Сосудорасширяющий препарат: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

By | 09.06.1977

30. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ,
УПОТРЕБЛЕНИЕ КОТОРЫХ С АЛКОГОЛЕМ НЕДОПУСТИМО
И НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ

Фармакологическое действие препаратов

Действующее вещество

Торговое название препарата

Реакции с алкоголем

Противоаллергическое, антигистаминное, антиэкссудативное, противозудное

Лоратадин

Кларитин

Кларинекс

Кларотадин

Лоратадин

Ломилан

ЛораГЕКСАЛ

Сонливость, головокружение

Антигистаминное, противоаллергическое, холинолитическое, противорвотное, седативное, снотворное, местноанестезирующее.

Дифенгидрамин

Димедрол

Псило-бальзам

Антигистаминное, противоаллергическое

Хлорфенирамин

Ринза

Хлорфенирамина

малеат

Колдакт

ТераФлю

ФлюСтоп

Антигистаминное, противоаллергическое

Цетиризин

Зиртек

Центрин

Центризин

Гексал

Седативное, анксиолитическое.

Гидроксизин

Атаракс

Гидроксизин

Антиангиальное

Изосорбида мононитрат

Моносан

Моночинкве

Изосорбида мононитрат

Учащение сердцебиения, внезапные изменения артериального давления, головокружение, обморок

Антиангинальное, сосудорасширяющее, коронародилатирующее.

Нитроглицерин

Нитроглицерин

Анксиолитическое, седативное, снотворное, миорелаксирующее, центральное, противосудорожное

Лоразепам

Лоразепам

Усиления угнетающего влияния на ЦНС возможны парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения)

Анксиолитическое

Буспирон

Спитомин

Противоэпилептическое, противосудорожное, анксиолитическое, миорелаксирующее, седативное

Клоназепам

Клоназепам

Парадоксальные реакции: психомоторное возбуждение или агрессивное поведение, возможно состояние патологического опьянения

Анксиолитическое, седативное, снотворное, миорелаксирующее, центральное

Хлордиазепоксид

Элениум

Усиление действия алкоголя

Антидепрессивное

Пароксетин

Паксил

Рексетин

Не рекомендуется прием у больных депрессией

Анксиолитическое, миорелаксирующее, транквилизирующее.

Диазепам

Дизепам

Не рекомендуется прием алкоголя

Анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее, центральное.

Алпразолам

Ксанакс

Алпразолам

Усиливает действие алкоголя

Противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее.

Целекоксиб

Целебрекс

Язва желудка, желудочные кровотечения, поражения печени

Напроксен

Напроксен

Диклофенак

Вольтарен Диклофенак

Противокашлевое

Кодеин

Кодеин + Парацетамол

Усиливает действие этанола на психомоторную функцию

Антидепрессивное, тимолептическое, седативное.

Пипофезин

Азафен

Потенцирует эффекты алкоголя

Амитриптилин

Амитриптилин

Усиливает угнетающее действие алкоголя на ЦНС

Антидепрессивное

Пароксетин

Паксил

Рексетин

Одновременный прием у больных депрессией не рекомендуется

Флувоксамин

Феварин

Усиливает побочные эффекты алкоголя

Антипсихотическое, нейролептическое.

Оланзапин

Зипрекса

Заласта

Повышается риск развития ортостатической гипотензии

Гипогликемическое

Метформин

Глюкофаж

Метформин

Сиофор

Форметин

Повышается риск развития молочного ацидоза

Гипотензивное, сосудорасширяющее, гиполипидемическое, спазмолитическое.

Доксазозин

Доксазозин

Зоксон

Кардура

Алкоголь может усиливать нежелательные реакции

Альфа-адренолитическое, антидизурическое

Тамсулозин

Омник

Профлосин

Фокусин

Вазодилатирующее, антидизурическое, гиполипидемическое

Теразозин

Корнам

Теразозин

Прокинетическое, противорвотное, противоикотное

Метоклопрамид

Церукал

Метоклопрамид

Одновременное применение с алкоголем может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС

Противоязвенное.

Ранитидин

Ранитидин

Зантак

Ацилок

Возможно взаимодействие с алкоголем

Антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое

Верапамил

Верапамил

Изоптин

Рекомендуется исключить прием алкоголя

Диуретическое, гипотензивное

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид

Алкоголь усиливает ортостатический гипотензивный эффект

Гипотензивное, седативное

Клонидин

Клофелин

Антигипертензивное

Лозартан

Лозап

Лориста

Козаар

Сонливость, Головокружение, аритмия

Гипотензивное, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрийуретическое

Эналаприл

Энап

Энанаприл

Берлиприл

Ренитек

Гиполипидемическое, гипохолестеринемическое

Ловастатин

Ловастатин

Кардиостатин

Поражение печени

Гиполипидемическое, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу

Розувастатин

Ростера

Мертенил

Крестор

Розувастатин

Гиполипидемическое.

Аторвастатин

Аторис

Липримар

Аторвастатин

Гиполипидемическое.

Правастатин

Липостат

Правастатин

Гипохолестеринемическое

Симвастатин

Симвастатин

Вазилип

Зокор

Антибактериальное широкого спектра, бактерицидное

Нитрофурантоин

Фурадонин

Тахикардия, одышка, снижение артериального давления

Противомикробное, антибактериальное, противопротозойное, трихомонацидное, противоязвенное, антиалкогольное

Метронидазол

Метронидазол

Трихапол

Флагил

Развивается антабусподобный синдром

Противогрибковое, фунгистатическое

Гризеофульвин

Гризеофульвин

Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки

Противогрибковое, фунгистатическое, фунгицидное, антиандрогенное

Кетоконазол

Микозарал

Низорал

Несовместим с алкоголем

Противопротозойное, антибактериальное

Тинидазол

Тинидазол

Физижин

Тошнота, рвота, кишечные колики

Антибактериальное широкого спектра.

Азитромицин

Сумамед

Поражения печени

Противоэпилептическое, миорелаксирующее, седативное.

Вальпроевая кислота

Депакин

Конвулекс

Вальпарин

Поражения печени

Нормотимическое, антипсихотическое, седативное

Лития карбонат

Седалит

Лития карбонат

Несовместим с алкоголем

Антигистаминное, холинолитическое, противорвотное

Дименгидринат

Драмина

Несовместим с алкоголем

Противоаллергическое, антигистаминное, седативное, противорвотное, противозудное, снотворное, местноанестезирующее

Прометазин

Пипольфен

Необходимо исключить употребление алкоголя

Противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее

Ибупрофен

Нурофен

Ибупрофен

Ибуфен

Не рекомендуется употребления алкоголя

Противовоспалительное, жаропонижающее, анальгезирующее

Напроксен

Налгезин

Напроксен

Противовоспалительное, жаропонижающее, антиагрегационное, анальгезирующее

Ацетилсалициловая кислота

Аспирин

Противовоспалительное, жаропонижающее, анальгезирующее.

Парацетомол

Парацетомол

Снотворное, седативное

Золпидем

Ивадал

Золпидем

Гипноген

Угнетающее действие на ЦНС

Анксиолитическое, миорелаксирующее, снотворное, седативное.

Эстазолам

Эстазолам

Исключить прием алкоголя

Снотворное, седативное

Темазепам

Сигнопам

Исключить прием алкоголя

Снотворное, седативное, противоаллергическое

Доксиламин

Донормил

Валокардин-Доксиламин

Исключить прием алкоголя

Российский лыжник Панкратов может быть дисквалифицирован на 2 года

По его словам, Панкратов может получить максимальный в таком случае срок дисквалификации – два года.

“Ему может теоретически грозить и два года дисквалификации. Если будет доказано, что он принимал этот препарат по показанию врачей, он может избежать наказания, но вероятность этого очень маленькая. Мы будем это точно знать в понедельник, когда он вернется из-за границы, мы возьмем у него объяснения и заслушаем на комиссии. Ему надо будет или выехать на антидопинговую комиссию FIS, или сделать телеконференцию, где ему предстоит ответить на ряд вопросов сотрудников FIS. После этого будет определяться степень его вины”, – заявил гендиректор АЛВСР.

Король подчеркнул, что “сейчас идет плановая работа, собираются документы, потому что случай неоднозначный”.

“Может оказаться, что этот препарат ему прописан врачами. Он на сегодня не является членом сборной России. Он мог этот препарат применять. Когда мы разберемся, дадим детальный комментарий по этому случаю”, – добавил глава АЛВСР.

Он исключил возможность обращения в Спортивный арбитражный суд (CAS) в Лозанне, если вина Панкратова будет доказана.

“Мы против судебных разбирательств, мы должны выполнять международные нормы, правила. Наша задача – в досудебном разбирательстве выяснить, нарушил ли законодательство спортсмен”, – рассказал Король, заверив, что сделает все, что будет зависеть от ассоциации.

РИА Новости пока не удалось получить комментарии инцидента от самого лыжника и ФЛГР.

В июне АЛВСР, исполняя требования Совета FIS, создала комиссию по расследованию случаев применения допинга в лыжных видах спорта в связи с большим количеством допинг-случаев в России в последнее время. В комиссию вошли представители Минспорта и всех федераций, входящих в АЛВСР. В июле по итогам полуторамесячной работы комиссия признала недостаточными действия ФЛГР по меры по привлечению к ответственности виновных в употреблении допинга и рекомендовала министру спорта Виталию Мутко приостановить государственную аккредитацию ФЛГР на срок до 90 суток. На период приостановления государственной аккредитации федерации предлагалось передать функции по временному управлению подготовкой сборных команд России к соревновательному сезону 2010-2011 годов ФГУП ” Центр спортивной подготовки сборных команд” или иной организации.

“На Конгрессе FIS 2 июня на АЛВСР были наложены санкции – штраф 130 тысяч евро. По сути дела, над нами зажгли желтый свет – нам предписали составить программу борьбы с допингом, а также наказать всех лиц, которые виновны в том, что в России такое большое количество допинг-случаев. 30 августа минул месяц, как мы направили это решение, до сих пор ответа от Мутко мы не получили, наше письмо находится на стадии рассмотрения”, – пояснил Король, заметив, что у него это вызывает “огромную обеспокоенность, потому что мы не застрахованы от повторения этих случаев”

По его мнению, приостановка аккредитации ФЛГР является одной из мер по наведению порядка, “хотя этого, безусловно, мало”. “Работа должна вестись по всем направлениям, иначе насмарку пойдет вся работа по подготовке к Олимпиаде в Сочи”, – сказал собеседник агентства.

Он не исключает, что в связи с неблагоприятной ситуаций с допингом в России, и особенно среди лыжников, ФЛГР может быть дисквалифицирована FIS, и, следовательно, российская сборная по этим видам спорта в таком случае не сможет принять участие в Играх в Сочи.

“Я считаю, что если мы все вместе не поймем, что эта ситуация реальна, это точно произойдет. (Президент ФЛГР Елена) Вяльбе обратилась за разъяснениями к господину (Джанфранко) Касперу (главе FIS), и он ей сказал, что “мы не будем вмешиваться в дела российской ассоциации, решайте все вопросы сами”. Мы их и решаем, но случай с Панкратовым увеличивает шансы пропустить Олимпиаду. У нас нет гарантий, что эти случаи не повторятся до 1 ноября”, – заявил глава АЛВСР.

Он рассказал, что к 1 ноября Ассоциация обязана доложить FIS программу борьбы с допингом, которую она “усиленно разрабатывает”.

