Тромборассасывающие препараты: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Эксперт назвал необходимые во время пандемии COVID-19 препараты :: Общество :: РБК

Фото: Александр Легкий / Global Look Press

Во время пандемии коронавирусной инфекции необходимо иметь дома жаропонижающие препараты и назальные капли. Об этом газете «Аргументы и факты» рассказал заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН, профессор Сергей Зырянов.

При этом он подчеркнул, что среди жаропонижающих лекарств стоит выбирать те, в которых содержится парацетамол, а не ибупрофен.

«Ни в коем случае не стоит покупать антибиотики и лечиться ими без назначения врача, — добавил Зырянов. — Я не говорю уже о противовирусных препаратах, которые самостоятельно пить нельзя. Они обладают массой нежелательных реакций. И назначаться могут только под контролем врача».

В Минздраве объяснили подорожание ртутных градусников и ряда лекарств

По словам профессора, сейчас появилась информация о том, что при COVID-19 стоит употреблять витамин D, так как его дефицит ухудшает течение заболевания. Однако эксперт предупредил, что избыток витамина D в организме может привести к поражению сосудов, почечной недостаточности и другим заболеваниям.

Препараты от тромбоза

Для очищения кровеносных сосудов и нормализации кровообращения принимают медикаменты от тромбов. Несмотря на то, что тромбообразование — обычный процесс, заложенный природой для защиты от кровопотерь, тромбы могут образовываться тогда, когда в них совсем нет необходимости. В результате, кровяные потоки не могут свободно перемещаться, что создает опасную для жизни ситуацию.

Разрушать имеющиеся тромбы и предупреждать развитие новых сгустков, способны современные фармацевтические препараты. Важно вовремя обратиться к специалисту и принимать лекарства уже на ранней стадии патологического процесса, когда он хорошо поддается лечению. Венозный тромбоз обычно локализуется в сосудах нижних конечностей, венах. Также различают тромбоз позвоночной артерии, аорты, кишечника, геморроидальный, верхних конечностей. Мезентериальный тромбоз характерен для людей пожилого и среднего возраста.

Когда тромбы разрастаются, в сосуде закрывается просвет и прекращается циркуляция крови. Такое состояние называют острый тромбоз. Возникает опасность, что один из них оторвется от стенки и будет перемещаться по сосудистой стенке, с риском закупорки сердца или сосудов в легких, что приведет к внезапной смерти.

Лекарства против тромбоза

Эффективный препарат должен выполнять одну из следующих функций:

• разрушать имеющиеся сгустки;
• восстанавливать кровообращение;
• нормализировать свертываемости крови, блокируя активность тромбоцитов.

С этими задачами справляются наружные средства. Наиболее востребованные — Гепариновая мазь, Лиотон 1000, Венен гель и др. Они способны проникнуть даже в глубокий слой тканей, снять воспаление и нормализовать кровообращение. Врач также может назначить таблетки, которые можно пить, применяя при этом и мази тоже.

К ним относятся:

• Варфарин;
• Кардиомагнил;
• Бутадион;
• Троксерутин.

Каждое средство обладает побочными эффектами, особенно, если ранее уже были проблемы с ЖКТ, поэтому принимать их нужно только под контролем врача.

Профилактика тромбоза ног и других сосудов включает в себя разработку программы упражнений совместно со специалистом, отказ от вредных привычек, достаточное количество отдыха, особенно после приема пищи.

Средства от тромбов в сосудах: цены в аптеке

После того, как врач выдаст вам список медикаментов от тромбоза, вы можете купить их в аптеке. Чтобы узнать, где лучшая цена — введите название препарата в поиск на сайте “Аптека24”. Мы объединили филиалы аптеки разных городов Украины в онлайн-варианте для того, чтобы вы могли воспользоваться самым выгодным предложением!

Препараты и лекарства с действующим веществом Ацетилсалициловая кислота

{{/if}}
{{each list}}

${this}
{{if isGorzdrav}}

Удалить

{{/if}}

{{/each}}

{{/if}}

Показания к применению

ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, синдром Дресслера, инфаркт легкого, острый тромбофлебит. Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза, в т.ч. грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея. В клинической иммунологии и аллергологии используется в постепенно нарастающих дозах для продолжительной «аспириновой» десенситизации и формирования стойкой толерантности к НПВС у больных с «аспириновой» астмой и «аспириновой» триадой.По показаниям ревматизм, ревматическая хорея, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит, перикардит — в настоящее время применяется очень редко.

Фармакологическое действие

противовоспалительное, жаропонижающее, антиагрегационное, анальгезирующееИнгибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA2, ПГD2, ПГF2aльфа, ПГE1, ПГE2 и др. ) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ1 ) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана А2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек.После приема внутрь достаточно полно всасывается. При наличии кишечнорастворимой оболочки (устойчива к действию желудочного сока и не допускает всасывания ацетилсалициловой кислоты в желудке) абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому T1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15–20 мин. В организме циркулирует (на 75–90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. Cmax достигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов. Выведение неизмененного вещества и метаболитов зависят от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается экскреция).

Передозировка

Может возникать после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150–300 мг/кг — умеренным, при употреблении более высоких доз — тяжелым.Симптомы: синдром салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение зрения, головокружение, сильная головная боль, общее недомогание, лихорадка — плохой прогностический признак у взрослых). Более тяжелое отравление — ступор, судороги и кома, некардиогенный отек легких, резкая дегидратация, нарушения КЩС (вначале — респираторный алкалоз, затем — метаболический ацидоз), почечная недостаточность и шок.При хронической передозировке концентрация, определяемая в плазме, плохо коррелирует со степенью тяжести интоксикации. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у людей пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Уровень выше 70 мг% свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении. выше 100 мг% — о крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При отравлении средней тяжести необходима госпитализация по крайней мере на 24 ч.Лечение: провокация рвоты, назначение активированного угля и слабительных, мониторирование КЩС и электролитного баланса. в зависимости от состояния обмена веществ — введение натрия гидрокарбоната, раствора натрия цитрата или натрия лактата. Повышение резервной щелочности усиливает выведение ацетилсалициловой кислоты за счет ощелачивания мочи. Ощелачивание мочи показано при уровне салицилатов выше 40 мг%, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия — 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10–15 мл/кг/ч. Восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната в той же дозе и разведении, повторяют 2–3 раза). следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пожилым больным может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызывать ацидемию и усиливать токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100–130 мг%, а у больных с хроническим отравлением — 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких — ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха. для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. «аспириновая» триада, «аспириновая» астма. геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное вскармливание, детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление неба, пороки сердца). Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом оценки риска и пользы. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Тромборассасывающие препараты при геморрое

Ключевые теги: Препараты от внутреннего геморроя, купить Тромборассасывающие препараты при геморрое, Народные средства от геморроя.

---

Проктонол комплекс при геморрое, Препараты от геморроя для мужчин отзывы, Как остановить кровотечение при геморрое народными средствами, Действенное средство от геморроя наружного, Какими средствами лечить геморрой

Принцип действия

Создавался этот продукт с учетом всех факторов, влияющих на возникновение геморроя, поэтому удалось добиться практически 100% эффекта на любой стадии заболевания, а риск побочных эффектов и противопоказания отсутствуют. В отличие от обычных лекарств, средства из комплекса Проктозолин действуют более мягко, но в то же время обладают большей эффективностью. У меня к концу курса не осталось никаких ее проявлений – боли, зуда, дискомфорта, внутреннего жжения. Шишки тоже исчезли, не мешают больше. Понял, что это заболевание нужно лечить комплексно, со всех сторон, иначе быстро начинаются рецидивы и повторное лечение. Ходить к докторам с такой проблемой не хочется, особенно постоянно, процедуры у проктолога избегаю. Рад, что смог вылечиться до конца.

Официальный сайт Тромборассасывающие препараты при геморрое

Состав

Геморрой – это заболевания сосудов прямой кишки. Болезнь часто встречается у беременных женщин, людей с малоподвижным образом жизни, имеющих сидячую или, наоборот, тяжёлую физическую работу. Повышенное давление в брюшной полости приводит к нарушению оттока и притока крови. При геморрое рекомендуем препарат Веномакс (капсулы). | Препараты в Москве. Основная причина геморроя – дисфункция сосудов конечного отдела прямой кишки, приводящая к усиленному притоку артериальной крови и уменьшению оттока крови по кавернозным венам, легко поддающихся. На фармацевтическом рынке препараты от геморроя представлены широким ассортиментом. Лечение геморроя должно проводиться комплексно. Только в этом случае удастся надолго забыть о дискомфорте, болях и кровотечениях из прямой. Препараты от геморроя представлены максимально широко. Пациент может приобрести и ректальные суппозитории,. Свечи от геморроя. Это, пожалуй, самые популярные лекарства при геморрое. Пациенты ценят их за удобство в применении, широкий выбор средств и скорый положительный. Препараты от геморроя – неотъемлемая часть терапевтического курса. Используют как на начальных стадиях так и в тяжёлых случаях. В настоящее время лекарства при геморрое представлены на отечественном фармацевтическом рынке в огромном количестве. Кажется, что можно просто выбрать самый. Эффективные препараты от геморроя. Заболевания прямой кишки развиваются постепенно и не беспокоят человека. Противопоказаниями к использованию лекарств от геморроя являются индивидуальная непереносимость их компонентов, новообразования в прямой кишке и инфекционные поражения. Десятая часть мирового населения в зрелом возрасте не понаслышке знает, что такое геморроидальный тромбоз. Лечение и особенности этого заболевания мы сегодня и рассмотрим. Этот недуг является обостренной формой геморроя. Несмотря на то что его симпто. Рейтинг лучших средств от геморроя по мнению экспертов – обзор лучших свечей, таблеток, капель и мазей от геморроя у мужчин и женщин. Независимое расследование лучших препаратов: Релиф, Тромблесс, Детралекс, Нигепан. Геморрой – патологическое состояние кавернозных телец прямой кишки, необратимо прогрессирующее. Ввиду нарушенного притока и оттока крови эти тельца переполняются и, как следствие, развиваются геморроидальные узлы.

Результаты испытаний

Производитель сообщает, что такого эффекта от Проктозолина можно достичь только при прохождении полного курса лечения с соблюдением всех рекомендаций, описанных в инструкции. В том случае если комплекс будет приниматься неправильно или терапия будет преждевременно остановлена, то положительных результатов можно не ждать. Не стоит заказывать средства по объявлениям – далеко не все продавцы, которые предлагают купить дешево, отправляют покупателям оригинальный товар. Наиболее безопасный вариант – купить Proctosolin на сайте производителя или через онлайн-аптеку. Вы можете посетить официальный сайт компании, которая производит это лекарство – ниже дана ссылка.

Мнение специалиста

Мощное воздействие Проктозолина обеспечивает уникальная формула его состава. Как крем, так и концентрат для внутреннего приема не содержит синтетических добавок и токсичных веществ. Все это повышает безопасность лечения.

Мазь от наружного геморроя предназначенного для снятия симптомов внешней формы варикозного расширения анальных вен. Пожалуй, это самый известный препарат-антикоагулянт для терапии внешних геморроидальных узлов. В составе мази имеются гепарин, который предупреждает формирование. Геморрой вызывает дискомфортные ощущения и боль. Какие препараты устраняют геморроидальные узлы и не допускают. 8 лучших средств от геморроя. Геморрой – это заболевания сосудов прямой кишки. Болезнь часто встречается у беременных женщин, людей с малоподвижным образом жизни, имеющих. Мазь от наружного геморроя является лучшим местным средством, помогающим справиться с негативной симптоматикой. Препараты с комбинированным составом. Наружный геморрой или внешний геморрой – это появление геморроидальных узлов в кавернозных сосудистых сплетениях, которые расположены под кожей снаружи и вокруг анального кольца. Эту форму нельзя отождествлять с выпавшими внутренними узлами. Особое отличие наружного геморроя – редкое. 2 Как правильно выбрать препарат для лечения геморроя? 3 Мазь для лечения наружного геморроя: в чем плюсы и минусы? 4 Можно ли использовать свечи от наружного геморроя? 5 Инструкция применения мазей при внешнем геморрое. 6 Классификация противогеморроидальных мазей. Мазь от наружного геморроя – это многофункциональный препарат, который применяют при терапии патологий геморроидальных узлов. Мазь от наружного геморроя – эффективное, сравнительно недорогое средство, которое нередко используется для лечения болезни. В аптеках можно найти. Для обработки наружных геморроидальных узлов используют примочки и мази на основе натуральных компонентов. Среди действенных свечей от наружного геморроя стоит выделить следующие препараты Наружный геморрой — заболевание, которому подвержена значительная часть взрослого населения. При своевременном обращении пациента за помощью, что случается довольно редко, врач назначает препараты от наружного геморроя и проводит терапию, основанную на консервативных методах лечения. Геморрой – заболевание, сопровождающееся воспалением, тромбозом (формированием внутри сосудов кровяных сгустков), патологическим расширение геморроидальных вен, формирующих узлы вокруг прямой кишки.

Способ применения

Проктозолин – новый комплекс для лечения геморроя на основе растительных экстрактов, который обеспечивает не только устранение неприятной симптоматики, но и мощный терапевтический эффект. Его компоненты обладают противовоспалительным, антибактериальным, регенерирующим и кровоостанавливающим действиями. При этом они способствуют укреплению иммунитета и восстановлению кровообращения в малом тазу, благодаря чему достигаются стойкие положительные результаты, сохраняющие на длительное время. Комплекс не имеет противопоказаний и является абсолютно безопасным.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Тромборассасывающие препараты при геморрое. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Тромборассасывающие препараты при геморрое. Средства от геморроя у мужчин мазь. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Мазь от наружного геморроя – идеальный вариант местного средства, предназначенного для снятия симптомов внешней формы варикозного расширения анальных вен. Как быстро вылечить геморрой? Наружный геморрой хорошо лечат препараты на основе натуральных и синтетических жиров. Список лучших средств из данной группы для лечения внешнего геморроя Вот почему мази для лечения внешней формы геморроидальной болезни необходимо выбирать, ориентируясь. Средство от наружного геморроя наносят на предварительно очищенные кожные покровы аноректальной области 2-3 раза в день. После снижения выраженности симптоматики. Лечение наружного геморроя народными средствами в домашних условиях. В качестве дополнительных мер при. Отзывы о лечении наружного геморроя у мужчин и женщин. Отзыв №1. У меня был обнаружен один внешний узел. Наружный геморрой легче всего поддается лечению на ранних стадиях своего развития. Поэтому при появлении первейших признаков этой патологии больному следует как можно скорее обратиться к врачу. Мази для лечения наружного геморроя: обзор 10 лучших препаратов. Мазь от наружного геморроя – это отличный способ избавиться от таких неприятных симптомов недуга, как зуд, жжение и боль в заднем проходе. Наружный геморрой (внешний) – это заболевание, которому характерно образование геморроидальных узлов вследствие воспаления вен прямой кишки. Сегодня недуг встречается у большинства населения. Лечение наружного геморроя мазями – список самых эффективных. Они удаляют внешние геморроидальные узлы, когда заболевание постоянно. Как правило, средства от наружного геморроя включают натуральные или. Наружный геморрой — лечение, мази, свечи, крема, народные средства. Обновление: Ноябрь 2019. Геморрой — заболевание, которое возникает при нарушении кровообращения в венах заднего прохода, для которого характерны образования расширения вен и узлов. При прогрессировании. Геморрой – заболевание, сопровождающееся воспалением, тромбозом (формированием внутри сосудов кровяных сгустков), патологическим расширение геморроидальных вен, формирующих узлы вокруг прямой кишки.

Официальный сайт Тромборассасывающие препараты при геморрое

✅ Купить-Тромборассасывающие препараты при геморрое можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения

Создавался этот продукт с учетом всех факторов, влияющих на возникновение геморроя, поэтому удалось добиться практически 100% эффекта на любой стадии заболевания, а риск побочных эффектов и противопоказания отсутствуют. В отличие от обычных лекарств, средства из комплекса Проктозолин действуют более мягко, но в то же время обладают большей эффективностью.

Брала сразу и крем, и концентрат Проктозолин. Начала лечение, и уже через 2 дня почувствовала небольшое облегчение. За месяц от симптомов геморроя не осталось и следа. Неизвестно, сколько продержится достигнутый результат, поэтому сейчас я еще по упаковке крема и концентрата купила. В случае внезапного обострения геморроя, у меня будет средство для его излечения.

Быстро избавиться от дискомфорта, связанного с геморроем, поможет Проктозолин. Препарат выпускают в форме крема и порошка, при сочетании которых обеспечивается всестороннее воздействие на проблему. Натуральный биокомплекс убирает неприятную симптоматику и устраняет непосредственно причину заболевания. Как отнеслись к новинке проктологи, и каких результатов ожидать после лечения, читайте далее.

✅ Действующие средства от геморроя

Тэги: Препараты для лечения геморроя у мужчин, купить Действующие средства от геморроя, Какое эффективное средство от геморроя.

---

Лечение геморроя препараты с лучшими результатами лечения, Самое лучшее средство от геморроя отзывы, Средства от геморроя у мужчин форум, Проктозолин купить в Кисловодске, Дешевое и эффективное средство от геморроя

Принцип действия

Proctosolin помог мне окончательно вылечить геморрой. Раньше у меня была проблема с трещинами. Залечивала их, но через какое-то время они опять возникали. Ощущения были не из приятных. Подруга посоветовала мне Proctosolin. Меня впечатлило его соотношение цены и качества. На форумах иногда встречаются и отрицательные отзывы. Зачастую их пишут потребители, которые неправильно использовали крем и порошок, а также те, кому попался фальсифицированный продукт. Чтобы получить желаемый результат, очень важно придерживаться рекомендаций производителя и обязательно заказывать Проктозолин на сайте официального представителя.

Официальный сайт Действующие средства от геморроя

Состав

Геморрой вызывает дискомфортные ощущения и боль. Какие препараты устраняют геморроидальные узлы и не допускают. 8 лучших средств от геморроя. Геморрой – это заболевания сосудов прямой кишки. Болезнь часто встречается у беременных женщин, людей с малоподвижным образом жизни, имеющих. Геморрой – заболевание, сопровождающееся воспалением, тромбозом (формированием внутри сосудов кровяных сгустков), патологическим расширение геморроидальных вен, формирующих узлы вокруг прямой кишки. Геморрой – заболевание, которое требует особого внимания и качественного лечения. Препараты от геморроя в виде таблеток классифицируются с учетом форм заболевания. Основной действующий компонент – экстракт лесного ореха. Пожалуй, это лучшее средство от геморроя природного. В рейтинг лучших средств от геморроя входит Нео-Анузол. Препарат помогает при геморрое, осложненном гнойным воспалением. Действующими веществами современного препарата Венарус являются биофлавоноиды диосмин и гесперидин. Венарус улучшает отток крови из геморроидальных вен. Препараты для лечения геморроидальных узлов имеют совершенно разную структуру и направленность действия, поэтому индивидуальная. Пероральные средства. Детралекс №30 (лучшее лекарство от геморроя при тромбозе узлов). 1000. Гинкор Форт. 550. Видео. Обзор средств от геморроя для. Препараты от геморроя представлены максимально широко. Пациент может приобрести и ректальные суппозитории, и мазевые средства, и таблетки для приёма внутрь. Рейтинг лучших средств от геморроя по мнению экспертов – обзор. Лучшие средства от геморроя у женщин. В женском организме сама природа. Активным действующим веществом является природный биофлавоноид – производное рутина. Препарат способен уменьшить проницаемость капиллярных. Какое из средств от геморроя лучше выбрать?. Природное происхождение действующего вещества – повод рекомендовать его для лечения геморроя у. Геморрой – распространенное заболевание, доставляющее массу дискомфорта, неблагоприятно сказывающееся на качестве жизни больного. Эффективное лекарство от геморроя. Эффективное лечение проктологических заболеваний — это прием медикаментозных препаратов и ежедневная профилактика патологии. Место. Наименование. Характеристика в рейтинге. Топ-10 лучших средств от геморроя. 1. Пайлекс таблетки. Лучший результат. 2. Гинкор Форт капсулы. Рассасывает геморроидальные шишки. 3. Облепиховые свечи.

Результаты испытаний

После родов столкнулась с данной проблемой. Ох как же это больно и неприятно( Пользовалась народными методами, но ничего не помогает. По картинке поняла, что у меня 3 стадия. Надеюсь, что препарат мне поможет решить эту проблему. Спасибо за информацию. Страдающие от геморроя люди знают, насколько коварно данное заболевание. Они вынуждены постоянно испытывать дискомфорт и другие неудобства. Существует немало методик лечения этого недуга, но все они помогают избавиться от проблемы лишь на время. Новый комплексный препарат Proctosolin от геморроя способен одновременно решать несколько задач. Эта мазь устраняет дискомфорт, купирует кровотечение, снимает боль. Препарат демонстрирует высокую результативность лечения при полном отсутствии побочных эффектов.

