов.

Анализируя полученные результаты, было отмечено, что концентрация гомоцистеина в группах распределилась следующим образом: в I группе – 6,3 ± 0,2 мкмоль/л, во II – 10,5 ± 0,3 мкмоль/л, а в контрольной – 5,1 ± 0,1 мкмоль/л, что показывает значительную гипергомоцистеинемию в группах с эпилепсией, при этом отмечается положительное влияние на данный показатель приема фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки (Фолацин).

При оценке результатов фолатного статуса эритроцитов обращало на себя внимание значительное снижение большинства фолатов, однако необходимо отметить, что только уровень метилентетрагидрофолата снижался незначительно, и в среднем приближался к физиологическим значениям.

Первоначально, сразу после рождения, состояние новорожденных оценивали по шкале Апгар с целью ориентировочного определения степени тяжести асфиксии и проведения необходимого объема реанимационных мероприятий. В дальнейшем все дети подвергались детальному клинико-лабораторному обследованию, после которого окончательно определялась степень асфиксии.

Результаты

Наиболее частым осложнением при эпилепсии беременных II группы явилась хроническая гипоксия плода – 21,4%, в I же группе данный показатель был ниже и составил 18,3% случаев, а в контрольной группе – 6,7%. Острая гипоксия плода наблюдалась в родах во II группе в 5,7% случаев, в I группе – в 4,3%, наряду с 3,3% – в контрольной группе. Внутриутробная гибель плода не имела места ни в одной из исследуемых групп. Необходимо отметить, что одним из ближайших осложнений у детей, рожденных матерями, страдающими эпилепсией, явилась адинамия плода во II группе 18,6%, наряду с 6,7% – в контрольной группе. Для новорожденных от матерей с эпилепсией характерным признаком является морфо-функциональная незрелость, составляющая во II группе – 25,7% и в I группе – 18,6%.

В I исследуемой группе 89,5% новорожденных были доношенными и 10,5% – недоношенными. Средняя масса тела доношенных новорожденных составила 3320 ± 290 г, масса тела у недоношенных детей – 2250 ± 180 г. Рост детей равнялся 50,4 ± 1,1 см и 43,8 ± 1,8см соответственно.

Во II исследуемой группе 87,5% новорожденных были доношенными и 12,5% – недоношенными. Средняя масса тела доношенных новорожденных составила 3080 ± 310 г, масса тела недоношенных – 2110 ± 140 г. Рост детей равнялся 49,8 ± 1,4 см и 42,6 ± 1,2 см соответственно.

В наблюдаемых группах случаев асфиксии тяжелой степени не зарегистрировано. В состоянии асфиксии средней степени (с оценкой по шкале Апгар на первой минуте жизни 6-7 баллов) родилось соответственно 7,9% и 12,5% детей. Состояние асфиксии средней степени характеризовалось ослабленным дыханием, периоральным и акроцианозом, снижением мышечного тонуса. В целом показатель асфиксии в исследуемых группах превышал частоту асфиксий в контрольной группе новорожденных.

У этих новорожденных наблюдались нарушения периода адаптации, которые сопровождались изменениями со стороны ЦНС (нарушение гемоликвородинамики), большой первоначальной потерей массы и поздним ее восстановлением, развитие синдрома дыхательных расстройств. По сравнению с рождением дефицит массы в этой группе составил 124,1 ± 46,6 г (р 

При анализе врожденной патологии в исследуемых группах выявлено, что в I и контрольной группе врожденных аномалий не выявлено. В группе женщин, не получающих профилактику Фолацином, родилось 2 (5,9%) ребенка с врожденной патологией: расщелиной губы и неба.

Как видно из представленных данных, применение препарата положительно влияет не только на врожденную патологию, но и улучшает течение самого процесса гестации, снижая риск акушерских осложнений.

Проблемы новорожденных от матерей с эпилепсией были обусловлены как внутриутробным страданием плода в связи с ухудшением обменных процессов в организме матери, использованием различных схем антиконвульсантной терапии, так и целым рядом акушерских осложнений, и зависели от степени компенсации эпилепсии у матери, своевременной диагностики осложнений  беременности, срока и способа родоразрешения.

Выводы

Таким образом, полученные нами данные еще раз показали, что существует определенная взаимосвязь между степенью поражения плода в процессе гестации и тяжестью течения эпилепсии у матери. При этом благоприятным фактором являлось использование Фолацина. В ходе исследования выявлена прямая взаимосвязь между применением препарата фолиевой кислоты и степенью выявленной патологии перинатального периода.

Все вышеизложенное указывает на необходимость дальнейшего изучения этой патологии с целью улучшения показателей перинатальной заболеваемости у этого контингента женщин. Применение врачами профилактических технологий позволит уменьшить частоту врожденной и наследственной патологии у детей от матерей с эпилепсией.

Оптимизация терапии фолатами при осложнениях беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Г. О. Керкешко1, А. В. Арутюнян12, ОПТИМИЗАЦИя ТЕРАПИИ ФОЛАТАМИ О. н. Аржанова1, Ю. П. Милютина1 ПРИ ОСЛОЖнЕнИях БЕРЕМЕннОСТИ

1 ФГБУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта;

2 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

УДК: 618.2-06-085

■ В статье описана роль фолиевой кислоты при беременности, а также негативные последствия дефицита фолатов у беременных. На основе анализа собственных данных показано превышение нормы концентрации фолатов в крови беременных, принимающих препараты, содержащие фолиевую кислоту. Указаны возможные побочные эффекты длительного повышения в крови содержания фолиевой кислоты. Даны рекомендации по оптимизации фолатной терапии при осложнениях беременности.

■ Ключевые слова: беременность; фолиевая кислота; гомоцистеин; витамин В…

На протяжении ряда лет в лаборатории биохимии с клинико-диагностическим отделением НИИ АГ им. Д. О. Отта проводится определение содержания фолиевой кислоты и витамина В12 в крови женщин на различных сроках беременности. Первоначально основной нашей задачей была диагностика недостатка этих витаминов, жизненно важных для нормального протекания беременности. Но в процессе работы выяснилось, что женщины с пониженным уровнем содержания фолиевой кислоты и витамина В12 в нашу клинику поступают крайне редко, вероятнее всего благодаря назначению поливитаминных комплексов еще на этапе посещения ими женских консультаций. Вместе с тем у значительной части пациенток содержание фолиевой кислоты оказалось повышенным по сравнению физиологическими нормами. На наш взгляд, причиной тому явилось назначение этим женщинам препаратов с дозами фолиевой кислоты, в несколько раз превышающими физиологическую потребность в этом витамине.

Эти наблюдения поставили перед нами ряд вопросов:

1. Какова роль фолиевой кислоты в терапии осложнений беременности?

2. Какие дозы фолиевой кислоты при нормально протекающей и осложненной беременности рекомендуются на сегодняшний день, и всегда ли соблюдаются эти рекомендации?

3. Есть ли опасность в превышении рекомендованных доз фо-лиевой кислоты?

4. Как оптимизировать фолатную терапию с учетом известных рекомендаций и возможных негативных последствий повышенных доз фолиевой кислоты?

Обсуждению этих вопросов и посвящена данная статья.

Роль фолиевой кислоты в профилактике врожденных пороков развития и терапии осложнений беременности

Фолаты — группа родственных соединений, обладающих активностью фолиевой кислоты и входящих в группу витаминов В (витамин В9). Фолаты, существующие в природе, имеют общую структуру птероилглутаминовой кислоты, но различаются степенью восстановления, углеродным компонентом и/или длиной глутаматной цепочки.

Термин «фолат» происходит от латинского folium (лист). Именно в зелени и зеленых овощах содержится наибольшее количество фолатов (шпинат, укроп, петрушка, салат, перо лука, фасоль и др.). Кроме того, фолаты содержатся в хлебобулочных изделиях, орехах, грибах, а также в животных продуктах: печени, почках, твороге, сыре и др. [6].

Собственно фолиевая кислота (птероилмоноглутаминовая кислота) состоит из остатка птероевой кислоты, связанного с одной молекулой L-глутамата. Фолиевая кислота — наибо-

Рис. 1. Участие фолиевой кислоты и натуральных фолатов в метаболизме гомоцистеина и других метаболических процессах. ТГФ — тетрагидрофолат; ДГФ — дигидрофолат; SAH — S-аденозилгомоцистеин; SAM — S-аденозилметионин; дУМФ — дезоксиуридинмонофосфат; дТМФ — дезокситимидинмонофосфат; МТГФР — метилентетрагидрофолатредуктаза; ТС — ти-мидилатсинтаза

лее биодоступная форма витамина, используемая в препаратах витаминов и при обогащении пищевых продуктов, в пище содержится в небольших количествах.

Фолаты не синтезируются в организме, а попадают в него с пищей. Еще одним их источником является естественная микрофлора кишечника. В организме фолаты превращаются в их восстановленную активную форму — тетра-гидрофолаты (ТГФ): 5-метил-тетрагидрофолат (5-метил-ТГФ), 5,10-метилен-тетрагидрофолат (5,10-метилен-ТГФ), 10-формил-тетрагидро-фолат (10-формил-ТГФ) и др., которые играют важную роль в различных метаболических процессах (рис. 1) [26].

Фолаты имеют важнейшее значение для удаления избытка гомоцистеина в организме путем превращения его в метионин. Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и цистеина. Гомоцистеин обладает цитотоксическими свойствами и его низкое содержание в клетках обеспечивается путем реметилирования до метионина (рис. 1), а также путем транссульфирования с образованием цистатионина и, затем, цистеина. В фолат-зависимом пути реметилирования в качестве донора метильной группы используется 5-ме-тил-ТГФ — активная форма фолиевой кислоты.

Катализирует данную реакцию фермент метио-нин-синтаза, в качестве кофермента использующий витамин В12.

Образовавшийся с участием фолатов метионин затем преобразуется в S-аденозилметионин — молекулу, участвующую в метилировании ДНК и ядерных белков — гистонов, что является одним из механизмов регуляции активности генов (рис. 1). Фолаты также участвуют в биосинтезе de novo пиримидиновых и пуриновых оснований: 5,10-метилен-ТГФ является кофактором фермента тимидилатсинтазы, ответственного за синтез деокситимидина, а 10-формил-ТГФ необходим для синтеза пуринов [26].

Таким образом, фолаты принципиально важны для поддержания структуры генома и нормального деления клеток. Предполагают, что с этими функциями связана роль фолатов в регуляции ге-мопоэза, а также в предотвращении возникновения пороков развития плода.

Было отмечено, что недостаток фолиевой кислоты тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую и приводит к мегалобластической анемии (увеличение размера эритроцитов), при которой процесс кроветворения затормаживается на фазе гигантских незрелых эритроцитов. Эти эритроциты нестойки, быстро распадаются, следствием чего является повышение в сыворотке крови содержания билирубина. Несколько

позже к этим симптомам присоединяются лейко-и тромбоцитопения. Таким образом, достаточное количество фолиевой кислоты необходимо для предотвращения анемии у беременных [4].

Тяжелые формы структурных врожденных пороков развития отмечаются ежегодно во всем мире примерно у 3 % из 135 млн новорожденных, т. е. каждый год рождается примерно 4 млн, а каждый день — около 11 100 детей с пороками развития. На сегодняшний день пороки развития относятся к основным причинам детской смертности и инвалидности в развитых странах.

Связь между дефектами нервной трубки (ДНТ) плода и дефицитом фолатов наиболее хорошо освещена в профессиональной и популярной литературе. В клинических испытаниях была показана эффективность высоких доз фо-лиевой кислоты [28] и поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту [16], при применении их в периконцепционном периоде для первичной профилактики рецидивирующих и впервые выявленных ДНТ.

Помимо профилактики возникновения ДНТ, фолиевая кислота снижает частоту возникновения и других аномалий развития плода. По данным Национального итальянского института здоровья, прием фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут в период подготовки к беременности и во время ее предотвращал развитие аномалий эмбриогенеза мозга, сердечно-сосудистой системы, моче-выделяющей системы, образование расщелины верхнего нёба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий, омфалоцеле — пупочной грыжи [35]. Другие исследования показали, что при применении поливитаминов в периконцепцион-ном периоде статистически значимо снижался риск пороков развития сердечно-сосудистой системы и мочевыводящих путей, отмечена тенденция к снижению частоты пороков развития конечностей и врожденного пилоростеноза [11, 12, 13, 14]. Ряд данных свидетельствует также о том, что прием фолиевой кислоты до и во время беременности снижает риск появления детей с синдромом Дауна [18, 31].

Следует особое внимание уделить врожденным порокам сердца. Дефекты развития сердца встречаются примерно у 1 из 100 новорожденных и являются непосредственной причиной более трети всех случаев неонатальной смертности. Частота встречаемости пороков сердца приблизительно в 10 раз выше, чем сравнительно редких случаев ДНТ [11]. Многолетние исследования, проводимые в разных странах, подтверждают, что риск пороков сердца снижается при включении терапии фолатами в процедуры ведения беременных [10].

До сих пор обсуждаются два крайне важных вопроса, касающихся первичной профилактики врожденных пороков развития препаратами фо-лиевой кислоты. Первый заключается в том, что эффективнее: применять монопрепарат фолиевой кислоты или же препараты фолиевой кислоты в сочетании с другими витаминами (т. н. «поливитамины»)? Второй вопрос: что лучше — прием высоких доз фолиевой кислоты (например, 5 мг/сут), на чем настаивают некоторые авторы [44, 45], или же ежедневный прием поливитаминных препаратов, содержащих физиологические дозы фолиевой кислоты (например, 800 мкг) и других витаминов?

Сравнение данных проведенного в Венгрии рандомизированного исследования с использованием поливитаминов, содержащих фолие-вую кислоту, и многолетних данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями показало, что поливитамины (800 мкг/сут фолиевой кислоты) были более эффективны в профилактике пороков развития нервной трубки, чем высокие дозы монопрепарата фолиевой кислоты [15]. В то время как и поливитамины и монопрепарат фолиевой кислоты предотвращали пороки развития сердечно-сосудистой системы, только поливитамины предотвращали обструк-тивные нарушения мочевых путей, пороки развития конечностей и врожденный пилоростеноз. Таким образом, умеренные дозы фолиевой кислоты в сочетании другими витаминами оказались более эффективными в профилактике врожденных пороков развития.