“Надо провести до конца всю ту неблагодарную работу, предписанную FIS. Нужно чтобы руководители региональных федераций, спортсмены почувствовали, что за любое применение запрещенных препаратов придется отвечать. А сегодня получается так, что люди, которые наказаны, появляются и на сборах с основной командой. И причастные к допинг-случаям руководители по-прежнему занимают свои должности. Наверное, не все понимают то, что это необходимо делать”, – отметил Король.

“Должна быть система мер, которая зафиксирована в программе. Это и семинары, и личные обязательства спортсменов. Многое уже сейчас делается, жалко будет, если из-за каких то случайностей, связанных с человеческим фактором, произойдут нехорошие события”, – добавил он.

Король поведал, что Минспорта вместо ответа на письмо по поводу санкций в отношении ФЛГР заинтересовалось случаем с Панкратовым.

“Есть законы, на письмо нужно ответить, хотя бы в течение месяца. Если вам не нравится то, что мы предлагаем, то напишите, что не согласны с нашими мерами и скажите, какие нужно применять. Мы получаем сегодня от министерства письмо за подписью директора департамента науки Евсеева, датированное 10 сентября. В нем Минспорттуризма требует проинформировать о том, как выполняется требования FIS к Панкратову по поводу нарушения им антидопинового законодательства и какие меры приняты для предотвращения подобных случаях. Это довольно странно”, – заметил Король.

“Мы будем работать. Конечно у Панкратова трагедия, и мы будем его помогать. Но мы понимаем, что если проверка покажет, что это действительно было правонарушение, то мы ничего не сможем сделать. Мало того, мы сами попадаем в неприятную ситуацию. С одной стороны, не хочется обострять, а с другой, мы не можем молчать, ведь комиссия работала, сделала выводы”, – заключил глава АЛВСР.

Препараты и лекарства с действующим веществом Никотиновая кислота

{{/if}}
{{each list}}

${this}
{{if isGorzdrav}}

Удалить

{{/if}}

{{/each}}

{{/if}}

Показания к применению

Профилактика и лечение пеллагры (авитаминоз PP). атеросклероз, гиперлипидемия (в т.ч. гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), спазм периферических сосудов, в т.ч. облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень, нарушение мозгового кровообращения, включая ишемический инсульт (комплексная терапия), стенокардия, болезнь Хартнупа, гиперкоагуляция, неврит лицевого нерва, интоксикации длительно незаживающие раны, язвы, инфекционные заболевания, заболевания ЖКТ.

Фармакологическое действие

гипохолестеринемическое, гиполипидемическое, вазодилатирующее, восполняющее дефицит витамина PP (B3)Включается в простетическую группу ферментов, являющихся переносчиками водорода: никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), регулирует окислительно-восстановительные процессы, тканевое дыхание, синтез белков и жиров, распад гликогена.Угнетает липолиз в жировой ткани, уменьшает скорость синтеза ЛПОНП. Нормализует липидный состав крови: снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и повышает уровень ЛПВП, обладает антиатерогенными свойствами. Оказывает сосудорасширяющее действие, в т.ч. на сосуды головного мозга, улучшает микроциркуляцию, повышает фибринолитическую активность крови и уменьшает агрегацию тромбоцитов (уменьшает образование тромбоксана А2).Способствует переходу транс-формы ретинола в цис-форму, используемую в синтезе родопсина. Способствует высвобождению гистамина из депо и активации системы кининов.Обладает дезинтоксикационными свойствами. Проявляет эффективность при болезни Хартнупа — наследственно обусловленное нарушение обмена (всасывания и проникновения в ткани) триптофана, сопровождающееся дефицитом синтеза никотиновой кислоты.Хорошо всасывается в пилорическом отделе желудка и верхних отделах двенадцатиперстной кишки. Частично биотрансформируется в печени с образованием N-метилникотинамида, метилпиридонкарбоксамидов, глюкуронида и комплекса с глицином. Выводится с мочой, преимущественно в неизмененном виде.

Противопоказания

Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), выраженные нарушения функции печени, подагра, гиперурикемия, тяжелые формы артериальной гипертензии и атеросклероза (в/в введение).

Применение при беременности и кормлении грудью

С осторожностью при беременности и кормлении грудью (прием высоких доз противопоказан).

L-аргинин

Описание




Аргинин (2-амино-5-гуанидинпентановая кислота) – алифатическая основная α-аминокислота. Оптически активна, существует в виде L и D-изомеров. Аргинин – это заменимая аминокислота, синтезирующаяся в печени; однако в моменты стресса или при травмах аргинин становится незаменимым. Эта аминокислота необходима для нормального функционирования гипофиза. Вместе с орнитином, фенилаланином и другими химическими веществами нервной системы, аргинин требуется для синтеза и высвобождения гормона роста гипофиза.


Источники




Арахис и арахисовое масло, бурый рис, воздушная кукуруза, изюм, необрушенные хлебные злаки, овсянка, орехи, плоды рожкового дерева, продукты из цельных зерен пшеницы, семена кунжута, семена подсолнечника, шоколад.


Свойства




Аргинин стимулирует гипофиз  для высвобождения гормона роста. Он усиливает секрецию гормона, высвобождающего гормон роста, блокируя действие другого гормона, соматостатина, действующего в качестве тормоза в гипофизе и снижающего производство и высвобождение гормона человеческого роста.




Аргинин является непосредственным предшественником эндогенного оксида азота, который синтезируется клетками сосудистого эндотелия. Важность этой функции аргинина невозможно переоценить, поскольку эндогенный оксид азота обладает выраженным сосудорасширяющим и антиагрегационным действием и опосредует физиологические эффекты многих вазодилатирующих гормонов и лекарственных веществ. У большинства больных сердечно-сосудистыми заболеваниями наблюдается резкое уменьшение продукции эндогенного азота, в результате содержание аргинина резко снижается, так как в условиях атеросклеротического поражения эндотелия большая часть аргинина метаболизируется в диметиларгинин. Более того, сам диметиларгинин является конкурентным ингибитором синтетазы оксида азота, что еще больше усугубляет дефицит оксида азота. Конечные продукты обмена аргинина, вырабатываемые ферментами аргиназой, декарбоксилазой аргинина и синтазой окиси азота, играют важную роль в заживлении ран, иммунной реакции, биологии опухолей и регулировании воспалительных процессов. У мужчин низкое содержание аргинина связывается с пониженным содержанием сперматозоидов.




Аргинин является субстратом для ферментов, называемых NO-синтазами, NO является мощным сосудорасширяющим фактором, регулирующим поступление крови в органы и ткани тела, в том числе к волосяным луковицам. Таким образом, L-аргинин улучшает микроциркуляцию, а, следовательно, доставку питательных и структурных компонентов, необходимых для роста волос


Применение




Аргинин помогает в работе иммунной системы и, следовательно, полезен людям, восстанавливающимся после болезни или хирургической операции, помогает при заживлении ран и ожогов. Назначение аргинина в качестве пищевой добавки больным ИБС и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей сопровождается достоверным увеличением продукции эндогенного оксида азота и, как следствие, уменьшением агрегации тромбоцитов, вазодилатацией коронарных и переферических сосудов и снижением артериального давления. Именно улучшением реологических свойств крови и расширением периферических сосудов объясняется значительное улучшение состояния больных с сердечной недостаточностью при долговременном назначении аргинина.




Потребность в аргинине особенно велика у мужчин, семенная жидкость на 80 % состоит из этого белкового строительного материала, и дефицит его может привезти к бесплодию. Аргинин же способствует увеличению производства сперматозоидов.

Семь великих научных открытий в медицине

В XXI веке трудно угнаться за научным прогрессом. В последние годы ученые научились выращивать в лабораториях человеческие органы, искусственно управлять активностью нервов, изобрели хирургических роботов, которые могут делать сложные операции.

Как известно, для того, чтобы зреть в будущее, необходимо помнить прошлое. Представляем семь великих научных открытий в медицине, благодаря которым удалось спасти миллионы человеческих жизней.

На протяжении всей истории человечества врачи и ученые искали средства, способные победить боль. Опий стал первым сильным болеутоляющим лекарством. О целебных свойствах опия (высушенный сок недозрелых головок снотворного мака) знали уже врачи Древней Греции и Рима, Древнего Китая и Индии, применявшие настойки опия и мандрагоры для облегчения боли.

В 1806 году молодой аптекарь Фридрих Сертюрнер выделил из алкалоидов опия белые кристаллы и назвал их «морфий» – в честь бога сновидений Морфея. Появление морфина, особенно после изобретения в 1853 году шприца, дало в руки врачей мощное средство против боли. Однако вскоре выяснилось, что морфий, как и опий, вызывает привыкание. Перед учеными встала задача: найти заменитель, который не вызывал бы привыкания.

В 1874 году химики синтезировали из опия героин – по своему анестезирующему воздействию он оказался гораздо сильнее морфина. До 1910 года героин можно было купить в любой аптеке, однако потом было доказано, что это не менее страшный наркотик.

Опий – родоначальник всех современных наркотических анальгетиков. Во второй половине XX столетия синтетическим путем были получены промедол, фенадон, трамадол, фентанил, деприван, буторфанол и другие лекарства, а также выделены некоторые алкалоиды опия: противокашлевое средство кодеин и сосудорасширяющий препарат папаверин. Большая часть их включена в официальные списки наркотических веществ, хранить и продавать которые можно только в условиях строжайшего контроля.

Вакцина против оспы

Оспа, которая, как полагают, возникла более 3000 лет назад в Индии и Египте, долгое время была одним из самых страшных заболеваний, известных человечеству. Многочисленные эпидемии оспы охватывали целые континенты. Только в 1980 году Всемирная организация здравоохранения официально признала, что оспа полностью ликвидирована во всех развитых странах земного шара. Это стало возможным благодаря всеобщей вакцинации.

Основателем метода вакцинации стал английский врач Эдуард Дженнер. 14 мая 1796 года Дженнер привил восьмилетнему мальчику Джеймсу Фиппсу содержимое (лимфу) пустулы с руки крестьянки Сары Нельмс, заразившейся коровьей оспой. Полтора месяца спустя Дженнер ввел Джеймсу лимфу из пустулы другого больного – на сей раз натуральной оспой. Мальчик не заболел.

Повторив этот эксперимент 23 раза, в 1798 году Эдуард Дженнер опубликовал статью «Исследование причин и действий… коровьей оспы». В том же году вакцинация была введена в английской армии и на флоте. А Наполеон, несмотря на то что в те годы Франция находилась в состоянии войны с Англией, приказал изготовить золотую медаль в честь открытия Дженнера, а в 1805 году ввел во Франции принудительную вакцинацию.

Благодаря открытию Дженнера повсеместной нормой стали и другие прививки – против гепатита В, дифтерии, коклюша, краснухи, полиомиелита, столбняка и прочих инфекций.