Мнение специалиста

Брала сразу и крем, и концентрат Проктозолин. Начала лечение, и уже через 2 дня почувствовала небольшое облегчение. За месяц от симптомов геморроя не осталось и следа. Неизвестно, сколько продержится достигнутый результат, поэтому сейчас я еще по упаковке крема и концентрата купила. В случае внезапного обострения геморроя, у меня будет средство для его излечения.

Компрессы против геморроя. Как убрать шишки от геморроя наружной локализации?. Сложно представить, насколько разнообразны народные рецепты: средство от геморроя для мужчин и женщин можно донести до организма и с помощью сидячих ванночек. Такие водные процедуры позволяют. Самая важная информация в статье: народные средства лечения геморроя у женщин и правильная интерпретация. 6 Компрессы против геморроя. 7 Микроклизмы. 8 Сидячие ванночки. 9 Лечение геморроя народными средствами во время беременности. 10 Что такое геморрой. 11 Виды геморроя. Основные виды народных средств против геморроя. Спектр используемых народной медициной ингредиентов. Как лечить геморрой у мужчин и женщин с помощью масла чайного дерева? Самое важное правило – использовать продукт только для наружного применения, добавляя в ванночки и примочки. Народная мудрость против геморроя: 5 самых эффективных рецептов лечения геморроя по советам целителей и знахарей. В период беременности нужно быть осторожным с чесноком, женщине перед его употреблением в лечебных целях рекомендуется проконсультироваться у врача. Узнайте больше. Лечение наружного геморроя народными средствами: эффективные рецепты. Использование народных средств при геморрое до сих пор остается популярным, ведь для их приобретения не требуется рецепт врача. Такая точка зрения ошибочна, нельзя считать эту деликатную проблему не требующей помощи. Геморрой – деликатное заболевание, которое может значительно снизить уровень жизни. Своевременное лечение может избавить от него навсегда, не даст перерасти болезни в хроническую форму. Лечение геморроя народными средствами, как. Геморрой – болезнь очень неприятная и достаточно деликатная.Важно не просто устранить неприятные симптомы, но и стремиться к полному избавлению от недуга. В этой статье мы собрали лучшие народные средства от геморроя у женщин. Народные и медикаментозные средства для лечения геморроя в домашних условиях. Но геморрой успешно лечится дома средствами народной медицины. Естественные роды у женщин (послеродовой геморрой). Народные средства лечения геморроя у беременных женщин. Лечение во время беременности требует учитывать вероятность неожиданной реакции организма женщины на любые продукты. Этим объясняется рекомендация лечащего врача не пить никаких медикаментов и отваров. Лечение народными.

Способ применения

Комплект Проктозолин прошел клинические исследования и доказал свою результативность. Его безопасность подтверждает сертификат качества и многочисленные отзывы покупателей. Препарат оказывает комплексное воздействие на организм, не вызывает побочных явлений и аллергических реакций.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Действующие средства от геморроя. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Действующие средства от геморроя. Эффективное средство от геморроя для женщин свечи. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Поэтому терапия геморроя народными средствами в домашних условиях не должна превратиться в самовольное лечение. Убирать кровоточивость из геморроидальных шишек также помогают средства для перорального приёма. Лечение кровоточащего геморроя в домашних условиях включает. Как раз в лечении геморроя народными средствами она прославилась на весь Екатеринбург. Все опробованные мною рецепты не помогли мне избавиться от проблемы. А некоторые, сделали даже хуже, например, применение яблочного уксуса. В конце концов, после нескольких месяцев исследований. ГлавнаяГеморройОбзор 36 лучших народных средств от геморроя. Народные методы лечения геморроя предполагают использование натуральных масел. И из всех народных средств мне помогает правильное питание , ванночки из ромашки и облепиховое масло. А сильные приступы я предпочитаю. Народные средства при наружном геморрое. Любые народные методы эффективны только на ранней стадии геморроя и исключительно в сочетании с основной терапией при. Тогда народные методы помогают избежать рецидивов. Геморрой – деликатное заболевание, которое может значительно снизить уровень жизни. Своевременное лечение может избавить от него навсегда, не даст перерасти болезни в хроническую форму. Лечение геморроя народными средствами, как. Лекарственные травы могут улучшить кровообращение, тонизировать сосуды, уменьшить геморроидальные узлы. Народные средства от геморроя: что поможет победить болезнь? Альтернативным способом терапии геморроя могут стать народные средства. Рецепты народной медицины прошли проверку временем и доказали свою эффективность. Наружные геморроидальные узлы видны как отдельные образования вокруг заднего прохода величиной от горошины до ореха. Геморрой — болезнь распространенная. Она возникает или от простуды заднего прохода, или от сидячей жизни. У женщин она является главным образом следствием родов. Лечение наружного геморроя народными средствами. Ценность народных средств при наружном геморрое просто неоценима. Мази, ванночки, компрессы и примочки помогут избавиться от геморроя и трещин анального кольца. Мази. Основными компонентами самодельных мазей выступают сливочное. При геморрое помогает спринцевание отваром тысячелистника. Помогут ли народные методы конкретному пациенту или потребуется помощь проктолога – неизвестно. Высок риск индивидуальной непереносимости народного средства.

Официальный сайт Действующие средства от геморроя

✅ Купить-Действующие средства от геморроя можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения

Proctosolin помог мне окончательно вылечить геморрой. Раньше у меня была проблема с трещинами. Залечивала их, но через какое-то время они опять возникали. Ощущения были не из приятных. Подруга посоветовала мне Proctosolin. Меня впечатлило его соотношение цены и качества.

Кремом смазывала наружные выпирающие узлы на ночь и утром, после гигиенического душа. Кожу нужно просушить и потом нанести крем. Боль и зуд снимает сразу же, буквально 10-15 минут проходит. Узлы за 2 недели спрятались вовнутрь, никакого дискомфорта нет. Кремом пока не пользуюсь, держу в запасе на всякий случай.

Производитель сообщает, что такого эффекта от Проктозолина можно достичь только при прохождении полного курса лечения с соблюдением всех рекомендаций, описанных в инструкции. В том случае если комплекс будет приниматься неправильно или терапия будет преждевременно остановлена, то положительных результатов можно не ждать.

Нано гель при варикозе

Ключевые теги: препарат от варикоза флебодиа, эффективное средство от варикоза на ногах отзывы, тромборассасывающие препараты при варикозе.

---

Крема от варикоза на ногах подросткам, купить гель вариус в аптеках спб, средство от варикоза на ногах крем, препарат из виноградных косточек от варикоза, крем varikosette цена в аптеке.

Принцип действия

Пчелиный яд снимает отечность, боль и спазмы в конечностях Экстракт гинкго билоба повышает тонус вен, сокращает венозный застой Пантовый концентрат участвует в рассасывании тромбов, снижает давление в венах

Нано гель от варикоза Сайт о варикозном расширении вен: симптомы и лечение варикоза . Варикоз – это проблема, которая решается только хирургическим путем. Например, гель от варикоза Веносал … НПВП при варикозе. Применяют при варикозе мази и гели, основным действующим веществом которых являются так … Гель Lifestream Nano — быстрая помощь при варикозе. … от варикоза Лайфстрим Нано. … Гель имеет …

Официальный сайт Вариус – гель от варикоза

Состав

Гель оказывает следующее воздействие: … в случае нормальной реакции организма на компоненты Лайфстрим Нано, все же рекомендуется обратиться за советом к врачу. … Что лучше при варикозе … Гепариновая мазь при варикозе Крем от варикоза «Cream of Varicose Veins»: отзыв врача, цена, где купить? Вариус гель от варикоза: отзывы, цена, где купить? Нано гель от варикоза Сайт о варикозном расширении вен: симптомы и лечение варикоза Варикоз – это проблема, которая решается только хирургическим путем. … надеясь при. О варикозе;

Результаты клинических испытаний

Гель и мазь Гепотромбин при варикозе запрещено применять при опухолях кожи, грибковом вирусном или бактериальном ее поражении, склонности к длительным кровотечениям, на раннем сроке … Мази при варикозе нижних конечностей обладают увлажняющими свойствами, поэтому в большей мере подходит для сухой и шелушащейся кожи. … Гель Лайфстрим Нано от варикоза … Нано гель при варикозе Перед нанесением обработать кожу ног чистой водой. Массажными движениями до 10 мин. нанести мазь или крем от варикоза.

Мнение специалиста

Антиварикозные гели – важная часть лечения варикоза. Их эффективность сложно переоценить, особенно, если речь идет о современном препарате. Вариус подарит вам выносливость и работоспособность, снимет симптомы плохого самочувствия: отеки, тяжесть в ногах, зуд, судороги, защитит от синдрома усталых ног. Вариус неоднократно доказал свою эффективность в профилактике и лечении варикоза любой стадии.

Nano гель от варикоза Сайт о варикозном расширении вен: симптомы и лечение варикоза Варикоз – это проблема, которая решается только хирургическим путем. … надеясь при. О варикозе … О варикозе; Например, гель от варикоза Веносал … Применяют при варикозе мази и гели, основным … Детальное описание для наших читателей: Lifestream nano гель от варикоза в подробностях и с фотографиями. … 12 При варикозе;

Способ применения

Выдавите небольшое количество крема и равномерно тонким слоем НАНЕСИТЕ его на чистую сухую кожу ног ДАЙТЕ КРЕМУ ВЫСОХНУТЬ 10-20 секунд и наслаждайтесь идеальными соблазнительными ножками весь день

Гель оказывает следующее воздействие: . .. Lifestream Nano при варикозе уже в ближайшее время с … Lifestream Nano – гель от варикоза разработки австрийских ученых обладает лечебным воздействием на стенки и клапаны вен за счет состава: конского каштана, гиалуроновой кислоты, ментола и микрокар-си. Разрешенные виды спорта при варикозе Лечение варикоза на ногах лазером Врачи какой специальности лечат варикоз?

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Вариус – гель от варикоза. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

← Боль при варикозе: симптомы, лечение, что делать? Крем от варикоза Clean Legs: отзыв врача, цена, где купить? По всем характеристикам мне подходит пазогребневая плита … ВСЁ О ВАРИКОЗЕ Полезные советы и помощь в лечении … Крем-гель от варикоза Lifestream Nano. Гепариновая мазь при варикозе Крем от варикоза Cream of Varicose Veins: отзыв врача, цена, где купить? Вариус гель от варикоза: отзывы, цена, где купить?

Средства для лечения варикоза, лечение варикоза препараты отзывы, крем или гель от варикоза при беременности, лечение варикоза препараты отзывы, купить вариус в москве аптека, крем или гель от варикоза при беременности, варифорт от варикоза цена гель цена.

Официальный сайт Вариус – гель от варикоза

Купить Вариус – гель от варикоза можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Как же хорошо, что наткнулась на эту консультацию! У нас варикоз – это как наследственное в семье, все женщины от него мучаются! Опробую на себе, потом закажу всем остальным.

Отлично, что цена доступная и скидка есть. Надеюсь не пойдут на поводу у аптек и стоить так же будет

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

✔ Чем мазать геморрой народные средства

Ключевые слова: Препараты после операции геморроя, купить Чем мазать геморрой народные средства, Народные средства мазь геморроя.

---

Лечение геморроя народными средствами алоэ, Какие средства от геморроя лучше, Венотонизирующие препараты при геморрое, Проктозолин купить в Липецке, Проктозолин реальные отзывы

Что такое Чем мазать геморрой народные средства

Препарат изготовлен из натуральных компонентов. Его безопасность подтверждена соответствующими сертификатами, а формула запатентована. Комплекс не вызывает побочных явлений, при этом подходит для лечения геморроя, как хронической, так и острой формы. Подробная инструкция по применению комплекса описывается в аннотации. Используется он по следующей схеме. Крем наносится на анальное отверстие 1–2 раза в сутки в зависимости от выраженности симптомов. Перед его применением в обязательном порядке осуществляются гигиенические процедуры. Порошок пьют 1 раз в день. Для этого содержимое одного саше разводят в стакане воды. Полученный напиток выпивают сразу после приготовления. Курс лечения составляет 30 дней.

Официальный сайт Чем мазать геморрой народные средства

Состав

Народные средства при наружном геморрое. Любые народные методы эффективны только на ранней стадии геморроя. Чем мазать геморрой в домашних условиях. Лечение наружного геморроя в домашних условиях чаще осуществляется при помощи мазей. Они особенно эффективны. Лекари народной медицины считают следующее средство незаменимым при лечении внутреннего геморроя. Метод употребления: ватой, смоченной вышеуказанным составом, мазать больное место два раза в день. Народные средства от геморроя не сдают своих позиций и пользуется у пациентов большой популярностью, мы опишем самые. 1. Плюсы и минусы лечения геморроя народными методами. 2. Основные виды народных средств против геморроя. 3. Отвары, настои, настойки и соки для приёма внутрь. 3.1. Против. Народные средства наружного применения при лечении геморроя. Прежде всего используются для облегчения зуда, жжения вокруг заднепроходного отверстия и вызванных этим болевых ощущений. Причина этих явлений – вытекающая через. 9 Лечение геморроя народными средствами во время беременности. Варикоз анальных вен – болезнь распространённая и достаточно деликатная. Возможно, именно поэтому народные средства от геморроя до сих пор пользуются популярностью, ведь приобрести и изготовить их не составляет труда. Геморрой и народные средства. Вначале хочется сказать, что лечение геморроя народными средствами ни в коем случае не должно заменить традиционную противогеморроидальную терапию. Эту неприятную болезнь можно вылечить только с помощью комплекса таких методов, как диета, прием системных. Альтернативным способом терапии геморроя могут стать народные средства. Рецепты народной медицины прошли проверку временем и доказали свою эффективность. Лекарственные травы могут улучшить кровообращение, тонизировать сосуды, уменьшить геморроидальные узлы. Народные средства от геморроя: что поможет победить болезнь?

Эффект от применения

Быстро избавиться от дискомфорта, связанного с геморроем, поможет Проктозолин. Препарат выпускают в форме крема и порошка, при сочетании которых обеспечивается всестороннее воздействие на проблему. Натуральный биокомплекс убирает неприятную симптоматику и устраняет непосредственно причину заболевания. Как отнеслись к новинке проктологи, и каких результатов ожидать после лечения, читайте далее. Наконец-то найдено эффективное средство для лечения геморроя. Оно не только обезболивает, но и заживляет прекрасно. Я столкнулась с этой проблемой после родов. Моя мама посоветовала мне Proctosolin. Я купила и не прогадала. Помогло буквально за несколько дней. Больше я с этим не мучаюсь.

Мнение специалиста

Мне этот препарат посоветовал друг. Отзывался о нем очень хорошо. После прочтения статьи заинтересовался данной продукцией. Хотелось бы узнать. Где в Новосибирске можно купить препарат или в каком интернет-магазине. Знаю, есть шанс нарваться на мошенников, но если оно поможет, то это оправдает затраченные средства.

8 лучших средств от геморроя. Геморрой – это заболевания сосудов прямой кишки. оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное, заживляющее действия. Препарат один из лучших среди лекарств для лечения геморроя. Имеет комбинированный состав. Активные компоненты (гепарин. Чем лечить внутренний геморрой? Используются следующие группы лекарственных препаратов. Противовоспалительные средства. Обычно применяются в виде свечек или мазей. Мы проанализировали отзывы о средствах от геморроя и составили рейтинг лучших моделей. Геморрой – заболевание, сопровождающееся воспалением, тромбозом (формированием. В состав препаратов могут входить противовоспалительные, кровоостанавливающие, вяжущие. Для лечения внутреннего геморроя назначаются ректальные свечи. Препарат оказывает противовоспалительное действие. Он улучшает отток крови из геморроидальных сплетений и понижает риск возникновения тромбоза. Мазь помогает избавиться от сформировавшихся тромбов. При геморрое препарат показан в комплексной терапии, совместно с другими. Дополнительно это средство обладает противовоспалительным. Таблетки и средства для внутреннего применения для лечения геморроя относятся, в основном, к препаратам, размягчающие каловые массы. Уместен при лечении наружного и внутреннего геморроя приём послабляющих. Препарат-венотоник с ангиопротекторными и венопротекторными свойствами. Лекарственное средство активно назначают при геморрое, тромбофлебите, судорожных явлениях, болезненности и тяжести в нижних конечностях. Какие препараты от геморроя самые эффективные? Какие виды лекарств назначают в период обострения. Комплексное лечение геморроя предполагает применение препаратов разного действия: противовоспалительных, обезболивающих, флеботонических, кровоостанавливающих. Для препарата свойственны венотонизирующий, ангиопротекторный, противоотечный и противовоспалительный эффекты. Схема приема и дозы: при обострении наружного или внутреннего геморроя больные должны принимать лекарство по следующей схеме: 1-й – 4-й день: по одной таблетке. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП или НПВС). НПВС — это большая группа препаратов, изготавливаемых в различных лекарственных формах. Обладают выраженной эффективностью в отношении болей различного происхождения, снимают воспалительные процессы.

Назначение

Форма выпуска – саше 2-х видов. Одни – для наружного применения, другие для приготовления раствора для питья. В первых находится вещество, напоминающее нечто среднее между кремом и гелем, я им пропитывал турундочки и вводил эти свечи в задний проход. Уже на следующее утро затянулись и перестали кровить трещины, сдулись узлы, ушло жжение.

Самое раннее, на сегодняшний день, письменное упоминание было обнаружено в древнеегипетском папирусе и датируется 1700 годом до нашей эры; там же Мазь от наружного геморроя – идеальный вариант местного средства. Свечи от наружного геморроя помогают мало, а вот мазевые средства быстро и глубоко. вынашивания ребёнка (для женщин в положении столь насыщенный состав не подходит). Геморрой вызывает дискомфортные ощущения и боль. Какие препараты устраняют геморроидальные узлы и не допускают. 8 лучших средств от геморроя. Геморрой – это заболевания сосудов прямой кишки. Болезнь часто встречается у беременных женщин, людей с малоподвижным образом жизни, имеющих. Проктологические проблемы прямой кишки частый спутник слабой половины человечества. Почему возникает наружный геморрой у женщин и чем лечить воспаление узлов? мазь при геморроидальных узлах наружного типа может иметь ранозаживляющее действие. длительность лечения примерно 5-8 дней. Средство от наружного геморроя для женщин. Нередко у женщины в период вынашивания малыша или после родов диагностируется воспалительный процесс в венах. Мази для лечения наружного геморроя: обзор 10 лучших препаратов. Мазь от наружного геморроя – это отличный. Гомеопатические средства также имеют место в борьбе с геморроем. Для женщин во время беременности гомеопатия является самым безопасным методом лечения. Предназначена мазь для лечения наружного геморроя, прямокишечных геморроидальных узлов. Средство от наружного геморроя наносят на предварительно очищенные кожные покровы аноректальной области 2-3 раза в день. После снижения выраженности симптоматики количество. Наружный геморрой или внешний геморрой – это появление геморроидальных узлов в кавернозных сосудистых сплетениях, которые расположены под кожей снаружи и вокруг анального кольца. Эту форму нельзя отождествлять с выпавшими внутренними узлами. Особое отличие наружного геморроя – редкое. Народные средства. Для лечения начальной стадии наружного геморроя можно попробовать пить настой из лекарственных трав. Наружный геморрой у женщин опасен тромбозом вен и развитием раком прямой кишки. Затягивание с походом в больницу может привести к хроническому течению и борьбой. Эффективное лекарство от геморроя для женщин и мужчин на основе облепихового масла, сульфаэтидола и бензокаина, которые. Средства на мягкой основе применяются для лечения наружного, реже – внутреннего геморроя. Мазь наносят на геморроидальные узлы специальным аппликатором,. Что такое наружный геморрой у женщин? Геморрой – воспалительное заболевание, при котором происходит расширение вен геморроидального сплетения. Проще говоря, при геморрое в области промежности образуются шишки различного размера. Как утверждают специалисты, женщины.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Чем мазать геморрой народные средства. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Чем мазать геморрой народные средства. Проктозолин купить в Барнауле. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Официальный сайт Чем мазать геморрой народные средства

Купить-Чем мазать геморрой народные средства можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения

Подробная инструкция по применению комплекса описывается в аннотации. Используется он по следующей схеме. Крем наносится на анальное отверстие 1–2 раза в сутки в зависимости от выраженности симптомов. Перед его применением в обязательном порядке осуществляются гигиенические процедуры. Порошок пьют 1 раз в день. Для этого содержимое одного саше разводят в стакане воды. Полученный напиток выпивают сразу после приготовления. Курс лечения составляет 30 дней. Лечение геморроя при ГВ. Светлана Все записи пользователя в сообществе. Гепотромбин г, натальсид, облепиховые и глицериновые свечи все можно при ГВ и после туалета только подмываться, потом льдинку ромашки настоя замороженного приложить можно, а так это на всю жизнь((((. Нравится. Ответить. Однако избавиться от них лечение геморроя при грудном вскармливании не так-то просто, поскольку лечение геморроя. Препараты, применяемые в этот период должны быть эффективными, чтобы облегчить симптоматику, и одновременно. Какие новые средства лечения геморроя предлагают сегодня медики пациентам?. Можно принимать лекарство даже при грудном вскармливании. Уже к четвертому дню приема этого препарата боль у большинства пациентов значительно снижается. По сравнению с другими гормональными. список лекарств которыми можно лечить геморрой при гв. Беременность и лактация: Препарат Релиф Адванс применяют при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям и только под медицинским контролем. Гепатромбин Г (мазь туба 20,0), свечи Состав и форма. Разрешённые при грудном вскармливании противогеморроидальные препараты. Лечение геморроя при кормлении ребёнка. Лечить геморрой внутренний при ГВ следует по определённой схеме: свечи вводят дважды в ректум в течение 10 дней. Перед лечебной процедурой нужно очистить прямую кишку. Чем и как можно лечить геморрой после родов. Столкнулась с такой проблемой, ребенок еще очень маленький не могу вырваться к врачу, чем можно лечить при грудной вскармливании. Геморрой после родов – Какие свечи от геморроя можно применять кормящим грудью?. Ну это уже детали.Вообще после родов геморой не редкость и проходит он сам,т.е. лечения специального не требует. Лечение геморроя при грудном вскармливании включает в себя использование народных средств. Рекомендуемые препараты. Следует учитывать, что, как и во время беременности, при лактации любые лекарственные средства и рецепты народной медицины можно использовать только после их одобрения. Быстро избавиться от дискомфорта, связанного с геморроем, поможет Проктозолин. Препарат выпускают в форме крема и порошка, при сочетании которых обеспечивается всестороннее воздействие на проблему. Натуральный биокомплекс убирает неприятную симптоматику и устраняет непосредственно причину заболевания. Как отнеслись к новинке проктологи, и каких результатов ожидать после лечения, читайте далее.