В последние годы появились данные о важной роли нарушений обмена фолатов и гомоцистеи-на в патогенезе микроциркуляторных и тромбо-тических осложнений в акушерской практике. Полагают, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является фактором риска развития таких патологических состояний, как преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычная потеря плода, гестозы, плацентарная недостаточность, а также сосудистых осложнений (тромбозы, тромбоэмболии и др.) во время беременности и родов [1, 5]. Терапия поливитаминами (800 мкг/сут фолиевой кислоты), начатая за 3 месяца до предполагаемой беременности и продолжавшаяся в течение всего ее периода, приводила к нормализации содержания гомоци-стеина у женщин с привычным невынашиванием с одновременным снижением частоты преждевременных родов и неразвивающейся беременности [1]. Эти данные могут свидетельствовать о достаточности терапии умеренными дозами фо-латов при подобных осложнениях беременности.

Рекомендованные дозы фолиевой кислоты при нормально протекающей и осложненной беременности и соблюдение этих рекомендаций в реальной клинической практике

Беременным и кормящим женщинам рекомендуется употреблять 400-800 мкг/сут, а всем остальным — 400 мкг/сут фолатов, верхний предел физиологической потребности — 1000 мкг (Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, МР 2.3.1.243208, цит. по [2]).

Для женщин, не имеющих в анамнезе осложнений беременности, рекомендованы дозы фо-лиевой кислоты 400 мкг/сут за 2-3 месяца до зачатия и в течение I триместра беременности [6] (табл. 1). Профилактика ДНТ и других пороков развития плода в группах высокого риска (случаи ДНТ в акушерском и семейном анамнезе, сахарный диабет и эпилепсия, увеличивающие риск возникновения ДНТ) требует назначения фолие-вой кислоты в суточной дозе 5 мг в периконцеп-ционном периоде. Патогенетическая терапия ГГЦ различного генеза подразумевает назначение фо-лиевой кислоты в дозе не менее 4-5 мг/сут за 2-3 месяца до зачатия и в течение всей беременности.

Несмотря на распространенность дефицита фо-латов, в последние годы обозначилась другая крайне важная проблема — избыточное потребление фолиевой кислоты в виде фармакологических препаратов в дозах 5 мг в 1 таблетке или назначение в сутки 3-6 таблеток, содержащих 1 мг фолиевой кислоты. По нашему мнению, следует четко разделять два направления фармакотерапии фолиевой кислотой: профилактическое, направленное на восполнение суточной потребности (дозы в 400-1000 мкг/сут), и высокодозная витаминотерапия (дозы

4-5 мг/сут и выше). Исходно, высокодозная терапия фолиевой кислотой в акушерстве и гинекологии преследовала благую цель профилактики ГГЦ у беременных и у женщин с привычным невынашиванием. В последующем наметилась опасная тенденция в назначении фолиевой кислоты все более широкому кругу пациенток при отсутствии четких показаний к высокодозной терапии [2].

С целью оценки эффективности фолатной терапии для предотвращения дефицита фола-тов и недопущения повышения концентрации гомоцистеина у беременных, нами было изучено содержание фолиевой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в крови женщин на различных сроках беременности. Было обследовано 124 женщины (13 — в I триместре, 48 — во II триместре, 63 — в III триместре беременности), поступившие в стационар нашей клиники с января по декабрь 2012 года. Забор крови осуществлялся, как правило, на 2 день после поступления пациенток в стационар. Содержание фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке измерялось микробиологическим методом (ID-Vit® Folic acid, ID-Vit® Vitamin B12, Immundiagnostik AG, Bensheim, Germany), концентрация гомоцисте-ина в плазме – иммуноферментным методом (Axis® Homocysteine EIA, Axis-Shield Diagnostics Ltd., Dundee, UK). Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи t-критерия Стьюдента. В качестве критерия достоверности принимали р < 0,05. Среднее содержание фолие-вой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в различные триместры беременности было выражено в виде среднего арифметического ± средняя ошибка среднего арифметического (М ± m).

Среднее содержание в крови фолиевой кислоты в I триместре (81,4 ± 11,6 нмоль/л) оказалось повышенным по сравнению с физиологической

Таблица 1

Рекомендованные дозы фолиевой кислоты для профилактики ДНТ и осложнений беременности течения родов в зависимости от тактики ведения

Риск развития патологий Дневная доза фолиевой кислоты Время приема фолиевой кислоты

Средний риск ДНТ 400 мкг За 2-3 месяца и в течение I триместра беременности

Высокий риск ДНТ: • Предыдущие беременности, осложненные ДНТ; • Случаи ДНТ в семейном анамнезе; • Сахарный диабет; • Эпилепсия 5 мг За 2-3 месяца и в течение I триместра беременности

Гипергомоцистеинемия 5 мг За 2-3 месяца и в течение всей беременности

Цит. по [6]

Рис. 2. Среднее содержание фолиевой кислоты в плазме в различные триместры беременности. Пунктирными линиями обозначен интервал нормальных значений. * — р < 0,01 по сравнению с I триместром (-тест)

нормой (7,7-43 нмоль/л) (рис. 2). В ряде случаев содержание фолиевой кислоты оказалось повышенным не только в первом триместре, что можно было бы объяснить проведением терапии, направленной на профилактику развития врожденных пороков развития, но и на более поздних сроках (рис. 3). В то же время средний уровень содержания витамина В12 не выходил за пределы нормы (141-539 пмоль/л) на всех сроках беременности и составлял 418 ± 28, 329 ± 21 и 254 ± 12

пмоль/л соответственно в I, II и III триместрах. При этом во II и III триместрах беременности наблюдалось значительное снижение содержания фолиевой кислоты и витамина В12 по сравнению со значениями в I триместре.

Среднее содержание в крови гомоцистеина у обследованных нами женщин во всех триместрах находилось в пределах применяемой в нашей лаборатории нормы (3-7 мкМ/л) и составляло 6,95 ± 0,32, 5,73 ± 0,15 и 6,65 ± 0,19 мкМ/л

225 200 175 150 5125

л с; о

¡100 75 50

25

0

5 9 13 17 21 25 29 33 37 41

неделя беременности

Рис. 3. Диапазон содержания фолиевой кислоты в плазме на различных сроках беременности. Пунктирными линиями обозначен интервал нормальных значений. Каждая точка обозначает отдельную пациентку. V ) ♦

1 ….. ►♦о ♦ АО ….. > tit*n i * *

с и < ♦ ♦

71 ж …..

Гомоцистеин в плазме

1 * 1—i-H

—i—

I триместр (п= 13) II триместр (n=47) III триместр (п=59)

Рис. 4. Среднее содержание гомоцистеина в плазме в различные триместры беременности. Пунктирными линиями обозначен интервал нормальных значений. * — p <0,05 по сравнению с I и III триместром (t-тест)

в I, II и III триместрах (рис. 4). Концентрация гомоцистеина в крови 31 женщины оказалась повышенной (7,1-10,7 мкМ/л), при этом у 15 пациенток наблюдались значения содержания гомоцистеина выше 8 мкМ/л, связанные с риском возникновения тромбоваскулярной болезни (рис. 5) [1, 5].

Анализ историй болезни показал, что в обследованной нами группе 49 женщинам (9 — в I триместре, 22 — во II триместре, 18 — в III триместре) была назначена высокодозная терапия фолиевой кислотой (2,4-15 мг/сут). Терапию физиологическими дозами фолиевой кислоты

(185-985 мкг/сут) в составе специальных поливитаминных препаратов для беременных получали 36 пациенток.

Случаи ДНТ в личном и семейном анамнезе и эпилепсия, при которых на I триместре беременности рекомендована повышенная доза фолиевой кислоты (5 мг/сут) (табл.1), не были отмечены не у одной пациентки. Сахарный диабет наблюдался у 25 женщин, однако только одна из них находилась на I триместре беременности, когда при данном заболевании рекомендовано принимать 5 мг/сут фолиевой кислоты.

♦ ♦ ▼

9

13

17

29

33

37

41

21 25

неделя беременности

Рис. 5. Диапазон содержания гомоцистеина в плазме на различных сроках беременности. Пунктирными линиями обозначен интервал нормальных значений. Каждая точка обозначает отдельную пациентку. Треугольник — диагноз ГГЦ, светлый значок — назначение высокодозной фолатной терапии, темный значок — терапия физиологическими дозами фолатов или отсутствие фолатной терапии у данной пациентки

Таблица 2

Сравнение терапии фолиевой кислотой у женщин с диагнозом ГГЦ с существующими рекомендациями по применению фолиевой кислоты у беременных с этой патологией

Уровень ГЦ до начала терапии Уровень ФК в начале терапии Назначенная доза ФК Триместр беременности Сравнение назначенной дозы ФК с рекомендованной

Повышен [7,4-8,0 мкМ/л] Повышен [60,1 210 нмоль/л] 800 мкг (11) I 4

10 мг (11) I 1?

15 мг (11) II Т

В норме [4,8-6,9 мкМ/л] Повышен [48,7-158 нмоль/л] 260-985 мкг (53) I (11) II (42) 4 4

5 мг (11) III +

10 мг (32) I (11) II(11) III(10) Т Т Т

В квадратных скобках — диапазон значений содержания гомоцистеина (ГЦ) и фолиевой кислоты (ФК) у обследованных женщин в начале терапии. В круглых скобках — количество женщин, которым была назначена соответствующая фолатная терапия (верхний индекс — количество пациенток с диагнозом тромбофилия в данной группе). + — назначенная доза ФК соответствует рекомендованной дозе при диагнозе ГГЦ; 4 — назначенная доза ФК ниже рекомендованной дозы; Т — назначенная доза ФК выше рекомендованной дозы; ? — назначенная доза ФК допустима в случае, если требуемое снижение уровня ГЦ не может быть достигнуто при назначении рекомендованной дозы (5 мг/сут)

Диагноз ГГЦ был поставлен у 12 женщин, скорее всего по предшествующим показаниям, так как только у трех из них содержание го-моцистеина в крови оказалось повышенным (7,4-8 мкМ/л), не достигая, однако, значений, характерных для умеренной ГГЦ (12-20 мкМ/л) [1, 7]. Существующие рекомендации предписывают при наличии диагноза ГГЦ назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут в течение всего периода беременности (табл. 1). Пять женщин с диагнозом ГГЦ получали повышенные дозы (10-15 мг/сут), одна — рекомендованную дозу фолатов (табл. 2). Оставшимся шести женщинам с ГГЦ были назначены сниженные физиологические дозы фолиевой кислоты (260-985 мкг/сут). При этом недостаточную дозу (800 мкг/сут) на I триместре беременности получала женщина с повышенным риском возникновения врожденных пороков развития плода, вызванным сочетанием ГГЦ и гестационного сахарного диабета.

Двадцати женщинам с повышенной концентрацией гомоцистеина (без диагноза ГГЦ) была назначена высокодозная терапия фолатами. Двенадцать из них получали во 1-Ш триместрах дозы фолиевой кислоты (10-15 мг/сут) (табл. 3), превышающие рекомендованные дозы даже в случае подтвержденной ГГЦ (5 мг/сут) (табл. 1). Семи пациенткам была назначена доза 5 мг/сут, также выглядящая завышенной на П-Ш триместрах, особенно, в условиях уже существующего избытка фолатов в крови (табл. 3). И лишь у одной женщины со сниженным содержанием фоли-евой кислоты в крови (3,9 нмоль/л) в I триместре назначение дозы 5 мг/сут не вызывает никаких сомнений.

Следует обратить особое внимание на то, что высокодозная фолатная терапия (4-10 мг/сут) была назначена 24 женщинам без диагноза ГГЦ, с нормальным уровнем гомоцистеина в крови. И если у двух из них, находящихся на I триместре беременности, применение дозы фолиевой кислоты 5 мг/сут может быть объяснено профилактикой развития ДНТ (о факторах повышенного риска возникновения которых в историях болезни, однако, не упоминается), то применение высоких доз 5-10 мг/сут на более поздних сроках выглядит неоправданным, особенно у пациенток с повышенным содержанием фолатов в крови (табл. 3).

Обобщая написанное выше, можно сделать вывод, что решение о назначении высокодозной фолатной терапии было в целом мало связано с такими показателями, как содержание гомоци-стеина и фолиевой кислоты в крови к моменту начала терапии. В подавляющем большинстве случаев назначенные дозы фолиевой кислоты значительно превышали рекомендуемые дозы для данного триместра беременности.

Следует отметить, что в случае отсутствия подтвержденной ГГЦ высокодозная терапия фолиевой кислотой назначались в основном беременным с диагнозом тромбофилия (31 из 43 женщин). Вероятно, назначение высоких доз этого препарата имело благую цель снижения уровня гомоцистеина, обладающего протромбо-тическими эффектами [8, 9]. Вместе с тем у десяти из женщин, получавших такую терапию, концентрация гомоцистеина в крови уже находилась в пределах нормы, еще у семи, получавших 10-15 мг/сут фолиевой кислоты, эта доза могла быть снижена до 5 мг/сут. Кроме того, двенадцать

Таблица 3

Сравнение высокодозной терапии фолиевой кислотой у женщин без диагноза ГГЦ с существующими рекомендациями по использованию фолиевой кислоты для профилактики ДНТ и осложнений беременности

Уровень ГЦ в начале терапии Уровень ФК в начале терапии Назначенная доза ФК Триместр беременности Сравнение назначенной дозы ФК с рекомендованной

Значительно повышен 5 мг (21) III t?

[82-154 нмоль/л] 10 мг (10) I т

5 мг (2) II t?

Повышен [43,4-72 нмоль/л] 10 мг (44) I (2) II (1) III (1) т т т

Повышен [7,1-10,7 мкМ/л] 15 мг (11) I тт

В норме [21,2-41,7 нмоль/л] 5 мг (32) II (1) III (21) т? т?