Эфир
Наркотическое действие серного эфира было открыто еще в 1525 году врачом и алхимиком Парацельсом. Однако до эпохи анестезии было еще очень далеко. В 1797 году молодой британский химик Гемфри Дэви случайно открыл обезболивающее действие закиси азота.Во время экспериментов Дэви заметил, что газ вызывает приятные ощущения и улучшает настроение. И дал ему название – «веселящий газ». Ученый высказал предположение о возможности использования закиси азота в хирургии. Однако в течение полувека никто об этой идее не вспомнил.В 1818 году другой британский ученый – Майкл Фарадей – испытал на себе усыпляющее действие паров эфира и даже опубликовал на эту тему работу. Но и она много лет оставалась незамеченной. Эпоха практической анестезии началась позже.В 1844 году провинциальный американский дантист Гораций Уэллс попросил своего коллегу удалить ему здоровый зуб. Надышавшись предварительно «веселящим газом», Уэллс относительно спокойно перенес болезненную процедуру и вскоре после этого отправился в Бостон, где уговорил своего знакомого, тоже дантиста, Уильяма Мортона устроить публичную демонстрацию нового метода. Презентация эта, устроенная в январе 1845 года, завершилась полным провалом. Осмеянный коллегами, Уэллс вернулся домой.Однако в идеи бедолаги Горация поверил блестящий химик и врач Чарльз Джексон, некогда готовивший Мортона к поступлению в университет. Многоопытный Джексон поделился с Мортоном знаниями о том, как правильно использовать серный эфир для обезболивания. Так началось их сотрудничество и… многолетняя вражда. Упорный и честолюбивый Мортон немедленно начал тайком экспериментировать с эфиром. Он разработал особый аппарат – испаритель эфира (бутыль с гибкой трубкой), провел опыты на себе и уже 30 сентября 1846 года совершенно безболезненно вырвал зуб у своего пациента Эбена Фроста.Весть об успешном опыте дантиста долетела до известного хирурга, главного врача бостонского госпиталя Джона Уоррена, который для доказательства эффективности эфирного наркоза предложил Мортону ассистировать ему во время операции.16 октября 1846 года в клиническом корпусе Бостонской городской больницы при большом стечении врачей, студентов и просто любопытствующих была проведена первая в мире публичная операция с участием анестезиолога. Мортон обработал своим аппаратом 25-летнего печатника Гилберта Эббота, и Уоррен спокойно удалил опухоль на шее у пациента. Закончив операцию, он произнес, обращаясь к аудитории: «Уважаемые коллеги! Это не надувательство».16 октября считается официальной датой рождения современной анестезиологии. Для общего наркоза сегодня используются современные препараты и сложные приборы. Но по большому счету общий принцип погружения в «химический сон» остался тем же, что и полтора века назад. Попытки создать концептуально иной наркоз пока успехом не увенчались.

Кокаин
Кокаин является основным компонентом местных анестетиков (новокаин, дикаин, тримекаин, лидокаин и др.), без которых сегодня невозможны стоматология, амбулаторная хирургия, травматология, гинекология, онкология, пластическая хирургия, неврология и ряд других медицинских дисциплин.Конкистадоры, а затем естествоиспытатели и путешественники, исследовавшие Южную Америку, заметили, что местные жители, постоянно жующие листья растения под названием кока, легко переносят усталость, боль и голод. В 1860 году немецкий химик Альберт Ниман впервые определил основное действующее вещество загадочных листьев – алкалоид кокаин. Вскоре Ниман умер, так и не завершив начатой работы. Позже его коллега Вильгельм Лоссен сумел получить кокаин в чистом виде.Тогда-то и провел свои эксперименты молодой Зигмунд Фрейд, венский невропатолог и основоположник психоанализа. Он клал немного кокаина на язык и вскоре установил, что теряет при этом чувствительность. Фрейд написал об опытах с кокаином в одной из своих научных работ, но так и не сделал следующий шаг от наблюдения к практическому выводу, который (будучи сделанным) привел бы к открытию значения кокаина для медицины.Этот шаг сделал в 1879 году петербургский фармаколог профессор Василий Анреп, который впервые тщательно исследовал кокаин и предложил использовать его для местной анестезии.В 1884 году к изучению свойств кокаина приступил венский окулист Карл Коллер, которому Фрейд рассказал о своих опытах. Коллер тоже проводил эксперименты на себе: смачивая слизистые оболочки полости рта и века, а также роговицу глаза раствором кокаина, он обнаружил, что слизистые утрачивают чувствительность. Офтальмолог понял: этот раствор можно использовать для обезболивания!Следующий и важнейший шаг сделал в 1890 году немецкий хирург Карл Шлейх. После многочисленных опытов Шлейху наконец удалось создать стойкое анестезирующее средство: к 0,05-процентному раствору поваренной соли он добавил кокаин – получился готовый к использованию обезболивающий раствор, который, что немаловажно, можно было подолгу хранить во флаконах.Открытие средств общего наркоза и местной анестезии означало завершение борьбы за обезболивание. Все последующие достижения в этой области стали лишь их улучшениями и дополнениями.Токсичность кокаина всегда смущала врачей. Именно поэтому получение Альфредом Эйнхорном в 1905 году препарата новокаин ознаменовало начало нового этапа в развитии местной анестезии. Новокаин, который в 16 раз менее токсичен, чем кокаин, быстро завоевал симпатии специалистов, тем более что обладал достаточной обезболивающей силой. С этим прямым наследником кокаина многие наверняка сталкивались в кабинете стоматолога.

Аспирин
Давным-давно люди заметили, что ивовая кора помогает при лихорадке. Лечебные свойства коры объясняются наличием в ней солей салициловой кислоты.В 1897 году в лаборатории химического концерна «Байер» молодой немецкий химик Феликс Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту в химически чистой и устойчивой форме. Хоффман пытался найти действенное средство против болей в суставах, которыми страдал его отец. В клиническую практику аспирин был введен немецким врачом Германом Дрессером, приятелем Хоффмана.Лекарство оказалось весьма эффективным, и 6 марта 1899 года Императорское патентное ведомство в Берлине внесло его в регистр торговых марок под номером 36433 с названием «Аспирин».По данным фармакологического отдела ВОЗ, аспирин и его аналоги уже несколько лет лидируют в десятке самых популярных лекарственных средств. Ежегодно в мире продается более 45 млн тонн этого препарата.

Витамины

Представьте, до конца ХIХ века многие люди даже и не знали о таком понятии как витамины. Они не просто страдали от недостатка полезных веществ, но и тяжело заболевали, и нередко умирали.

Самыми распространенными заболеваниями «довитаминных» эпох были:

«бери-бери» – недуг, поразивший жителей Юго-Восточной, Южной Азии, где основным источником питания был шлифованный, обработанный рис;
цинга – болезнь, забравшая жизни тысяч мореплавателей;
рахит, которым ранее болели не только дети, но и взрослые.

Люди умирали целыми семьями, корабли не возвращались из плаванья из-за гибели всех членов экипажа. Это продолжалось до 1880 года. До того момента, когда русский ученый Николай Лунин пришел к мысли, что многие продукты питания содержат в своем составе вещества, жизненно необходимые для человека. Причем данные вещества незаменимы.

В настоящее время известно около 20 витаминов, которые, являясь составной частью ферментов (водорастворимые витамины С, группы В, РР и др.) и клеточных мембран (жирорастворимые – Е, А, D, каротины), принимают активное участие во всех процессах жизнедеятельности. Все они необходимы для лечения цинги, рахита, других гиповитаминозов, профилактики большинства заболеваний и реабилитации тысяч людей после перенесенных болезней и хирургических операций.

Инсулин
Диабет первого типа… Этот диагноз поставлен примерно 10-15 млн жителей планеты. Практически единственное спасение для них – всю жизнь делать инъекции инсулина. Без этого препарата все эти люди были бы мертвы.В 1920 году молодые канадские исследователи – хирург и физиолог Фредерик Бантинг и студент-медик Чарльз Бест после трехмесячных экспериментов получили инсулин из островковой ткани поджелудочной железы собак. К концу 1921 года Бантинг усовершенствовал технологию и начал готовить инсулин из вытяжки поджелудочных желез неродившихся телят.В январе 1922 года в детской больнице Торонто впервые в клинической практике было проведено успешное лечение инсулином 14-летнего мальчика, страдавшего тяжелой формой сахарного диабета. Жизнь больному удалось спасти.Далее последовали клинические испытания, в ходе которых удалось разработать основные рекомендации по применению и дозированию инсулина. В конце 1922 года новый препарат уже появился на лекарственном рынке. Патент на инсулин был продан Торонтскому университету за один доллар, и вскоре лекарство начали производить в промышленных масштабах.В 1923 году Фредерик Бантинг и Джон Маклеод, в лаборатории которого велись исследования, получили за это открытие Нобелевскую премию. Это – не единственная Нобелевская премия, присужденная за инсулин. В 1958 году высшая научная награда была присуждена британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру за определение последовательности аминокислот, из которых состоит инсулин.Гормон инсулин, открытый Бантингом, оказался действенным оружием против сахарного диабета, одним из немногих лекарств, быстро принесших облегчение множеству людей. И до сих пор для большинства диабетиков он равносилен жизни.

Более быстрая диагностика склеродермы

Более быстрая диагностика с капилляроскопом Dino-Lite CapillaryScope

При подозрениях на системный склероз капилляроскоп Dino-Lite CapillaryScope позволяет быстро и безболезненно обследовать капилляры в области кутикулы. Компания Actelion Pharmaceuticals Ltd совместно с ревматологами работает над тем, чтобы сократить время проведения данной общей процедуры.

Actelion Pharmaceuticals Ltd – швейцарская биофармацевтическая компания, занимающаяся поиском, разработкой и продажей лекарственных средств для лечения редких заболеваний. “Это препараты для лечения редких медицинских заболеваний, которыми страдают отдельные группы людей,”- говорит Питер Дингельдайн, бренд-мененджер голландского представительства Actelion Pharmaceuticals Ltd. Системный склероз – одно из редких заболеваний, для лечения которого компания выпускает медпрепараты. Это редкое хроническое заболевание, вызванное расстройствами иммунной системы, поэтому его относят к аутоиммунным заболеваниям. При системном склерозе происходит замещение здоровых тканей соединительными. Основным признаком заболевания является васкулопатия, которая нередко вызывает множественные болезненные язвы пальцев. На такой стадии болезнь значительно ухудшает качество повседневной жизни пациента – застегивание пуговиц или пользование ручкой становится настоящим испытанием.

Неинвазивное исследование

Дингельдайн: “Очень важно диагностировать системный склероз как можно раньше”. Идея заключается в том, что чем быстрее вы диагностируете заболевание, тем лучше для пациента, поскольку это позволяет локализовать связанные с заболеванием нарушения. Если есть подозрения, что пациент страдает системным склерозом, изучение капилляров в области кутикулы позволяет точно поставить диагноз. Капилляроскоп Dino-Lite CapillaryScope позволяет оперативно и эффективно проводить исследование. Это очень простое, неинвазивное и безболезненное исследование, при котором пациент также может видеть снимки своих капилляров на мониторе. Это очень убедительно действует на многих людей.”

Для проведения исследования на эпидермис наносят каплю масла, затем к нему подносят капилляроскоп CapillaryScope. Капилляры в области кутикулы отчетливо видны при увеличении 500x, что позволяет увидеть характерные для системного склероза отклонения в их структуре.
В большинстве случаев ревматолог может заверить пациентов. что у них все в полном порядке. При выявлении отклонений капилляроскоп позволяет легко сделать снимок или запись проблемного участка на видео и приложить снимок или видео к карточке пациента. При повторном визите, обычно через шесть месяцев, можно проверить состояние капилляров пациента: состояние улучшилось, без изменений, ухудшилось. При диагностировании у пациента системного склероза – приступают к немедленному лечению заболевания.