Препарат изготовлен из натуральных компонентов. Его безопасность подтверждена соответствующими сертификатами, а формула запатентована. Комплекс не вызывает побочных явлений, при этом подходит для лечения геморроя, как хронической, так и острой формы.

Препарат Proctosolin от геморроя за время проведения клинических испытаний доказал свою высокую эффективность. Он безопасен и не вызывает побочных эффектов. Единственным противопоказанием к применению может быть наличие у пациента индивидуальной непереносимости к любому из компонентов состава.

В остальном препарат показал, что работает эффективно. Концентрат покупала из расчета 1 пакет на 30 дней, пила ежедневно по утрам. Но не до завтрака, а через 20-30 минут после него. Растворять концентрат можно в половине стакана воды, жидкость получается мутноватая, порошок лучше растворяется в теплой воде. На вкус – нейтральный, никакого негатива со стороны ЖКТ нет.

Рекомендации по химическому, фармакологическому и терапевтическому использованию

Реферат

В этом обзоре представлены подробности о трех небольших молекулах, которые недавно были одобрены FDA для лечения тромбоцитопении. Новые методы лечения включают лусутромбопаг, аватромбопаг и фостаматиниб. Первые два препарата являются агонистами перорально активных рецепторов тромбопоэтина (TPO-R), которые одобрены FDA для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, которым назначена процедура.Фостаматиниб является активным при пероральном приеме пролекарством, которое после активации становится ингибитором тирозинкиназы селезенки (SYK). Фостаматиниб в настоящее время используется для лечения хронической и резистентной иммунной тромбоцитопении у пациентов, у которых был недостаточный ответ на предыдущее лечение. Подробно описаны химическая структура, доступные лекарственные формы, рекомендуемые дозировки, фармакокинетика, результаты исследований токсичности на животных, наиболее частые побочные эффекты, значимые результаты соответствующих клинических испытаний и их использование в конкретных группах пациентов.Описано также сравнительное резюме различных аспектов пяти доступных в настоящее время терапий, направленных на TPO-R или SYK, для лечения тромбоцитопении.

Ключевые слова: лусутромбопаг, аватромбопаг, фостаматиниб

1. Введение

Тромбоцитопения – это патологическое состояние, при котором количество тромбоцитов падает ниже нормы. Нормальное количество тромбоцитов у взрослых находится в диапазоне 150–450 × 10 ³ тромбоцитов / мкл крови.Тромбоциты, также известные как тромбоциты, представляют собой маленькие кровяные тельца, которые вырабатываются костным мозгом вместе с красными и лейкоцитами и имеют продолжительность жизни 8–10 дней. Тромбоциты необходимы для гемостаза – механизма, с помощью которого происходит физиологическое свертывание крови для остановки кровотечения в месте повреждения кровеносного сосуда. В этом процессе тромбоциты активируются одним или несколькими факторами, включая тромбин, аденозиндифосфат, тромбоксан А2 или коллаген, и впоследствии прикрепляются и собираются в месте повреждения.Агрегированные тромбоциты вместе с фибрином и эритроцитами образуют сгусток крови. Следовательно, когда количество тромбоцитов падает ниже примерно 50 × 10 ³ клеток / мкл, кровь теряет способность адекватно свертываться, и кровотечение может возникать даже после незначительной травмы. Тем не менее, наиболее значительный риск кровотечения в основном возникает, когда количество тромбоцитов ниже 10–20 × 10 ³ тромбоцитов / мкл крови. На этих уровнях кровотечение может произойти без серьезных травм [1].

Проблемы с производством, распределением или разрушением тромбоцитов приводят к тромбоцитопении [1]. Фактически, многие факторы могут вызывать тромбоцитопению, и эти факторы могут передаваться по наследству или приобретаться. Снижение продукции может быть связано с миелосупрессией, вызванной лейкемией и раком, вызванной химиотерапией, апластической анемией, вирусными инфекциями, такими как вирусная инфекция иммунодефицита человека, вирусная инфекция гепатита С или вирусная инфекция Эпштейна-Барра, а также чрезмерное употребление алкоголя. Кроме того, тромбоциты могут захватываться растянутой селезенкой, как в случае цирроза печени, болезни Гоше и миелофиброза, что впоследствии снижает количество тромбоцитов в кровотоке.Большое количество переливаний эритроцитов также может снизить количество тромбоцитов. Разрушение тромбоцитов может быть связано с множеством причин, включая беременность и бактериемию [2,3]. Аутоиммунные заболевания также могут разрушать тромбоциты организма, что приводит к первичной или вторичной иммунной тромбоцитопении. При первичной иммунной тромбоцитопении иммунная дисрегуляция неизвестной этиологии приводит к образованию аутоантител или иммунных комплексов, которые увеличивают периферическое разрушение тромбоцитов за счет связывания с тромбоцитами и вызывают фагоцитоз тромбоцитов, сопровождающийся Т-клеточным и потенциально способствующим комплементом лизису. Производство новых тромбоцитов также блокируется, поскольку антитела связываются с мегакариоцитами в костном мозге и, следовательно, уменьшают количество мегакариоцитов и препятствуют их созреванию. Напротив, предшествующие состояния, такие как волчанка и ревматоидный артрит, которые являются аутоиммунными заболеваниями, могут привести к вторичной иммунной тромбоцитопении. Другие серьезные состояния, которые могут вызвать вторичную иммунную тромбоцитопению, включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и гемолитико-уремический синдром [1].Наконец, тромбоцитопения также может быть спровоцирована приемом лекарств, некоторые из которых вызывают иммунную реакцию, другие – неиммунную тромбоцитопению () [4,5].

Таблица 1

Лекарства, связанные с тромбоцитопенией.

Типы	Лекарства
Иммунная тромбоцитопения, вызванная лекарственными средствами	Абциксимаб, ацетаминофен, амиодарон, карбамазепин, цефтриаксон, даптомицин, эптифибатид, ирэмбутрофенбидол, фенимперосуперин Миртазапин, напроксен, оксалиплатин, пиперациллин, фенитоин, хинидин, ранитидин, рифампицин, симвастатин, сульфаниламиды, включая триметоприм-сульфаметоксазол, сурамин, тирофибан, ванкомицин
Дозозависимая кислота, доза-зависимая кислота

Лечение тромбоцитопении зависит от ее первопричины и степени тяжести. В легких случаях лечение может не потребоваться, однако в тяжелых случаях может потребоваться переливание крови или тромбоцитов. Тромбоцитопения часто проходит после лечения основной причины. Например, если тромбоцитопения была вызвана лекарством, большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема лекарства. При гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) прекращения приема гепарина недостаточно, и необходим другой антикоагулянт (фондапаринукс, аргатробан или бивалирудин) для предотвращения потенциального свертывания крови [6,7].В случае иммунной тромбоцитопении наиболее распространенные методы лечения включают кортикостероиды, которые снижают выработку антител против тромбоцитов и, следовательно, увеличивают количество тромбоцитов в течение 2–4 недель. Внутривенный гамма-глобулин также может использоваться для замедления скорости разрушения тромбоцитов. Хотя внутривенная терапия гамма-глобулином работает быстрее, чем стероиды, ее эффект обычно длится от нескольких дней до пары недель. Моноклональные антитела ритуксимаб или некоторые из недавно одобренных низкомолекулярных препаратов могут быть использованы, если первоначальное лечение не было адекватным.Спленэктомия рекомендуется пациентам, которым не помогает ни один из вышеперечисленных методов лечения иммунной тромбоцитопении [8,9].

Этот обзор будет сосредоточен на аспектах химического, фармакологического и терапевтического использования недавно одобренных низкомолекулярных препаратов для лечения тромбоцитопении, включая лусутромбопаг, аватромбопаг и фостаматиниб.

2. Разработка низкомолекулярных препаратов для лечения тромбоцитопении

2.1. Рецептор тромбопоэтина (TPO-R)

Тромбопоэтин (TPO) является эндогенным регулятором продукции тромбоцитов.ТПО продуцируется главным образом в печени, связывается и активирует специфический рецептор тромбопоэтина (ТПО-R) на мембране тромбоцитов, мегакариоцитов, гемангиобластов и гемопоэтических стволовых клеток [10,11]. Следовательно, рецептор важен для регуляции продукции тромбоцитов, а также для поддержания гемопоэтических стволовых клеток. Рецептор был впервые идентифицирован в 1992 году. Он содержит 635 аминокислот, которые организованы в три структурных домена: внеклеточный домен для связывания цитокинов, трансмембранный домен и цитоплазматический домен, который связывает сигнальные молекулы [10,11].Эндогенный лиганд TPO-R (тромбопоэтин) связывается с внеклеточным доменом частично преддимеризованного рецептора клеточной поверхности. Считается, что это связывание вызывает изменение равновесия мономер-димер и / или расположение димера рецептора и, таким образом, инициирует серию сигнальных событий в клетке-мишени. Важно отметить, что TPO-R не обладает внутренней киназной активностью, однако он использует семейство белков киназы Януса (JAK) для передачи сигнала от внеклеточного цитокина к ядру клетки-мишени.В частности, TYK2 и JAK2 связаны с цитоплазматическим доменом TPO-R и активируются путем фосфорилирования при передаче сигнала. Впоследствии активированные JAK фосфорилируют рецептор и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) 1, 3 и 5, а также активируют пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K) [12]. Исследования показывают, что недостаток функционального ТПО-Р у человека приводит к врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении – редкому состоянию, при котором у младенцев развивается дефицит тромбоцитов и мегакариоцитов, что приводит к многолинейной недостаточности [13,14,15].

Открытие ТПО в качестве эндогенного лиганда для ТПО-R побудило научное сообщество найти способы использовать его в качестве стимулятора продукции тромбоцитов. Агонисты TPO-R поколения 1 ^st , использованные в клинических испытаниях, представляли собой рекомбинантный человеческий TPO и пептид, производный от TPO [16,17,18,19]. Эти две формы увеличивали тромбопоэз как у здоровых, так и у пациентов с тромбоцитопенией. Тем не менее, два испытания были прекращены, а разработка двух препаратов была остановлена, потому что у некоторых здоровых субъектов развилась тромбоцитопения из-за образования антител, которые перекрестно реагировали с эндогенным ТПО.Таким образом, разработка тромбопоэтических агентов поколения 2 ^и была сосредоточена на минимизации структурного сходства с ТПО. Агонисты TPO-R поколения 2 ^и подразделяются на три типа, включая (1) пептидные миметики TPO; (2) непептидные миметики ТПО; и (3) антитела к TPO-R. Ранее FDA одобрило два агониста рецепторов: ромиплостим ( 1 ) и элтромбопаг ( 2 ) () [16,17,18,19]. С одной стороны, ромиплостим представляет собой пептид из 14 аминокислот, не имеющий гомологии с ТПО, но с высоким сродством к ТПО-R [20,21,22,23].С другой стороны, элтромбопаг представляет собой небольшую аллостерическую молекулу, которая нацелена на внеклеточный домен TPO-R и вызывает конформационные изменения в трансмембранных и внутриклеточных доменах рецепторов, позволяя физиологическую активацию через димеризацию рецепторов [24,25,26,27]. Ромиплостим и элтромбопаг одобрены для лечения хронической иммунной тромбоцитопении и тромбоцитопении при заболеваниях печени. В 2018 году были одобрены еще два низкомолекулярных агониста TPO-R. Лусутромбопаг и аватромбопаг представляют собой пероральные биодоступные препараты, которые взаимодействуют с трансмембранной частью TPO-R на мегакариоцитах и, следовательно, стимулируют пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышенной продукции тромбоцитов. Химические, фармакологические и терапевтические аспекты использования лусутромбопага и аватромбопага описаны в разделе новых разрешений ниже.

Структурные представления ромиплостима ( 1 ) и элтромбопага ( 2 ). Представление ромиплостима показывает домен связывания TPO-R на С-конце и домен Fc на N-конце. Глициновые мостики связывают эти два домена. Также показаны меж- и внутри-дисульфидные связи. Структура элтромбопага показывает домен бифенилкарбоновой кислоты «правый домен» и диметилфенильный домен «левый домен», оба из которых связаны вместе дигидропиразол-4-илиден-гидразинным мостиком.

2.2. Тирозинкиназа селезенки (SYK)

Тирозинкиназа селезенки (SYK) представляет собой цитозольную протеинтирозинкиназу, которая была открыта в 1990 году [28]. Ген SYK человека кодирует полипептид из 635 аминокислот с расчетной молекулярной массой 72000 Да. Киназа человека экспрессируется в первую очередь в гемопоэтических клетках, включая В-клетки, моноциты, макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки. SYK влияет на клеточную пролиферацию, дифференцировку, выживаемость и иммунную регуляцию посредством передачи сигналов Fc-рецептора IgG.Он также связан с передачей сигналов рецептора В-клеток и выработкой аутоантител [29,30]. Таким образом, ингибиторы SYK разрабатываются для лечения аллергических расстройств, а также опосредованных антителами аутоиммунных заболеваний, таких как аллергический ринит, ревматоидный артрит, астма, рак, диабет I типа и иммунная тромбоцитопения. В 2018 году низкомолекулярный ингибитор SYK, известный как фостаматиниб, был одобрен для лечения иммунной тромбоцитопении. Фостаматиниб – это пролекарство, которое подвергается биоактивации с образованием R406, мощного ингибитора SYK.R406 ингибирует сигнальную трансдукцию Fc-активирующих рецепторов и B-клеточного рецептора и снижает опосредованное антителами разрушение тромбоцитов. Химические, фармакологические и терапевтические аспекты использования недавно утвержденного пролекарства ингибитора SYK, фостаматиниба, описаны в разделе новых разрешений ниже.

3. Новые допуски

3.1. Лусутромбопаг

Лусутромбопаг ( 3 ) (Mulpleta ^® , S-888711) () представляет собой непептидную небольшую молекулу с эмпирической формулой C ₂₉ H ₃₂ Cl ₂ N ₂ O ₅ S и молекулярная масса 591.54. Химически это (E) -3- [2,6-дихлор-4 – [[4- [3 – [(1S) -1-гексоксиэтил] -2-метоксифенил] -1,3-тиазол-2] ». -ил] карбамоил] фенил] -2-метилпроп-2-еновая кислота [31]. Особенности строения лусутромбопага описаны в.

Структурное представление лусутромбопага ( 3 ). Представлены также две предполагаемые структуры двух метаболитов Метаболит-1 и Метаболит-2, которые являются результатом O-глюкуронирования карбоновой кислоты (метаболизм фазы II) или окислительного O-деалкилирования боковой цепи (метаболизм фазы I), соответственно.Нет сообщений о фармакологической активности метаболитов.

Таблица 2

Свойства новых препаратов.

LogPag −8,805

акцептор

Прогнозируемые свойства	Лусутромбопаг (3)	Аватромбопаг (4)	Фостаматиниб (5)
LogP *	8.08	7.09	3,24	−8,347	−5,03
pKa *	3.778	4,501 и 8,127	1,46 и 2,71
Площадь полярной поверхности *	97,22	100,84	185,13
Рефракционная способность *	158,17	170,04	136,52	170,04	136,52	6	8	13
Донор H-Bond	2	2	4
Вращающиеся связки	13	7	10
Количество колец	3	6	4

Первоначально пролиферативная активность лусутромбопага и его эффективность для индукции образования мегакариоцитарных колоний через ТПО-R человека оценивалась в культивированных человеческих c-Mpl-экспрессирующих Ba / F3 (Ba / F3 -hMpl) и клетки CD34 ⁺ , полученные из костного мозга человека, соответственно. Лусутромбопаг приводил к значительному увеличению количества клеток Ba / F3-hMpl аналогично ТПО и стимулировал колониеобразующие единицы – мегакариоциты и полиплоидные мегакариоциты в клетках CD34 ⁺ человека. В модели генетически модифицированных мышей (TPOR-Ki / Shi) лусутромбопаг значительно и дозозависимо увеличивал количество циркулирующих тромбоцитов в течение 21-дневного периода повторного перорального введения. На 22-й день гистопатологическое исследование мышей TPOR-Ki / Shi также показало значительное увеличение мегакариоцитов в костном мозге [32].

Лусутромбопаг был одобрен FDA в июле 2018 года для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, которым назначена процедура. Он был разработан Shionogi и ранее был одобрен в Японии в сентябре 2015 года для улучшения тромбоцитопении, связанной с хроническим заболеванием печени, у пациентов, которым назначены плановые инвазивные процедуры [33]. Рекомендуемая доза лусутромбопага составляет 3 мг один раз в сутки в течение 7 дней независимо от приема пищи. Дозирование следует начинать за 8–14 дней до запланированной процедуры, а пациенты должны пройти процедуру через 2–8 дней после последней дозы [34,35,36].Увеличение количества тромбоцитов коррелирует с AUC в диапазоне доз 0,25–4 мг лусутромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени. При рекомендуемой дозировке (3 мг / день в течение 7 дней) среднее максимальное количество тромбоцитов у пациентов без переливания тромбоцитов составляет 86,9 × 10 ³ / мкл, а среднее время достижения максимального количества тромбоцитов составляет 12 дней (диапазон: От 5 до 35 дней) [33,34].

Препарат широко связывается с белками плазмы (> 99,9%), и поэтому не ожидается, что гемодиализ приведет к увеличению его выведения.Период полувыведения лусутромбопага составляет ~ 27 часов. Кроме того, он в значительной степени метаболизируется ферментами CYP4, включая CYP4A11 [33,34]. Выведение с калом происходит в 83% принятой дозы, 16% – в неизмененном виде. Выведение с мочой составляет ~ 1%. Основным метаболическим путем лусутромбопага является ω- и β-окисление и глюкуронизация (). Уровень отмеченных эффектов двух систем, почек и печени, на фармакокинетический профиль лусутромбопага позволяет предположить, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и / или печени корректировка не требуется.По данным in vitro, лусутромбопаг является субстратом белка устойчивости к раку груди (BCRP) и P-гликопротеина / ABCB1. Лусутромбопаг не индуцирует и не ингибирует активность цитохрома CYP450 3A в терапевтических дозах [33,34].

Примечательно, что различия в возрасте, расе и / или этнической принадлежности, по-видимому, не приводят к клинически значимым различиям в фармакокинетических аспектах лусутромбопага. Более того, хотя воздействие лусутромбопага имеет тенденцию уменьшаться с увеличением массы тела, это снижение не считается клинически значимым.Более того, популяционный фармакокинетический анализ не обнаружил клинически значимого влияния легкой и умеренной почечной дисфункции на фармакокинетику лусутромбопага. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Аналогичным образом, не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических аспектов лусутромбопага в случае нарушения функции печени от легкой до умеренной. Тем не менее, наблюдаемые средние значения C _max и AUC снизились на 20–30% у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с пациентами с легким и умеренным заболеванием печени [37].