10 мг (32) III т

15 мг (10) III тт

Понижен или на 5 мг (1) III +

нижней границе нормы [3,9-10,2 нмоль/л] 15 мг (2) III тт

2,4 мг (11) II т

В норме [4,4-6,8 мкМ/л] Повышен [48-121 нмоль/л] 5 мг (1413) I (2) II (76) III (5) т т т

10 мг (11) III тт

В норме 4 мг (11) 5 мг (54) II т

[14,8-41,6 нмоль/л] 10 мг (20) II (1) III (1) тт тт

В квадратных скобках — диапазон значений содержания гомоцистеина (ГЦ) и фолиевой кислоты (ФК) у обследованных женщин в начале терапии. В круглых скобках — количество женщин, которым была назначена соответствующая фолатная терапия (верхний индекс — количество пациенток с диагнозом тромбофилия в данной группе). + — назначенная доза ФК соответствует рекомендованной дозе для данного триместра; Т, ТТ — назначенная доза ФК выше/значительно выше рекомендованной дозы; ?—назначенная доза ФК допустима в случае подтверждения диагноза ГГЦ и/или при необходимости дальнейшего снижения содержания ГЦ в крови с целью уменьшения его протромботического эффекта

женщин с диагнозом тромбофилия получали физиологические дозы фолиевой кислоты, и только у двух из них уровень гомоцистеина превышал нормальные значения. Это может свидетельствовать о возможности применения физиологических доз фолиевой кислоты в случае тромбо-филии матери, если уровень гомоцистеина у нее уже был снижен в ходе предшествующей терапии фолиевой кислотой.

Опасения в отношении высокодозной и/или длительной терапии фолиевой кислотой

Почему же так важно выбрать оптимальную дозировку при фолатной терапии, и какие негативные последствия может вызвать значительное и длительное повышение содержания фолиевой кислоты в крови относительно ее физиологических концентраций?

Эти вопросы все чаще задаются в последнее время в связи с попытками ряда стран (США, Канада и др.) решить проблему профилактики фолиевого дефицита путем добавления синтетической фолиевой кислоты к широко употребляемым продуктам (макароны, хлеб) в количествах 100-300 мкг на 100 г продукта. Хотя благодаря так называемой «фортификации» фолиевой кислотой продуктов питания частота появления ДНТ в большинстве стран уменьшилась, у многих ученых существует обеспокоенность в отношении возможных побочных эффектов длительного повышения в крови содержания фолиевой кислоты у значительных групп населения этих стран [42]. Несмотря на то, что в США фортификация проводится уже с 1998 года, развитые европейские страны (особенно Франция, Италия, Финляндия, Германия, Швейцария) намного более осторожны в этом вопросе. Такая настороженность выз-

вана, вероятно, тем, что позитивные результаты профилактики ДНТ в США (снижение частоты рождения детей с ДНТ от 4-5 случаев на 1000 новорожденных до 1:1000) полностью игнорируют долговременные побочные эффекты такого рода экспериментов в масштабе населения целой страны, которые до сих пор остаются мало изученными [3, 40].

Поскольку фолиевая кислота не является естественной формой фолатов, ее избыток влияет на метаболизм, транспорт и регуляторные функции природных фолатов через модуляцию их взаимодействия с определенными белками.

Как было отмечено выше, синтетическая фо-лиевая кислота, используемая в витаминных добавках и лекарственных препаратах, отличается от натуральных фолатов тем, что она является окисленной формой и содержит всего один остаток глутамата. Фолаты, играющие роль кофермен-тов и регуляторных молекул в организме, всегда находятся в восстановленной форме (тетрагидро-фолаты) и обычно являются полиглутаматами.

Фолиевая кислота имеет гораздо большую биодоступность, чем натуральные фолаты, и быстро абсорбируется в тонком кишечнике [30, 42]. Содержание фолиевой кислоты в плазме крови достигает максимума уже через 2-3 часа после перорального приема. С током крови привнесенная фолиевая кислота поступает практически во все органы и ткани и взаимодействует с фолат-транспортерами (или так называемыми «фолат-рецепторами») — белками, связанными с полисахаридами мембраны и переносящими фо-латы внутрь клетки. Фолат-транспортеры имеют более высокое сродство к экзогенной фолиевой кислоте, чем к ТГФ, являющимся основными активными формами эндогенных фолатов [3]. Следовательно, избыток фолиевой кислоты в крови будет ингибировать транспорт в клетки ТГФ, более востребованных для нужд организма (рис. 1). В результате, на фоне избыточного приема фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток ТГФ, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические пути заняты избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты [3, 29].

Помимо блокирования фолат-рецепторов, избыток фолиевой кислоты приводит к частичному блокированию метаболизма эндогенных фолатов. Механизм такого эффекта связан с конвертированием фолиевой кислоты в дигидрофо-лат, являющийся ингибитором фермента мети-лентетрагидрофолатредуктазы, опосредующего превращение 5,10-метилен-ТГФ в 5-метил-ТГФ, необходимый для превращения гомоцистеина в метионин [24] (рис. 1). Поэтому высокие дозы

фолиевой кислоты могут привести к снижению синтеза метионина и повышению уровня содержания гомоцистеина. Кроме того, дигидрофолат ингибирует фермент тимидилатсинтетазу, продуцирующий тимидиновые основания для синтеза ДНК и РНК [17, 22] (рис.1).

Не следует забывать, что онкологический риск повышается как при дефиците, так и при избытке фолиевой кислоты, что подтверждается результатами эпидемиологических исследований и клинических испытаний препаратов фолиевой кислоты [19, 36, 43]. Поскольку фолаты необходимы для роста и деления клеток, дефицит фолатов связан с увеличением вероятности дефектов ДНК, включая увеличение числа спонтанных мутаций, замедление репарации ДНК и нарушения метилирования, и, следовательно, может приводить к повышению риска возникновения злокачественных новообразований. Однако при уже развившейся опухоли избыток фолатов может вызвать ускорение ее роста, что подтверждается данными о повышении риска развития рака груди у женщин, получавших повышенные дозы фолиевой кислоты [20]. Исследование 25 400 женщин в возрасте 55-74 лет показало 20 %-е увеличение риска развития рака груди при приеме фолиевой кислоты более 400 мкг/сут и 70 %-е увеличение риска — при приеме более 850 мкг/сут [21, 41]. На возможность усиления роста опухолей под воздействием высоких доз фолатов косвенно указывает и наличие специальной антифолатной противоопухолевой химиотерапии. Антифолатные препараты, относящиеся к классу антиметаболитов, подавляют активность ключевых фолат-зависи-мых ферментов биосинтеза тимидиновых и пури-новых нуклеотидов преимущественно в опухолевых клетках, тем самым замедляя рост и деление этих клеток.

Клинические исследования показали, что помимо повышения риска развития онкологических заболеваний, избыток фолиевой кислоты может также негативно отразиться и на функции нервной системы [37, 38]. У пожилых пациентов при повышенном содержании фолатов в крови (>59 нмоль/л) на фоне сниженного содержания витамина В12 риск развития когнитивных нарушений увеличивался в 5 раз по сравнению с пациентами с нормальной концентрацией фолатов [27].

Приведенные выше исследования относятся к длительному приему фолиевой кислоты и были проведены на людях пожилого возраста. Ниже приведены несколько примеров, подтверждающих опасения в отношении приема высоких доз фолатов беременными женщинами.

Получены данные о повышении уровня ожирения и устойчивости к инсулину у 6-летних де-

тей, у матерей которых наблюдалось повышенное содержание фолатов и/или пониженный уровень витамина В12 в крови на 18-й и 28-й неделе беременности [47]. При этом наиболее устойчивыми к инсулину оказались дети, рожденные матерями, у которых отмечалось одновременное повышение содержания фолатов и снижение уровня витамина В12 в крови. Повышение резистентности к инсулину более сильно зависело от концентрации фолатов на 28-й неделе, чем от их содержания на 18-й неделе беременности. Авторы сделали вывод о том, что период в начале второй половины беременности является критическим для программирования у детей ожирения и устойчивости к инсулину, являющихся основными факторами риска развития диабета II типа у потомства [47]. В других исследованиях было показано, что прием фолиевой кислоты матерями в III триместре беременности коррелировал с повышенным риском развития астмы у детей в возрасте 3,5 и 7,5 лет [39, 46].

Ряд экспериментальных исследований подтверждает возможность негативного влияния высоких доз фолиевой кислоты на рост и развитие плода. Так, у потомства самок мышей, получавших диету с дозой фолиевой кислоты, эквивалентной дозе 4 мг/сут у людей, наблюдалось увеличение гибели эмбрионов, задержка эмбрионального роста, повышение риска появления пороков сердца по сравнению с животными, получавшими контрольную диету [25]. Было отмечено значительное увеличение риска развития опухолей молочной железы у потомства самок крыс, получавших диету с повышенным в 2,5 раза содержанием фолиевой кислоты [23].

Имеются также экспериментальные данные, указывающие на негативное влияние на мозг матерей и их потомства дисбаланса между повышенным содержанием фолиевой кислоты и сниженным уровнем витамина B12. У новорожденного потомства самок крыс, получавших диету, соответствующую норме потребления человеком фолиевой кислоты (400 мкг/сут), и не содержащую витамина B12, в мозге наблюдалось снижение уровня нейрональных факторов роста и полиненасыщенных жирных кислот, а также повышение уровня показателей окислительного стресса [32, 33, 34].

Оптимизация высокодозной фолатной терапии

Фолиевая кислота, наряду с другими донорами метильных групп, способна влиять на процессы метилирования гистонов и ДНК, тем самым участвуя в регуляции активности различных генов [40]. Предполагается, что на этих свойст-

вах, наряду со снижением уровня гомоцистеи-на, основан протекторный эффект фолатов в отношении возникновения врожденных пороков развития. Вместе с тем возможные негативные последствия воздействия высоких доз фолатов на плод, особенно в первые недели его развития, когда происходит закладка основных систем организма, остаются пока малоизученными. Поэтому так важно выбрать оптимальную дозировку и длительность фолатной терапии в этот период, чтобы не допустить как понижения, так и значительного повышения содержания фолиевой кислоты в крови относительно его физиологических значений.

Для того чтобы избежать применения высо-кодозной фолатной терапии при нормальном уровне гомоцистеина, а также при уже повышенной концентрации фолатов в крови, необходимо исследовать содержание фолиевой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в крови до начала этой терапии, а также изучить историю предшествующего приема препаратов, содержащих фолиевую кислоту. После начала приема фолиевой кислоты нужно проводить регулярное измерение содержания гомоцистеина и фолатов, чтобы обеспечить своевременное прекращение высокодозной фолатной терапии при снижении концентрации гомоцистеина до его нормальных или целевых значений. В условиях, когда в период подготовки к беременности и течение ее I триместра был обеспечен прием достаточного количества фолатов, во II-III триместрах дозы фолиевой кислоты могут быть снижены, если нет показаний к продолжению высокодозной терапии [3]. Особое внимание следует обратить на недопущение длительного повышения содержания фолиевой кислоты при недостатке в крови витамина В12, в частности у пациенток с перни-циозной анемией.

Назначение высоких доз фолатов (>1 мг/ сут) во время беременности может быть оправдано исключительно у пациенток с патологией гемостаза, гипергомоцистеинемией, а также при пониженном содержании фолатов в крови. При этом следует руководствоваться существующими рекомендациями по применению терапии фолиевой кислотой у беременных [6]. Вместе с тем наличие рекомендаций, безусловно, не отменяет необходимости индивидуального подхода к каждой пациентке. В отдельных случаях, вероятно, допустимо назначение доз фолиевой кислоты, превышающих рекомендованные, например, когда у женщин с высоким риском развития тром-бофилии и угрозой прерывания беременности в ходе подобной терапии наряду со значительным снижением содержания гомоцистеина в крови на-

блюдается выраженное улучшение показателей гемостаза и общей клинической картины заболевания. Главным принципом при этом должен оставаться принцип применения минимальной дозы, оказывающей требуемый благоприятный эффект на здоровье женщины и плода.

Литература

1. Аржанова О. Н., Алябьева Е. А., Шляхтенко Т. Н. Гипергомо-цистеинемия у женщин с привычным невынашиванием. Русский медицинский журнал. 2010; Т. 18 (4): 168-70.

2. Громова О. А., Торшин И. Ю. Наталбен-Супра витаминно-минеральный комплекс для беременных и кормящих, обогащенный омега-3 ПНЖК. Методическое пособие для врачей. М.: РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО; 2012.

3. Громова О. А., Торшин И. Ю. Роль фолиевой кислоты и ци-анкобаламина в профилактике патологии беременности и пороков развития плода. Методическое пособие для врачей. М.: РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО; 2012.

4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Клинические и молекулярные аспекты эффективного и безопасного лечения анемии. М.; 2010.

5. Ефимов В. С., Цакалов А. К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. Лабораторная медицина. 1999; № 2: 44-8.

6. Курцер М. А., Гродницкая Е. Э. Фолиевая кислота в реализации репродуктивной функции. Методические рекомендации для врачей. М.; 2011.

7. Семенова Т. В. и др. Нарушение фолатного обмена при табакокурении во время беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; Т. 62 (2): 34-42.

8. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия в практике акушера-гинеколога. Terra Medica. 2007; № 4: 36-9.

9. Шмелева В. М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза. Автореф. дис… д-ра. мед. наук. СПб.; 2010.

10. Bailey L. B., Berry R. J. Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 81(5): 1213S-7S.

11. Botto L. D., Olney R. S., Erickson J. D. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2004; 125C(1): 12-21.

12. Czeizel A. E. Periconceptional folic acid-containing multivitamin supplementation. Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 1998; 75: 151-61.

13. Czeizel A. E. Prevention of congenital abnormalities by peri-conceptional multivitamin supplementation. Brit. Med. J. 1993; 306: 1645-8.

14. Czeizel A. E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am. J. Med. Genet. 1996; 62: 179-83.

15. Czeizel A. E. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? Int. J. Med. Sci. 2004; 1(1): 50-61.

16. Czeizel A. E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1832-5.

17. DolnickB. J., Cheng Y. C. Human thymidylate synthetase. II. Derivatives of pteroylmono- and -polyglutamates as substrates and inhibitors. J Biol. Chem. 1978; 253: 3563-74.