Лечение

Эндотелин – это фермент, который сужает кровеносные сосуды. При системном склерозе в организме вырабатывается чрезмерное количество этого фермента, что в последствии разрушает стенки кровеносных сосудов. «Actelion Pharmaceuticals Ltd.» производит траклир (общее название бозентан). Это сосудорасширяющий препарат, который является ингибитором эндотелина, блокирующего ответственные нервные рецепторыи выработку эндотелина, улучшая циркуляцию крови. Траклир не лечит, но позволяет не допустить ухудшений и стабилизировать состояние пациента.

Это капилляроскоп:
Исследование капилляров в области кутикул с помощью Dino-Lite CapillaryScope проходит быстро и безболезненно. Щелкните по ссылке, чтобы просмотреть видеоролик о процедуре выполнении исследования.

Оценка сосудорасширяющего ответа при первичной легочной гипертензии | Европейский кардиологический журнал

Цели Непосредственно сравнить дифференциальные эффекты кислорода, простациклина и илопроста (аэрозольного и внутривенного) при первичной легочной гипертензии.

Методы и результаты Двадцати одному пациенту с тяжелой первичной легочной гипертензией была проведена катетеризация правых отделов сердца после ингаляции кислорода, ингаляции аэрозольного илопроста, внутривенного введения простациклина или внутривенного илопроста.Стабильность раствора илопроста тестировали до 4 недель. Кислород незначительно снижал легочное сосудистое сопротивление. Внутривенное введение простациклина (7,2 ± 3,4 нгкг -1 мин -1 ) снижает легочное (1772 ± 844 против 1325 ± 615 дин см -5 ,

\(P{<}0,001\)

⁠) и системное сосудистое сопротивление, артериальное давление и давление в правом предсердии, а сердечный выброс увеличился. Вдыхание илопроста уменьшило легочное (1813±827 против 1323±614динсм·см -5 ,

\(P{<}0.001\)

⁠) и системное сосудистое сопротивление, легочная артерия (58±12 против 50±12 мм рт.ст.,

\(P{<}0,001\)

⁠) и давление в правом предсердии, в то время как сердечный выброс увеличился. При внутривенном введении илопроста (1,2±0,5нгкг -1 мин -1 ,

\(n=8\)

⁠) снижение легочного (2202±529 против 1515±356динсм -5 ,

\(P {<}0,05\)

⁠), системное сосудистое сопротивление и давление в правом предсердии возникали при увеличении сердечного выброса. Раствор илопроста оставался стабильным в течение 33 дней, теряя при этом <10% (4°C) концентрации активного лекарственного средства.

Выводы Внутривенный илопрост и простациклин имеют очень похожие гемодинамические профили. Напротив, только ингаляционный илопрост вызывал селективную легочную вазодилатацию, снижая сопротивление легочных сосудов и давление в легочной артерии без системной вазодилатации. Более длительный период полувыведения и стабильность, несмотря на более низкую стоимость, делают илопрост привлекательной альтернативой длительной терапии простациклином при первичной легочной гипертензии.

1 Введение

Первичная легочная гипертензия — смертельное заболевание с медианой выживаемости 2.8 лет после установления диагноза. 1,2 Недавно было показано, что непрерывная внутривенная инфузия простациклина оказывает положительное влияние на гемодинамику и толерантность к физической нагрузке. 3–5 Самое главное, это лечение является единственным, доказавшим положительное влияние на выживаемость у пациентов с тяжелой первичной легочной гипертензией. 4 Хотя это лечение, безусловно, является важной вехой в лечении первичной легочной гипертензии, оно имеет некоторые недостатки и нерешенные проблемы.Необходимость постоянного внутривенного катетера не только неудобна, но и сопряжена с риском местной инфекции или даже сепсиса, связанного с катетером. Глубокая системная вазодилатация и десенсибилизация, требующая коррекции дозы, также возникают во время постоянного лечения, и вопрос о правильной дозировке все еще остается предметом дискуссий. Внезапное прекращение инфузии может вызвать опасный для жизни рикошет, ситуация, в которой короткий период полувыведения простациклина может быть решающим недостатком.

Было показано, что введение ингаляционного илопроста, который является более стабильным аналогом простациклина, оказывает сопоставимое гемодинамическое воздействие на легочное сосудистое сопротивление у этих пациентов. 6 Кроме того, после вдыхания илопроста наблюдалось значительное улучшение функциональной способности и эффективности вентиляции. 7 Хотя доказательства его эффективности с точки зрения улучшения выживаемости все еще отсутствуют, имеются данные, которые усиливают роль ингаляционного илопроста как альтернативного лечения у пациентов с первичной легочной гипертензией. 8 В некоторых случаях илопрост также использовался для непрерывного внутривенного лечения, главным образом из-за высокой стоимости или даже отсутствия простациклина. 2 Преимущество внутривенного введения илопроста заключается в более длительном периоде полувыведения (23 мин) по сравнению с простациклином, что может иметь значение в случае случайного прерывания инфузии. Имеются предварительные данные, свидетельствующие о том, что илопрост по сравнению с простациклином может быть столь же эффективен при внутривенном лечении легочной гипертензии. 9–11

Однако только в одном небольшом исследовании непосредственно сравнивали оба вещества в отношении их острых гемодинамических эффектов, 11 , а данные, описывающие дифференциальные эффекты вдыхаемых и внутривенно вводимых простагландинов у пациентов с первичной легочной гипертензией, встречаются редко.

В этом исследовании мы сравнили острые гемодинамические эффекты внутривенного введения илопроста и простациклина у пациентов с первичной легочной гипертензией. Мы также сравнили острые гемодинамические эффекты ингаляционного илопроста с эффектами внутривенного введения простациклина. Последнее в первую очередь было сделано для дифференциации селективной легочной вазодилатации, соответствующей ингаляции, и прямой системной вазодилатации с увеличением сердечного выброса после внутривенного введения. Кроме того, мы проанализировали стабильность илопроста в растворе, который используется для длительного внутривенного лечения.

2 метода

2.1 Пациенты

Мы изучили 21 пациента (14 женщин, возраст 48 ± 11 лет, диапазон 26–66 лет) с первичной легочной гипертензией, направленных для дальнейшего диагностического обследования, лечения и оценки для трансплантации. Диагноз был установлен в соответствии с критериями Национального института здоровья. 12 Кроме того, всем пациентам выполнялась чреспищеводная эхокардиография для выявления открытого овального окна или дефекта межпредсердной перегородки.Соответственно, открытое овальное окно было диагностировано у 14 из 21 пациентов (67%), что является более высокой частотой, чем сообщалось ранее в этой популяции пациентов. 13 Среднее время от развития одышки и установления диагноза первичной легочной гипертензии в начале исследования составило 34±23 и 17±15 месяцев соответственно.

Пациенты имели средний класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, а тест 6-минутной ходьбы (у 19/21 пациента) показал среднее расстояние 331±134 м.Хроническая стабильная терапия состояла из диуретиков

\((n=21)\)

⁠, пероральных антикоагулянтов

\((n=18)\)

⁠, наперстянки

\((n=5)\)

⁠ и кальция блокаторов каналов

\((n=6)\)

и не менялась в ходе исследования.

2.2 Гемодинамические измерения

пациентам была выполнена катетеризация правых отделов сердца. Это выполнялось через правую внутреннюю яремную или правую подключичную вену с использованием катетера 8 FrenchSwan-Ganz (Baxter ® Swan Ganz IntelliCath).Мониторинг артериального давления и газов артериальной крови проводили через артериальную катетеризацию (кабель Vygon 20G), вставленную в лучевую артерию. Сердечный выброс (метод Фика, расчетное потребление кислорода), среднее артериальное давление, среднее давление в легочной артерии, среднее давление в правом предсердии и давление заклинивания легочных капилляров измеряли исходно и после каждого из вмешательств. Сердечный индекс, системное сосудистое сопротивление и сопротивление легочных сосудов рассчитывали по стандартной формуле.У пациентов с открытым овальным окном легочный кровоток рассчитывали по методу Фика, предполагая сатурацию легочной венозной крови кислородом 98 % на комнатном воздухе и 100 % при кислородной терапии. Соответственно, для расчета легочного сосудистого сопротивления использовали легочный кровоток и рассчитывали отношение легочного кровотока (Qp) к системному кровотоку (Qs).

2.3 Протокол исследования

Измерения были начаты в спокойной обстановке через 1 час после введения катетеров.После того, как были выполнены базовые измерения, пациенты получали кислород через назальные канюли. Минимальная доза кислорода составляла 3 лмин -1 и увеличивалась до 8 лмин -1 до достижения сатурации артериальной крови кислородом ≥93%. Измерения проводились после того, как пациент находился на стабильной дозе кислорода в течение 10 минут. Затем подачу кислорода прекращали, если исходное насыщение артериальной крови кислородом при комнатном воздухе не было ниже 93%; в этом случае кислород непрерывно вводили на протяжении оставшегося протокола исследования.У пациентов, у которых оксигенотерапия была прекращена, дальнейшее измерение исходного уровня проводилось через 30 минут после прекращения оксигенотерапии. Затем было начато внутривенное введение простациклина в дозе 2 нгкг -1 мин -1 . Дозу повышали на 2 нгкг -1 мин -1 каждые 10 мин до тех пор, пока среднее артериальное давление не падало ниже 50 мм рт.ст. или не возникали симптоматические побочные эффекты (головная боль, стеснение в грудной клетке, сильный прилив).

Измерения проводились при максимально переносимой дозе.Через 1 час (для восстановления исходных условий) вводили илопрост с помощью струйного небулайзера (Илонеб, Небутек, Германия) в концентрации 10 мкгмл -1 . При средней скорости распыления 1,7 мл/мин -1 через 10 минут была введена кумулятивная доза 17 мкг илопроста. Измерения проводились в течение последней минуты вдоха. Кумулятивная доза 17 мкг была выбрана, поскольку сообщалось, что она безопасна и эффективна для длительного лечения легочной гипертензии при использовании в виде однократной ингаляционной дозы в рамках ежедневного режима терапии, состоящего из шести ингаляций. 2,6,8 У восьми пациентов внутривенное введение илопроста было начато в дозе 0,5 нг/кг -1 мин -1 через 2 часа после окончания ингаляции илопроста. После этого временного интервала исходные условия были восстановлены, поскольку эффекты ингаляционного илопроста обычно длятся менее 1 часа. 14 Дозу повышали на 0,25 нгкг -1 мин -1 с 90-минутными интервалами до снижения артериального давления ниже 50 мм рт. ст. или появления симптоматических побочных эффектов (головная боль, стеснение в грудной клетке, приливы).Измерения были получены при самой высокой переносимой дозе.

Последовательность, в которой вводились эти вазодилататоры, не могла быть рандомизирована из-за противоположных фармакологических свойств препаратов и связанных с этим логистических ограничений. Однако после каждого применения сосудорасширяющего средства следовал достаточный период вымывания, чтобы можно было восстановить исходные условия.

2.4 Измерение стабильности илопроста в физиологическом растворе

Илопрост разбавляли в 0.9% физиологический раствор (20 мг в 20 мл) для достижения концентрации 1 мгмл -1 , которая является концентрацией, используемой для лечения хронических заболеваний в наших отделениях. Затем раствор илопроста помещали в коммерчески доступные пакеты (SIMS Deltec, Сент-Пол, США) и хранили при 4, 20 или 37°C в течение 4 недель соответственно. Из каждого раствора отбирали пробы на 0, 5, 15, 23 и 33 сутки. Концентрацию илопроста определяли пятикратным повторением измерений с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (Knauer System, Германия) с УФ-детектированием при 205 нм (SPD-10A VP, Shimadzy, г. Япония) и выражается как площадь под кривой.