Наиболее частым побочным эффектом лусутромбопага является головная боль с частотой 5%. Лусутромбопаг также связан с ограниченным риском тромботических и тромбоэмболических осложнений, причем тромбоз воротной вены является наиболее частым (1%; 2 случая из 171 участника в 3 клинических испытаниях) [33,34]. Интересно, что подробные токсикологические исследования были проведены на мышах и крысах и не выявили канцерогенности для мышей при пероральных дозах до 20 мг / кг / день у самцов и самок или крысах при пероральных дозах до 20 мг / кг / день у самцов и 2 человек. мг / кг / день у женщин [33,34].Лусутромбопаг не является генотоксичным на основании анализа обратной бактериальной мутации (AMES) in vitro и анализа микроядер in vivo с клетками костного мозга мыши. Точно так же лусутромбопаг не влияет на фертильность у самцов и самок крыс в пероральных дозах до 100 мг / кг / день, как это было продемонстрировано в тесте на фертильность и раннее эмбриональное развитие [33,34]. Также важно отметить, что лусутромбопаг не удлиняет интервал QT до клинически значимой степени при использовании дозы 24 мг, что предполагает отсутствие значительной сердечной токсичности при дозах выше терапевтических [33,34].

Клиническая эффективность лусутромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени, которым назначена процедура, была изучена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (L-PLUS 1 ( n = 97) [38]. ] и L-PLUS 2 ( n = 215; {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT02389621”, “term_id”: “NCT02389621”}} NCT02389621) [39 ]). В двух испытаниях респондеры определялись как пациенты с количеством тромбоцитов ≥50 × 10 ³ / мкл с увеличением ≥20 × 10 ³ / мкл по сравнению с исходным уровнем.В частности, в L-PLUS 1 основным результатом эффективности был процент пациентов, которым не потребовалось переливание тромбоцитов до первичной инвазивной процедуры. В L-PLUS 2 основным показателем эффективности был процент пациентов, которым не потребовалось переливание тромбоцитов перед первичной инвазивной процедурой и не требовалась спасательная терапия от кровотечения с момента рандомизации до 7 дней после первичной инвазивной процедуры. В L-PLUS 1 доля участников, которые достигли основного результата по эффективности, составила 78% (против 13% в группе плацебо; p <0.0001). Около 76% ответили на терапию во время исследования по сравнению с 6% в группе плацебо ( p <0,0001). В L-PLUS 2 доля участников, достигших основного результата по эффективности, составляла 65% (против 29% в группе плацебо; p <0,0001). Около 65% ответили на терапию во время исследования по сравнению с 13% в группе плацебо ( p <0,0001) [38,39].

В другом исследовании восемь пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и количеством тромбоцитов <50 × 10 ³ / мкл перед первоначальной и повторной радиочастотной аблацией во время рецидива перорально получали лусутромбопаг (3 мг / день в течение 7 дней). .Результаты показали, что количество тромбоцитов увеличилось до 103,1 ± 22. 8 × 10 ³ / мкл и до 110,7 ± 17,8 × 10 ³ / мкл через 14 дней после первой обработки и 14 дней после повторного использования, соответственно. Ни одному из пациентов не потребовалось переливание тромбоцитов, и у них не развились серьезные побочные эффекты в виде тромбоза, кровотечения, лихорадки или сыпи [40]. Аналогичным образом, в Японии был зарегистрирован успешный случай избежания переливания тромбоцитов с повторным введением лусутромбопага перед радиочастотной аблацией у пациента с диагнозом гепатит С, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [41]. В другом случае был сделан вывод о том, что повторное введение лусутромбопага (3 мг / день в течение 7 дней) является эффективной стратегией для пациентов с тромбоцитопенией, позволяющей избежать переливания тромбоцитов пациентам с хроническим заболеванием печени, которые подвергаются двум или более запланированным инвазивным процедурам, включая лечение инвазивной гепатоцеллюлярной карциномы [42] .

Кроме того, зарегистрированный случай пациента с компенсированным циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, показал, что лусутромбопаг не только способствует пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников костного мозга в мегакариоциты и, следовательно, увеличивает количество тромбоцитов, но также способствует пролиферации и дифференцировка гемопоэтических предшественников с последующим увеличением количества лейкоцитов и эритроцитов в крови [43].В другом сообщении лусутромбопаг, по-видимому, успешно использовался для лечения тромбоцитопении у одного пациента, которая связана с циррозом, связанным с вирусом гепатита С и употреблением алкоголя, перед частичной эмболизацией селезенки. Тем не менее, у другого пациента развилось диссеминированное внутрисосудистое свертывание [44]. Более того, эффективность лусутромбопага для лечения тромбоцитопении у пациентов с циррозом и низким количеством тромбоцитов перед инвазивными процедурами была оценена у 25 пациентов. У всех пациентов количество тромбоцитов значительно увеличилось с 41 ± 11 × 10 ³ / мкл до 82 ± 26 × 10 ³ / мкл ( p <0.01). Только 16% пациентов потребовалось переливание тромбоцитов до инвазивных процедур по сравнению с 43–66% пациентов с циррозом без лусутромбопага (16% против 54%, p = 0,001). Интересно, что геморрагических осложнений не наблюдалось. Тромбоз воротного канала произошел у одного пациента, у которого в анамнезе был тромбоз и который эффективно лечился тромболизисом. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что стандартный режим лусутромбопага (3 мг / день в течение 7 дней) является безопасным и эффективным лекарством от тромбоцитопении у пациентов с циррозом и может уменьшить потребность в частых переливаниях тромбоцитов [45]. В соответствии с этим в другом отчете о клиническом случае было указано, что лусутромбопаг является эффективным предварительным лечением для биопсии печени после трансплантации печени у педиатрического пациента, и предполагалось, что необходимы дополнительные исследования для расширения его клинических показаний [46].

Для документирования эффектов лусутромбопага помимо количества тромбоцитов, в четырех местах в Японии было проведено ретроспективное многоцентровое исследование, в котором 50 пациентов с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени оценивались на предмет общих изменений после лечения стандартным режимом лусутромбопага i.е., 3 мг / сут в течение 7 дней. Исходя из приведенного определения ответа, количество ответивших и не ответивших составило 40 пациентов (80%) и 10 пациентов (20%), соответственно. Объем селезенки ( p <0,001) и масса тела ( p = 0,044) были ниже у респондентов, чем у не ответивших. Уровень гемоглобина ( p = 0,026) и количество лейкоцитов ( p = 0,02) были выше в группе респондеров по сравнению с группой не отвечающих [47].

3.2. Аватромбопаг

Аватромбопаг ( 4 ) (Doptelet ^® , AKR-501 (YM477)) () является еще одним непептидным агонистом малых молекул TPO-R. Он имеет полициклическую химическую структуру с эмпирической формулой C ₂₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₆ O ₃ S ₂ и молекулярной массой 649,65. Подобно лусутромбопагу, он имеет концевую карбоксильную группу и центральный домен замещенного 1,3-тиазол-2-илкарбамоиларильного фрагмента.Его химическое название – 1- [3-хлор-5 – [[4- (4-хлоротиофен-2-ил) -5- (4-циклогексилпиперазин-1-ил) -1,3-тиазол-2-ил] карбамоил »). ] пиридин-2-ил] пиперидин-4-карбоновая кислота [48]. Конструктивные особенности аватромбопага обобщены в.

Структурное представление аватромбопага ( 4 ), который имеет полициклическую химическую структуру с концевой карбоксильной группой и центральным доменом замещенного 1,3-тиазол-2-илкарбамоиларильного фрагмента. Представлен также сообщенный метаболизм CYP450-фазы I, который приводит к образованию 4-гидроксилированного метаболита (ов).Нет сообщений о фармакологической активности метаболитов.

Avatrombopag был разработан AkaRx (головная организация – Dova Pharmaceuticals) и одобрен FDA в мае 2018 года. Он показан для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, которым назначена процедура [49,50, 51,52]. Сообщалось, что на ранней стадии разработки аватромбопаг специфически воздействовал на ТПО-R и стимулировал мегакариоцитопоэз аналогично рекомбинантному человеческому ТПО.Аватромбопаг проявлял эффективность только у шимпанзе и людей с высокой видовой специфичностью. Ежедневное пероральное введение аватромбопага дозозависимо увеличивало количество человеческих тромбоцитов в модели мышей, пересаженных клетками печени плода человека CD34 ⁺ , со значительным увеличением, достигаемым при дозах ≥1 мг / кг [48]. Кроме того, аватромбопаг не ингибировал связывание ТПО со своим рецептором. Этот результат показал, что аватромбопаг и ТПО могут одновременно действовать на рецептор и проявлять аддитивный эффект на мегакариоцитопоэз [53].В отличие от ТПО, который снижает порог активации тромбоцитов, аватромбопаг не увеличивал количество циркулирующих активированных тромбоцитов, измеряемых с помощью P-селектина на поверхности тромбоцитов и активированного гликопротеина 2b / 3a, или реактивности тромбоцитов на низкие или высокие концентрации активирующих рецептор тромбина. пептид и АДФ в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах пациентов с хроническим заболеванием печени и тромбоцитопенией [54].

Учитывая его высокую липофильность, аватромбопаг готовят в виде малеатной соли в соотношении 1: 1 для повышения его растворимости в воде [55].Препарат выпускается в виде таблеток с немедленным высвобождением, содержащих 20 мг аватромбопага. Рекомендуемая суточная доза аватромбопага основана на количестве тромбоцитов пациента до запланированной процедуры с продолжительностью лечения 5 дней. Препарат следует принимать внутрь 1 раз в сутки (по 2 или 3 таблетки) в течение 5 дней подряд во время еды. Дозирование следует начинать за 10–13 дней до запланированной процедуры, а пациенты должны пройти запланированную процедуру через 5–8 дней после последней дозы [49,50]. Препарат широко связывается с белками плазмы (> 96%).Количество тромбоцитов увеличивается в течение 3-5 дней, причем пик увеличения количества тромбоцитов наблюдается через 10-13 дней. Количество тромбоцитов неуклонно снижается в течение 7 дней после процедуры, а количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню примерно через 35 дней. Период полувыведения препарата составляет ~ 19 ч. Наиболее частые побочные эффекты ≥3% – это гипертермия, тошнота, усталость, боль в животе, головная боль и периферические отеки [52,55,56,57]. Подобно лекарствам с таким же механизмом действия, аватромбопаг связан с небольшим риском тромботических и тромбоэмболических осложнений, в частности тромбоза воротной вены (1 случай из 430 участников клинических испытаний ADAPT-1 ({“тип”: “клиническое испытание) “,” attrs “: {” text “:” NCT01972529 “,” term_id “:” NCT01972529 “}} NCT01972529) и ADAPT-2 ({” type “:” клиническое испытание “,” attrs “: {” text ” : “NCT01976104”, “term_id”: “NCT01976104”}} NCT01976104)) [58].

Аватромбопаг является субстратом CYP2C9 и CYP3A, которые метаболизируют лекарство до соответствующих 4-гидроксилированных продуктов, причем первый фермент играет более доминирующую роль () [52,55,56,57]. Учитывая этот метаболический профиль, сообщалось о лекарственном взаимодействии между аватромбопагом и рифампицином, энзалутамидом, флуконазолом и мифепристоном. В фармакокинетическом исследовании 16 здоровых добровольцев рифампицин (600 мг ежедневно в дни с 1 по 16) снижал AUC и период полувыведения аватромбопага (разовая доза 20 мг в день 7) на 43% и 52% соответственно.Возврат к исходному количеству тромбоцитов происходил через 7 дней после введения аватромбопага в сочетании с рифампицином, в то время как возвращение к исходному количеству тромбоцитов не происходило до 28 дней после введения аватромбопага, когда он вводился отдельно. Тем не менее, максимальное количество тромбоцитов не изменилось при совместном введении рифампицина [52,55,56,57]. Предполагается, что механизм этого взаимодействия связан с опосредованной рифампицином индукцией CYP2C9 и CYP3A4. Энзалутамид также является двойным индуктором CYP2C9 и CYP3A4 и, как ожидается, снизит воздействие аватромбопага на пациентов в аналогичной степени.Аналогичным образом, в фармакокинетическом исследовании 16 здоровых добровольцев флуконазол (400 мг ежедневно в дни с 1 по 16) увеличивал AUC и максимальную концентрацию аватромбопага в сыворотке (разовая доза 20 мг в день 7) в 2,16 раза и 1,17 раза. фолд соответственно. Фармакодинамические эффекты аватромбопага; средний профиль количества тромбоцитов с течением времени и изменение максимального количества тромбоцитов значительно увеличились в присутствии флуконазола. Считается, что механизм этого взаимодействия связан с опосредованным флуконазолом ингибированием CYP2C9 и CYP3A4.Аналогичным образом мифепристон, который также является двойным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4, увеличивал воздействие аватромбопага на пациентов в аналогичной степени [52,55,56,57]. Важно отметить, что возраст (18–84 года), масса тела, пол, раса, печеночная дисфункция или легкая или умеренная дисфункция почек, по-видимому, не проявляют клинически значимого воздействия на фармакокинетические аспекты аватромбопага. Однако влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетику аватромбопага неизвестно [52,55,56,57].

В обширных исследованиях канцерогенности аватромбопаг вводился перорально в трех дозах (20, 60 и 160 мг / кг / день) мышам и трех дозах (20, 50 и 160 мг / кг / день) крысам.Аватромбопаг вызывал статистически значимое увеличение карциноидов желудка в дозе 160 мг / кг у самок крыс. Считалось, что карциноиды у грызунов связаны с длительной гипергастринемией, которая, как утверждается, имеет низкий риск или актуальна для людей. Тем не менее аватромбопаг не является мутагенным и не влияет на фертильность или раннее эмбриональное развитие у самцов крыс или самок крыс, что было продемонстрировано в ходе тестов in vitro и in vivo после воздействия высоких доз [49]. Кроме того, аватромбопаг (40 мг и 60 мг) не удлиняет интервал QT до клинически значимой степени, что свидетельствует об отсутствии значительной сердечной токсичности при дозах выше терапевтических.

Клиническая эффективность аватромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени, которым назначена процедура, была установлена ​​в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ADAPT-1 ( n = 231) и ADAPT-2 ( n = 204)) [50,58]. В каждом исследовании и на основе количества тромбоцитов пациенты были отнесены к когорте с низким исходным уровнем тромбоцитов (40 × 10 ³ тромбоцитов / мкл), которые лечились 60 мг препарата или плацебо один раз в день в течение 5 дней, или Когорта с высоким исходным уровнем тромбоцитов (от ≥40 до ≥50 × 10 ³ тромбоцитов / мкл), которая получала 40 мг препарата или плацебо один раз в день в течение 5 дней.Основным результатом эффективности был процент пациентов, которым не потребовалось переливание тромбоцитов или какие-либо процедуры по спасению от кровотечения с момента рандомизации и до 7 дней после выборной процедуры. Дополнительными вторичными результатами эффективности были процент пациентов, у которых количество тромбоцитов было ≥50 × 10 ³ тромбоцитов / мкл в день процедуры, а также изменение количества тромбоцитов от исходного уровня до дня процедуры [50,58 ].

В ADAPT-1 около 66% в когорте с низким исходным количеством тромбоцитов ответили на терапию во время исследования по сравнению с23% в группе плацебо ( p <0,0001). Аналогичным образом, в группе ADAPT-2 примерно 69% в когорте с низким исходным подсчетом тромбоцитов ответили на терапию во время исследования по сравнению с 35% в группе плацебо ( p <0,0001) [50,58]. В ADAPT-1 около 88% в когорте с высоким исходным количеством тромбоцитов ответили на терапию во время исследования по сравнению с 38% в группе плацебо ( p <0,0001). Аналогичным образом, в группе ADAPT-2 около 88% в когорте с высоким исходным уровнем тромбоцитов ответили на терапию во время исследования по сравнению с33% в группе плацебо ( p <0,0001) [50,58]. Кроме того, два испытания продемонстрировали более высокий процент участников, у которых количество тромбоцитов было ≥50 × 10 ³ тромбоцитов / мкл в день процедуры в группах аватромбопага по сравнению с группами плацебо для двух когорт. Более того, испытания показали большее среднее изменение количества тромбоцитов от исходного уровня к дню процедуры в двух группах аватромбопага для двух когорт. Измеренное увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в группах аватромбопага с течением времени, начиная с 4 дня.Это увеличение достигло пика на 10-13 день, снизилось через 7 дней после процедуры, а затем вернулось к почти исходному уровню к 35-му дню [50,58].

Наконец, учитывая два недавно утвержденных FDA агониста TPO-R; лусутромбопаг и аватромбопаг, эффективность и безопасность лечения у педиатрических пациентов до конца не установлены. Кроме того, различий в ответах молодых и пожилых пациентов не выявлено. В случае передозировки антидота нет, и пациенты должны лечиться от тромботических / тромбоэмболических осложнений, соблюдая стандарты лечения.Гемодиализ неэффективен при лечении передозировки из-за сильного связывания двух препаратов с белками плазмы [34,49]. Принимая во внимание результаты исследований на животных, пациенткам, планирующим беременность, следует сообщить, что использование лусутромбопага возможно, если выгода оправдывает потенциальный риск для плода [34]. Кроме того, следует избегать грудного вскармливания во время лечения лусутромбопагом и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы [34]. Аналогичным образом, аватромбопаг может также отрицательно повлиять на плод при введении беременным пациенткам, а грудное вскармливание не рекомендуется во время курса лечения и в течение как минимум 14 дней после последней дозы [49].

3.3. Фостаматиниб

Фостаматиниб ( 5 ) (Tavalisse ^® , R-788) () – третий непептидный низкомолекулярный препарат, который был одобрен FDA для лечения тромбоциопении в прошлом году. Он имеет эмпирическую формулу C ₂₃ H ₂₆ FN ₆ O ₉ P и молекулярную массу 580,15. Структурно фостаматиниб имеет центральный домен фторированного аминопиримидина, который замещен с одной стороны триметоксианилиновым фрагментом «левым доменом», а с другой стороны – диметилпиридооксазиноновым фрагментом «правым доменом».Последний является сайтом, на котором устанавливается метиленфосфатный пролекарственный фрагмент. Его химическое название [6 – [[5-фтор-2- (3,4,5-триметоксианилино) пиримидин-4-ил] амино] -2,2-диметил-3-оксопиридо [3,2-b] [ 1,4] оксазин-4-ил] метил дигидрофосфат. Препарат используется перорально в виде динатриевой соли гексагидрата для повышения его биодоступности при пероральном приеме [59,60]. Конкретные структурные особенности фостаматиниба суммированы выше.

Структурное представление фостаматиниба ( 5 ), который имеет центральный домен фторированного аминопиримидина, который замещен с одной стороны триметоксианилином, а с другой стороны – диметилпиридооксазиноном.Последний является сайтом, в котором установлена ​​часть пролекарства. Фостаматиниб метаболизируется в кишечнике щелочной фосфатазой до R406, который является активным метаболитом. R406 интенсивно метаболизируется, в первую очередь посредством окислительного O-деметилирования (метаболизм фазы I) и N- или O-глюкуронизации (метаболизм фазы II). Нет сообщений о фармакологической активности других метаболитов.

Фостаматиниб был одобрен FDA в апреле 2018 года для лечения хронической и резистентной иммунной тромбоцитопении у пациентов, у которых не было достаточного ответа на предыдущее лечение, включая кортикостероиды, иммуноглобулины, спленэктомию и / или агонист TPO-R [59, 60].Фостаматиниб представляет собой пролекарство, которое биохимически трансформируется в ЖКТ в активный метаболит R406 [61], который ингибирует активность SYK со значением IC ₅₀ , равным 41 нМ. Активный метаболит распознает карман связывания АТФ и, таким образом, конкурентно блокирует связывание АТФ со значением K _i , равным 30 нМ. Он в 5–100 раз более селективен к SYK по сравнению с панелью из> 90 других киназ. Функциональные исследования R406 in vitro показали, что он является специфическим ингибитором SYK-зависимой FccR-опосредованной передачи сигналов в тучных клетках, нейтрофилах и макрофагах человека [62,63].Он также блокирует опосредованную B-клеточными рецепторами активацию B-лимфоцитов. В моделях на мышах введение 25 или 40 мг / кг фостаматиниба предотвращало развитие тромбоцитопении у мышей, которым вводили антитело, нацеленное на интегрин aIIb, а также развитие анемии, опосредованной антителами к эритроцитам [64]. Другие ингибиторы SYK, включая энтосплетиниб и цердулатиниб, разрабатываются для лечения гематологических злокачественных новообразований и демонстрируют иную селективность по сравнению с фостаматинибом [29].