18. Hollis N. D. et al. Preconception folic acid supplementation and risk for chromosome 21 nondisjunction: a report from the National Down Syndrome Project. Am. J. Med. Genet. A. 2013; 161A(3): 438-44.

19. Jacobs E. T., Thompson P. A., Martinez M.E. Diet, gender, and colorectal neoplasia. J. Clin. Gastroenterol. 2007; 41(8): 731-46.

20. JarmuiaA. Antifolate inhibitors of thymidylate synthase as anticancer drugs. Mini Rev. Med. Chem. 2010; 10(13): 1211-22.

21. Kim Y.I. Does a high folate intake increase the risk of breast cancer? Nutr. Rev. 2006; 64(10, pt 1): 468-75.

22. Komatsu M., Tsukamoto I. Effect of folic acid on thymidylate syn-thase and thymidine kinase in regenerating rat liver after partial hepatectomy. Biochim. Biophys. Acta. 1998; 1379: 289-96.

23. LyA. et al. Effect of maternal and postweaning folic acid supplementation on mammary tumor risk in the offspring. Cancer Res. 2011; 71(3): 988-97.

24. MatthewsR. G., Baugh C. M. Interactions of pig liver methylene-tetrahydrofolate reductase with methylenetetrahydropteroyl-polyglutamate substrates and with dihydropteroylpolygluta-mate inhibitors. Biochemistry. 1980; 19: 2040-5.

25. Mikael L. G. et al. Moderately high intake of folic acid has a negative impact on mouse embryonic development. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2013; 97(1): 47-52.

26. Miller J. W. Folic Acid. In: Caballero B. ed. Encyclopedia of Human Nutrition. 3-rd edn. N.Y.: Academic Press; 2013: 262-9.

27. MorrisM. S. et al. Folate and vitamin B12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment among older Americans in the age of folic acid fortification. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85: 193-200.

28. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study. Lancet. 1991; 338: 131-7.

29. NijhoutH. F. et al. A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis. J. Biol. Chem. 2004; 279(53): 55008-16.

30. Ohrvik V. E, Witthoft C. M. Human folate bioavailability. Nutrients. 2011; 3(4): 475-90.

31. Patterson D. Folate metabolism and the risk of Down syndrome. Downs Syndr. Res. Pract. 2008; 12(2): 93-7.

32. RoyS. et al. Effect of maternal micronutrients (folic acid and vitamin B(12)) and omega 3 fatty acids on indices of brain oxidative stress in the offspring. Brain Dev. 2013. Available at: http://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S0387760413001307. (accessed 13.01.2014)

33. Roy S. et al. Maternal micronutrients (folic acid and vitamin B(12)) and omega 3 fatty acids: implications for neurodevelop-mental risk in the rat offspring. Brain Dev. 2012; 34(1): 64-71.

34. Sable P. et al. Altered brain neurotrophins at birth: consequence of imbalance in maternal folic acid and vitamin B12 metabolism. Neuroscience. 2011; 190: 127-34.

35. Salerno P. et al. Folic acid and congenital malformation: scientific evidence and public health strategies. Ann. Ig. 2008; 20(6): 519-30.

36. Sauer J., Mason J. B., Choi S.W. Too much folate: a risk factor for cancer and cardiovascular disease? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2009; 12(1): 30-6.

37. SavageD. et al. Vitamin B12 deficiency is the primary cause of megaloblastic anaemia in Zimbabwe. Br. J. Haematol. 1994. Vol.86. P. 844-850.

38. Savage D. G., Lindenbaum J. Neurological complications of acquired cobalamin deficiency: clinical aspects. Baillieres Clin. Haematol. 1995; 8: 657-78.

39. SharlandE., Montgomery B., Granell R. Folic acid in pregnancy – is there a link with childhood asthma or wheeze? Aust. Fam. Physician. 2011; 40(6): 421-4.

40. Smith A. D., Kim Y. I., Refsum H. Is folic acid good for everyone? Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87(3): 517-33.

41. Stolzenberg-SolomonR. Z. et al. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83(4): 895-04.

42. Tam C., O’Connor D., Koren G. Circulating unmetabolized folic acid: relationship to folate status and effect of supplementation. Obstet. Gynecol. Int. 2012; Article ID 485179.

43. Van Guelpen B. Folate in colorectal cancer, prostate cancer and cardiovascular disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2007; 67(5): 459-73.

44. WaldN. J. et al. Quantifying the effects of folic acid. Lancet. 2001; 358: 2069-73.

45. WaldN.J. Commentary: a brief history of folic acid in the prevention of neural tube defects. Int. J. Epidemiol. 2011. Vol. 40, N 5. P. 1154-1156.

46. Whitrow M. J. et al. Effect of supplemental folic acid in pregnancy on childhood asthma: a prospective birth cohort study. Am. J. Epidemiol. 2009; 170(12): 1486-93.

47. YajnikC.S. et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the pune maternal nutrition study. Diabetologia. 2008; 51: 29-38.

Статья представлена Е. В. Мозговой, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург

folate therapy optimization in complicated pregnancy

Kerkeshko G. O., Arutjunyan A. V., Arzhanova O. N., Milyutina Yu. P.

■ Summary: The role of folic acid and negative effects of its deficit in pregnancy are discussed. The folate content in the blood of pregnant women who were administered folic acid containing drugs were shown to excess the standard allowances. Possible side-effects of continuous folate blood level increase were revealed. The recommendations for folate therapy optimization in complicated pregnancy are given.

■ Key words: pregnancy; folic acid; homocysteine; vitamin B12.

■ Адреса авторов для переписки-

Керкешко Глеб Олегович — к. б. н., научный сотрудник лаборатории биохимии с КДО. ФБГУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].

Арутюнян Александр Вартанович — д. б. н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии с КДО. ФБГУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Заведующий лабораторией биохимии. Санкт-Петербургский Институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. 197110, Россия, Санкт-Петербург, пр-т Динамо, д. 3. E-mail: [email protected].

Аржанова Ольга Николаевна — д. м. н., профессор, заслуженный врач РФ, руководитель I акушерского отделения патологии беременности. ФБГУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].

Милютина Юлия Павловна — к. б. н., научный сотрудник лаборатории биохимии с КДО. ФБГУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].

Kerkeshko Gleb Olegovich — PhD, research assistant. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: [email protected].

Arutjunyan Aleksandr Vartanovich — PhD, DSc, professor, chief scientist of biochemistry Department. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. Head of biochemistry Department. Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, RAMS. 197110 Russia, St. Petersburg, Dinamo prospekt, 3. E-mail: [email protected]..

Arzhanova Olga Nikolaevna — MD, professor, head of pregnancy pathology Department. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: [email protected].

Milyutina Yuliya Pavlovna — PhD, research assistant. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: [email protected].

Фолиевая кислота, 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 шт.

Цены в аптеках на Фолиевая кислота

1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 шт.

Планета Здоровья

37₽

Купить

История стоимости Фолиевая кислота

1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 шт.

15.02-21.02
Не было в наличии

22.02-28.02
Не было в наличии

08.03-14.03
37₽ (+21₽)

Указана средняя стоимость товара в аптеках Москвы за период и разница по сравнению с предыдущим периодом

Инструкция на Фолиевая кислота

1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 шт.

Состав

Таблетки – 1 таб.:

• Активные вещества: фолиевая кислота – 1 мг;
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 93 мг, коповидон – 5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 0.5 мг, магния стеарат – 0.5 мг

50 шт. в полимерной банке.

Описание

Таблетки от светло-желтого до желтого цвета, плоскоцилиндрические с фаской. Допускается незначительная мраморность.

Фармакологическое действие

Витамин группы B (витамин Bc, B9). В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коферментом, участвующим в различных метаболических процессах. Необходима для нормального созревания мегалобластов и образования нормобластов. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот (в т.ч. метионина, серина), нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина. При беременности защищает организм от действия тератогенных факторов.

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени и тканях. Выводится с желчью и с мочой.

Фолиевая кислота: Показания

Макроцитарная гиперхромная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты.

В составе комбинированной терапии следующих заболеваний: анемия и лейкопения, вызванные лекарственными средствами и ионизирующей радиацией; спру; хронические гастроэнтериты; туберкулез кишечника.

Профилактика дефицита фолиевой кислоты в организме (в т.ч. при беременности и в период лактации).

Способ применения и дозы

Для лечения взрослым – 5 мг/сут; детям – в меньших дозах в зависимости от возраста. Курс лечения составляет 20-30 дней.

Для профилактики дефицита фолиевой кислоты – 20-50 мкг/сут.

При беременности – 400 мкг/сут, в период лактации – 300 мкг/сут.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фолиевую кислоту можно применять при беременности и в период лактации в рекомендуемых дозах.

Фолиевая кислота: Противопоказания

Повышенная чувствительность к фолиевой кислоте.

Фолиевая кислота: Побочные действия

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд.

Взаимодействие

При одновременном применении с пероральными контрацептивами возможно уменьшение концентрации фолиевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении с сульфасалазином возможно уменьшение абсорбции фолиевой кислоты.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации в плазме крови фенитоина, фенобарбитала, примидона и уменьшение их противосудорожной активности.

Меры предосторожности

При пернициозной анемии фолиевую кислоту следует применять только совместно с цианокобаламином, поскольку фолиевая кислота, стимулируя гемопоэз, не предупреждает развития неврологических осложнений (в т.ч. фуникулярного миелоза). Длительное применение фолиевой кислоты (особенно в высоких дозах) не рекомендуется из-за риска снижения концентрации в крови цианокобаламина.

Условия отпуска

Основные сведения

Торговое название

Фолиевая кислота

Действующее вещество (МНН)

Фолиевая кислота

Дозировка или размер

1 мг

Форма выпуска

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Первичная упаковка

упаковка контурная ячейковая

Количество в упаковке

50

Производитель

Валента Фарм

Страна

Россия

Срок годности

2 года

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Сертификаты Фолиевая кислота

1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 шт.

Увеличить

Увеличить

Ангиовит. Гипергомоцистеинемия в практике акушера-гинеколога

Закономерный интерес врачей различных специальностей, в том числе и акушеров-гинекологов, в последнее время вызывает проблема гипергомоцистеинемии (ГГЦ). Гипергомоцистеинемия развивается вследствие нарушений метаболизма гомоцистеина (ГЦ). ГЦ является промежуточным продуктом обмена метионина в организме и в нормальных условиях содержится в организме в низких концентрациях. Основной причиной гипергомоцистеинемии является снижение активности ферментов, обеспечивающих метаболизм ГЦ, в результате генетических нарушений и/или снижения уровня витаминов-кофакторов (фолиевая кислота, В6 и В12), что, в свою очередь, может быть следствием пищевого дефицита, использования некоторых лекарственных препаратов или результатом ряда заболеваний. Клиническая значимость повышения уровня ГЦ определяется целым рядом причин.

Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с высокой частотой, так как может быть и наследственной, и приобретенной. ГГЦ ассоциирована с тромботическими осложнениями, неврологической симптоматикой и нарушениями репродуктивной функции.

Лечение гипергомоцистеинемии патогенетическое — уровень ГЦ нормализуется при приеме фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 в лечебных дозах.

Положение о существенной роли ГГЦ в патогенезе репродуктивных потерь подтверждается при анализе изученных к настоящему времени патологических эффектов повышенного уровня ГЦ. Доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Анэнцефалия приводит к стопроцентной летальности, а spina bifida — к развитию у ребенка серьезных неврологических проблем, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Известно, что гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать прямое тератогенное и фетотоксическое действие. Возможно и токсическое влияние избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Для гипергомоцистеинемии характерно развитие состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности. Роды в таких случаях сопровождаются высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития во второй половине беременности генерализованной микроангиопатии, проявляющейся в виде позднего токсикоза: нефропатии, преэклампсии и эклампсии [1, 2].

В последние годы активно изучается роль ГГЦ в привычном невынашивании беременности. Невынашивание беременности является серьезной медицинской и социальной проблемой. От 9 до 13% женщин репродуктивного возраста имеют в анамнезе одну неразвивающуюся беременность, 5% — две и более.

Доказано, что практически в 50% случаев привычное невынашивание беременности является следствием наследственной и/или приобретенной тромбофилии [3]. Благополучный исход беременности зависит от нормального развития и функционирования плаценты. При тромбофилии происходит нарушение микроциркуляции, отмечается развитие тромбозов сосудов, инфарктов плаценты. Протромботические эффекты ГЦ могут вести к микротромбообразованию и развитию акушерских осложнений, связанных с изменением фетоплацентарного кровообращения. Существует гипотеза, что тромбофилия может быть причиной развития тромбозов не только у матери, но и у плода, что может вести к снижению его жизненно важных функций, а в дальнейшем и к гибели [1].

Особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, а также повышенное потребление фолата при развитии плода могут привести к манифестации тромбофилии, вызванной ГГЦ, именно синдромом потери плода в форме целого ряда патологических состояний — выкидыши в I и II триместрах, внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты, тяжелый гестоз.

Нами обследованы 440 женщин в возрасте от 20 до 45 лет, направленных из профильных лечебных учреждений Санкт-Петербурга с диагнозом «невынашивание беременности» (НБ) и сопоставимая по возрасту контрольная группа (n=120). Уровень ГЦ определяли референтным высокоточным методом жидкостной хроматографии под высоким давлением [4]. Средний уровень ГЦ у женщин с НБ достоверно превышал этот показатель в контрольной группе (11,8 ± 4,2 мкмоль против 6,5 ± 1,4 мкмоль, р

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ГГЦ является значимым и достаточно распространенным фактором риска невынашивания беременности в популяции Северо-Западного региона России.

По результатам наших исследований, согласующимся с данными других авторов, протромботический потенциал ГГЦ реализуется путем токсического влияния на сосудистую стенку; активации как тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза; усиления генерации тромбина, снижения активности системы естественных антикоагулянтов и фибринолиза. Указанные патогенетические механизмы приводят к развитию при ГГЦ как артериальных, так и венозных тромбозов [2]. Риск развития сосудистой патологии при ГГЦ является дозозависимым и возникает уже при уровне ГЦ выше 10 мкмоль.