2.5 Статистический анализ

Исходные данные выражены как среднее ± стандартное отклонение. Изменения показателей гемодинамики до и после каждого вмешательства анализировали с помощью парного t -теста. Для сравнения острых гемодинамических эффектов различных вмешательств использовали парный тест t . Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Если данные не соответствовали нормальному распределению, использовался знаковый ранговый критерий Уилкоксона.

2.6 Этика

Исследование было одобрено местным комитетом по этике, и все пациенты дали письменное информированное согласие.

3 результатов

3.1 Базовые гемодинамические данные

Исходные гемодинамические характеристики пациентов показаны в таблице 1

Таблица 1

Гемодинамические данные до и после каждого вмешательства


.


Кислород ( n =21)


.

. .

Илопрост для ингаляций ( n =21)


.

. .

Внутривенный илопрост ( n =8)


.

. .

Внутривенный простациклин ( n =21)


.

. .

.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

HR (за мин) 92 ± 20 91 ± 19 91 ± 19 NS 93 ± 20 93 ± 20 91 ± 20 91 ± 20 NS 89 ± 11 92 ± 8 NS 90±17 96±20 0,016
ДАД, мм рт.022 58 ± 12 50 ± 12 <0,001 54 ± 8 55 ± 9 55 ± 9 57 ± 12 57 ± 12 54 ± 10 54 ± 10 NS
AP (MMHG) 89 ± 16 88 ± 17 NS 88 ± 15 88 ± 15 86 ± 14 NS 77 ± 15 77 ± 15 76 ± 10 NS 87 ± 18 76 ± 16 <0,001
РАД (мм рт. ст.) 11±6 10±6 0.042 10 ± 6 7 ± 5 7 ± 5 <0,001 13 ± 7 11 ± 6 0,023 0,023 10 ± 6 9 ± 7 9 ± 7 0,003 0,003
CI (Lmin – 1 M -2 M -2 ) -2 ) 1,8 ± 0,7 1,7 ± 0,8 NS 1,7 ± 0,7 1,9 ± 0,7 0,005 1,5 ± 0,6 1,5 ± 0,6 2,0 ​​± 0,6 0,002 1,7 ±0,7 2,3±1,0 <0.001
Qp / Qs 0,68 ± 0,15 0,81 ± 0,11 <0,001 0,79 ± 0,13 0,83 ± 0,10 нс 0,69 ± 0,13 0,72 ± 0,18 нс 0,80 ± 0.11 0,76 ± 0.13 0,049 0,049

SVO 2

(%) 2 (%) 50 ± 13 50 ± 13 56 ± 14 <0,001 54 ± 14 60 ± 13 <0,001 41±9 59±7 <0. 001 54 ± 14 63 ± 13

63 ± 13 <0.001
SAO 2 (%) 86 ± 9 93 ± 6 <0,001 92 ± 7 94 ± 5 0.003 87 ± 7 89 89 ± 8 NS 92 ± 6 92 ± 6 92 ± 5 NS NS NS
PVR (Dynscm -5 ) 1931 ± 828 1716 ± 840 0,005 1813±827 1323±614 <0.001 2202 ± 529 1515 ± 356

1515 ± 356 0,014 0,014 1772 ± 844

1772 ± 844 1325 ± 615 <0,001 <0,001
SVR (Dynscm -5 ) 2211 ± 729 2262 ± 873 нс 2326 ± 860 2064 ± 695 0,009 2305 ± 824 1595 ± 227 0,008 2290 ± 808 1533 ± 617 <0,001
PVR / СВР


 

0. 89 ± 0,33


0,75 ± 0,23


<0,001
0,78 ± 0,27


0,64 ± 0,23


<0,001
1,02 ± 0,33


0,95 ± 0,22


нс


0,77±0,25


0,88±0,31


нс


97 ± 15

(%)

(%)

9 (%)

92 ± 6

4 2911 ± 729


.


Кислород ( n =21)


.

. .

Илопрост для ингаляций ( n =21)


.

. .

Внутривенный илопрост ( n =8)


.

. .

Внутривенный простациклин ( n =21)


.

. .

.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

HR (за мин) 92 ± 20 91 ± 19 91 ± 19 NS 93 ± 20 93 ± 20 91 ± 20 91 ± 20 NS 89 ± 11 92 ± 8 NS 90 ± 17 96-20 0,016 0,016 0,016 9016

58 ± 12 58 ± 12 57 ± 12 57 ± 12 0,022 58 ± 12 50 ± 12 <0001 54 ± 8 55 ± 9 NS NS 57 ± 12 54 ± 10 54 ± 10 NS
89 ± 16 88 ± 17 NS 88 ± 15 86 ± 14 NS NS 77 ± 15 76 ± 10 NS 87 ± 18 87 ± 18 76 ± 16 76 ± 16 <0,001
RAP (ММГГ) 11 ± 6 10±6 0,042 10±6 7±5 <0. 001 13 ± 7 11-6 11 ± 6 0,023 10-6 9 ± 7 9 ± 7 0,003 0,003
CI (Lmin -1 M -2 ) 1,8 ± 0,7 1.8 ± 0,8 NS NS 1,7 ± 0,7 1,9 ± 0,7 0,005 0,005 1,5 ± 0,6 1,5 ± 0,6 2,0 ​​± 0,6 0,002 0,002 1,7 ± 0,7 2,3 ± 1,0 <0,001
Qp/Qs 0,68±0.15 0,81 ± 0,11 <0,001 0,79 ± 0,13 0,83 ± 0,10 нс 0,69 ± 0,13 0,72 ± 0,18 нс 0,80 ± 0,11 0,76 ± 0,13 0,049
SVO 2

(%) 50 ± 13 56 56 ± 14 <0,001 54 ± 14 60-13 <0,001 41 ± 9 59 ± 7 <0,001 54±14 63±13 <0. 001
SAO 2 (%) 86 ± 9 86 ± 9 93 ± 6 9 9 <0,001 92 ± 7 94 ± 5 ​​ 94 ± 5 ​​ 0,003 87 ± 7 89 ± 8 NS 92 ± 6 92 ± 5 NS NS NS NS
PVR (Dynscm -5 ) 1931 ± 828

1931 ± 828 1716 ± 840 0,005 1813 ± 827 1323 ± 614 <0,001 2202±529 1515±356 0.014 1772-80254 1772 ± 844 1325 ± 615

1325 ± 615 <0,001 <0.001
SVR (Dynscm -5 ) 2262 ± 873 NS 2326 ± 860 2064 ± 695 0,009 2305 ± 824 1595 ± 227 0,008 2290 ± 808 1533 ± 617 <0,001
PVR / СВР


0,89 ± 0,33


0,75 ± 0,23


<0. 001


0,78 ± 0,27


0,64 ± 0,23


<0,001
1,02 ± 0,33


0,95 ± 0,22


нс


0,77 ± 0,25


0,88 ± 0,31


нс


 

Таблица 1

Гемодинамические данные до и после каждого вмешательства


.


Кислород ( n =21)


.

. .

Илопрост для ингаляций ( n =21)


.

. .

Внутривенный илопрост ( n =8)


.

. .

Внутривенный простациклин ( n =21)


.

. .

.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

HR (за мин) 92 ± 20 91 ± 19 91 ± 19 NS 93 ± 20 93 ± 20 91 ± 20 91 ± 20 NS 89 ± 11 92 ± 8 NS 90±17 96±20 0,016
ДАД, мм рт.022 58 ± 12 50 ± 12 <0,001 54 ± 8 55 ± 9 55 ± 9 57 ± 12 57 ± 12 54 ± 10 54 ± 10 NS
AP (MMHG) 89 ± 16 88 ± 17 NS 88 ± 15 88 ± 15 86 ± 14 NS 77 ± 15 77 ± 15 76 ± 10 NS 87 ± 18 76 ± 16 <0,001
РАД (мм рт. ст.) 11±6 10±6 0.042 10 ± 6 7 ± 5 7 ± 5 <0,001 13 ± 7 11 ± 6 0,023 0,023 10 ± 6 9 ± 7 9 ± 7 0,003 0,003
CI (Lmin – 1 M -2 M -2 ) -2 ) 1,8 ± 0,7 1,7 ± 0,8 NS 1,7 ± 0,7 1,9 ± 0,7 0,005 1,5 ± 0,6 1,5 ± 0,6 2,0 ​​± 0,6 0,002 1,7 ±0,7 2,3±1,0 <0.001
Qp / Qs 0,68 ± 0,15 0,81 ± 0,11 <0,001 0,79 ± 0,13 0,83 ± 0,10 нс 0,69 ± 0,13 0,72 ± 0,18 нс 0,80 ± 0.11 0,76 ± 0.13 0,049 0,049

SVO 2

(%) 2 (%) 50 ± 13 50 ± 13 56 ± 14 <0,001 54 ± 14 60 ± 13 <0,001 41±9 59±7 <0. 001 54 ± 14 63 ± 13

63 ± 13 <0.001
SAO 2 (%) 86 ± 9 93 ± 6 <0,001 92 ± 7 94 ± 5 0.003 87 ± 7 89 89 ± 8 NS 92 ± 6 92 ± 6 92 ± 5 NS NS NS
PVR (Dynscm -5 ) 1931 ± 828 1716 ± 840 0,005 1813±827 1323±614 <0.001 2202 ± 529 1515 ± 356

1515 ± 356 0,014 0,014 1772 ± 844

1772 ± 844 1325 ± 615 <0,001 <0,001
SVR (Dynscm -5 ) 2211 ± 729 2262 ± 873 нс 2326 ± 860 2064 ± 695 0,009 2305 ± 824 1595 ± 227 0,008 2290 ± 808 1533 ± 617 <0,001
PVR / СВР


 

0. 89 ± 0,33


0,75 ± 0,23


<0,001
0,78 ± 0,27


0,64 ± 0,23


<0,001
1,02 ± 0,33


0,95 ± 0,22


нс


0,77±0,25


0,88±0,31


нс


97 ± 15

(%)

(%)

9 (%)

92 ± 6

4 2911 ± 729


.


Кислород ( n =21)


.

. .

Илопрост для ингаляций ( n =21)


.

. .

Внутривенный илопрост ( n =8)


.

. .

Внутривенный простациклин ( n =21)


.

. .

.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

До


.

Пост


.

П


.