Фостаматиниб был разработан Rigel Pharmaceuticals и доступен в виде таблеток с пленочным покрытием по 100 или 150 мг. Препарат начинают перорально в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Если количество тромбоцитов не увеличивается по крайней мере до 50 × 10 ³ тромбоцитов / мкл через месяц, дозу увеличивают до 150 мг два раза в день [59,60]. Препарат можно принимать с пищей или без нее, и его следует прекратить после 12 недель лечения, если количество тромбоцитов не поднимается до уровня, достаточного для предотвращения кровотечения [59,60]. Наиболее частыми побочными реакциями с частотой ≥5%, чем плацебо, являются диарея (31%), гипертония (28%), тошнота (19%), головокружение (11%), респираторные инфекции (11%), гепатотоксичность (повышение уровня аспартатаминотрансферазы и т. аланинаминотрансфераза; 11%), сыпь (9%), боль в животе (6%), усталость (6%), боль в груди (6%) и нейтропения (6%) [65].

Как указано выше, фостаматиниб метаболизируется в кишечнике щелочной фосфатазой до R406, который является активным метаболитом. Пероральная биодоступность R406 составляет 55% [66].Среднее время до уровня тромбоцитов ≥50 × 10 ³ тромбоцитов / мкл составляет 15 дней. Объем распределения активного метаболита составляет 256 ± 92 л / кг с потенциалом связывания с белками 98%. Период полувыведения R406 составляет 15 ± 4,3 часа. R406 подвергается интенсивному метаболизму, в основном путем окисления (CYP3A4, фаза I) и глюкуронизации (UGT1A9; фаза II) (). Образующиеся метаболиты выводятся с калом (~ 80%) и мочой (~ 20%) [59,60,61]. Неожиданно была продемонстрирована значительная фармакологическая взаимосвязь между динамикой эффекта кровяного давления и изменениями концентрации активного метаболита в плазме.Важно отметить, что было продемонстрировано, что повышение артериального давления, вызванное введением фостаматиниба, можно эффективно контролировать путем отмены лекарственного средства или одновременного приема известных гипотензивных препаратов, включая каптоприл, атенолол и нифедипин. Фактически, контроль артериального давления может быть достигнут без ущерба для терапевтического эффекта фостаматиниба [67].

Помимо того, что фостаматиниб является субстратом для CYP3A4 и UGT1A9, он также ингибирует BCRP и P-гликопротеин / ABCB1. Этот фармакокинетический профиль приводит к нескольким лекарственным взаимодействиям.Одновременное применение фостаматиниба с сильным индуктором CYP3A4 снижает воздействие активного метаболита, и поэтому не рекомендуется. Индукторы CYP3A4 включают фенитоин, фосфенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, апалутамид, энзалутамид, митотан, люмакафтор и рифампицин. В фармакокинетическом исследовании с участием 15 здоровых добровольцев рифампицин (600 мг ежедневно в течение 8 дней), вводимый совместно с фостаматинибом (однократная доза 150 мг на 6 день), снижал AUC и максимальную концентрацию R406 в сыворотке на 75% и 59%. % соответственно [68].Кроме того, ингибиторы P-гликопротеина / ABCB1, такие как фостаматиниб, могут повышать концентрацию в сыворотке субстратов P-гликопротеина / ABCB1, включая бетриксабан, эдоксабан, дабигатран этексилат, доксорубицин, ранолазин, бозентан и колхицин среди других. Это связано с тем, что фостаматиниб может увеличивать системную абсорбцию и уменьшать выведение субстратов P-гликопротеина / ABCB1 почками и / или желчью. Ингибиторы Р-гликопротеина могут также увеличивать распределение субстратов Р-гликопротеина в определенных тканях или органах, где много Р-гликопротеина [60,69].Таким образом, фостаматиниб проявлял лекарственные взаимодействия при совместном применении с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол / левоноргестрел), розувастатином или симвастатином, при этом AUC статинов почти удваивалась. Фостаматиниб не продемонстрировал клинически значимого лекарственного взаимодействия с варфарином [70]. Аналогичным образом, не было обнаружено клинически значимого влияния фостаматиниба на фармакокинетику пиоглитазона и других субстратов CYP2C8 [71].

В двухлетних исследованиях канцерогенности фостаматиниб не был канцерогенным для мышей (пероральный желудочный зонд в дозах до 500/250 мг / кг / день) и канцерогенным действием для крыс (пероральный желудочный зонд в дозе 45 мг / кг / день).Ни фостаматиниб, ни R406 не были мутагенными в тесте AMES in vitro. Они не были кластогенными в анализе хромосомных аберраций лимфоцитов человека in vitro или в анализе микроядер костного мозга мышей in vivo [60]. В исследовании фертильности с пероральным приемом фостаматиниба на все показатели спаривания, количества и подвижности сперматозоидов и веса органов у самцов крыс не влияли дозы, превышающие 40 мг / кг / день. На все показатели спаривания и фертильности у самок крыс также не влияли дозы до 11 мг / кг / день, но при дозе 25 мг / кг / день наблюдалось небольшое снижение частоты наступления беременности [60].

В дозе около 300 мг препарат не удлиняет интервал QT до клинически значимой степени, что позволяет предположить отсутствие значительной сердечной токсичности при дозах выше терапевтических [60]. Анализ фармакокинетики населения показал, что воздействие препарата не зависит от пола, возраста, расы или этнической принадлежности [59,60]. Кроме того, фармакокинетика препарата не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью [72]. Как и в случае с новыми агонистами TPO-R, описанными выше, эффективность и безопасность фостаматиниба у педиатрических пациентов не установлены.В случае передозировки антидот отсутствует, и пациенты должны лечиться от тромботических / тромбоэмболических осложнений в соответствии со стандартами лечения [60]. Согласно исследованиям на животных, фостаматиниб может вызывать последствия для плода при использовании беременными пациентами. Таким образом, пациенткам следует рекомендовать использовать противозачаточные средства в период лечения и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы. Также следует избегать грудного вскармливания в период лечения фостаматинибом и в течение как минимум 30 дней после последней дозы [60].

Эффективность и безопасность фостаматиниба при лечении тромбоцитопении оценивались в двух плацебо-контролируемых исследованиях (FIT-1 ( n = 76; {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text “:” NCT02076399 “,” term_id “:” NCT02076399 “}} NCT02076399) и FIT-2 ( n = 74; {” type “:” клиническое испытание “,” attrs “: {” text “:” NCT02076412) “,” term_id “:” NCT02076412 “}} NCT02076412) [65]) и в открытом расширенном исследовании (FIT-3 ( n = 123; {” type “:” клиническое испытание “,” attrs “: {” текст “:” NCT 02077192 “,” term_id “:” NCT02077192 “}} NCT 02077192) [60].После приема 100 мг фостаматиниба или плацебо два раза в день эффективность фостаматиниба определялась на основании стабильного количества тромбоцитов не менее 50 × 10 ³ / мкл по крайней мере в 4 из 6 посещений между неделями 14. и 24. Учитывая количество тромбоцитов и переносимость, доза была увеличена до 150 мг два раза в день у 88% пациентов на 4-й неделе или позже. Пациенты, которые не достигли целевого количества тромбоцитов через 12 недель, и те, кто завершил 24-недельное двойное слепое исследование, были квалифицированы для участия в открытом расширенном исследовании (FIT-3).Устойчивый ответ в FIT-3 был проспективно определен как отсутствие двух посещений с интервалом не менее 4 недель с количеством тромбоцитов <50 × 10 ³ / мкл, без промежуточного посещения с количеством тромбоцитов не менее 50 × 10 ³ / мкл, в течение 12 недель после первоначального достижения желаемого количества тромбоцитов. В исследованиях FIT-1 и FIT-2 17% пациентов достигли стабильного ответа на фостаматиниб. В FIT-3 23% соответствовали определению устойчивого ответа. Среди пациентов, достигших устойчивого ответа в вышеупомянутых испытаниях, 18 пациентов поддерживали количество тромбоцитов не менее 50 × 10 ³ / мкл в течение 12 месяцев или дольше.

4. Выводы и будущие направления

С одной стороны, лусутромбопаг и аватромбопаг – это новые одобренные FDA непептидные агонисты TPO-R, которые очень эффективны в повышении количества тромбоцитов у пациентов с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени. По сравнению с другими агонистами они по-прежнему имеют минимальные побочные эффекты, не связаны с серьезными лекарственными взаимодействиями и не требуют корректировки при почечной и / или печеночной недостаточности (см. Дополнительную таблицу S1). Они также не связаны с клинически значимой гепатотоксичностью.С другой стороны, фостаматиниб представляет собой новый класс терапии с принципиально новым механизмом действия, который отличается от всех других доступных методов лечения. Его активная форма является ингибитором SYK, и это единственная в настоящее время одобренная терапия для лечения хронической иммунной тромбоцитопении, которая не отвечает на предыдущее лечение, включая иммуноглобулины, кортикостероиды, спленэктомию и / или агонист TPO-R. Кроме того, хорошо известно, что необходимость еженедельных инъекций ромиплостима, а также диетические ограничения, связанные с элтромбопагом, усложняют их использование.Фактически, элтромбопаг следует принимать натощак, без еды за 2 часа до и после приема препарата, а также без продуктов или добавок, содержащих кальций или железо, в течение 4 часов до и после приема препарата. Напротив, все недавно одобренные FDA препараты эффективны при пероральном приеме, и на их профиль абсорбции меньше влияет потребление пищи, при этом не ожидается никакого эффекта от добавок, содержащих поливалентные катионы [73].

Недавний системный обзор и метаанализ тринадцати рандомизированных контролируемых исследований с участием 1202 пациентов был проведен для установления клинически значимого ранжирования безопасности и эффективности лечения для взрослых, которые не ответили на лечение первой линии иммунной тромбоцитопении или у которых возник рецидив после ответа, требующего дальнейшего лечения [74].Отчет включал использование ромиплостима, аватромбопага, элтромбопага, фостаматиниба и ритуксимаба. В отчете сделан вывод, что для взрослых в возрасте ≥18 лет ромиплостим, по-видимому, является наиболее эффективным методом лечения с точки зрения общего ответа, заключающегося в достижении количества тромбоцитов ≥50 × 10 ³ / мкл в конце лечения без необходимости в спасательной терапии. , затем аватромбопаг, элтромбопаг, фостаматиниб и ритуксимаб. Более того, аватромбопаг давал более удовлетворительные результаты, чем ромиплостим, ритуксимаб и элтромбопаг, с точки зрения раннего ответа, заключающегося в достижении количества тромбоцитов ≥50 × 10 ³ / мкл на второй неделе после начала лечения [74].В другом сообщении сообщалось об относительной эффективности агонистов TPO-R аватромбопага, элтромбопага и ромиплостима у пациента с хронической иммунной тромбоцитопенией, вызванной системной красной волчанкой [75]. С одной стороны, ежедневная доза аватромбопага 20 мг позволяет достичь пикового количества тромбоцитов, которое в 3-5 раз выше, чем при ежедневных дозах 75 мг элтромбопага. С другой стороны, ромиплостим в максимальных дозах давал пиковое количество тромбоцитов, которое в 8–10 раз выше, чем достигнутое при максимальных дозах элтромбопага.Соответственно, этот отчет дополнительно поддерживает предыдущий отчет, связанный с относительной эффективностью различных агонистов TPO-R.

В другом недавнем метааналитическом исследовании сообщалось о взаимосвязи между агонистами TPO-R (элтромбопаг, лусутромбопаг и аватромбопаг) и риском тромбоза воротной вены, а также артериальных и венозных тромбоэмболических событий у пациентов с хроническим заболеванием печени и тромбоцитопенией. [76]. Авторы просмотрели четыре исследования с участием 1953 пациентов и не обнаружили существенной разницы в частоте тромбоза воротной вены у пациентов, получавших агонисты, по сравнению с плацебо ( p = 0.055), даже в случае хирургического вмешательства. Однако достоверная ассоциация была обнаружена только у пациентов, получавших элтромбопаг ( p = 0,03) [76]. Дальнейший анализ, проведенный авторами, включал три исследования с участием 514 пациентов, страдающих тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени и прошедших плановую инвазивную процедуру, показал отсутствие существенной разницы в частоте тромбоза воротной вены между группой агонистов и группой плацебо ( p = 0,212). . Третий анализ оценивал частоту артериальных и венозных тромбоэмболических событий в двух испытаниях, в которых 1727 пациентов были рандомизированы на элтромбопаг или плацебо.Наблюдалась значительная разница в частоте этих явлений у пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( p = 0,003) [76]. Тем не менее, увеличение количества тромбоэмболических событий в группе элтромбопага может быть связано с критериями отбора и исключения в исследованиях L-PLUS (лусутромбопаг) и ADAPT (аватромбопаг) с учетом их позднего развития [77]. Что касается долгосрочных побочных эффектов, одноцентровое долгосрочное последующее исследование показало, что агонисты TPO-R (ромиплостим, элтромбопаг и / или аватромбопаг) вызывают миелофиброз 2/3 степени примерно у 20% пациентов с иммунной тромбоцитопенией. , особенно при лечении более 2 лет.Поэтому рекомендуется повторное обследование с биопсией костного мозга, чтобы можно было быстро прекратить лечение [78].

Наконец, учитывая их эффективность и безопасность, новые препараты будут продолжать оцениваться в других случаях тромбоцитопении. Например, продолжаются клинические испытания использования аватромбопага для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией у взрослых с активным негематологическим раком ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT03471078) “,” term_id “:” NCT03471078 “}} NCT03471078).

Нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты, гематологические препараты, антибиотики

Автор

Ханджан Нагаршет, доктор медицины, магистр делового администрирования Доцент кафедры хирургии сосудистой хирургии, Медицинская система Мэрилендского университета

Ханжан Нагаршет, доктор медицины, магистр делового администрирования является членом следующих медицинских обществ: Академический хирургический конгресс, Американский колледж Хирурги, Американский венозный форум, Ассоциация травматологии и военной хирургии, Восточная ассоциация хирургии травм, Восточное сосудистое общество, Ноксвиллская медицинская академия, Общество клинической сосудистой хирургии, Общество сосудистой хирургии, Общество американских желудочно-кишечных и эндоскопических хирургов, Общество of Critical Care Medicine, Юго-восточный хирургический конгресс, Медицинская ассоциация Теннесси, Сосудистое общество Нью-Джерси

Раскрытие: Ничего не говорится.

Соавтор (ы)

Адам Дж. Рош, доктор медицины Ассистент-профессор, программный директор, резидентура по неотложной медицине, отделение неотложной медицины, Детройтская приемная больница, медицинский факультет государственного университета Уэйна

Адам Дж. Рош, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Академия неотложной медицины, Американский колледж врачей неотложной помощи, Общество академической неотложной медицины

Раскрытие: нечего раскрывать.

Главный редактор

Винсент Лопес Роу, доктор медицины Профессор хирургии, программный директор резидентуры и стипендии интегрированной сосудистой хирургии, отделение хирургии, отделение сосудистой хирургии и эндоваскулярной терапии, Медицинская школа им. Кека при Университете Южной Калифорнии

Винсент Лопес Роу, Доктор медицины является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа хирургов, Американской хирургической ассоциации, Хирургической ассоциации тихоокеанского побережья, Общества клинической сосудистой хирургии, Общества сосудистой хирургии, Западного сосудистого общества

Раскрытие информации: не раскрывать.

Благодарности

Дэвид Ф. М. Браун, доктор медицины Доцент, отделение неотложной медицины, Гарвардская медицинская школа; Заместитель председателя, отделение неотложной медицины, Массачусетская больница общего профиля

Дэвид Ф.М. Браун, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Райан Досс, MD Врач-резидент, Отделение неотложной медицины, Детройтский медицинский центр, Медицинский факультет Государственного университета Уэйна

Райан Досс, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации резидентов скорой медицинской помощи, Мичиганского колледжа врачей неотложной помощи и Медицинского общества штата Мичиган

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Крейг Фейд, доктор медицины, FACEP, FAAEM, FACPh, Профессор неотложной медицины, Медицинский факультет Джорджтаунского университета; Генеральный директор, Microsoft Enterprise Health Solutions Group

Крейг Фейд, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американского колледжа флебологии, Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации медицинской информатики, Американского венозного форума, Медицинское общество округа Колумбия, Общество академической неотложной медицины и Общество подводной и гипербарической медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Джонатан А. Хендлер, доктор медицины, HSG Главный архитектор по развертыванию, Microsoft Corporation, адъюнкт-профессор, кафедра неотложной медицины, Северо-Западный университет, Школа Медина имени Файнберга

Джонатан Хэндлер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской ассоциации медицинской информатики, Phi Beta Kappa и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Джеффри Лоуренс Кауфман, доктор медицины Доцент кафедры хирургии, отделение сосудистой хирургии, медицинский факультет Университета Тафтса

Джеффри Лоуренс Кауфман, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж хирургов, Американское общество искусственных внутренних органов, Ассоциация академической хирургии, Ассоциация хирургического образования, Медицинское общество Массачусетса, Phi Beta Kappa и Общество сосудистой хирургии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Samuel M Keim, MD Доцент кафедры неотложной медицины, Медицинский колледж Университета Аризоны

Сэмюэл М. Кейм, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации общественного здравоохранения и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Роберт Дж. Клевер-младший, доктор медицины Врач-ординатор, отделение неотложной медицины, Детройтская приемная больница, Медицинский факультет Государственного университета Уэйна

Роберт Дж. Клевер-младший, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Ассоциации резидентов скорой медицинской помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Эдди С. Ланг, MDCM, CCFP (EM), CSPQ Адъюнкт-профессор, старший научный сотрудник отделения неотложной медицины, отделение семейной медицины, медицинский факультет Университета Калгари; Доцент кафедры семейной медицины медицинского факультета Университета Макгилла, Канада

Эдди С. Ланг, MDCM, CCFP (EM), CSPQ является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи, Канадской ассоциации врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрыть

Уильям А. Марстон, доктор медицины , доцент, кафедра хирургии, отделение сосудистой хирургии, медицинский факультет Университета Северной Каролины

Уильям А.Марстон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа хирургов, Американского венозного форума, Медицинского общества Северной Каролины, Общества периферической сосудистой хирургии и Южной ассоциации сосудистой хирургии

.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Nelson S Menezes, MD, FRCS (Edin), FACS Доцент хирургии, Медицинский колледж Weill Cornell; Заведующий отделением сосудистой хирургии отделения хирургии Бруклинского госпитального центра

Nelson S Menezes, MD, FRCS (Edin), FACS является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа хирургов, Международного общества эндоваскулярных специалистов, Медицинского общества штата Нью-Йорк и Общества сосудистой хирургии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Трэвис Дж. Файфер, доктор медицины , руководитель отделения сосудистой хирургии, профессор отделения хирургии и радиологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана в Шривпорте

Трэвис Дж. Файфер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американского колледжа хирургов, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации академической хирургии, Общества академической медицины неотложной помощи, Общества сосудистой хирургии и Общества критиков. Медицина ухода

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

Новые пероральные антикоагулянты в лечении острого тромбоза воротной вены у пациентов с циррозом и без него

Предпосылки . Новые пероральные антикоагулянты (НОАК) все чаще используются для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ).Использование NOAC является стандартом профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий и лечения острой ВТЭ конечностей и тромбоэмболии легочной артерии. Напротив, большинство рекомендаций в литературе поддерживают лечение острого тромбоза воротной вены (PVT) низкомолекулярным гепарином (LMWH) и антагонистами витамина K (VKA). Литература, посвященная оценке использования NOAC в лечении острого тромбоза воротной вены, немногочисленна. Этот обзор фокусируется на безопасности и эффективности использования NOAC для лечения острого PVT у пациентов с сопутствующим циррозом или без него, основываясь на самых последних данных, доступных в современной литературе. Методы . Систематический обзор был проведен посредством серии расширенных поисков в следующих медицинских базах данных: PubMed, BioMed Central, Cochrane и Google Scholar. Использовались следующие ключевые слова: NOAC, DOAC (прямые пероральные антикоагулянты), тромбоз воротной вены, ривароксабан, апиксабан, дабигатран и эдоксабан. Были включены статьи, посвященные использованию новейших антикоагулянтов у пациентов с тромбозом воротной вены. Результатов . Побочные эффекты, в том числе кровотечения (большие и незначительные) и отсутствие антикоагуляции (распространение тромба или рецидив PVT), аналогичны NOAC и традиционным антикоагулянтам для лечения острого PVT, независимо от наличия цирроза. Выводы . Новые пероральные антикоагулянты являются безопасными и эффективными альтернативами традиционным антикоагулянтам с низкомолекулярным гепарином и антагонистами витамина К при лечении острого тромбоза воротной вены с циррозом или без него.

1. Введение

Тромбоз воротной вены (ПВТ) определяется как тромбоз ствола воротной вены и внутрипеченочных воротных ветвей. Наличие PVT при циррозе варьирует: частота составляет от 8,4% до 11,2%, а распространенность приближается к 26% ​​[1].Преимущества антикоагуляции наблюдаются как у пациентов с циррозом, так и без него. Эти преимущества включают более высокую скорость реканализации (42–100%), меньшую скорость распространения тромба, меньшую частоту печеночной декомпенсации и улучшение выживаемости [2–7].