Ведущим патогенетическим звеном при ГГЦ является дисфункция эндотелия, проявляющаяся угнетением его антикоагулянтных и активации прокоагулянтных свойств. Биохимической основой данного процесса является инициируемый избытком ГЦ оксидантный стресс. Эндотелиопатия вследствие ГГЦ препятствует нормальному функционированию при беременности уникальной, комплексно функционирующей системы из трех эндотелиальных поверхностей — фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта [1, 2, 4, 5].

Своевременная диагностика ГГЦ имеет большое клиническое значение, так как проведение патогенетической терапии витаминами группы В позволяет нормализовать уровень ГЦ, пролонгировать беременность до своевременных родов и предотвратить развитие осложнений. Так, проспективное наблюдение за обследованными нами ранее 55 женщинами с привычным невынашиванием беременности показало, что нормализация уровня ГЦ, применение антиоксидантной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапии под контролем показателей гемостаза позволили достичь благополучного исхода беременности в 84% случаев. При этом у 68% пациенток доза фолиевой кислоты, необходимая для поддержания уровня ГЦ на нормальном для беременности уровне, составила 5 мг в сутки, и только в 32% случаев среднесуточные дозировки достигли 15 мг в сутки [6]. При ведении пациентки с подозрением на тромбофилию нужно помнить, что уровень ГЦ во время физиологической беременности на 50–60% ниже, чем у небеременных женщин того же возраста. Концентрация ГЦ по данным, полученным при обследовании 155 здоровых беременных, составляет в среднем 5,6 мкмоль в I триместре, 4,3 мкмоль/л во II триместре, и 3,3 мкмоль — в III [4].

Клиницисту необходимо знать также о том, что ГГЦ, особенно в сочетании с такими формами тромбофилии, как мутация в гене протромбина и мутация фактора V Leiden, достоверно увеличивает риск развития венозных тромбозов как во время беременности, так и в послеродовом периоде. По нашим данным, при уровне ГЦ более 10 мкмоль достоверно увеличивается относительный риск развития венозного тромбоза — RR = 1,8 (p = 0,0009), при уровне ГЦ более 13,4 мкмоль риск нарастает до 3,1 (p

Обсуждая проблему тромботических осложнений ГГЦ, с которыми в своей клинической практике могут встретиться акушеры-гинекологи, нельзя не затронуть еще один крайне важный аспект проблемы — повышение уровня ГЦ при использовании комбинированных гормональных контрацептивов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются высокоэффективными средствами контрацепции и используются огромным числом женщин во всем мире. Кроме того, назначение КОК является методом лечения ряда патологических состояний, в том числе предменструального синдрома (ПМС), характерного для значительной части женщин репродуктивного возраста.

Несмотря на многолетний мировой опыт применения КОК, вопросы безопасности их применения продолжают оставаться актуальными. КОК повышают риск тромботических осложнений. При этом протромботическим эффектом обладают не только высокодозированные КОК I поколения, но и низкодозированные КОК II и III поколений. Если для женщин репродуктивного возраста абсолютный риск тромбообразования в среднем составляет менее 1 на 10 000 в год, то при использовании КОК II поколения он увеличивается до 12 на 10 000 в год, а III поколения — до 30 на 10 000 в год [7]. КОК остаются наиболее частой причиной тромботических осложнений у молодых женщин, и минимизация протромботической опасности при гормональной контрацепции остается важнейшей задачей. У женщин с различными формами тромбофилии гормональная контрацепция увеличивает риск развития тромбоза в 3–30 раз.

Несмотря на то, что ГГЦ является самой распространенной причиной тромбофилии, влияние КОК на уровень ГЦ изучено недостаточно. Зарубежными авторами ранее было показано, что при приеме КОК может существенно (на 30%) снижаться содержание в организме витаминов В2, В12 и В6 и нарушается метаболизм фолатов [1, 2].

Мы наблюдали в течение года 60 пациенток с ПМС, получавших терапию комбинированными гормональными контрацептивами. Была отмечена достаточно высокая частота встречаемости исходной ГГЦ у пациенток с ПМС (15% против 3% в контрольной группе, p

Патогенетическое лечение — прием препарата Ангиовит (выпускаемого фармацевтической компанией «Алтайвитамины»), содержащего 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг витамина В6 и 6 мкг витамина В12, в лечебных дозах, по 1 таблетке в сутки в течение 1 месяца — позволило снизить уровень ГЦ до нормы у 100% пациенток. При использовании низкодозированного КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, у женщин с нормальными исходными значениями ГЦ отмечалась устойчивая тенденция к нарастанию уровня ГЦ через 3, 6 и 12 месяцев приема препарата по сравнению с исходными цифрами (7,6–8,6–9,6–10,2 мкмоль). Использование КОК повышало содержание ГЦ в плазме крови в среднем на 4 мкмоль/л. Прием фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 эффективно устранял ГГЦ и позволял поддерживать уровень ГЦ в пределах нормальных колебаний в период использования КОК [8].

Принимая во внимание достаточно высокую частоту встречаемости наследственной и приобретенной ГГЦ в популяции в целом, невозможность внедрения определения уровня ГЦ как скринингового теста до начала гормональной контрацепции, а также повышение уровня ГЦ при приеме КОК III поколения (наиболее распространенного в настоящее время способа контрацепции), целесообразны и оправданы рекомендации по профилактическому приему фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 при использовании контрацептивных стероидов.

Суммируя вышеизложенное, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что гипергомоцистеинемия является патологическим состоянием, которое с высокой частотой встречается в популяции, играет существенную роль в структуре общей заболеваемости и репродуктивных потерь. Особенно значимым представляется тот факт, что ГГЦ легко устраняется при применении доступных, безопасных и недорогих витаминных препаратов. Прекрасно зарекомендовал себя при лечении ГГЦ как у пациентов с тромбозами, так и у женщин с осложненным акушерским анамнезом отечественный препарат Ангиовит, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 в лечебных дозах.

Факторы тромбогенного риска у беременных.

При наличии в анамнезе женщины случаев привычного невынашивания беременности или потери плода в позднем сроке беременности, токсикозов второй

половины беременности, внутриутробной  задержки  развития плода, отслойки плаценты или инфаркта плаценты, ей показано проведение обследования на тромбофилию.

Гипергомоцистеинемия, которая развивается иногда под влиянием наследственного генетического полиморфизма, ассоциирована с поздним токсикозом и принимает участие в развитии инфарктов и отслойки плаценты. Воспаление эндотелиальной выстилки сосудов на фоне повышенного уровня гомоцистеина, вызывает повышенный риск как венозного, так и артериального тромбоза. К гипергомоцистеинемии может приводить наличие в организме измененных форм фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), который в норме участвует в превращении гомоцистеина в метионин. 

Наследственный полиморфизм фактора Лейдена (V), имеющий сильную предрасположенность к тромбозам, встречается с повышенной частотой у женщин с привычным невынашиванием.

Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности, аномальные формы фактора V Лейден наиболее часто встречаются у женщин, имеющих выкидыши во втором триместре беременности.

Гипергомоцистеинемия сама по себе не имеет значительной ассоциации с потерей плода на раннем сроке беременности, что свидетельствует о том, что дефицит фолиевой кислоты и полиморфизм MTHFR могут действовать через дополнительные, пока еще неизвестные факторы. Повышенный уровень гомоцистеина также выявляется при беременностях, осложненных гестозом, и это повышение сохраняется после родов.

Другие причины плацентарного тромбоза.

Беременность может способствовать проявлению генетического дефекта, так как при ней развиваются следующие особенности: 

• Физиологическое повышение коагуляции крови. 
• Подавление растворения фибринового сгустка (фибринолиза). 
• Снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови. 
• Повышение функциональной активности тромбоцитов.
• Эти изменения при беременности имеют охранительное значение, они предотвращают обильную кровопотерю в родах, но при этом они же провоцирую развитие тромбоза в сосудах плаценты, особенно при наличии врожденной патологии в системе гемостаза. 
• Низкое сосудистое сопротивление плаценты и медленный кровоток в ее сосудах, является ключевым моментов в обеспечении хорошего кровоснабжения плода, но при этом создаются условия для отложения фибрина и образования тромбов. 
• Нормальное увеличение уровня фибриногена и свертывающих белков во время беременности также может провоцировать тромбообразование. Понижение доступности фолиевой кислоты, поступающей с пищей, происходит при курении, и это может вызвать еще большее повышение уровня гомоцистеина. 

Риск тромбоза при наследуемых формах тромбофилий может быть снижен путем применения небольших доз аспирина, гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения иммуноглобулина G, или концентратов гематогенных факторов. Для носителей наследуемой тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, заслуживают внимания два варианта профилактического лечения: назначение низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) женщинам с привычной поздней потерей плода и лечение фолиевой кислотой при тяжелом токсикозе 2-ой половины беременности. 

У всех лиц – беременных и нет, потребление фолиевой кислоты значительно снижает уровень гомоцистеина. Эффективность является высокой в случаях, когда перед лечением уровень гомоцистеина был самым высоким и наименьшая, если уровень гомоцистеина был сравнительно небольшим. Уменьшение уровня гомоцистеина наблюдается при применении фолиевой кислоты в дозе от 0.5 мг до 5 мг в день в сочетании с витамином B6.

Высока вероятность тромбоэмболических осложнений и при наличии сердечнососудистых заболеваний, избыточной массы тела, анемии, перенесенном позднем токсикозе . Повышается риск тромбоза и у женщин в возрастной группе после 40 лет, при наличии злокачественных образований, малоподвижном образе жизни. Затяжные, длительные роды, кесарево сечение также предрасполагают к осложнениям. К группе очень высокого риска по развитию тромбозов, в том числе и в послеродовом периоде, относятся женщины с варикозной болезнью нижних конечностей.

Причины тромбозов

Прежде всего, развитие послеродового тромбоза связано с изменениями в свертывающей системе крови. Во время естественных родов или кесарева сечения теряется кровь. Объем кровопотери может быть разным — от минимального (физиологического) до значительного (патологического), что зависит от конкретной ситуации. В любом случае, организм стремится прекратить дальнейшее истечение крови, вырабатывая большое количество факторов, способствующих повышению свертывания крови путем образования сгустков-пробок в просвете сосудов. И чем больше кровопотеря, тем активнее эти процессы. Кроме того, при отхождении плаценты или из-за механического повреждения тканей во время операции повреждается и стенка сосудов, происходит выбрасывание в кровь особых белков и ферментов эндотелия (внутренней выстилки сосуда), что также немаловажно для сдвига процессов в сторону повышения свертывания крови.

Для снижения риска венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности рекомендуется применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических и промежуточных дозах в виде подкожных инъекций. Однако в настоящее время решение о назначении НМГ беременным женщинам принимается лишь на основании наличия тромботического анамнеза или при выявлении той или иной тромбофилии (мутации фактор V Лейден, мутации протромбина, дефицита антитромбина, носительства антифосфолипидных антител и др.). Эти показания для назначения НМГ субъективны, поскольку они не основываются на точных лабораторных данных измерения избыточной (тромбоопасной) активации свертывания крови в разные сроки беременности. Соответственно, использование этих показаний приводит к неоправданно широкому применению гепаринов во время беременности.

Вероятность образования тромбов во время беременности увеличивают врожденная тромбофилия (состояние повышенной свертываемости крови), кесарево сечение, зрелый возраст роженицы и избыточный вес. Если женщина ранее рожала три и более раз или имеет многоплодную беременность (двойня и более) риск тромбоза также повышается. Дополнительными факторами риска образования тромбов выступают: гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет; применение оральных контрацептивов перед беременностью; обезвоживание.

Важно отметить, что риск образования тромбов сохраняется в течение двух месяцев после родов.  

Лечение тромбозов – сложный процесс, который обязательно должен происходить под контролем врача. Поэтому при наличии факторов риска рекомендуется проводить профилактику тромбоза. Профилактика может быть немедикаментозная и медикаментозная. Врач определяет степень риска для каждого пациента – низкую, умеренную, высокую. После этого подбирается метод профилактики. Как правило, одной немедикаментозной профилактики людям с повышенным риском развития тромбоза мало, поэтому вместе с ней проводится медикаментозная профилактика. В этом случае применяются специальные препараты, препятствующие образованию тромбов.  

Антифосфолипидный синдром (АФС) является причиной многих акушерских осложнений, таких как синдром потери плода, HELLP-синдром, преждевременные роды. Высокий риск неблагоприятных акушерских исходов при АФС обусловливает необходимость планирования беременности и подбора адекватной терапии беременной с данной патологией. 

На сегодняшний день АФС является одной из актуальных проблем в акушерской практике. Клиническими проявлениями АФС в акушерстве являются синдром потери плода, задержка внутриутробного развития плода, HELLP-синдром, маловодие, фето-плацентарная недостаточность, преждевременные роды, гестоз (преэклампсия и эклампсия). Синдром потери плода на сегодняшний день рассматривается как специфический маркер АФС. Прерывание беременности при АФС может произойти на любом сроке беременности, и очень часто самопроизвольный выкидыш является единственным симптомом, позволяющим заподозрить АФС у пациентки.

Высокий риск неблагоприятных акушерских исходов при АФС диктует необходимость планирования беременности у данных пациенток, тщательного подбора медикаментозной терапии и постоянного контроля за состоянием матери и плода.

На этапе планирования беременности у пациентки с АФС необходимо исключить сопутствующие факторы риска развития тромбозов. Спектр профилактических мероприятий включает в себя коррекцию избыточного веса, лечение сопутствующей артериальной гипертензии, коррекцию нарушений липидного спектра, отказ от курения, а также использование компрессионного трикотажа при посттромбофлебитическом синдроме.

Беременным с АФС с момента зачатия назначают низкие дозы АСК (50-100 мг в сутки, но не более 150 мг в сутки ) и низкомолекулярные гепарины до момента родов. Отменяют низкомолекулярные гепарины за 12-24 часа до родоразрешения. Лечение гепаринами возобновляют через 12 часов после родов на срок не менее 4-6 недель.