HR (за мин) 92 ± 20 91 ± 19 91 ± 19 NS 93 ± 20 93 ± 20 91 ± 20 91 ± 20 NS 89 ± 11 92 ± 8 NS 90 ± 17 96-20 0,016 0,016 0,016 9016

58 ± 12 58 ± 12 57 ± 12 57 ± 12 0,022 58 ± 12 50 ± 12 <0001 54 ± 8 55 ± 9 NS NS 57 ± 12 54 ± 10 54 ± 10 NS
89 ± 16 88 ± 17 NS 88 ± 15 86 ± 14 NS NS 77 ± 15 76 ± 10 NS 87 ± 18 87 ± 18 76 ± 16 76 ± 16 <0,001
RAP (ММГГ) 11 ± 6 10±6 0,042 10±6 7±5 <0. 001 13 ± 7 11-6 11 ± 6 0,023 10-6 9 ± 7 9 ± 7 0,003 0,003
CI (Lmin -1 M -2 ) 1,8 ± 0,7 1.8 ± 0,8 NS NS 1,7 ± 0,7 1,9 ± 0,7 0,005 0,005 1,5 ± 0,6 1,5 ± 0,6 2,0 ​​± 0,6 0,002 0,002 1,7 ± 0,7 2,3 ± 1,0 <0,001
Qp/Qs 0,68±0.15 0,81 ± 0,11 <0,001 0,79 ± 0,13 0,83 ± 0,10 нс 0,69 ± 0,13 0,72 ± 0,18 нс 0,80 ± 0,11 0,76 ± 0,13 0,049
SVO 2

(%) 50 ± 13 56 56 ± 14 <0,001 54 ± 14 60-13 <0,001 41 ± 9 59 ± 7 <0,001 54±14 63±13 <0. 001
SAO 2 (%) 86 ± 9 86 ± 9 93 ± 6 9 9 <0,001 92 ± 7 94 ± 5 ​​ 94 ± 5 ​​ 0,003 87 ± 7 89 ± 8 NS 92 ± 6 92 ± 5 NS NS NS NS
PVR (Dynscm -5 ) 1931 ± 828

1931 ± 828 1716 ± 840 0,005 1813 ± 827 1323 ± 614 <0,001 2202±529 1515±356 0.014 1772-80254 1772 ± 844 1325 ± 615

1325 ± 615 <0,001 <0.001
SVR (Dynscm -5 ) 2262 ± 873 NS 2326 ± 860 2064 ± 695 0,009 2305 ± 824 1595 ± 227 0,008 2290 ± 808 1533 ± 617 <0,001
PVR / СВР


0,89 ± 0,33


0,75 ± 0,23


<0. 001


0,78 ± 0,27


0,64 ± 0,23


<0,001
1,02 ± 0,33


0,95 ± 0,22


нс


0,77 ± 0,25


0,88 ± 0,31


нс


 

.

3.2 Острые гемодинамические эффекты кислорода, внутривенного введения простациклина, ингаляционного илопроста и внутривенного илопроста

3.2.1 Кислород

Средняя доза назального кислорода составляла 4 лмин -1 .Это привело к снижению сопротивления легочных сосудов, давления в легочной артерии и давления в правом предсердии, а также к увеличению сатурации кислорода в смешанной венозной и артериальной крови (таблица 1). Влияние на системное сосудистое сопротивление, сердечный индекс и артериальное давление отсутствовало (табл. 1). У 14 пациентов с открытым овальным окном легочный кровоток Qp заметно увеличился (2,3±0,8 против 2,7±1 л/мин -1 ,

\(P{<}0,001\)

⁠), в то время как Qs системного кровотока не увеличился. изменить (3.5±1,2 против 3,4±1,1 лмин -1 ,

\(P=0,3\)

⁠). Отношение Qp/Qs увеличилось с 0,7±0,15 до 0,8±0,1

\((P{<}0,001)\)

⁠. Соответственно, у этих пациентов наблюдалось улучшение насыщения артериальной крови кислородом (84 ± 10 против 91,5 ± 7%,

\(P{<}0,001\)

⁠). У пациентов без открытого овального окна изменение сатурации артериальной крови кислородом было незначительным (92±4 против 95±2%,

\(P=0,08\)

⁠).

3.2.2 Простациклин внутривенно

Простациклин титровали, как описано.Средняя доза плато составила 7,2±3,4 нг/кг -1 мин -1 . В этой дозе наблюдалось снижение сопротивления легочных сосудов, системного сосудистого сопротивления, артериального давления и давления в правом предсердии (таблица 1). Выявлено заметное увеличение сердечного индекса и насыщения кислородом смешанной венозной крови и менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений (табл. 1). Значимых изменений давления в легочной артерии и насыщения артериальной крови кислородом не произошло (таблица 1). В подгруппе больных с открытым овальным окном простациклин вызывал выраженное увеличение легочного кровотока Qp (2.6±0,9 против 3,4±1,2 лмин -1 ,

\(P{<}0,001\)

⁠) и Qs системного кровотока (3,3±1 против 4,6±1,6 лмин -1 ,

\(P{ <}0,001\)

⁠). Было незначительное снижение отношения Qp/Qs (0,8±0,1 против 0,76±0,13,

\(P=0,049\)

⁠). Насыщение артериальной крови кислородом не изменилось ни у пациентов с открытым овальным окном (91 ± 6 против 92 ± 6%, 90 003 \(P = 0,4 \) 90 006 ⁠), ни у пациентов без открытого овального окна (94 ± 3 против 94 %). ±2%,

\(P=0,9\)

⁠).

3.3 Ингаляционный илопрост

Полная доза илопроста может вводиться без тяжелых симптоматических побочных эффектов у всех пациентов. Ингаляции илопроста приводили к снижению сопротивления легочных сосудов, системного сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии и давления в правом предсердии (таблица 1). Сердечный индекс, смешанная венозная сатурация кислорода и артериальная сатурация кислорода значительно увеличились (таблица 1). Достоверных изменений частоты сердечных сокращений и артериального давления не наблюдалось (табл. 1).У 14 пациентов с открытым овальным окном легочный кровоток Qp увеличился с 2,3 до 2,8 л/мин -1

\((P{<}0,001)\)

, а системный кровоток Qs с 3,4±1,3 до 3,8±1,3 lmin −1

\((P{<}0,05)\)

⁠. Соотношение Qp/Qs не изменилось (0,79±0,13 против 0,82±0,1,

\(P=0,5\)

⁠). Однако у этих пациентов сатурация артериальной крови кислородом увеличилась (90±8 против 93±6%,

\(P{<}0,01\)

⁠), тогда как у пациентов без открытого овального окна она не изменилась (95±6%). 2 против 95±2.5%,

\(P=0,9\)

⁠).

3.3.1 Внутривенный илопрост

У восьми пациентов было проведено повышение дозы илопроста. Достигнутая средняя доза плато составила 1,2±0,5 нг/кг -1 мин -1 . При самой высокой переносимой дозе мы наблюдали снижение сопротивления легочных сосудов, системного сосудистого сопротивления и давления в правом предсердии (таблица 1). Сердечный индекс и сатурация смешанной венозной крови значительно увеличились (табл. 1). Изменений давления в легочной артерии, артериального давления, сатурации артериального кислорода и частоты сердечных сокращений не было (таблица 1).У пациентов с открытым овальным окном (6/8) легочный кровоток Qp (1,8±0,3 против 2,5±0,5 л мин -1 ,

\(P{<}0,05\)

⁠) и системный кровоток Qs ( 2,7±0,84 против 3,5±0,7 л/мин -1 ,

\(P{<}0,05\)

⁠) увеличилось. У этих больных отношение Qp/Qs и сатурация артериальной крови кислородом не изменились (0,69±0,13 против 0,72±0,18,

\(P=0,8\)

и 88±7 против 89±8%,

\(P=0,4\). )

⁠ соответственно).

3.4 Сравнение внутривенного введения простациклина и ингаляционного илопроста

Сравнение тех параметров, которые значительно изменились при внутривенном введении простациклина и ингаляционном введении илопроста, показано в таблице 2.

Таблица 2.
.


Относительные изменения в %


. . .


. Внутривенный простациклин


. Ингаляционный илопрост


.


. CO

38 38 10 10 9 9 9 P <0,05
QP (14/21) 33 ± 25 20 ± 20 20 ± 20 P <0.05
qs (14/21) 40 ± 23 14 ± 22 P <0,01
PVR -22 ± 21 -25 ± 19 P P = 0.5
SVR -32 ± 16 -9 ± 15 P <0.001
RAP -16 ± 29 -26 ± 20 P <0,05
SvO 2


19±16


13±12


P =2


 

= 0.5

2


9



.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Ингаляционный илопрост


.


.

CO 38 10 P <0.05
QP (14/21) 33 ± 25 20 ± 20 P <0,05
qs (14/21) 40 ± 23 14 ± 22 P <0.01
PVR -22 ± 21 -25 ± 19 P = 0.5 -32 ± 16 -9-9 ± 15 P <0,001
РАП −16±29 −26±20 P <0.05
SVO

19 ± 16


9-16


13 ± 12


13 ± 12


P = 0,2


Таблица 2

Относительные изменения в те параметры, которые показали значительные изменения с внутривенным простациклином и ингаляционный илопрост

= 0.5

9


.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Ингаляционный илопрост


.


.

CO 38 10 10 10 9 9 P <0,05
QP (14/21) 33 ± 25 20 ± 20 20 ± 20 P <0,05
Qs (14/21) 40±23 14±22 P <0.01
PVR -22255

-22 ± 21 -25 ± 19 P = 0.5
SVR -32-9 ± 15 -9 ± 15 P <0,001
RAP -16 ± 29 -26-255

-26 ± 20 P <0,05

19 ± 16


13 ± 12


P = 0,2


 


.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Ингаляционный илопрост


.


.

CO

38 38 10 10 9 9 9 P <0,05
QP (14/21) 33 ± 25 20 ± 20 20 ± 20 P <0.05
qs (14/21) 40 ± 23 14 ± 22 P <0,01
PVR -22 ± 21 -25 ± 19 P P = 0.5
SVR -32 ± 16 -9 ± 15 P <0.001
RAP -16 ± 29 -26 ± 20 P <0,05
SvO 2


19±16


13±12


P =2


 

. Инфузия простациклина приводила к значительным изменениям частоты сердечных сокращений (6,5±11%) и артериального давления (-12±11%), тогда как при ингаляции илопроста оба параметра оставались стабильными (3±7 и -2±6% соответственно). Ингаляции илопроста приводили к значительному снижению давления в легочной артерии (-12±11%) и повышению насыщения артериальной крови кислородом (2±3%), тогда как внутривенное введение простациклина не вызывало значительных изменений ни по одному параметру (-3±11 и 0,6±3%). %, соответственно).

3.5 Сравнение внутривенного введения простациклина и внутривенного введения илопроста

У восьми пациентов, у которых применялись простациклин и илопрост, ни один из препаратов существенно не изменил давление в легочной артерии (-5 и 2% соответственно), давление в аорте (-14 и 0,8% соответственно) или насыщение артериальной крови кислородом (3 и 2% соответственно). Простациклин увеличивал частоту сердечных сокращений на 6%, тогда как илопрост не вызывал каких-либо существенных изменений. Сравнение тех параметров, которые изменились в ответ на простациклин и илопрост, приведено в таблице 3.

. Таблица 3.

.v. простациклин и в.в. илопрост

2 2



.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Внутривенный илопрост


.


.

СО 35±32 48±33 P =0.3
QP (6/8) 40 ± 26 42 ± 36

42 ± 36 P = 0,9
qs (6/8) 38 ± 24 38 ± 32 P = 0,96
PVR -26 ± 26 -28 ± 21 P = 0,7
SVR -33 ± 25 -26 ± 16 P =0,4
РАП −17±19 −18±34 P =0. 9
SVO

39 ± 34


50 ± 38


P = 0.3


4







.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Внутривенный илопрост


.


.

CO 32-2955

35 ± 32 42 42 48 ± 33 P = 0,3
QP (6/8) 40 ± 26 42 ± 36 P = 0.9
QS (6/8)

38 ± 24 38 ± 32 P = 0,96
PVR -26 ± 26 -28 ± 21 P =0,7
СВР −33±25 −26±16 P =0. 4
-17 ± 19

-17 ± 19 -18 ± 34 P = 0,9 = 0,9

SVO 2

39 ± 34


50 ± 38


P =0,3


 

Таблица 3 простациклин и в/в. илопрост


.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Внутривенный илопрост


.