Исторически пациентам с нарушением функции печени рекомендовали избегать применения новых пероральных антикоагулянтов из-за риска обильного кровотечения и снижения эффективности. Однако все больше данных свидетельствует о том, что пероральные антикоагулянты не только безопасны, но и эффективны по сравнению с традиционными антикоагулянтами [8–12].

Хотя точная продолжительность антикоагулянтной терапии при остром воротной вене тромбоз остается спорным, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует по крайней мере три месяца антикоагулянтного использования в лечении PVT, независимо от наличия цирроза печени [13 ]. В большинстве исследований лечения ПВТ эффективно использовались низкомолекулярный гепарин и варфарин [5, 14, 15]. Гораздо меньше исследований изучали безопасность и эффективность новых пероральных антикоагулянтов (NOAC) при лечении этого болезненного процесса.

NOAC являются одним из знаковых достижений в современной медицинской практике, поскольку они преодолевают многочисленные недостатки традиционных антикоагулянтов. В настоящее время NOAC одобрены для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий, профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших ортопедические операции, а также для лечения ВТЭ конечностей и острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [16]. Несмотря на этот прогресс, антикоагулянты из воротной вены тромбоза с NOACs остаются спорными.Традиционно использовались низкомолекулярный гепарин (НМГ) и антагонисты витамина К (VKA) в основном из-за более низкой стоимости, большего опыта врачей с этими агентами и легкой обратимости в случае сильного кровотечения [5, 6]. Роль NOAC для лечения PVT до сих пор не определена в современной литературе.

Осложнения ПВТ (желудочно-кишечное кровотечение, включая варикозное расширение вен, инфаркт кишечника и развитие портальной гипертензии, портальная холангиопатия и последующая декомпенсация печени) могут быть весьма серьезными [1].Реканализация тромба происходит чаще с помощью антикоагулянтов, что снижает вероятность упомянутых выше осложнений. Кроме того, развитие PVT связано с более высокой заболеваемостью и смертностью после трансплантации печени, что усложняет стратегии лечения [17]. Согласно данным на животных, еще одним предполагаемым преимуществом антикоагуляции при ПВТ является предположение, что фиброгенез может быть уменьшен антагонизмом к тромбину [17, 18].

Пациенты с циррозом были исключены ipso facto из клинических испытаний НОАК, в основном из-за опасений о сильном кровотечении при отсутствии реверсивных препаратов.Использование NOAC не по назначению при ВТЭ с вовлечением атипичных участков, таких как тромбоз чревных вен, тромбоз церебральных вен и тромбоз почечных и яичниковых вен, было оценено с превосходным профилем эффективности и безопасности [19]. Несмотря на постоянно растущее количество доказательств, NOAC пока не нашли широкого применения в качестве альтернативы лечению PVT [13].

Целью этого обзора является оценка существующей литературы по использованию NOAC для PVT у пациентов с циррозом и без него.

2.Методы

Был проведен всесторонний систематический поиск в PubMed, Biomed Central, Кокрановской библиотеке и Google Scholar. Соответствующие статьи на английском языке были определены до 28 февраля 2018 г. Также был выполнен ручной поиск соответствующих публикаций в справочном разделе извлеченных статей.

В результате поиска в вышеуказанных базах данных было идентифицировано 53 рукописи. Повторяющиеся исследования были удалены. Из этих статей 43 были исключены, поскольку они не имели отношения к теме, и 10 были включены (Таблица 1).

Де Готтарди [10] (2016) 9 0028 Автор Дизайн исследования Количество пациентов (n) Продолжительность Реагирующие события Янчак [19] (2018) Перспективные, нецирротические, Атипичные участки Всего N = 36 PVT N = 16 Ривароксабан Доля рецироксабана 7.3% (n = 2) (оба имели злокачественные новообразования) Незначительный N = 1 (3,6%) Большой N = 2 (7,2%) Qi [20] (2017 г. ) История болезни, цирроз, СРТ не уточняется SMV, селезеночная вена, N = 1 11 недель Ривароксабан Реканализация Мелена и гематемезис N = 1 (2017) История болезни Без цирроза N = 1 > 6 мес Ривароксабан 20 мг ежедневно Полная реканализация L-ветви, частичная реканализация правой ветви Нет Ретроспектива, Циррозный и нецирротический, Спланхнический Всего, N = 94 PVT N = 80 (Не цирротическое – N = 38 Cirrh- N = 22) Без цирроза тик 13.1 м цирроз 9,6 м Ривароксабан Апиксабан Дабигатран Не изучен Цирроз: Незначительный, n = 7, Большой, n = 2 Не циррозный: Малый, Большой n = n = 1 Hum [9] (2016) Ретроспектива, Cirrhotic, CPT A, B и C Все показания Всего, N = 27 PVT N = 4 Ривароксабан 15 мг два раза в день +/- 20 мг суточная нагрузка, Апиксабан 5 мг два раза в день +/- 10 мг два раза в день, без перекрытия Частота рецидивов 4% (n = 1) Major N = 1 (4%) Незначительный, N = 7 Ян [12] (2016) Случай цирроза, цирротический CPT A N = 1 6 м Ривароксабан 15 мг 2 раза в день x 3 недели, затем 20 мг / сут Полная реканализация Нет Intagliata [8] (2015) Ретроспективный, цирротический, CPT A и B Всего N = 20 PVT, N = 12 10.6 м Апиксабан Ривароксабан Не изучено Major, n = 1 Martinez [22] (2014) История болезни, Cirrhotics, CPT A 900 = 1 6 м Ривароксабан 20 мг / сут Полная реканализация Нет Lenz [11] (2014) История болезни, Cirrhotic CPT N = 1 5 мес Ривароксабан 10 мг в день Полная реканализация Нет Паннах [23] (2013) История болезни, Нет цирроза 1 > 4 недель Ривароксабан 20 мг в день Полная реканализация Нет

CPT: Чайлд Пью Теркотт; Cirrh: цирроз.

Из отобранных 10 статей четыре исследования были оригинальными рукописями, а шесть – описаниями случаев. Только одно исследование было проспективным, а три – ретроспективными. В шести исследованиях участвовали пациенты с циррозом, в трех статьях – только пациенты без цирроза, а в одно исследование – пациенты с циррозом и без него. Всего было включено 119 пациентов во все исследования.

Частота реканализации и частота рецидивов тромба служили конечными точками эффективности.События кровотечения использовались в качестве конечной точки осложнения.

3. Недостатки использования традиционных антикоагулянтов при PVT с циррозом

Несмотря на то, что они приняты в качестве стандарта лечения многих тромбоэмболических событий, есть некоторые недостатки использования LMWH и VKA при лечении PVT.

Например, у пациентов с циррозом, эффективность нефракционированного гепарина (НФГ) и НМГ может быть значительно снижена (до 40%) из-за более низких уровней синтеза антитромбина в печени [24].Кроме того, НМГ имеют ограниченное применение при сопутствующей почечной недостаточности.

Коагулопатия, вызванная заболеванием печени, часто приводит к повышению INR, и поэтому использование INR для определения дозировки VKA является особенно сложной задачей. Следование МНО в качестве параметра мониторинга изучалось только в популяции без цирроза и используется путем экстраполяции для мониторинга АВК у пациентов с циррозом [8]. Повышенные уровни МНО, связанные с циррозом, могут служить ложной оценкой терапевтической эффективности.И наоборот, когда VKA искусственно повышают INR, это может напрямую влиять на модель оценки терминальной стадии болезни печени (MELD), влияя на право на трансплантацию. Белок C, витамин K-зависимый антикоагулянтный фактор, снижается при циррозе и может снизить эффективность VKA [8].

VKA имеют узкое терапевтическое окно, а также многочисленные лекарственные и диетические взаимодействия и требуют частых тестов на коагуляцию и корректировки дозы. Несмотря на свою эффективность, АВК – далеко не простое средство антикоагуляции.

4. Преимущества NOAC при ВТЭ

Есть преимущества в рассмотрении NOAC для лечения тромбоэмболических событий. Эти лекарства могут быть экономичными и удобными. В отличие от НМГ, они не требуют ежедневных подкожных инъекций, а поскольку их фармакокинетика и фармакодинамика предсказуемы, они не требуют регулярного контроля доз, как варфарин. В отличие от строгих диетических мер предосторожности, которым должны следовать пользователи АВК, на фармакодинамику NOAC не влияет диетическое потребление [25].Кроме того, NOAC действуют быстрее, чем VKA. Начало действия ривароксабана составляет 30 минут, что быстрее, чем 36-72 часа для варфарина (что требует одновременного действия с гепаринотерапией). Взаимодействие NOAC с другими лекарствами случается редко, за исключением некоторых антибиотиков и противогрибковых средств, что может иметь значение для пациентов со злокачественными новообразованиями [26].

Системный клиренс после прекращения приема NOAC быстрее (5-9 часов у молодых людей и 11-13 часов у пожилых людей) и более надежен по сравнению с варфарином (20-60 часов) [27].Клинически это важно, так как прием ривароксабана можно прекратить гораздо ближе к плановой операции или инвазивной процедуре, чем варфарин. Все эти свойства в совокупности повышают приверженность пациента, надежность и эффективность.

5. Ривароксабан – наиболее изученный НОАК для лечения ПВТ

Ривароксабан постоянно использовался в большинстве исследований, посвященных роли НОАК в лечении ПВТ, либо в качестве одного агента, либо в комбинации со вторым агентом, таким как апиксабан или дабигатран [8–12, 19, 21–23].Точно так же исследования фармакодинамики и гепатотоксичности NOAC у пациентов с циррозом печени в основном проводились с ривароксабаном [28, 29].

6. Резюме данных, подтверждающих лечение PVT с помощью NOAC (Таблица 1)

Существует мало научных доказательств использования NOAC для PVT, а хорошо спланированных проспективных исследований еще меньше. Недавно было опубликовано проспективное исследование с участием пациентов из реестра тромбофилий Mayo Clinic для начального лечения острой венозной тромбоэмболии атипичной локализации (VTE-AL) [19].Исходы, рецидивы PVT и частота кровотечений были аналогичными для ривароксабана и апиксабана у пациентов с VTE-TL, получавших NOAC, по сравнению с VTE-AL, получавшими эноксапарин, у 623 пациентов без цирроза. В этой исследовательской группе 29 пациентов имели PVT и 63 пациента имели VTE-AL. Другое многоцентровое ретроспективное европейское исследование с участием 94 пациентов из 17 центров рассматривало использование NOAC при тромбозе внутренних вен, сердечной аритмии, тромбозе периферических глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА [19].Они пришли к выводу, что NOAC являются эффективной и безопасной альтернативой LMWH и VKA, включая пациентов с PVT с циррозом и без него.

Небольшие исследования, направленные на оценку риска кровотечения у пациентов с PVT, получавших NOAC, показывают почти такие же осложнения, как и у пациентов, получавших LMWH и VKAs [8, 9]. Однако следует отметить, что пациенты с декомпенсированным циррозом печени в основном исключались из этих исследований, и только несколько пациентов класса C по классификации Чайлд-Пью-Тюркотт (CPT) были включены только в одно исследование [9].

7. Особенности НОАК в PVT

PVT может быть связан с тромбозом брыжеечной вены. Тромбоз брыжеечной вены может вызвать нарушение всасывания лекарственного средства из-за снижения перфузии брыжейки в результате тяжелого венозного застоя [19]. Это может повлиять на эффективность NOAC. Важно помнить об этой возможности при начале лечения NOAC у пациентов с PVT.

Учитывая прогрессирующий характер цирроза, функция печени может со временем измениться.Во время длительного лечения NOAC это прогрессирование потенциально может быть пропущено, поскольку рутинное тестирование коагуляции не рекомендуется с NOAC. Это подчеркивает необходимость детального тестирования функции печени до начала лечения, а также поддерживает периодический мониторинг параметров коагуляции при приеме NOAC [30].

Недавнее исследование предполагает снижение антикоагулянтной активности ривароксабана in vitro у пациентов с СРТ B и C циррозом и усиление антикоагулянтного эффекта дабигатрана пропорционально тяжести заболевания печени [31].Это может привести к гиперкоагуляции или даже недостаточному лечению. Измерение уровней фактора X для ривароксабана и уровня фактора II в дабигатране может быть необходимо у пациентов с циррозом печени для обеспечения терапевтической эффективности. Это подчеркивает необходимость корректировки доз для конкретных агентов при циррозе печени.

8. Местное антикоагулянтное действие ингибиторов фактора Ха при PVT

Было высказано предположение, что снижение скорости кровотока в воротной вене при PVT или циррозе может быть связано с серьезным дефицитом протеина C, способствующим локальному протромботическому окружению [32].Из-за очень высокой биодоступности ривароксабана и других ингибиторов фактора Ха было предложено местное антикоагулянтное действие этих агентов по сравнению с системными антикоагулянтами, поскольку метаболиты ривароксабана не обладают антикоагулянтной активностью [11]. Это может способствовать использованию даже более низких доз (2,5 мг один или два раза в день) ривароксабана при ПВТ.

9. Особенности агента в NOAC

9.1. Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан

Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан являются прямыми ингибиторами фактора Ха с периодом полураспада 5-9 часов, 12 часов и 10-15 часов соответственно.Ривароксабан и апиксабан метаболизируются в печени (67%) и почках (33%) и широко связываются с белками плазмы. Эдоксабан метаболизируется в печени и почках одинаково. Каждый из этих агентов хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и имеет высокую биодоступность. Всасывание ривароксабана происходит только в желудке, что делает его лучшим выбором для пациентов с желудочными зондами. Апиксабан всасывается по всей длине желудочно-кишечного тракта, преимущественно в дистальных отделах тонкой и восходящей толстой кишки.В результате введение апиксабана может не подходить для пациентов с проксимальной колэктомией или дистальной резекцией тонкой кишки. Эдоксабан всасывается в основном в тонком кишечнике; поэтому его можно эффективно назначать пациентам, перенесшим ранее колэктомию [33–37].

10. Дабигатран

В отличие от ингибиторов фактора Ха, дабигатран обладает уникальной фармакодинамикой. Дабигатран плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, имеет ограниченный печеночный метаболизм, минимальное связывание с белками плазмы и более длительный период полувыведения (12-14 часов) и почти полностью выводится через почки (80%) [38].Кроме того, у дабигатрана другой механизм действия; это прямой ингибитор тромбина [39, 40]. Известно, что он вызывает значительную диспепсию из-за высоких концентраций в толстой кишке, вторичных по отношению к плохому всасыванию желудочно-кишечного тракта и содержанию винной кислоты в капсуле [41]. Это становится клинически значимым, поскольку одновременное введение пантопразола снижает эффективную терапевтическую площадь под кривой (AUC) дабигатрана на 22%. В настоящее время изменение дозы дабигатрана у пациентов с циррозом печени А и В не показано из-за ограниченных данных о его применении у этих пациентов.

11. Эффективность NOAC при острой PVT

Антикоагулянтная эффективность может быть определена как как скорость реканализации тромба в воротной вене, так и снижение повторного образования тромбов. НОАК, по-видимому, эффективны не хуже традиционных антикоагулянтов в достижении реканализации и имеют схожую частоту рецидивов тромба [9, 19]. В вышеупомянутом онкологическом исследовании Mayo рецидив ВТЭ-AL составил 7,3% у пациентов с основным злокачественным новообразованием, получавших ривароксабан [19]. Это не отличалось от частоты рецидивов, отмеченной при VTE-TL.Использование NOAC при тромбозе внутренних вен, исследование консорциума группы сосудистых заболеваний печени (VALDIG), включавшее пациентов с циррозом и без него, показало тромботические события у двух из 58 пролеченных пациентов (3,4%), включая случай прогрессирования ПВТ [10 ]. В этом исследовании в группе пациентов с циррозом не сообщалось о неэффективности антикоагуляции. В другом исследовании только одна неудача антикоагуляции как в группе NOAC, так и в группе традиционных антикоагулянтов наблюдалась у 27 пациентов с циррозом печени, получавших лечение по различным показаниям [9].Кроме того, не было отмечено прогрессирования PVT. В описаниях клинических случаев отмечена полная реканализация PVT; в одном отчете описана частичная реканализация [11, 12, 20–22].

12. Мониторинг NOAC

В рекомендациях Австралазийского общества тромбоза и гемостаза от 2014 г. продление протромбинового времени считалось наиболее чувствительным тестом для ривароксабана и эдоксабана, в то время как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время (ТТ) были маркерами дабигатрана [42].Прямой анализ ингибиторов тромбина HEMOCLOT® (HYPHEN BioMed, Франция, CK002K) является рекомендуемым подтверждающим тестом для определения уровней лекарственного средства дабигатрана. Для подтверждения рекомендуются лекарственно-специфические тесты на анти-фактор Ха для апиксабана, эдоксабана и ривароксабана. Анализы для этих агентов в настоящее время коммерчески недоступны, и от них мало пользы в экстренных ситуациях. Кроме того, важно отметить, что нормальный АЧТВ с дабигатраном или нормальный ПВ с апиксабаном, эдоксабаном или ривароксабаном не исключает наличия активного лекарственного средства [43].

13. Показания и продолжительность лечения NOAC при PVT

Руководства AASLD рекомендуют не менее трех месяцев антикоагуляции с традиционными антикоагулянтами для всех пациентов с острым PVT, независимо от наличия симптомов. Следует рассмотреть возможность длительного лечения пациентов с постоянными факторами риска тромбоза и сопутствующим тромбозом брыжеечной вены из-за риска инфаркта брыжейки [40].

Американский колледж грудных врачей рекомендует минимум три месяца антикоагуляции только для пациентов с симптомами и не применять антикоагулянты для бессимптомных пациентов [16].Бессрочную антикоагулянтную терапию следует рассматривать у пациентов с постоянными факторами риска, такими как цирроз, злокачественные новообразования или аутоиммунные заболевания.

Продолжительность антикоагуляции NOAC не рассматривалась ни в одном руководстве, поскольку NOAC все еще не является стандартом лечения PVT. В исследованиях, обсуждаемых в этом обзоре, продолжительность лечения варьируется от 5 до 13 месяцев, а в некоторых случаях и дольше.

14. Неблагоприятные события, отмеченные в исследованиях с участием NOAC в PVT

14.1. Кровотечение

Как и в случае любой формы антикоагуляции, риск кровотечения должен быть сбалансирован с потенциальной пользой лечения. В нескольких исследованиях оценивали общий риск кровотечения при использовании новых пероральных антикоагулянтов. Обильное кровотечение определяли как явное кровотечение с падением гемоглобина более или равным 2 г / дл, переливание двух или более единиц упакованных эритроцитов или внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, забрюшинное, перикардиальное или смертельное кровотечение.

Любые кровотечения, не отвечающие вышеуказанным критериям, но требующие медицинской помощи, были классифицированы как незначительные кровотечения.

14.2. Большое кровотечение

Согласно имеющимся исследованиям, частота серьезных кровотечений при применении NOAC была не выше, чем при применении традиционных антикоагулянтов. У пациентов, получавших апиксабан и ривароксабан из реестра Mayo Thrombophilia Registry, у двух пациентов из 36, получавших NOAC (5,55%) с основным злокачественным новообразованием, наблюдалось сильное кровотечение [19]. В исследовании VALDIG сильное кровотечение, требующее отмены NOAC, наблюдалось у двух из 258 (0.71%) пациентов без цирроза и один из 36 (2,7%) пациентов с циррозом [10]. К ним относятся кровотечение после перевязки варикозного расширения вен и после гистерэктомии в когорте без цирроза и кровотечение из нижних отделов ЖКТ в группе с циррозом. Эти показатели не превышают частоту серьезных кровотечений при применении традиционных антикоагулянтов. В двух других исследованиях, специально разработанных для изучения риска кровотечений у пациентов с циррозом с NOAC, по сравнению с традиционными антикоагулянтами, не было отмечено чрезмерной частоты сильных кровотечений [8, 9].Из-за различий в режимах дозирования и показаниях для антикоагуляции исследователи не смогли установить, был ли риск кровотечения одинаковым в их когорте. Некоторые данные фактически предполагают, что риск большого кровотечения был выше при использовании традиционных антикоагулянтов (28%), чем NOAC (4%) у пациентов с циррозом [9]. Этот сниженный риск был специально отмечен для кровотечений в центральной нервной системе (ЦНС), поскольку при терапии NOAC кровотечения в ЦНС не наблюдались по сравнению с тремя (17%) случаями для традиционных антикоагулянтов.Только в одном отчете о случае была зафиксирована гематемезис и мелена, но никаких других серьезных кровотечений не было отмечено ни в одном случае [11, 12, 20–23].