Своевременная диагностика и адекватная терапия АФС у беременных, тщательный контроль за показателями системы гемостаза, регулярный контроль за состоянием плода, совместное ведение беременности акушером-гинекологом и смежными специалистами позволяет улучшить перинатальные исходы.

Femibion Natalcare II

Фемибион® Наталкер II (Femibion Natalcare II)

ФЕМИБИОН® Наталкер II способствует нормальному течению беременности и развитию здорового ребенка (как внутриутробно, так и после его рождения)
Продукт Фемибион® 400 Фолиевая кислота + Метафолин® + ДГК предназначен для женщин, начиная с 13-ой недели беременности и до конца периода грудного вскармливания. Активные компоненты Фемибиона распределены между двумя лекарственными формами: таблетки и мягкие капсулы.
Каждая таблетка содержит: фолиевую кислоту, метафолин, 9 жизненно необходимых витаминов и йод.
Каждая мягкая капсула содержит: эссенциальную омега-3 жирную кислоту – Докозагексаеновую кислоту (ДГК) и витамин Е.

Способ применения.
Женщинам с 13 недели беременности и до конца периода лактации по одной таблетке и одной мягкой капсуле в день во время еды.
Предпочтительно принимать таблетку и мягкую капсулу одновременно с одним приемом пищи. Последовательность приема таблетки и мягкой капсулы не влияет на эффективность продукта.
Фолиевая кислота – жизненно важный витамин для будущих и кормящих матерей.
Проведенные исследования показывают положительное влияние фолиевой кислоты (синтетической формы фолатов) и натуральных пищевых фолатов на течение беременности и нормальное развитие ребенка (как внутриутробного, так и после его рождения). К продуктам, богатым фолатами, относятся шпинат, салат, спаржа, томаты. С пищей мы получаем, как правило, недостаточное количество фолатов, часто не обеспечивающее даже «нормальную потребность», а у беременных и кормящих женщин потребность в фолатах повышена.
Поэтому очень важно дополнение в форме синтетического фолата (фолиевой кислоты). В организме фолиевая кислота превращается в биологически активную форму. Медицинские данные свидетельствуют, что организм каждой второй женщины не может полностью перевести фолиевую кислоту в ее активную форму.
Метафолин® – это легко усваиваемая биологически активная форма фолата.
Метафолин®, в отличие от фолиевой кислоты, уже является биологически активной формой фолата. Благодаря этому метафолин для организма более доступен и усваивается лучше, чем фолиевая кислота.
Фемибион® 400 Фолиевая кислота + Метафолин® + ДГК содержит 200 мкг фолиевой кислоты с соответствующим количеством метафолина для удовлетворения повышенной потребности и обеспечения необходимого уровня содержания фолатов в организме во время беременности и в период кормления грудью даже у тех женщин, которые не могут полностью преобразовывать и в последствие усваивать фолиевую кислоту. Для нормального развития ребёнка, помимо фолиевой кислоты, необходимы витамины и йод. Поэтому очень важно восполнить повышенную потребность в них во время беременности и в период грудного вскармливания, поскольку ребенок получает витамины и иод не только во время беременности от матери, но и в период кормления с материнским молоком.

Фемибион® 400 Фолиевая кислота + Метафолин® + ДГК содержит 9 жизненно важных витаминов и микроэлемент йод.

• витамин В1 необходим для углеводного обмена и энергообеспечения;
• витамин В2 необходим для энергетического обмена;
• витамин В6 необходим для белкового обмена;
• витамин В12 необходим для кроветворения и здоровой нервной системы;
• витамин С участвует в образованииии соединительной ткани. Помимо этого он улучшает защитные свойства организма, и способствует усвоению железа;
• витамин Е защищает клетки организма от, так называемых, свободных радикалов;
• биотин важен для здоровой кожи;
• пантотенат участвует в процессе обмена веществ;
• никотинамид поддерживает защитную функцию кожи;
• йод является жизненно важным микроэлементом, необходимым для роста и функционирования щитовидной железы.

Особое значение эссенциальной жирной кислоты ДГК.
ДГК является полиненасыщенной жирной кислотой, которая особенно важна для нормального развития мозга и формирования зрения у ребёнка.
Достаточно большое количество жизненно важной ДГК содержится только в жирной морской рыбе, однако она, как правило, не входит в ежедневный рацион питания. Другие пищевые продукты, такие как яйца, содержат ДГК в следовых количествах. Со второй половины беременности и в период кормления потребность организма в ДГК возрастает и количество ДКГ, поступающей с пищевыми источниками, недостаточно. Поскольку организм ребенка не может самостоятельно вырабатывать эту жизненно важную жирную кислоту, источником получения ДГК для него является мать. Мать передает ребенку ДГК через плаценту, а затем с материнским молоком. Поэтому ведущие специалисты рекомендуют во время беременности и в период кормления принимать минимум 200 мг ДГК в день.
Фемибион® 400 Фолиевая кислота + Метафолин® + ДГК содержит 200 мг ДГК полученную из высоко-очищенного концентрированного рыбьего жира. Исключительное качество и уменьшение интенсивности запаха гарантируется благодаря строго контролируемому процессу производства. В упаковке Фемибион®, ДГК представлена в форме капсул. Помимо ДКГ капсулы также содержат Витамин Е, который обеспечивает стабильность ДГК в организме.

Меры предосторожности: женщины во время беременности и в период лактации не должны превышать рекомендуемую дозу. Фемибион® не должен использоваться в качестве заменителя полноценной сбалансированной диеты.

Условия хранения: 24 месяца. Хранить в сухом недоступном для детей месте при комнатной температуре не выше 25°С.

Форма выпуска: таблетки массой 609мг и мягкие капсулы массой 789мг.

Упаковка: 6 таблеток и 6 мягких капсул в блистере. По 5 блистеров в картонной пачке. Данная упаковка рассчитана на прием в течение 1 месяца.

Биологически активная добавка к пище. Не является лекарством.
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Фирма-изготовитель:
«Мерк Зельбстмедикацион ГмбХ»,
Рёсслерштрассе, 96, 64293 Дармштадт,
Германия

Продвижение продукта осуществляется компанией
«Д-р Редди’c Лабораторис Лтд.»,
г. Москва, 115035, Овчинниковская наб., д. 20, стр.1, тел. (495) 795 39 39.

№ госрегистрации
77.99.23.3.Y.994.2.09 от 06.02.2009 г.

Состав:
Одна таблетка содержит

Вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, диоксид титана, магниевые соли жирных кислот, глицерин, оксид железа.

Одна мягкая капсула содержит

Вспомогательные компоненты: модифицированный крахмал, сорбитол, мальтиол, глицерин, моно – и диглицериды пищевых жирных кислот.

Метафолин® является торговой маркой Merck KGaA, Дармштадт, Германия.

Преимущества приема фолиевой кислоты до беременности

Фолиевая кислота – это витамин (B9). Он содержится в определенных продуктах питания, а также может приниматься в виде таблеток.

Если вы планируете завести ребенка, важно принимать таблетки фолиевой кислоты в течение двух-трех месяцев до зачатия. Это позволяет ему накапливаться в вашем теле до уровня, который обеспечивает максимальную защиту вашего будущего ребенка от дефектов нервной трубки, таких как расщелина позвоночника.

Поскольку вы можете забеременеть в течение месяца после попытки, лучше всего начать прием таблеток фолиевой кислоты за два месяца до прекращения контрацепции.Если вы уже прекратили противозачаточные средства, ничего страшного, начните принимать их сейчас и до 12 недели беременности.

Вы также можете попробовать есть больше продуктов, содержащих фолиевую кислоту, которая является естественной формой фолиевой кислоты. Однако даже здоровая диета не содержит достаточного количества фолиевой кислоты для беременности, поэтому прием таблеток фолиевой кислоты очень важен.

Если вы в конечном итоге будете принимать таблетки фолиевой кислоты дольше двух-трех месяцев, это нормально и безвредно.

Вы готовы зачать ребенка? Воспользуйтесь нашим инструментом, чтобы узнать.

Почему мне следует принимать фолиевую кислоту?

Если у вас есть необходимый уровень фолиевой кислоты в организме до беременности, это снижает риск развития дефектов нервной трубки у ребенка до 70%. Дефекты нервной трубки – это проблемы с головным или спинным мозгом, в том числе расщелина позвоночника.

Расщелина позвоночника встречается нечасто, но может вызвать широкий спектр проблем у ребенка, в том числе:

• проблемы с движением
• Проблемы с мочевым пузырем и кишечником
• трудности в обучении.

Сколько фолиевой кислоты мне следует принимать?

Большинству женщин рекомендуется принимать 400 мкг добавки каждый день. Вы можете приобрести их в большинстве аптек, супермаркетов и магазинов здорового питания. Ваш терапевт также может выписать вам их.

Вы также можете получить фолиевую кислоту в некоторых поливитаминных таблетках для беременных. Если вы это сделаете, убедитесь, что таблетка не содержит витамина А. Высокие дозы витамина А могут вызвать проблемы с развитием в первые три месяца беременности.

Вы также можете попробовать есть продукты, содержащие фолиевую кислоту. К ним относятся:

• брокколи
• брюссельская капуста
• шпинат
• спаржа
• горох
• нут
• обогащенных сухих завтрака.

Употребление в пищу продуктов с высоким содержанием фолиевой кислоты недостаточно для лучшей защиты ребенка, поэтому важно принимать и таблетки.

Некоторым людям требуется повышенная доза фолиевой кислоты

Если у вас более высокий риск беременности из-за дефектов нервной трубки, вам будет рекомендована более высокая доза фолиевой кислоты 5 мг.

У вас может быть более высокий риск, если:

• у вас диабет
• у вас или у вашего партнера дефект нервной трубки
• у вас была предыдущая беременность с дефектом нервной трубки
• Вы или ваш партнер имеете семейный анамнез дефектов нервной трубки
• у вас эпилепсия
• Вы сильно пьете.

Чтобы получить более высокую дозу, поговорите со своим врачом, потому что таблетки 5 мг не отпускаются без рецепта.

Где взять фолиевую кислоту?

Фолиевая кислота содержится во многих фирменных витаминах для беременных.Они не вредны, но иногда могут быть дорогими. Часто дешевле покупать фолиевую кислоту отдельно, чем покупать дорогие фирменные добавки.

Не принимайте добавки витамина А или добавки, содержащие витамин А, например печень или рыбий жир. Высокие дозы витамина А могут вызвать проблемы с развитием в первые три месяца беременности.

Если вы получаете определенные льготы или если вы моложе 18 лет, вы можете иметь право на получение бесплатных витаминов после беременности.

Здоровый старт

Healthy Start – это программа, действующая в Великобритании, которая предоставляет бесплатные витамины, в том числе фолиевую кислоту.Вы также получаете бесплатные еженедельные ваучеры на молоко, свежие и замороженные фрукты и овощи без добавок, а также на молочные смеси.

Вы имеете право на получение пособий и:

• вы как минимум на 10 неделе беременности
• иметь детей в возрасте до четырех лет

Все беременные женщины в возрасте до 18 лет имеют право на получение пособия вне зависимости от того, получают они пособие или нет.

Чтобы узнать больше и подать заявку, посетите Healthy Start или позвоните по телефону 0345 607 6823

Кажется, я уже беременна, но не принимала фолиевую кислоту.Что мне делать?

Не волнуйтесь, риск проблем невелик. Начните принимать фолиевую кислоту сейчас и до 12 недели, если вы еще этого не достигли. Вам не нужно принимать фолиевую кислоту через 12 недель (хотя это не вредно), так как нервная трубка полностью разовьется. Вы можете поговорить со своим терапевтом или акушеркой, если у вас возникнут какие-либо проблемы.

Я пыталась забеременеть, но не принимала добавки с фолиевой кислотой. Следует ли мне перестать пытаться зачать ребенка?

В идеале вам следует принимать добавки с фолиевой кислотой за два-три месяца до зачатия и до 12 недели беременности.

Но постарайтесь не волноваться, если вы еще не начали принимать добавки, и начните принимать их сейчас. Вы можете поговорить со своим терапевтом или акушеркой, если у вас возникнут какие-либо проблемы.

Какую дозу фолиевой кислоты следует использовать беременным женщинам с диабетом?

Хорошо известно, что потребность в фолиевой кислоте увеличивается во время беременности и что добавление 0,4 мг фолиевой кислоты в день к общей популяции беременных полезно с точки зрения снижения риска дефектов нервной трубки (ДНТ).У потомков женщин с прегестационным сахарным диабетом повышен риск врожденных аномалий, в том числе NTD (1). В моделях на животных добавление фолиевой кислоты снижает врожденные аномалии, вызванные глюкозой, с пороговым эффектом (2). У людей защита, обеспечиваемая добавками фолиевой кислоты против врожденных дефектов, связанных с диабетом, не ясна: сообщалось, что поливитаминные добавки снижают риск врожденных аномалий, но состав добавок был неизвестен, и польза, вероятно, включала пользу общей беременности. уход (3).В последние годы несколько академических обществ (4,5) рекомендовали высокие дозы фолиевой кислоты (4–5 мг / день) беременным женщинам с диабетом, исходя из их риска врожденных пороков развития. Поскольку допустимый верхний уровень потребления фолиевой кислоты составляет 1 мг / день, вышеупомянутые рекомендации следует рассматривать в фармакологическом диапазоне. Высокие дозы фолиевой кислоты могут усугубить дефицит витамина B12 и способствовать неоплазии (6), при этом женщины с диабетом подвергаются высокому риску (7). С другой стороны, большинство женщин с диабетом, даже планируя беременность, не принимают никаких добавок фолиевой кислоты (8).Мы предлагаем приложить большие усилия для обеспечения того, чтобы в качестве одного из вмешательств комплексной помощи перед беременностью женщины с диабетом получали по крайней мере дозу фолиевой кислоты, рекомендованную для населения в целом. При использовании высоких доз мы должны учитывать, что они находятся в фармакологическом диапазоне, что нет доказательств их пользы в качестве стратегии первичной профилактики при диабетической беременности и что побочные эффекты потенциально серьезны.