.

CO 32-2955

35 ± 32 42 42 48 ± 33 P = 0,3
QP (6/8) 40 ± 26 42 ± 36 P = 0.9
QS (6/8)

QS (6/8) 38 ± 24 38 ± 32 P = 0,96
PVR -26 ± 26 -28 ± 21 P = 0,7
SVR -33 ± 25 -26 ± 16 P = 0,4 = 0,4
-17 ± 19 -18 ± 34 P = 0,9
SvO 2


39±34


50±38


P =3


 

2 2


5


.


Относительные изменения в %


.

. .

.

Внутривенный простациклин


.

Внутривенный илопрост


.


.

СО 35±32 48±33 P =0.3
QP (6/8) 40 ± 26 42 ± 36

42 ± 36 P = 0,9
qs (6/8) 38 ± 24 38 ± 32 P = 0,96
PVR -26 ± 26 -28 ± 21 P = 0,7
SVR -33 ± 25 -26 ± 16 P =0,4
РАП −17±19 −18±34 P =0.9
SVO

39 ± 34


50 ± 38


P = 0,3


.

3.6 Стабильность раствора илопроста

При хранении при 4°С раствор илопроста был стабилен в течение 33 дней со снижением концентрации менее 10%. Таблица 4

Таблица 4

Стабильность раствора илопроста (1 мг мл -1 ) при 4°C в течение 33 дней


День


.


Площадь под кривой


.

1 6,3 ± 0,43
5 6,13 ± 0,59
15 6,28 ± 0,26
23 6,04 ± 0,58
33


5,69±0,38


 


День


.


Площадь под кривой


.

1 6,3 ± 0,43
5 6,13 ± 0,59
15 6,28 ± 0,26
23 6,04 ± 0,58
33


5,69±0,38


Таблица 4
.


Площадь под кривой


.

1 6,3 ± 0,43
5 6,13 ± 0,59
15 6,28 ± 0,26
23 6,04 ± 0,58
33


5,69±0,38


 


День


.


Площадь под кривой


.

1 6.3 ± 0,43
5 6,13 ± 0,59
15 6,28 ± 0,26
23 6,04 ± 0,58
33


5,69 ± 0,38


показывает концентрации раствора илопроста для всех моментов времени измерения. Для растворов, хранившихся при 20 и 37°С, произошло уменьшение площади под кривой с 6,6±0,54 до 5,6±0,3 и с 6±0,3 до 5,6±1,2 соответственно.

4 Обсуждение

В этом исследовании мы сравнили острые гемодинамические эффекты различных вазодилататоров у пациентов с первичной легочной гипертензией. На все исследуемые агенты наблюдалась сосудорасширяющая реакция легких.

4.1 Кислород

Неясно, следует ли добавлять кислород при первичной легочной гипертензии при отсутствии соответствующей гипоксии, главным образом потому, что имеется мало исследований острых гемодинамических или долгосрочных эффектов. Наши данные показывают, что кислород может уменьшать легочную вазоконстрикцию при первичной легочной гипертензии, что согласуется с данными Cockrill et al., который описал селективную легочную вазодилатацию после введения кислорода у 13 пациентов с легочной гипертензией. 15 Поскольку альвеолярная гипоксия обычно не встречается при первичной легочной гипертензии, наши данные позволяют предположить, что кислород оказывает сосудорасширяющее действие даже в отсутствие гипоксического сосудосуживающего стимула.

Артериальная гипоксия, присутствующая у наших пациентов на исходном уровне, может быть объяснена довольно большой долей пациентов с открытым овальным окном. Кислород приводил к заметному увеличению насыщения артериальной крови кислородом у этих пациентов.Напротив, у пациентов без открытого овального окна не наблюдалось значительного увеличения насыщения артериальной крови кислородом, что свидетельствует о том, что улучшение артериальной оксигенации у пациентов с открытым овальным окном во время кислородотерапии является результатом увеличения легочного кровотока и уменьшения сердечного право-левого шунта. вторичным по отношению к снижению давления в правом предсердии и легочного сосудистого сопротивления. Это подтверждается увеличением отношения Qp/Qs. Показанием для дополнительного введения кислорода на протяжении всего нашего исследования была артериальная гипоксия (т.е. насыщение артериальной крови кислородом <93%). Поэтому, поскольку значительное число наших пациентов получали фоновый кислород

\((n=16)\)

во время применения других сосудорасширяющих средств, острые гемодинамические эффекты одного кислорода не сравнивались с таковыми других сосудорасширяющих средств.

4.2 Внутривенное введение простациклина по сравнению с ингаляционным илопростом

Несмотря на благоприятные прогностические эффекты, длительное лечение простациклином сопряжено с риском определенных осложнений, связанных с необходимостью постоянного венозного доступа, а также с системными побочными эффектами препарата.Ингаляционный илопрост в нашем исследовании показал столь же выраженный легочный сосудорасширяющий эффект по сравнению с внутривенным простациклином. Однако мы обнаружили некоторые различия между гемодинамическими профилями во время двух курсов лечения. Увеличение сердечного выброса было гораздо более заметным при применении простациклина, чем при ингаляционном илопросте, что ранее было показано для ингаляционного по сравнению с внутривенным простациклином у пациентов с легочной гипертензией, вторичной по отношению к хронической обструктивной болезни легких. Напротив, только ингаляционный илопрост был способен снижать давление в малом круге кровообращения, тогда как давление в легочной артерии оставалось неизменным во время инфузии простациклина (рис. 1

Рис. 1

Изменения сопротивления легочных сосудов (ЛСС) по отношению к среднему давлению в легочной артерии (ЛАД) в ответ на ингаляционный илопрост и внутривенное введение простациклина.

Рис. 1

Изменения сопротивления легочных сосудов (ЛСС) по отношению к среднему давлению в легочной артерии (ЛАД) в ответ на ингаляционный илопрост и внутривенное введение простациклина.

).

Поскольку влияние обоих препаратов на параметр, который в первую очередь считается ограничивающим сердечный выброс у этих больных, легочное сосудистое сопротивление, было одинаковым, это можно объяснить только глубоким и, по сравнению с ингаляционным илопростом, более мощным снижением системного сосудистого сопротивление.Хотя на фоне значительного повышения системного сосудистого сопротивления на исходном уровне снижение системного сосудистого сопротивления в ответ на ингаляционный илопрост можно легко объяснить нормализацией сердечного выброса и компенсаторным купированием системной вазоконстрикции. Чрезмерное снижение системного сосудистого сопротивления в ответ на простациклин действительно отражает сопутствующую системную вазодилатация, которая уже хорошо известна. Это подтверждается снижением давления в аорте, чего, напротив, не происходит при ингаляции илопроста.Кроме того, это дополнительное снижение системного сосудистого сопротивления сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений, что указывает на усиление симпатической активности. Кроме того, снижение давления в правом предсердии, указывающее на облегчение правого желудочка, менее выражено при применении простациклина по сравнению с ингаляционным введением илопроста. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что чрезмерная системная вазодилатация, наблюдаемая во время инфузии простациклина, частично противодействует благотворному вазодилататорному эффекту за счет рефлекторной симпатической активации, вторичной по отношению к снижению системного сосудистого сопротивления и, следовательно, давления в аорте. Поскольку целью лечения легочными сосудорасширяющими средствами при первичной легочной гипертензии является максимальная разгрузка правых отделов сердца, наши данные, хотя и полученные в результате острого лекарственного тестирования, подтверждают гипотезу о том, что использование максимально переносимой дозы простациклина может быть не оптимальным подходом при длительном лечении. термальная терапия. Это подтверждается наблюдением, что у пациентов с первичной легочной гипертензией, которые находятся на длительном лечении простациклином и демонстрируют высокий сердечный выброс, снижение дозы простациклина может уменьшить сердечный выброс без отрицательного воздействия на симптомы пациента. 16

При селективной терапии легочными сосудорасширяющими средствами этих побочных эффектов можно легко избежать, а обсервационные исследования ингаляционного илопроста подтверждают, что он может быть альтернативным методом лечения первичной легочной гипертензии. 8

Однако пока нет данных о смертности для этого нового метода лечения, и, по нашему опыту, внутривенное лечение простагландинами по-прежнему кажется более эффективным на поздних стадиях первичной легочной гипертензии. 17 Это может быть результатом только прерывистой легочной вазодилатации, достигаемой при ингаляции илопроста.При гемодинамических эффектах, продолжающихся от 45 до 120 минут, теоретически для достижения «непрерывной» гемодинамической эффективности потребуется минимум 12 ингаляций в сутки, что нецелесообразно. Несмотря на эти фармакокинетические ограничения, частые ингаляции илопроста (12 раз в день) показали себя как успешная «терапия спасения» у очень больных пациентов с первичной легочной гипертензией. 18,19

Другим интересным открытием нашего исследования является то, что у пациентов с открытым овальным окном шунт справа налево не уменьшился ни в одном случае.Это наблюдение заслуживает некоторого обсуждения, поскольку легочный кровоток нельзя было измерить напрямую.

Высокий процент пациентов с открытым овальным окном в нашей серии, вероятно, обусловлен игрой случайностей при относительно небольшом размере выборки. Однако в предыдущих исследованиях редко выполнялась рутинная чреспищеводная эхокардиография, чтобы исключить или подтвердить это состояние.

Для получения точных значений Qp необходимо измерить насыщение кислородом в легочной вене, чего в данном исследовании не проводилось.На самом деле мы считаем, что это невозможно, когда катетер Свана-Ганца используется в условиях отделения интенсивной терапии, как в нашем исследовании. Такой подход потребует проведения исследования в лаборатории катетеризации, что, как правило, невозможно, учитывая длину протокола исследования. Вместо этого мы использовали произвольные числа 98 и 100% для насыщения легочной венозной крови кислородом при комнатной температуре и кислородной поддержке соответственно. Учитывая, что сатурация артериальной крови кислородом у наших пациентов без открытого овального окна составляла 94–95%, это могло быть завышенным значением, и поэтому рассчитанный легочный кровоток Qp мог быть ниже фактического значения.Это может объяснить, почему мы не наблюдали увеличения отношения Qp/Qs во время ингаляции илопроста, хотя увеличение насыщения артериальной крови кислородом свидетельствует об уменьшении сброса крови справа налево. Небольшое снижение отношения Qp/Qs, наблюдаемое при введении простациклина, может быть вызвано той же проблемой и даже менее существенно ввиду стабильного насыщения артериальной крови кислородом. Компенсаторное увеличение сатурации легочных вен кислородом как причина стабильной сатурации артериальной крови маловероятно, поскольку у пациентов без апатированного овального окна сатурация артериальной крови кислородом не улучшалась, а простациклин, как известно, вызывает ухудшение газообмена в легких, которое может даже привести к артериальной гипоксемии.

4.3 Внутривенное введение простациклина по сравнению с внутривенным введением илопроста

Илопрост — аналог простациклина, характеризующийся более длительным периодом полувыведения из плазмы (2 против 23 мин) и химической стабильностью в солевом растворе при комнатной температуре. Хотя более продолжительный период полувыведения делает титрование более продолжительным, оно имеет то преимущество, что в случае случайного прерывания инфузии во время длительного лечения эффекты рикошета возникают позже. Это дает бесценное время для возобновления лечения до того, как произойдет отскок.