14.3. Несущественное кровотечение

Частота несущественных кровотечений была фактически ниже у пациентов с VTE-TL, получавших NOAC (8,7%), в исследовании Mayo, чем у пациентов с VTE-AL, получавших эноксапарин (15,6%) [19]. Исследование VALDIG показало схожую частоту незначительных кровотечений у пациентов с циррозом (11,1%) и без цирроза (12%).Эти кровотечения включали носовое кровотечение, кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение в группе без цирроза и кровотечение из портальной гипертонической гастропатии, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, носовое кровотечение и кровотечение после перевязки бандажа в когорте пациентов с циррозом. В другом исследовании незначительные кровотечения включали вагинальное кровотечение и кровотечение из ЖКТ [8].

Недавний метаанализ 43 рандомизированных контролируемых исследований показал, что существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при применении NOAC с частотой 1.4% [44]. Более того, было обнаружено, что этот риск выше для ривароксабана и дабигатрана и меньше для эдоксабана и апиксабана. Одновременная антиагрегантная терапия может дополнительно увеличить риск кровотечения в пять раз. В настоящее время, хотя в литературе нет доказательств того, что антикоагуляция увеличивает риск кровотечения из варикозно расширенных вен, исследования рекомендуют проводить скрининг варикозного расширения вен и начинать или оптимизировать терапию бета-блокаторами или выполнять эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен (EVL) перед началом антикоагуляции [45, 46].

15. Другие побочные эффекты

В то время как большая часть обсуждения с пациентами риска и пользы сосредоточена на риске кровотечения, следует учитывать дополнительные побочные эффекты (НЯ) лечения NOAC. Поскольку эти препараты относительно новые, количество доступных данных ограничено. Некоторые из этих НЯ были выявлены исследователями VALDIG. У пациентов без цирроза лейкопения (n = 1) была редким событием, но не была достаточно серьезной для прекращения лечения. Однако головокружение (n = 1) действительно потребовало отмены лекарства [10].

16. Прочие ограничения NOAC

16.1. Более высокая стоимость

Новые лекарства часто сталкиваются с проблемами в плане страхового покрытия и общих затрат для пациентов, и NOAC не исключение. Более высокие затраты вызывают беспокойство у NOAC, но было показано, что эти затраты могут быть компенсированы снижением затрат на мониторинг, меньшим временем поставщика медицинских услуг и повышенным удобством для пациента. Таким образом, некоторые данные подтверждают идею о том, что ривароксабан может быть более рентабельным, чем варфарин, в профилактике рецидивов ВТЭ [47].

16.2. Гепатотоксичность

Интересно, что в исследованиях, посвященных использованию NOAC для лечения PVT, не было отмечено случаев гепатотоксичности, возможно, из-за меньшего размера этих исследований. В литературе сообщалось о токсичности NOAC, особенно ривароксабана, в большей степени, чем дабигатран или апиксабан. Частота гепатотоксичности у пациентов с хроническим прогрессирующим заболеванием печени оценивается в 0,1–1% и носит идиосинкразический характер [28, 29]. Дисфункция печени обычно обратима после прекращения лечения.Хотя это случается нечасто, пациенты должны быть осведомлены о возможных симптомах дисфункции печени.

16.3. Осторожное использование при дисфункции печени

Умеренное или тяжелое нарушение функции печени может снизить клиренс NOAC и в разной степени усилить их фармакодинамические эффекты. У пациентов с циррозом печени СРТ B было отмечено значительно повышенное воздействие ривароксабана на пациентов с СРТ A [48]. У пациентов с циррозом CPT B площадь под плазменной концентрацией или AUC ривароксабана и апиксабана увеличивается (2.В 27 раз и 1,09 раза соответственно) и снизилась (4,8% и 5,6%) для эдоксабана и дабигатрана соответственно [30]. Для сравнения, не было различий в экспозиции препарата между пациентами с легким и умеренным нарушением функции печени после приема разовой дозы эдоксабана 15 мг, что указывает на более стабильную фармакокинетику препарата [49]. В настоящее время рекомендуется избегать приема ривароксабана и эдоксабана пациентам с циррозом CPT B и C, а апиксабана – пациентам с циррозом CPT C [33–35].Существуют риски применения более высоких доз NOAC, особенно при длительном воздействии на пациентов с дисфункцией печени, но данные ограничены в отношении рекомендаций по корректировке дозы при умеренном и тяжелом дисфункции печени с помощью любого из этих препаратов [11]. Эти факторы следует учитывать при выборе NOAC у пациентов с циррозом печени.

16.4. Осторожное использование при почечной недостаточности

Поскольку все NOAC в определенной степени выводятся через почки, следует соблюдать осторожность при использовании NOAC при почечной недостаточности.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило более низкие дозы дабигатрана (75 мг 2 раза в день), апиксабана (5 мг 2 раза в день или 2,5 мг 2 раза в день) и ривароксабана (15 мг 1 раз в день) для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина 15- 30 мл / мин [33, 34, 38]. В настоящее время NOAC не показаны при терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) и пациентам, находящимся на гемодиализе.

16,5. Reversal

Одним из заметных преимуществ традиционных антикоагулянтов является доступность агентов обратного действия. Это важно в контексте NOAC, где отсутствие рентабельного, широко доступного реверсивного агента затрудняет их использование в отношении крупных кровотечений.Чтобы снизить риск чрезмерного кровотечения во время операции, адекватная отмена NOAC имеет первостепенное значение у пациентов, ожидающих трансплантации печени.

Недавний обзор подтвердил превосходство концентрата четырехфакторного протромбинового комплекса (4F-PCC) над свежезамороженной плазмой (FFP) в качестве реверсивного агента [50]. Определение подходящей дозы 4F-PCC остается сложной задачей, поскольку чрезмерное использование может привести к более высокому риску тромбоза. Было показано, что идаруцизумаб, моноклональное антитело против дабигатрана, применяемое в виде однократной внутривенной дозы, является эффективным.Несмотря на то, что они доступны во многих странах, использование как PCC, так и идаруцизумаба остается ограниченным, поскольку они могут быть непомерно дорогими [51]. Andexanet alfa, рекомбинантный модифицированный белок-приманка человеческого фактора Ха, хотя еще не одобрен, показал потенциал в качестве возможной отмены ингибиторов фактора Ха. Цирапарантаг связывается непосредственно с ингибиторами фактора Ха, дабигатраном, НМГ и нефракционированным гепарином и оценивается на предмет отмены действия как прямых ингибиторов тромбина, так и ингибиторов фактора Ха [51].

Кроме того, дабигатран поддается нейтрализации с помощью промывания желудка вскоре после приема внутрь, а из-за его низкого связывания с белками и липофильности в тяжелых случаях может применяться гемодиализ.

17. Дозирование NOAC для пациентов с PVT

Наличие цирроза печени может повлиять на дозирование NOAC. Тем не менее текущие данные неясны для определения подходящей дозы. В исследовании VALDIG средняя суточная доза всех NOAC (ривароксабан, апиксабан и дабигатран) у пациентов без цирроза была на 25% выше, чем у пациентов с циррозом [10]. В другом исследовании с участием 20 пациентов с ВТЭ, в том числе 12 пациентов с тромбозом внутренних вен, 75% получали терапевтическую дозу ривароксабана (20 мг в день) и апиксабана (5 мг два раза в день), а 25% лечились более низкой дозой. (ривароксабан 10 мг в день и апиксабан 5 мг в день) успешно без эпизодов чрезмерного кровотечения и частоты рецидивов [8].Другие исследования были выполнены без изменения дозы [9]. В описаниях клинических случаев подтверждается стандартная доза ривароксабана даже при циррозе печени, без какого-либо влияния на эффективность и кровотечения [11, 12]. В настоящее время в литературе нет четких указаний о влиянии изменения дозы на эффективность и возможную пользу для пациентов с циррозом.

18. Преодоление NOAC традиционными антикоагулянтами перед началом лечения PVT

Традиционно VKA связывают нефракционированным гепарином (UFH) или LMWH в течение пяти дней.Для лечения ВТЭ в типичных местах NOAC обычно не требует связывания гепарина. В настоящее время данные, касающиеся связывания NOAC с UFH / LMWH, ограничены и в настоящее время зависят от предпочтений врача.

Имеющиеся исследования и отчеты о случаях поддерживают несколько подходов к потенциальному использованию другого агента, чтобы связать пациентов перед запуском NOAC, а некоторые из них вообще не рассматривают мостовидное соединение [8, 19]. NOAC использовался в качестве исходного антикоагулянта у одной трети пациентов без цирроза, в то время как две трети ранее лечились традиционными антикоагулянтами, без какого-либо упоминания о переходном состоянии [8].В других исследованиях не применялись традиционные антикоагулянты [9]. В этом обзоре есть сообщения о случаях, когда пациенты получали мостик с гепарином, а в некоторых случаях гепарин не применялся [11, 23].

19. Ограничения

Исследования, включенные в этот обзор, имеют некоторые ограничения. Во-первых, это значительная неоднородность, которая затрудняет сравнение исследований. Существуют различия в исходных характеристиках пациентов, показаниях для антикоагуляции, используемых антикоагулянтах, введенных дозах и первичных конечных точках.Если такие параметры не совпадают, трудно стандартизировать обзор. Второе серьезное ограничение – качество имеющихся исследований. Ни одно из включенных исследований не было рандомизированным контролируемым исследованием, и, за исключением одного исследования, все были ретроспективными. Размеры исследования были небольшими. Это не были контролируемые исследования, так как назначение антикоагулянтов (начало, выбор агентов, прекращение и переход на традиционные антикоагулянты и от них из-за непереносимости или побочных эффектов) не находилось под контролем исследователей.Во многих исследованиях не было контрольной группы. Кроме того, пациенты с циррозом CPT C были в значительной степени исключены. Пациенты с ишемией брыжейки или почечной недостаточностью также были исключены из этих исследований, что ограничивает наше понимание лечения этих подгрупп с помощью NOAC.

20. Выводы и направления на будущее

Хотя текущая литература не окончательно устанавливает роль NOAC в лечении PVT при наличии или отсутствии цирроза, она расширяет арсенал безопасных и эффективных вариантов, доступных для антикоагуляции этих пациентов.

В этом обзоре установлено, что NOAC можно эффективно и безопасно использовать без какого-либо риска увеличения кровотечений при лечении PVT, даже у пациентов с циррозом CPT класса A и B. В этом обзоре также представлены доказательства того, что NOAC уже все чаще используются не по назначению для этого показания, несмотря на отсутствие надежных данных об их безопасности и эффективности. Эти предварительные данные могут побудить в будущем проводить более качественные исследования по сравнению традиционных и новых антикоагулянтов.

Вклад авторов

П. Приянка отвечала за выбор темы, концепцию и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию данных, составление рукописи, поиск литературы, написание, редактирование и отправку рукописи. Дж. Т. Купец участвовал в анализе и интерпретации данных, составлении рукописи, критическом пересмотре рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и редактировании. М. Краффт отвечал за анализ и интерпретацию данных, составление рукописи, критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и редактирование.Н. А. Шах внес вклад в критическую переработку рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и редактирования. Г. Дж. Рейнольдс внес свой вклад в критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Клопидогрель | DrugBank Online

0

9000 9337

9058 4 374G> T / 430C> T

9058 4 Детали

4

Цитохром P450 2C9

0

9058 4 Цитохром P450 2C19

C 9058 * 7

9 0049

Прогнозируемое влияние тикагрелора на фармакокинетику дабигатрана этексилата с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования

1.

Гибсон, К. М. и Финкс, С. В. Эдоксабан: Как новый агент вписывается в среду DOAC? Американский медицинский журнал 130 , 900–906, https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.02.048 (2017).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

2.

Блэр, Х. А. и Китинг, Г. М. Дабигатран этексилат: обзор неклапанной фибрилляции предсердий. Наркотики 77 , 331–344, https: // doi.org / 10.1007 / s40265-017-0699-z (2017).

Артикул
PubMed

Google ученый

3.

Greig, S. L. & McKeage, K. Дабигатран этексилат: обзор его использования в лечении острой венозной тромбоэмболии и профилактике рецидивов венозной тромбоэмболии. Наркотики 74 , 1785–1800, https://doi.org/10.1007/s40265-014-0304-7 (2014).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

4.

Burness, C. B. & McKeage, K. Дабигатран этексилат: обзор его использования для профилактики венозной тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Наркотики 72 , 963–986, https://doi.org/10.2165/11209080-000000000-00000 (2012).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

5.

Stangier, J. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика перорального прямого ингибитора тромбина дабигатрана этексилата. Клиническая фармакокинетика 47 , 285–295, https://doi.org/10.2165/00003088-200847050-00001 (2008).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

6.

Чин, П. К., Велла-Бринкат, Дж. У., Барклай, М. Л. и Бегг, Э. Дж. Перспективы дозирования дабигатрана этексилата: почему бы не следовать стандартным фармакологическим принципам? Британский журнал клинической фармакологии 74 , 734–740, https: // doi.org / 10.1111 / j.1365-2125.2012.04266.x (2012).

CAS
Статья
PubMed
PubMed Central

Google ученый

7.

Delavenne, X. et al. . Полумеханистическая модель абсорбции для оценки лекарственного взаимодействия с дабигатраном: применение с кларитромицином. Британский журнал клинической фармакологии 76 , 107–113, https://doi.org/10.1111/bcp.12055 (2013).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

8.

Липпи, Г., Фавалоро, Э. Дж. И Маттиуцци, К. Комбинированное введение антибиотиков и пероральных антикоагулянтов прямого действия: новое показание для лабораторного мониторинга? Семинары по тромбозам и гемостазу 40 , 756–765, https://doi.org/10.1055/s-0034-1381233 (2014).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

9.

Ollier, E. et al. . In vitro и in vivo оценка лекарственного взаимодействия между дабигатраном и ингибиторами протонной помпы. Фундаментальная и клиническая фармакология 29 , 604–614, https://doi.org/10.1111/fcp.12154 (2015).

CAS
Статья

Google ученый

10.

Stollberger, C. & Finsterer, J. Взаимодействие между пероральными антикоагулянтами, не содержащими витамина K, и противоэпилептическими препаратами. Исследование эпилепсии 126 , 98–101, https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2016.06.003 (2016).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

11.

Кумар, П. и др. . Дифференциальное влияние антиретровирусных фармакокинетических усилителей ритонавира и кобицистата на транспорт P-гликопротеина в кишечнике и фармакокинетическое / фармакодинамическое распределение дабигатрана. Противомикробные препараты и химиотерапия 61 , https://doi.org/10.1128/AAC.01201-17 (2017).

12.

Хсю, П. Х., Пигнатаро, Д. С. и Матчке, К. Влияние босутиниба на абсорбцию мезилата этексилата дабигатрана, субстрата Р-гликопротеина, у здоровых субъектов. Европейский журнал клинической фармакологии 73 , 57–63, https://doi.org/10.1007/s00228-016-2115-0 (2017).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

13.

Валлентин Л. и др. . Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами. Медицинский журнал Новой Англии 361 , 1045–1057, https://doi.org/10.1056/NEJMoa0

7 (2009).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

14.

Джеймс, С. и др. . Сравнение тикагрелора и клопидогреля при острых коронарных синдромах в отношении функции почек: результаты исследования «Подавление тромбоцитов и исходы для пациентов» (PLATO). Тираж 122 , 1056–1067, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.933796 (2010).

Артикул
PubMed

Google ученый

15.

Диллон, С. Тикагрелор: обзор его использования у взрослых с острыми коронарными синдромами. Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов: лекарства, устройства и другие вмешательства 15 , 51–68, https://doi.org/10.1007/s40256-015-0108-5 (2015).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

16.

Тенг, Р. Тикагрелор: Фармакокинетический, фармакодинамический и фармакогенетический профиль: обновление. Клиническая фармакокинетика 54 , 1125–1138, https://doi.org/10.1007/s40262-015-0290-2 (2015).

CAS
Статья
PubMed
PubMed Central

Google ученый

17.

Андреотти, Ф., Теста, Л., Бионди-Зоккаи, Г. Дж. И Креа, Ф. Аспирин плюс варфарин по сравнению с одним только аспирином после острых коронарных синдромов: обновленный и всесторонний метаанализ 25 307 пациентов. Европейский журнал сердца 27 , 519–526, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehi485 (2006).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

18.

Ротберг, М. Б., Селестин, К., Фиоре, Л. Д., Лоулер, Э. и Кук, Дж. Р. Варфарин плюс аспирин после инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома: метаанализ с оценками риска и пользы. Анналы внутренней медицины 143 , 241–250 (2005).

CAS
Статья

Google ученый

19.

Cairns, J. A. & McMurtry, M. S. Оральная антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий, связанной с острой или хронической болезнью коронарных артерий. Канадский кардиологический журнал 29 , S60–70, https://doi.org/10.1016/j.cjca.2013.04.006 (2013).

Артикул
PubMed

Google ученый

20.

Dezsi, C. A., Dezsi, B. B. & Dezsi, D. A. Антитромботическая терапия у пациентов с антикоагулянтной фибрилляцией предсердий, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство. Европейский журнал внутренней медицины 40 , 1–7, https: // doi.org / 10.1016 / j.ejim.2017.01.001 (2017).

ADS
CAS
Статья
PubMed

Google ученый

21.

Кэннон, К. П. и др. . Дизайн и обоснование исследования RE-DUAL PCI: проспективное, рандомизированное исследование фазы 3b, сравнивающее безопасность и эффективность двойной антитромботической терапии дабигатраном этексилатом по сравнению с тройной терапией варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием. Клиническая кардиология 39 , 555–564, https://doi.org/10.1002/clc.22572 (2016).

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google ученый

22.

Weisshaar, S. et al. . Тройная антитромботическая терапия и активация коагуляции в месте образования тромба: рандомизированное исследование на здоровых людях. Журнал тромбоза и гемостаза: JTH 12 , 1850–1860, https: // doi.org / 10.1111 / jth.12726 (2014).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

23.

Кэннон, К. П. и др. . Двойная антитромботическая терапия дабигатраном после ЧКВ при фибрилляции предсердий. Медицинский журнал Новой Англии 377 , 1513–1524, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708454 (2017).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

24.

Zhao, Y. & Hu, Z. Y. Фармакокинетическое моделирование на основе физиологии и in vivo [I] / K (i) точно предсказывают опосредованные P-гликопротеином лекарственные взаимодействия с дабигатран этексилатом. Британский фармакологический журнал 171 , 1043–1053, https://doi.org/10.1111/bph.12533 ​​(2014).

CAS
Статья
PubMed
PubMed Central

Google ученый

25.

Тенг, Р., Оливер, С., Хейс, М.А. и Батлер, К. Поглощение, распределение, метаболизм и выведение тикагрелора у здоровых людей. Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ 38 , 1514–1521, https://doi.org/10.1124/dmd.110.032250 (2010).

CAS
Статья

Google ученый

26.

Олдгрен, Дж. и др. . Дабигатран по сравнению с плацебо у пациентов с острым коронарным синдромом, получающих двойную антиагрегантную терапию: рандомизированное двойное слепое исследование фазы II. Европейский журнал сердца 32 , 2781–2789, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr113 (2011).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

27.

Самос, М. и др. . Тикагрелор: безопасный и эффективный подход к преодолению резистентности к клопидогрелу у пациентов с тромбозом стента? Свертывание крови и фибринолиз: международный журнал по гемостазу и тромбозам 27 , 117–120, https: // doi.org / 10.1097 / MBC.0000000000000406 (2016).

CAS
Статья

Google ученый

28.

Браун О.О. и др. . Одновременный прием варфарина и тикагрелора в качестве альтернативы тройной антитромботической терапии после острого коронарного синдрома. Исследование тромбоза 135 , 26–30, https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.10.016 (2015).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

29.

Лу, W. и др. . Обоснование и дизайн исследования MANJUSRI: рандомизированное открытое многоцентровое исследование с активным контролем для оценки безопасности комбинированной терапии тикагрелором и варфарином у пациентов с ФП после ЧКВ-ЭС. Современные клинические испытания 40 , 166–171, https://doi.org/10.1016/j.cct.2014.12.002 (2015).

Артикул
PubMed

Google ученый

30.

Гао, Ф. и др. .Обоснование и дизайн исследования RT-AF: Комбинация ривароксабана и тикагрелора у пациентов с фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Современные клинические испытания 43 , 129–132, https://doi.org/10.1016/j.cct.2015.05.012 (2015).

Артикул
PubMed

Google ученый

31.

Повшич Т. Дж. и др. . Рандомизированное исследование для сравнения безопасности ривароксабана и аспирина в дополнение к клопидогрелу или тикагрелору при остром коронарном синдроме: дизайн исследования GEMINI-ACS-1 фазы II. Американский журнал сердца 174 , 120–128, https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.01.004 (2016).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

32.

Ди Минно, Г., Руссолилло, А., Гамбакорта, К., Ди Минно, А. и Приско, Д. Улучшение использования пероральных антикоагулянтов прямого действия при фибрилляции предсердий. Европейский журнал внутренней медицины 24 , 288–294, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2013.01.021 (2013).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

33.