Список литературы

1. ↵

   Бесерра Дж. Э., Хури М. Дж., Кордеро Дж. Ф., Эриксон Дж. Д.: Сахарный диабет во время беременности и риск конкретных врожденных дефектов: популяционное исследование методом случай-контроль.Педиатрия 85: 1–9, 1990

2. ↵

   Wentzel P, Gäreskog M, Eriksson UJ: Добавки фолиевой кислоты устраняют индуцированный диабетом и глюкозой дисморфогенез у эмбрионов крыс in vivo и in vitro. Диабет 54: 546–547, 2005

3. ↵

   Correa A, Botto L, Liu Y, Mulinare J, Erikson JD: Снижают ли поливитаминные добавки риск врожденных пороков развития, связанных с диабетом? Педиатрия 111: 1146–1151, 2003

4. ↵

   Бюллетени комитета по практике ACOG: Практический бюллетень ACOG: руководство по клиническому ведению для акушеров-гинекологов: № 44, июль 2003 г. (заменяет заключение комитета № 252, март 2001 г.).Obstet Gynecol 102: 203–213, 2003

5. ↵

   Wilson RD, Davies G, Desilets V, Reid GJ, Summers A, Wyatt P, Young D, Генетический комитет и Исполнительный комитет и Совет Общества акушеров и гинекологов Канады: Использование фолиевой кислоты для профилактики нервной трубки дефекты и другие врожденные аномалии. J Obstet Gynaecol Can 25: 959–973, 2003

6. ↵

   Ким Ю.И.: Будет ли обязательное обогащение фолиевой кислотой предотвращать или способствовать развитию рака? Am J Clin Nutr 80: 1123–1138, 2004

7. ↵

   Rapp K, Schroeder J, Klenk J, Ulmer H, Concin H, Diem G, Oberaigner W, Weiland SK: уровень глюкозы в крови натощак и риск рака в когорте из более чем 140 000 взрослых в Австрии.Диабетология 49: 945–952, 2006

8. ↵

   Роланд Дж. М., Мерфи Х. Р., Болл В., Норткот-Райтт Дж., Темпл Р. К.: Беременность женщин с диабетом 2 типа: плохие исходы, но возможности для улучшения. Diabet Med 22: 1774–1777, 2005

Добавки фолиевой кислоты во время беременности и последствия для здоровья и болезней | Journal of Biomedical Science

Лучшее использование лекарств во время беременности

(Дата: октябрь 2017 г.Версия: 2)

Этот информационный бюллетень был написан для представителей общественности Тератологической информационной службой Великобритании (UKTIS). UKTIS – это некоммерческая организация, финансируемая Общественным здравоохранением Англии от имени Министерства здравоохранения Великобритании. UKTIS с 1983 года предоставляет медицинским работникам научную информацию о влиянии лекарств, рекреационных препаратов и химикатов на развивающегося ребенка во время беременности.

Что это?

Фолиевая кислота – это пищевая добавка, которая в организме превращается в фолиевую кислоту (витамин B9).Фолат необходим для производства клеток крови и ДНК.

Почему мне нужно принимать фолиевую кислоту во время беременности?

Женщинам во время беременности требуется до 10 раз больше фолиевой кислоты для поддержки развития ребенка. Низкий уровень фолиевой кислоты у матери был тесно связан с дефектами мозга, черепа и спинного мозга ребенка, известными как «дефекты нервной трубки», и, возможно, с некоторыми другими врожденными дефектами, включая расщелину губы или неба. Поэтому всем беременным женщинам и тем, кто планирует беременность, рекомендуется принимать добавки с фолиевой кислотой как минимум до 12-й недели беременности.

Сколько фолиевой кислоты рекомендуется во время беременности?

Большинство добавок фолиевой кислоты и поливитаминов для беременных содержат не менее 400 мкг фолиевой кислоты в каждой таблетке. Это рекомендуемая суточная доза для большинства женщин с нормальным уровнем фолиевой кислоты.

У некоторых женщин может быть низкий уровень фолиевой кислоты из-за лекарства, которое они принимают, или из-за состояния здоровья. Например, некоторые лекарства от эпилепсии, а также диабет или ожирение связаны с низким уровнем фолиевой кислоты.В этих ситуациях беременным женщинам или тем, кто планирует беременность, рекомендуется принимать более высокую суточную дозу 5 миллиграммов фолиевой кислоты. Таблетки фолиевой кислоты в высоких дозах должны быть назначены врачом. Эта более высокая доза также рекомендуется женщинам, которые ранее зачали или родили ребенка с дефектом нервной трубки, или имеют в семейном анамнезе дефекты нервной трубки или некоторые другие врожденные дефекты (см. Ниже).

Нет никаких известных вредных воздействий на развитие ребенка от ежедневного приема 400 микрограммов или 5 миллиграммов фолиевой кислоты во время беременности.

Откуда мы знаем, что прием фолиевой кислоты во время беременности предотвращает врожденные дефекты?

Тело ребенка и большинство внутренних органов формируются в течение первых 12 недель беременности. Многие исследования показали, что фолиевая кислота очень важна для нормального развития этого процесса.

Дефекты нервной трубки
Многие крупные научные исследования убедительно доказали, что дефекты нервной трубки могут быть вызваны низким уровнем фолиевой кислоты. Дефекты нервной трубки, поражающие позвоночник, включают расщепление позвоночника, серьезность которого может варьироваться от безвредной ямочки на коже нижней части позвоночника до отверстий в коже позвоночника, мышц, костей и нервов, которые могут вызывать паралич и недержание мочи.Дефекты нервной трубки, поражающие кости черепа и головной мозг, обычно вызывают мертворождение или смерть ребенка вскоре после рождения и часто обнаруживаются при антенатальном сканировании.

Поскольку нервная трубка ребенка начинает формироваться в первые четыре недели беременности (до первой пропущенной менструации), лучше всего начать прием фолиевой кислоты до попытки забеременеть или при подозрении на беременность, если это не было запланировано. . В Великобритании и Ирландии в 1980-х годах, до того как беременным рекомендовали принимать добавки с фолиевой кислотой, примерно одна из 200 беременностей приводила к рождению ребенка с дефектом нервной трубки.Прием фолиевой кислоты на ранних сроках беременности снижает этот риск до менее одного случая на каждые 400. Прием фолиевой кислоты до и во время беременности особенно важен для женщин, которые ранее зачали или родили ребенка с дефектом нервной трубки.

Пока нет никаких научных доказательств того, что более высокая доза фолиевой кислоты (5 миллиграммов) лучше стандартной дозы (400 микрограмм) для снижения вероятности дефектов нервной трубки у младенцев женщин с низким уровнем фолиевой кислоты из-за: например, ожирение, диабет или прием определенных лекарств.Также неизвестно, можно ли предотвратить дефекты нервной трубки, связанные с приемом таких лекарств, как вальпроат натрия, с помощью фолиевой кислоты. Однако до тех пор, пока не появится больше научной информации, высокие дозы фолиевой кислоты рекомендуются беременным женщинам, которые подвержены риску низкого уровня фолиевой кислоты или принимают определенные лекарства.

Расщелина губы и неба
Некоторые исследования показали, что прием фолиевой кислоты на ранних сроках беременности может снизить риск расщелины губы и / или неба у ребенка, но другие исследования не показали этого эффекта.Возможно, что только некоторые типы заячьей губы и / или неба связаны с низким уровнем фолиевой кислоты. Требуются дополнительные исследования по этому вопросу.

Дефекты мочевыделительной системы
Одно исследование показало, что младенцы женщин, принимавших добавки фолиевой кислоты, с меньшей вероятностью имели врожденный дефект мочевыделительной системы (мочевого пузыря, почек), чем дети женщин, которые этого не сделали. Чтобы доказать это, необходимы дальнейшие исследования.

Влияет ли прием фолиевой кислоты во время беременности на мой риск выкидыша, мертворождения, преждевременных родов или рождения ребенка с низкой массой тела?

Хотя некоторые исследования показывают, что эти проблемы с беременностью менее вероятны у женщин, принимающих фолиевую кислоту, большинство исследований не показали разницы в частоте исходов беременности между женщинами, принимающими фолиевую кислоту во время беременности, и теми, кто не принимает фолиевую кислоту.Нет никаких научных доказательств вредного воздействия фолиевой кислоты на плод.

Есть ли доказательства того, что прием фолиевой кислоты во время беременности защищает ребенка от проблем с обучением и поведением?

Мозг ребенка продолжает развиваться вплоть до конца беременности. Таким образом, возможно, что прием определенных лекарств на любом этапе беременности может оказать длительное влияние на обучение или поведение ребенка.

Одно исследование не обнаружило разницы в обучении и поведении детей, матери которых принимали добавки фолиевой кислоты во время беременности, и детей, матери которых этого не делали.Однако другое исследование показало, что дети, чьи матери принимали фолиевую кислоту во время беременности, имели примерно вдвое меньшую вероятность развития аутизма по сравнению с детьми, которые не подвергались воздействию фолиевой кислоты в утробе матери.

Однако следует отметить, что очень трудно изучить какое-либо влияние приема лекарства во время беременности на обучение и развитие ребенка, и требуется гораздо больше исследований, прежде чем мы сможем сказать, защищает ли прием фолиевой кислоты во время беременности ребенок против проблем с обучением и поведением.

Потребуется ли дополнительное наблюдение за моим ребенком, если я не принимал фолиевую кислоту?

Большинству женщин будет предложено пройти сканирование примерно на 20 неделе беременности для выявления врожденных дефектов в рамках их обычного дородового ухода. Отказ от приема фолиевой кислоты во время беременности обычно не требует дополнительного наблюдения за ребенком. Однако, если предполагается, что вы подвержены высокому риску дефицита фолиевой кислоты или имеете семейный анамнез дефектов нервной трубки, ваш врач может посоветовать более подробное ультразвуковое сканирование или дополнительные тесты.

Метилфолат – что это такое и нужно ли принимать его вместо фолиевой кислоты?

Метилфолат связан с фолиевой кислотой, но уже является «активным» и, в отличие от фолиевой кислоты, не зависит от гена, называемого MTHFR, для превращения в фолиевой кислоты в организме. Поэтому на некоторых веб-сайтах были заявления о том, что метилфолат может превзойти фолиевую кислоту в качестве средства предотвращения врожденных дефектов у ребенка. Те, кто делает эти утверждения, предположили, что многие люди неосознанно несут мутацию или «орфографическую ошибку» в своем гене MTHFR и, следовательно, могут быть не в состоянии эффективно преобразовывать фолиевую кислоту в фолат.Поэтому они предположили, что прием метилфолата во время беременности может быть лучше.

Однако, хотя преимущества приема фолиевой кислоты до и во время беременности были четко продемонстрированы, еще нет исследований, подтверждающих, что прием метилфолата помогает предотвратить врожденные дефекты. Также неизвестно, могут ли разговоры о метилфолате во время беременности иметь другие неожиданные эффекты на ребенка в утробе матери или на мать . В специальных национальных руководствах США, обновленных в 2017 году, всем беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность, включая тех, у кого есть мутации гена MTHFR, рекомендуется принимать стандартную рекомендуемую дозу фолиевой кислоты, если только не более высокая (5 мг в день) доза фолиевой кислоты. кислота была специально рекомендована (см. выше).Однако могут быть определенные ситуации, в которых использование метилфолата во время беременности рекомендуется медицинским специалистом. Рекомендуется сначала проконсультироваться с врачом или акушеркой, если вы планируете принимать добавки с метилфолатом во время беременности или если у вас диагностировано нарушение обмена веществ, которое, как известно, влияет на способность организма превращать фолиевую кислоту в фолиевую кислоту.

С кем я могу поговорить, если у меня возникнут вопросы?

Если у вас есть какие-либо вопросы относительно информации в этой брошюре, обсудите их со своим врачом.Они могут получить доступ к более подробной медицинской и научной информации на сайте www.uktis.org.

Запрос обратной связи

НАМ НУЖНА ВАША ПОМОЩЬ! У вас есть 3 минуты, чтобы заполнить короткую, быструю и простую форму обратной связи с пользователями из 12 вопросов о наших информационных буклетах? Чтобы высказать свое мнение о том, как мы можем улучшить наш веб-сайт и информацию, которую мы предоставляем, посетите здесь .

Общая информация

До 1 из каждых 5 беременностей заканчивается выкидышем, и каждый 40 ребенок рождается с врожденным дефектом. Они называются фоновыми популяционными рисками. Они описывают вероятность того, что эти события могут произойти при любой беременности, прежде чем принимать во внимание такие факторы, как здоровье матери во время беременности, ее образ жизни, лекарства, которые она принимает, и генетический состав ее и отца ребенка.

Применение лекарственных средств при беременности

Большинство лекарств, используемых матерью, проникают через плаценту и достигают ребенка.Иногда это может иметь благотворное влияние на ребенка. Однако есть некоторые лекарства, которые могут навредить нормальному развитию ребенка. Как лекарство влияет на ребенка, может зависеть от стадии беременности, когда лекарство принимается. Если вы принимаете лекарства регулярно, вам следует обсудить эти эффекты со своим врачом / медицинским персоналом, прежде чем забеременеть.

Если вам будет предложено новое лекарство во время беременности, убедитесь, что лечащий вас лечащий врач или медработник осведомлен о вашей беременности.

При принятии решения о применении лекарства во время беременности вам необходимо взвесить, как лекарство может улучшить ваше здоровье и / или здоровье вашего будущего ребенка с учетом любых возможных проблем, которые может вызвать лекарство. Наши буклеты составлены, чтобы предоставить вам краткое изложение того, что известно об использовании конкретного лекарства во время беременности, чтобы вы могли вместе со своим врачом решить, что лучше всего для вас и вашего ребенка.

Каждая беременность уникальна. Решение о начале, прекращении, продолжении или изменении прописанного лекарства до или во время беременности должно приниматься после консультации с вашим лечащим врачом. Будет очень полезно, если вы сможете записать все лекарства, которые вы принимали во время беременности, в своих родильных картах.

www.medicinesinpregnancy.org

Почему фолиевая кислота важна для беременности

Прием добавок фолиевой кислоты – одна из самых важных вещей, которые женщина может делать на ранних сроках беременности, потому что это может помочь предотвратить врожденные дефекты.

Член семейства витаминов B, фолиевая кислота тесно связана с профилактикой дефектов нервной трубки (NTD), таких как расщелина позвоночника, а также может предотвратить пороки сердца и расщелины губы и неба.«Прием фолиевой кислоты снижает частоту ДНТ на 50–70 процентов», – сказала Эми Розенбаум, врач-акушер / гинеколог в детской больнице Sunrise.

The March of Dimes сообщает, что ДНТ поражают около 3000 беременностей в Соединенных Штатах ежегодно, поэтому, если все женщины принимали фолиевую кислоту перед беременностью и во время беременности, это могло бы помочь предотвратить около 2100 таких врожденных дефектов.

Что такое фолиевая кислота?

Фолиевая кислота – это синтетическая форма фолиевой кислоты, типа витамина B, также иногда обозначаемого как B9.

«Фолиевая кислота участвует во многих метаболических процессах, включая синтез ДНК / аминокислот и образование красных кровяных телец», – сказал Розенбаум. Фолиевая кислота также может помочь восстановить ДНК и РНК, способствует быстрому делению и росту клеток и иногда используется для лечения определенных типов анемии из-за ее способности вырабатывать красные кровяные тельца.

Для беременных фолиевая кислота играет решающую роль в здоровом развитии нервной трубки, головного и спинного мозга плода.

Когда матери следует начинать принимать фолиевую кислоту?

«В идеале женщина должна принимать фолиевую кислоту примерно за месяц до зачатия и, по крайней мере, в течение первого триместра беременности», – сказал Розенбаум.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, половина всех беременностей в США являются незапланированными, и поэтому всем женщинам в возрасте от 15 до 45 рекомендуется принимать 400 мкг фолиевой кислоты в день. Большинство врожденных дефектов возникает в течение первого месяца беременности, еще до того, как большинство женщин узнают о своей беременности, поэтому важно, чтобы любая женщина детородного возраста принимала фолиевую кислоту.

Хотя идеально, чтобы все беременные женщины принимали фолиевую кислоту до зачатия и на самых ранних стадиях беременности, не паникуйте, если вы забеременеете и не соблюдаете эти рекомендации. «Будет проведено подробное ультразвуковое исследование для выявления каких-либо аномалий у плода, но есть вероятность, что плод все еще будет нормальным», – сказал Розенбаум.

Сколько фолиевой кислоты нужно беременным?

Общая рекомендуемая доза для нормальной беременности с низким риском составляет 400 мкг (МКГ) в день для беременных женщин.Однако некоторые женщины могут захотеть или должны принять больше. Это водорастворимый витамин, поэтому прием дополнительных препаратов обычно не приносит вреда.

«Большинство пренатальных витаминов содержат 800 микрограммов фолиевой кислоты, и есть определенные условия, при которых требуются более высокие дозы фолиевой кислоты, от четырех до пяти миллиграммов в день», – сказал Розенбаум.

Причины, по которым некоторым женщинам может потребоваться прием более высоких доз фолиевой кислоты, включают:

• Если у одного из родителей в анамнезе есть дефекты нервной трубки
• Если у матери уже есть ребенок с дефектом нервной трубки
• Если мать принимает определенные лекарства, например, противосудорожные препараты
• Если у матери диабет
• Если у матери нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте, например, при целиакии

Можете ли вы получить достаточно фолиевой кислоты из своего рациона или вам нужно принимать добавки с фолиевой кислотой?

Фолат (встречающаяся в природе форма фолиевой кислоты) содержится в темно-листовой зелени, цитрусовых и бобах.Кроме того, многие продукты из хлеба и злаков, помеченные как «обогащенные» или «обогащенные», содержат фолиевую кислоту.

В то время как средний здоровый человек, соблюдающий сбалансированную диету, вероятно, получает достаточное количество фолиевой кислоты с пищей, женщинам, которые беременны или могут забеременеть, необходимо принимать добавки с фолиевой кислотой.

«Было бы трудно определить количество потребляемой фолиевой кислоты из-за способа обработки и приготовления пищи. Кроме того, биодоступность добавки фолиевой кислоты выше и, следовательно, более биологически активна, чем фолиевая кислота.По этой причине фолиевая кислота рекомендуется при всех беременностях, независимо от диеты », – сказал Розенбаум.

Вам нужно принимать витамины для беременных?

Витамины для беременных рекомендуются почти всем беременным женщинам, и все они содержат фолиевую кислоту. Однако некоторые женщины могут быть чувствительны к некоторым другим включенным витаминам и могут не принимать полный комплекс витаминов для беременных.

«Фолиевая кислота является наиболее важным компонентом витаминов для беременных, и принимать другие витаминные добавки во время беременности не обязательно, хотя это рекомендуется.Если беременная женщина не переносит пренатальный витамин, она может принимать только добавку фолиевой кислоты. Также рекомендуется сбалансированная диета », – сказал Розенбаум.

Важность фолиевой кислоты в женской и мужской фертильности

Если вы искали добавки для фертильности, вы, вероятно, встречали рекомендации по употреблению фолиевой кислоты. Один из витаминов группы B, фолиевая кислота (или фолиевая кислота, как ее называют в форме добавок), необходим для развития красных кровяных телец и производства ДНК.Фолиевая кислота также играет важную роль в делении клеток. Низкий уровень фолиевой кислоты в крови связан с формой анемии.

Фолиевая кислота, безусловно, является важным питательным веществом в организме. Но может ли фолиевая кислота помочь вам зачать ребенка? Следует ли мужчинам также принимать фолиевую кислоту? Следует ли вам принимать добавки или вы можете получить то, что вам нужно, только с помощью диеты?

Фолиевая кислота и мужская фертильность

Потребность в фолиевой кислоте или фолиевой кислоте у женщин детородного возраста хорошо известна. (Подробнее о женской фертильности и фолиевой кислоте ниже.) Но может ли фолиевая кислота улучшить мужскую фертильность? Прежде чем мы получим эмбрион, нам нужны яйцеклетка и сперма.

В то время как женщины рождаются со всеми яйцеклетками, которые у них когда-либо будут, в организме мужчины ежедневно вырабатываются сперматозоиды. Фактически каждую секунду «рождаются» 1500 новых сперматозоидов.

Процесс от стволовых клеток зародышевой линии до сперматозоидов занимает около 60 дней. Фолиевая кислота является важным питательным веществом, когда дело доходит до деления клеток и синтеза ДНК.

Уровни фолиевой кислоты, измеренные в сперме, связаны с количеством и состоянием сперматозоидов.Одно исследование показало, что низкий уровень фолиевой кислоты в сперме был связан с плохой стабильностью ДНК спермы. Из этого мы можем узнать, что фолиевая кислота играет важную роль в здоровье сперматозоидов.

Добавки и подсчет спермы

Может ли прием добавок фолиевой кислоты увеличить количество сперматозоидов? Ответ может быть. Одно исследование показало, что комбинированный прием фолиевой кислоты и цинка в течение 26 недель увеличивает общее количество сперматозоидов у фертильных и субфертильных мужчин. Фактически, это увеличило нормальное общее количество сперматозоидов на 74 процента.

Также интересно в этом исследовании: до начала приема добавок уровни фолиевой кислоты и цинка в семенах существенно не различались у фертильных и субфертильных мужчин. Это может указывать на то, что даже несмотря на то, что низкий уровень фолиевой кислоты не был причиной снижения количества сперматозоидов, добавки все же помогли.

Хотя исследования все еще продолжаются, кажется, что существует корреляция между фолиевой кислотой и здоровьем спермы. Однако фолиевая кислота – не панацея от серьезных случаев мужского бесплодия.

В отдельном исследовании изучалось влияние добавок цинка и фолиевой кислоты у мужчин с олигоастенотератозооспермией (ОАТ). ОАТ – это когда количество сперматозоидов низкое, подвижность (движение сперматозоидов) аномально низкая и процент сперматозоидов нормальной формы низкий.

Это исследование показало, что добавки с фолиевой кислотой и цинком не на , а на значительно улучшили здоровье спермы у этих мужчин. Если вы решили принимать добавки, сколько вам следует принимать?

Вы можете повысить уровень фолиевой кислоты с помощью ежедневного приема поливитаминов или подумать о приеме «мужских пренатальных» витаминов.ConceptionXR®: Формула репродуктивного здоровья настоятельно рекомендуется и содержит фолиевую кислоту, а также цинк, витамин C, витамин D, селен и ликопин – все питательные вещества, улучшающие мужскую фертильность.

Фолиевая кислота и женская фертильность

Женщины, которые не получают достаточного количества фолиевой кислоты в своем рационе, имеют более высокий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки. Когда мы рассматриваем, как рождается ребенок – единственная клетка, которая делится и делится, – становится понятным, что фолиевая кислота может помочь обеспечить деление клеток, и, следовательно, развитие плода идет хорошо.

Дефекты нервной трубки, которые возникают примерно при 3000 беременностей в США в год, включают расщелину позвоночника, анэнцефалию и энцефалоцеле. В лучшем случае эти врожденные дефекты могут привести к пожизненной инвалидности, а в худшем – к ранней смерти.

Если у вас есть семейная история дефектов нервной трубки, у вас еще выше риск рождения ребенка с одним из этих врожденных дефектов.

Хотя фолиевая кислота не может устранить эти врожденные дефекты, было обнаружено, что прием фолиевой кислоты, начатый до зачатия и продолжающийся на ранних сроках беременности, сокращает возникновение этих врожденных дефектов до 60 процентов.(Подробнее о добавках ниже.) Другие возможные преимущества приема фолиевой кислоты включают:

У женщин, пытающихся зачать ребенка, есть много веских причин, чтобы они получали достаточно фолиевой кислоты.

Продукты, богатые фолиевой кислотой

Из-за связи между врожденными дефектами и дефицитом фолиевой кислоты большая часть хлеба и круп в США и Канаде обогащена фолиевой кислотой. Обогащенные злаки и хлеб – это, вероятно, самый простой способ включить в свой рацион больше фолиевой кислоты.

Рекомендуемая суточная доза

Для справки, рекомендуемая доза фолиевой кислоты составляет:

• 400 мкг для мужчин и женщин от 14 лет и старше
• 500 мкг для кормящих женщин
• 600 мкг для беременных

Помимо утренней тарелки обогащенных злаков, вот еще 10 продуктов с высоким содержанием фолиевой кислоты:

• Спаржа, 4 вареных стручка: 89 мкг
• Авокадо, 0,5 стакана сырого: 59 мкг
• Печень говяжья, 3 унции.: 215 мкг
• Горох черноглазый, 0,5 стакана вареного: 105 мкг
• Брокколи, готовая 0,5: 52 мкг
• Брюссельская капуста, 0,5 стакана вареной: 78 мкг
• Салат ромэн, измельченный 1,0 стакан: 64 мкг
• Шпинат, 0,5 стакана вареного: 131 мкг
• Шпинат, 1 чашка сырого: 58 мкг
• Белый рис, 0,5 стакана приготовленного: 90 мкг

Другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, включают зелень горчицы, зеленый горошек, фасоль, арахис, зародыши пшеницы, томатный сок, краб, апельсиновый сок, зелень репы, апельсины, папайю и бананы.

Добавки с фолиевой кислотой

Несмотря на обогащение хлеба и злаков, большинство женщин по-прежнему не получают достаточного количества фолиевой кислоты в своем рационе. Поскольку многие беременности являются незапланированными и этот витамин должен присутствовать до того, как вы забеременеете, March of Dimes рекомендует всем женщинам детородного возраста ежедневно принимать добавки, содержащие не менее 400 мкг фолиевой кислоты.

При беременности рекомендуемая ежедневная доза фолиевой кислоты увеличивается до 600 мкг.Ваш врач может порекомендовать прием витаминов для беременных, когда вы пытаетесь зачать ребенка, или просто ежедневный прием поливитаминов. Просто убедитесь, что поливитамины содержат не менее 400 мкг фолиевой кислоты.

Если у вас есть семейная история дефектов нервной трубки, ваш врач может порекомендовать вам принять от 4000 до 5000 мкг фолиевой кислоты. Однако, поскольку эти уровни превышают рекомендуемые верхние пределы, вам следует принимать эту высокую дозу только под наблюдением врача.

Важность суточного потребления

Фолиевая кислота – водорастворимый витамин, что означает, что ее необходимо ежедневно восполнять в организме.Для достижения наилучших результатов обязательно принимайте добавку ежедневно. Одно исследование показало, что польза от приема фолиевой кислоты не проявляется при приеме два или менее дней в неделю.

Риски приема фолиевой кислоты

У тебя может быть слишком много хорошего. Если ваш врач не прописал это, ваши ежедневные добавки не должны включать более 1000 мкг фолиевой кислоты.

Прием больших доз фолиевой кислоты может покрыть дефицит витамина B-12, который может нанести необратимый ущерб, если его не выявить на ранней стадии.Ваш врач должен проверить ваш уровень B-12, прежде чем назначать вам высокие дозы добавок фолиевой кислоты.

Есть также опасения, что высокие дозы фолиевой кислоты могут фактически навредить синтезу ДНК в сперме.

Фолиевая кислота может взаимодействовать с другими лекарствами. Например, фолиевая кислота может снизить эффективность противосудорожного препарата фенитоина. Кроме того, в некоторые смеси для повышения фертильности входят травы, которые могут взаимодействовать с препаратами для лечения бесплодия. Поэтому обязательно поговорите со своим врачом, прежде чем начинать принимать какие-либо добавки.

Слово Verywell

Фолиевая кислота – важный витамин как для мужчин, так и для женщин. Получение достаточного количества фолиевой кислоты может помочь снизить риск врожденных дефектов и улучшить количество сперматозоидов у мужчин.

Они действительно делают добавки для повышения фертильности для мужчин и женщин, которые пытаются зачать ребенка, но не все они равны. Некоторые из них могут содержать ингредиенты, которые вам не подходят, могут взаимодействовать с лекарствами, которые вы принимаете, или даже быть вредными.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, прежде чем начинать прием добавок, и обязательно сообщайте медицинскому персоналу обо всех витаминах, травах или других добавках, которые вы принимаете.

Высокодозные добавки фолиевой кислоты во время беременности для профилактики преэклампсии – Просмотр полного текста

.