Gobeau, N., Stringer, R., De Buck, S., Tuntland, T. & Faller, B. Оценка продвинутой компартментной и транзитной модели GastroPlus ^TM (ACAT) на раннем этапе открытия. Фармацевтические исследования 33 , 2126–2139, https://doi.org/10.1007/s11095-016-1951-z (2016).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

34.

Доки, К., Нойхофф, С., Ростами-Ходжеган, А. и Хомма, М. Оценка потенциальных лекарственных взаимодействий между дабигатран этексилатом и ингибитором P-гликопротеина в группах населения с почечной недостаточностью с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования. CPT: фармакометрия и системная фармакология 8 , 118–126, https://doi.org/10.1002/psp4.12382 (2019).

CAS
Статья

Google ученый

35.

Чжан, М. и др. . Прогнозирование тикагрелора и его активного метаболита в популяциях с циррозом печени с использованием физиологической фармакокинетической модели, включающей фармакодинамику. Журнал фармацевтических наук 108 , 2781–2790, https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.03.028 (2019).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

36.

Teng, R. & Butler, K. Исследование фармакокинетического взаимодействия тикагрелора и дигоксина у здоровых добровольцев. Европейский журнал клинической фармакологии 69 , 1801–1808, https://doi.org/10.1007/s00228-013-1543-3 (2013).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

37.

Лаун, К. С. и др. . Роль кишечного P-гликопротеина (mdr1) в вариации пероральной биодоступности циклоспорина у разных пациентов. Клиническая фармакология и терапия 62 , 248–260, https: // doi.org / 10.1016 / S0009-9236 (97)

-8 (1997).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

38.

Teng, R., Kujacic, M. & Hsia, J. Исследование фармакокинетического взаимодействия тикагрелора и циклоспорина на здоровых добровольцах. Клинические исследования лекарственных препаратов 34 , 529–536, https://doi.org/10.1007/s40261-014-0205-2 (2014).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

39.

Stollberger, C. Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными антикоагулянтами у пожилых пациентов. Обзор клинической фармакологии 10 , 1191–1202, https://doi.org/10.1080/17512433.2017.1370369 (2017).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

40.

Hodin, S. et al. . In vitro Сравнение роли P-гликопротеина и белка устойчивости к раку груди в распределении прямых пероральных антикоагулянтов. Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств 43 , 183–191, https://doi.org/10.1007/s13318-017-0434-x (2018).

ADS
CAS
Статья
PubMed

Google ученый

41.

Ohman, E. M. и др. . Клинически значимое кровотечение при применении низких доз ривароксабана по сравнению с аспирином в дополнение к ингибированию P2Y12 при острых коронарных синдромах (GEMINI-ACS-1): двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное исследование. Lancet 389 , 1799–1808, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17) 30751-1 (2017).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

42.

Коннолли С.Дж. и др. . Дабигатран по сравнению с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий. Медицинский журнал Новой Англии 361 , 1139–1151, https://doi.org/10.1056/NEJMoa01 (2009).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

43.

Pfeilschifter, W., Luger, S., Brunkhorst, R., Lindhoff-Last, E. & Foerch, C. Разрыв между данными испытаний и клинической практикой – анализ отчетов о случаях кровотечений, возникающих при антикоагуляции дабигатраном и ривароксабаном . Цереброваскулярные заболевания 36 , 115–119, https://doi.org/10.1159/000352062 (2013).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

44.

Hartter, S., Ямамура, Н., Станжер, Дж., Рейли, П. А. и Клеменс, А. Фармакокинетика и фармакодинамика у японских и кавказских субъектов после перорального приема дабигатрана этексилата. Тромбоз и гемостаз 107 , 260–269, https://doi.org/10.1160/Th21-08-0551 (2012).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

45.

Джонс, Х. М., Парротт, Н., Йорга, К. и Лейв, Т. Новая стратегия физиологически обоснованных прогнозов фармакокинетики человека. Клиническая фармакокинетика 45 , 511–542, https://doi.org/10.2165/00003088-200645050-00006 (2006).

CAS
Статья
PubMed

Google ученый

Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 3	(C; C) / (A; C)	C Аллель	Эффект непосредственно изучен	У пациентов с этим генотипом метаболизм клопидогрела снижен. снижение плазменных концентраций его активного метаболита.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 2	(A; A) / (A; G)	G> A	Эффект, непосредственно изученный	У пациентов с этим генотипом метаболизм клопидогрел приводит к снижению концентрации его активного метаболита в плазме крови.	Подробные сведения
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 2	Недоступно	681G> A	Непосредственное изучение ADR	Пациенты с этим полиморфизмом в CYP2C19 догрелизаторы тромбоцитов плохо метаболизируют тромбоциты CYP2C19. ответ и повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ответ на терапию клопидогрелом.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 3	Недоступно	636G> A	Непосредственно изученный эффект	Наличие этого полиморфизма в CYP2C19 связано со сниженным или плохим метаболизмом клопид.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 2A	Недоступно	681G> A	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизатор препарата, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность.Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 2B	Недоступно	681G> A	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизатор препарата, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность. Рекомендуется альтернатива.	Подробные сведения
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 4	Недоступно	1A> G	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизатор препарата, повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность.Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 5	Недоступно	1297C> T	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизм препарата, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность. Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 6	Недоступно	395G> A	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизатор препарата, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность.Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 7	Недоступно	19294T> A	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизатор лекарственного средства, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность. Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 22	Недоступно	557G> C / 991A> G	Предполагаемый показатель ADR	Плохой метаболизм лекарств, повышенный риск сердечно-сосудистых событий.Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 24	Недоступно	99C> T / 991A> G… показать все	Предполагаемый показатель ADR	Плохой метаболизатор препарата и повышенный риск сердечно-сосудистых событий более низкая эффективность. Рекомендуется альтернатива.	Подробная информация
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 35	Недоступно	12662A> G	Предполагаемый результат лечения	Плохой метаболизатор препарата, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и низкая эффективность.Рекомендуется альтернатива.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 6	Недоступно	818delA	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 15	Недоступно	485C> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозировке, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 25	Недоступно	353_362delAGAAATGGAA	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарств, более низкие требования к дозе, более высокий риск межлекарственных взаимодействий
	CYP2C9 * 35	Нет в наличии	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Детали
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 2	Недоступно	430C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Детали
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 4	Недоступно > C	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 5	Недоступно	1080C> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 8	Недоступно	449G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозировке, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 11	Недоступно	1003C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Подробности
CYP2C9 * 12	Недоступно	1465C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Cyto 2C9	CYP2C9 * 13	Недоступно	269T> C	Ef fect Предполагаемый	Плохой метаболизатор препарата, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Детали
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 14	Недоступно	374G> A	Эффект Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 16	Недоступно	895A> G	Предполагаемый эффект	Плохое лекарство метаболизатор, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 18	Недоступно	1075A> C / 1190A> C… показать все	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Подробности s
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 26	Недоступно	389C> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 28	Недоступно	641A> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 30	Недоступно	1429G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Детали
50 2 Cytochrome	CYP2C9 * 33	Недоступно	395G> A	Эффект Инф. ошибочный	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 2A	Недоступно	681G> A	58 Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозировке, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 2B	Недоступно	681G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства , более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 3	Недоступно	636G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкая доза требования, повышенный риск межлекарственного взаимодействия	Детали
CYP2C19 * 4	Недоступно	1A> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Cytochrome P450 2C19	CYP2C19 * 5	Недоступно	1297C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск межлекарственного взаимодействия	Детали
Цитохром 9 P450 2	CYP2C19 * 6	Недоступно	395G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C19	Недоступно	19294T> A	Предполагаемый эффект	Плохо метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 22	Недоступно	557G> C / 991A> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробная информация
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 24	Недоступно	99C> T / 991A> G… показать все	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Детали
Цитохром P450 2C19	CYP2C19 * 35	Недоступно	12662A> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, более низкие требования к дозе, более высокий риск лекарственного взаимодействия	Подробности

Дабигатран Потенциал лекарственного взаимодействия | Службы антикоагуляции

Ингибиторы P-gp

альфентанил, амиодарон **, аторвастатин, азитромицин, карведилол, кларитромицин **, кобицистат, кониваптан, циклоспорин, дилтиазем, дронедарон **, дулоксетин, эритромицин, фенофибрат, грейпфрутовый сок, кетоконинавир **, итраконинавир , ледипасвир, ломитапид, ловастатин, мефлохин, нелфинавир, никардипин, нифедипин *, понатиниб, позаконазол, пропафенон, хинидин **, ранолазин *, ритонивир, саквинавир, симвастатин, сунитимревифолин, такролитоксин, такролитамиб , верапамил ** * слабый ингибитор P-gp ** приведено в качестве примера в US PI, с указанием фармакокинетических данных

Переменное увеличение концентрации дабигатрана

AF: Рассмотрите возможность снижения дозы до 75 мг два раза в день при назначении с дронедароном или кетоконазолом пациентам с CrCl 30-50 мл / мин. AF: Избегайте использования с любым ингибитором P-gp у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл / мин) VTE: Избегайте использования с любым ингибитором P-gp пациентам с CrCl <50 мл / мин.

ИЗБЕГАЙТЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ с циклоспорином, дронедароном, итраконазолом, кетоконазолом или такролимусом ИЗБЕГАЙТЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ с любым ингибитором P-gp у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <50 мл / мин) или у любого пациента в возрасте > 75 лет. Если нельзя избежать одновременного применения ингибитора P-gp, введите дабигатран по крайней мере за 2 часа до ингибитора P-gp

Индукторы P-gp

карбамазепин, дексаметазон, фосфенитоин, фенитоин, рифампицин *, зверобой, типранавир * приведено в качестве примера в US PI, с указанием фармакокинетических данных

Значительное снижение концентрации дабигатрана Эффект может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения приема индукторов P-pg.

Избегайте использования

ИЗБЕГАЙТЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Проблемы, связанные с лекарствами, и потенциальные факторы, способствующие лечению тромбоза глубоких вен | BMC Hematology

Корректировка дозы варфарина проводилась для нетерапевтических значений МНО (более 66% от общих значений МНО). Среди них доза варфарина была снижена в 3,4% субтерапевтических МНО и увеличена в 4,2% сверх терапевтических диапазонов МНО, хотя не было документально подтвержденных причин для такого парадокса.Кроме того, корректировка доз только для 13,4% нетерапевтических МНО зависела от недавних значений МНО и кумулятивных недельных доз варфарина, как рекомендовано в руководстве ACCP [5]. Это означает, что большая часть антикоагулянтной терапии могла осуществляться путем клинической оценки состояния пациентов. Хотя этот подход имеет первостепенное значение, было бы намного лучше, если бы он поддерживался имеющимися действующими руководящими принципами. Такая практика может не позволить кому-то узнать о прямом эффекте изменения дозы лекарств и может привести к неоптимальному качеству антикоагулянтной терапии.Это может быть продемонстрировано малым временем пребывания пациентов в терапевтическом диапазоне МНО (33,5%). Следовательно, процент МНО в терапевтическом диапазоне сильно зависит от качества управления дозой [5].

Среди пациентов, для которых был проведен анализ влияния дозы варфарина на значение значений МНО, почти 10% значений МНО, для которых была скорректирована доза варфарина, находились в терапевтическом диапазоне. Ключевые информаторы заявили, что, хотя изменения дозировки должны производиться в зависимости от состояния INR, условия пациентов были приняты во внимание.Например, для пациентов с определенными состояниями, такими как язвенная болезнь и другие состояния, связанные с кровотечениями, следует учитывать соотношение риска и пользы, и соответственно изменять дозировку, даже если значения INR находятся в пределах терапевтического диапазона. Согласно другим исследованиям, изменение дозировки не рекомендуется для терапевтических значений МНО [8], для единичного МНО, которое немного выходит за пределы диапазона [9, 10]. Рекомендации ACCP также не поддерживают изменение дозировки терапевтического МНО [5]. Поэтому важно учитывать стандартные рекомендации при принятии решения об изменении / корректировке поддерживающих доз антикоагулянта.

Еженедельное изменение дозы варфарина составляло от 16 до 100% для недавних субтерапевтических МНО, от 16 до 50% для терапевтических и от 11 до 66% для сверхтерапевтических МНО. Но, согласно рекомендациям ACCP, пациентами, у которых МНО выходит за пределы терапевтического диапазона, можно управлять путем увеличения или уменьшения дозы с шагом от 5 до 20% [5]. Другие исследования также рекомендовали изменять дозировку на общую недельную дозу от 5 до 20% [8, 9, 11, 12]. Вариабельность количества или процента изменения дозировки варфарина может быть связана с отсутствием местного протокола дозирования или несоблюдением имеющихся международных рекомендаций.При принятии решения об изменении / корректировке поддерживающих доз антикоагулянтов с учетом нетерапевтических значений МНО при отсутствии местных протоколов лечения важно придерживаться международных стандартных рекомендаций по лечению. Следует разработать и использовать институциональные протоколы для принятия решений о дозировке во время поддерживающей терапии АВК, чтобы минимизировать последствия DRP у пациентов с ТГВ.

В настоящем исследовании изменение дозы варфарина в сторону увеличения или уменьшения показало значительную линейную взаимосвязь с последующими значениями МНО ( p = 0.000). Соответственно, около 42% вариаций значений МНО объясняются изменением дозировки варфарина. В результате процент снижения еженедельной дозы варфарина (до 70%) был связан с последующими нетерапевтическими низкими значениями МНО. Следовательно, снижение дозы может быть одной из причин низких МНО, а изменения дозировки, особенно более высокие снижения дозы, могут быть основными DRP, которые могут подвергать пациентов высокому риску повторных тромбозных осложнений. Как видно из текущих результатов, более 12% имели значительно меньший терапевтический диапазон МНО (МНО менее 1.5) при еженедельном снижении дозы варфарина на 21–70%. Этот результат согласуется с сообщениями о различных исследованиях, согласно которым реакция на предыдущее изменение дозировки варфарина была причиной недостаточной антикоагуляции [13] и низких значений INR [10, 14]. Следовательно, изменение дозировки более 20% не рекомендуется, и этого следует избегать, чтобы свести к минимуму такие осложнения, как рецидивирующий тромбоз. Но могут быть исключения, которые требуют особого внимания к более высоким дозам, включая одновременное применение таких препаратов, как амиодарон и рифампицин, которые требуют общего еженедельного снижения и увеличения дозы на 50% соответственно [15].

Пять (12,2%) пациентов поступили с чрезмерно терапевтическим МНО при еженедельном увеличении дозировки варфарина от 11 до 100%. Это может увеличить риск чрезмерной коагуляции и, таким образом, подвергнуть пациентов высокому риску кровотечений, что подтверждается различными исследованиями [13, 16]. Следует избегать увеличения дозировки более чем на 20%, тем более что при увеличении дозировки более чем на 40% риски могут возрасти. В текущем исследовании было 3 случая (7,3%), у которых значение INR было больше 4.0 при увеличении дозировки более 40%. Об этих пациентах ничего нельзя было сказать, поскольку не было задокументированных побочных эффектов, за исключением некоторых незначительных нежелательных эффектов (9%), таких как носовые и вагинальные кровотечения, которые, как утверждается, не были связаны с указанным выше фактором. Но значения INR выше 3,3 были зарегистрированы во время этих кровотечений, хотя в последнее время не производилось корректировки дозы, которая позволяет нам коррелировать с передозировкой варфарина. Тем не менее, риск кровотечения должен быть вопросом первостепенной важности.Следовательно, эти тенденции следует руководствоваться действующими руководящими принципами лечения, чтобы улучшить клинические результаты и минимизировать нежелательные осложнения из-за передозировки антикоагулянтами.

Как показали результаты этого исследования, существуют потенциальные взаимодействия, которые могут вывести INR за пределы терапевтического диапазона. Около 42% пациентов получали варфарин одновременно с 18 другими лекарствами, которые потенциально могут сильно или умеренно взаимодействовать с варфарином. Более чем 46% (19/41) пациентов одновременное введение было произведено во время корректировки дозировки.Тот факт, что около 58% пациентов, у которых лекарственное взаимодействие было проблемой, имели нетерапевтический диапазон МНО, предполагает, что всякий раз, когда возникает необходимость в изменении дозировки у пациентов с ТГВ, следует рассматривать параллельные лекарства. Было заявлено, что для большинства взаимодействий необходима общая еженедельная корректировка дозы либо увеличения, либо уменьшения на 30%, за исключением некоторых препаратов, таких как амиодарон и рифампицин, которые требуют общего еженедельного снижения и увеличения дозы на 50% соответственно [15].Но в настоящем исследовании как снижение, так и увеличение доз были сделаны до 50% независимо от типа одновременного приема лекарств, и это могло подвергнуть пациентов риску рецидивов или кровотечений.

Норфлоксацин и метронидазол были назначены только одному и двум пациентам, принимавшим варфарин, соответственно. В обоих случаях было показано повышенное значение МНО, но не было явного риска кровотечения, так как прирост был от низкого до терапевтического диапазона МНО. Но в одном исследовании сообщается, что метронидазол показал влияние на риск кровотечения при одновременном применении с варфарином [17].В другом исследовании все пациенты, получавшие хинолоновые антибиотики одновременно с варфарином, имели значения INR выше 3,5, что свидетельствует о потенцировании варфарина, вызванном лекарственными средствами [18]. Рифампицин назначен 2 больным. Из них МНО одного пациента снизилось с 1,31 до 1,27 после увеличения варфарина на 33%, а МНО другого пациента увеличилось с 1,33 до 2,1 после увеличения варфарина на 50%, что свидетельствует о серьезном лекарственном взаимодействии и необходимости большого увеличения дозы варфарина. . Это подтверждается практическим руководством [15], в котором указано, что для взаимодействия с рифампицином требуется кумулятивная еженедельная доза варфарина, увеличивающая 50%.Когда возникает необходимость в изменении дозировки антикоагулянта у пациентов с ТГВ, следует рассмотреть возможность изменения сопутствующих лекарств, особенно тех, которые сильно взаимодействуют с АВК.

Сообщалось, что трамадол увеличивает риск кровотечения [17]. В настоящем исследовании этот препарат был прописан 17 пациентам, получавшим варфарин. Среди них значения МНО у 6 пациентов были увеличены до супратерапевтических диапазонов, что свидетельствует о потенцировании варфарина, вызванном трамадолом, но трудно обобщить, поскольку в это время было выполнено увеличение дозы варфарина на 20–50%.Кроме того, более 41% рецептов на трамадол были выписаны на основе PRN (по мере необходимости) без указания максимальных суточных доз. Это может способствовать непреднамеренному введению передозировки (более 400 мг в день), а также может привести к усилению эффекта варфарина и риску кровотечения. Таким образом, было бы полезно составить полный график дозировки, включая максимальную суточную дозу, когда назначаются лекарства, особенно если они прописаны на основе PRN.

Известно, что витамин К полностью изменяет фармакологическую активность варфарина, и многие продукты, содержащие достаточное количество витамина К, уменьшают антикоагулянтный эффект варфарина, если пациент употребляет их большими порциями или повторно в течение короткого периода времени.Настоящее исследование показало, что более 12% были проинструктированы избегать зеленых листовых овощей (богатых витамином К) во время лечения антикоагулянтами. Были получены ответы от ключевых информаторов о такой практике. Некоторые из них предположили, что необъяснимые изменения в записях МНО могут заставить задуматься об абсолютном отказе от диет, богатых витамином К. Это не согласуется с другим отчетом, в котором предлагается рассматривать резкие изменения, а не избегание [19]. Напротив, другие респонденты заявили, что это не практика, и настоятельно подчеркнули постоянное и умеренное потребление таких продуктов, что также подтверждается различными исследованиями [20, 21].Одно исследование показало, что изменения в потреблении витамина К с пищей были одной из причин МНО ниже 2,0 и выше 4,0 [13]. Другие также рекомендовали побуждать пациентов поддерживать постоянный уровень потребления витамина К и стремиться к соблюдению рекомендованной нормы потребления витамина К [19, 21], поскольку содержание в рационе или степень всасывания витамина К может влиять на варфарин [16 ]. Пациентам следует дать список продуктов, богатых витамином К, и призвать их поддерживать постоянство в потреблении витамина К, а не полностью избегать, и следует также рассмотреть альтернативные источники витамина К, такие как поливитамины и пищевые добавки.

Трудно оценить реальную распространенность несоблюдения пациентом режима лечения по медицинским картам. Независимо от этого, некоторые возможные причины несоблюдения режима лечения были задокументированы у 6,6% исследуемой популяции, и наиболее распространенной была потеря доз. Хотя три из четырех пациентов с документально подтвержденным несоблюдением режима лечения имели нетерапевтический диапазон МНО, небольшое количество этих случаев по сравнению с пациентами без несоблюдения режима лечения не позволило нам установить прочную связь между несоблюдением режима лечения и значениями МНО.