Higenbottam et al. лечили восемь пациентов с легочной гипертензией (первичная легочная гипертензия у пяти) внутривенно простациклином и илопростом в течение 3–6 недель соответственно в исследовании с перекрестным дизайном. Они обнаружили сопоставимые эффекты двух препаратов на параметры переносимости физической нагрузки. 9–11 По нашим данным, илопрост соответствует легочной вазодилатации, индуцированной простациклином, когда у пациентов с первичной легочной гипертензией проводится ограниченное по симптомам повышение дозы.Кроме того, не было различий между двумя препаратами в отношении системной вазодилатации, сердечного выброса или давления в правом предсердии. Это говорит о том, что оба препарата фармакодинамически почти идентичны и различаются только эквивалентной дозой (1,2±0,5 против 7,2±3,4 нг/кг -1 мин -1 для илопроста и простациклина соответственно), что может быть результатом разной половины -жизни. Были незначительные различия в изменениях частоты сердечных сокращений. Простациклин вызывал «значительное» увеличение частоты сердечных сокращений (6%), тогда как небольшое увеличение, наблюдаемое при введении илопроста (4.5%) не имеет значения. Точно так же простациклин вызывал небольшое снижение аортального давления, в то время как илопрост не вызывал этого (-14 против 0,8%,

\(P{<}0,02\)

⁠). Однако для обоих препаратов эти эффекты были незначительными, и поэтому сравнение спорно. Мы предполагаем, что эти различия вполне могут быть результатом гораздо более медленного увеличения дозы илопроста, что необходимо для достижения плато концентрации с более длительным периодом полувыведения.

Наши данные о стабильности подтверждают, что солевой раствор илопроста, используемый для лечения хронических заболеваний, достаточно стабилен при комнатной температуре в течение 5 дней и может храниться в холодильнике в течение 33 дней, что устраняет необходимость охлаждения инфузионного насоса и позволяет хранить решения около 1 месяца. Илопрост легко доступен в Европейском сообществе, и годовая стоимость такого лечения там явно ниже, чем стоимость внутривенного введения простациклина (годовая стоимость: простациклин 7,2 нгкг -1 мин -1 , 148 000 евро; илопрост 1,2 нгкг – 1 мин −1 , 130 000 евро), что является экономически важным, учитывая огромную стоимость длительного внутривенного лечения при первичной легочной гипертензии. В группе из 37 пациентов с тяжелой первичной легочной гипертензией, получавших хроническое внутривенное введение илопроста в нашем учреждении (неопубликованные данные), мы наблюдали полную гемодинамическую эффективность внутривенного введения илопроста на срок до 6 месяцев со средней дозой при последующем наблюдении 1.8±0,6 нгкг -1 мин -1 . При сравнении с опубликованными данными о длительном лечении эпопростенолом эти данные указывают на стабильную (если не прогрессирующую) разницу в эффективности с течением времени.

5 Заключение

У пациентов с первичной легочной гипертензией даже при отсутствии артериальной гипоксемии дополнительный кислород оказывает умеренное сосудорасширяющее действие на легкие. Ингаляционный илопрост, по сравнению с внутривенным введением простациклина, является более сильным селективным легочным вазодилататором с сопоставимым действием на легочное сосудистое сопротивление; однако отсутствие непрерывного введения может ограничивать долгосрочную эффективность.Компенсаторная сердечно-сосудистая (симпатическая) реакция на чрезмерную системную вазодилатацию, возникающую при ограниченном симптомами внутривенном введении простациклина, предполагает, что менее агрессивный режим дозирования может быть более подходящим для этих пациентов.

При прямом сравнении с простациклином внутривенный илопрост оказывает сопоставимые гемодинамические эффекты. Наряду с более длительным периодом полувыведения, который может улучшить профиль безопасности при хроническом лечении, эти данные подтверждают роль илопроста в качестве альтернативного препарата для непрерывного внутривенного лечения простагландинами у пациентов с первичной легочной гипертензией.Кроме того, этот подход может иметь экономические преимущества в тех областях, где он доступен на рынке.

1

D’AlonzoGE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Выживаемость больных с первичной легочной гипертензией. Результаты национального проспективного реестра.

Энн Интерн Мед

.

1991

;

115

:

343

–3492

EwertR, Opitz C, Wensel R, et al. Илопрост в качестве ингаляционного и внутривенного средства для длительного лечения больных с первичной легочной гипертензией.Регистр Берлинской исследовательской группы по легочной гипертензии.

З Кардиол

.

2000

;

89

:

987

–9993

JonesDK, Higenbottam TW, Wallwork J. Лечение первичной легочной гипертензии внутривенным введением эпопростенола (простациклина).

Бр Сердце J

.

1987

;

57

:

270

–2784

BarstRJ, Rubin LJ, Long WA, et al. Сравнение непрерывного внутривенного введения эпопростенола (простациклина) с традиционной терапией первичной легочной гипертензии.Группа по изучению первичной легочной гипертензии.

N Engl J Med

.

1996

;

334

:

296

–3025

McLaughlinVV, Genthner DE, Panella MM, et al. Снижение сопротивления легочных сосудов при длительной терапии эпопростенолом (простациклином) при первичной легочной гипертензии.

N Engl J Med

.

1998

;

338

:

273

–2776

OlschewskiH, Walmrath D, Schermuly R, et al. Аэрозольный простациклин и илопрост при тяжелой легочной гипертензии.

Энн Интерн Мед

.

1996

;

124

:

820

–8247

WenselR, Opitz CF, Ewert R, et al. Влияние ингаляции илопроста на толерантность к физической нагрузке и эффективность вентиляции у пациентов с первичной легочной гипертензией.

Тираж

.

2000

;

101

:

2388

–23928

HoeperMM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Длительное лечение первичной легочной гипертензии аэрозольным илопростом, аналогом простациклина.

N Engl J Med

.

2000

;

342

:

1866

–18709

ScottJP, Higenbottam T, Wallwork J. Острый эффект синтетического аналога простациклина илопрост при первичной легочной гипертензии.

Br J Clin Pract

.

1990

;

44

:

231

–23410

HigenbottamTW, Butt AY, Dinh-Xaun AT, et al. Лечение легочной гипертензии путем непрерывной инфузии аналога простациклина илопроста.

Сердце

.

1998

;

79

:

175

–17911

HigenbottamT, Butt AY, McMahon A, et al. Длительное внутривенное введение простагландинов (эпопростенола или илопроста) для лечения тяжелой легочной гипертензии.

Сердце

.

1998

;

80

:

151

–15512

RichS, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Первичная легочная гипертензия: национальное проспективное исследование.

Энн Интерн Мед

.

1987

;

107

:

216

–22313

NootensMT, Berarducci LA, Kaufmann E, et al.Распространенность и значение открытого овального окна при легочной гипертензии.

Сундук

.

1993

;

104

:

1673

–167514

HoeperMM, Olschewski H, Ghofrani HA, et al. Сравнение острых гемодинамических эффектов ингаляционного оксида азота и аэрозольного илопроста при первичной легочной гипертензии. Немецкая исследовательская группа PPH.

J Am Coll Cardiol

.

2000

;

35

:

176

–18215

CockrillBA, Kacmarek RM, Fifer MA, et al.Сравнение влияния оксида азота, нитропруссида и нифедипина на гемодинамику и сократимость правого желудочка у больных с хронической легочной гипертензией.

Сундук

.

2001

;

19

:

128

–13616

RichS, McLaughlin VV. Влияние хронической терапии простациклином на сердечный выброс и симптомы первичной легочной гипертензии.

J Am Coll Cardiol

.

1999

;

34

:

1184

–118717

EwertR, Wensel R, Opitz CF.Аэрозольный илопрост при первичной легочной гипертензии (письмо).

N Engl J Med

.

2000

;

343

:

1421

–142218

OlschewskiH, Ghofrani HA, Schmehl T, et al. Ингаляционный илопрост для лечения тяжелой легочной гипертензии. Неконтролируемый суд. Немецкая исследовательская группа PPH.

Энн Интерн Мед

.

2000

;

132

:

435

–44319

OlschewskiH, Ghofrani HA, Walmrath D, et al. Восстановление после циркуляторного шока при тяжелой первичной легочной гипертензии (ПЛГ) с помощью аэрозолизации илопроста.

Медицинская интенсивная терапия

.

1998

;

24

:

631

–634

Примечания автора

Европейское общество кардиологов

границ | Пирфенидон является сосудорасширяющим средством: участие каналов KV7 в влиянии на эндотелийзависимую вазодилатацию у мышей с диабетом 2 типа

Введение

Пирфенидон используется для лечения легочного фиброза и модулирует фиброгенез путем ингибирования активности трансформирующего фактора роста (TGFβ). (Айер и др., 1999; Хилберг и др., 2012). Кроме того, в доклинических исследованиях было показано, что пирфенидон оказывает кардиозащитное действие за счет уменьшения желудочкового фиброза (Aimo et al. , 2020). Пирфенидон неэффективен в качестве поглотителя супероксидных радикалов (Gaggini et al., 2011), но удаляет гидроксильные радикалы (Misra and Rabideau, 2000), хотя концентрации в плазме 8–9 мг/л, полученные у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, находятся на низком уровне. окончание действия пирфенидона по удалению гидроксила (Hilberg et al., 2012). Однако низкие микромолярные концентрации пирфенидона потенцировали ток кальция L-типа в кардиальных миоцитах крыс (Ramos-Mondragón et al., 2012). Следовательно, другие механизмы могут способствовать антифиброзному механизму пирфенидона.

Пирфенидон обладает прямым антифибротическим действием, но расширение сосудов может также способствовать антифибротическому и противовоспалительному действию пирфенидона. В предварительных исследованиях легочных артерий мы наблюдали, что пирфенидон вызывает релаксацию, а в недавних исследованиях острого повреждения почек, вызванного ишемией-реперфузией, пирфенидон восстанавливал почечный кровоток и увеличивал образование продуктов оксида азота (NO) (Lima-Posada et al. , 2019). Основываясь на этих наблюдениях и в связи с возрастающей ролью пирфенидона в кардиозащите, мы в первом исследовании исследовали механизмы, участвующие в релаксирующем эффекте пирфенидона в коронарных артериях, и обнаружили, что калиевые каналы участвуют в вазодилатации.

Генетическая предрасположенность, гипергликемия, производство конечных продуктов гликирования, гиперлипидемия, резистентность к инсулину и гипертония важны для развития сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа (Rydén et al., 2013). Сообщалось, что биодоступность и эффекты оксида азота (NO) и гиперполяризации эндотелия (EDH) ухудшаются в артериях крыс и мышей с диабетом 2 типа (Bagi et al., 2005; Pannirselvam et al., 2005; Gao et al. al., 2007; Park et al., 2008; Zhang et al., 2008; Brøndum et al., 2010; Bagi et al., 2015; Lee et al., 2017). Снижение биодоступности NO из-за активизации фактора некроза опухоли (TNF-альфа) и повышенного образования свободных радикалов считается важным механизмом артериальной эндотелиальной дисфункции у животных с диабетом (Beckman et al. , 2001; Паннирсельвам и др., 2002; Гао и др., 2007 г.; Чжан и др., 2008). Лечение антиоксидантами, по-видимому, восстанавливает не только биодоступность NO (Zhang et al., 2008), но и путь ЭДГ в мелких артериях животных с диабетом (Chen et al., 2015). Несмотря на то, что эффект антиоксидантов в клинических испытаниях остается ограниченным (Sesso et al., 2008), уже существует несколько препаратов с другими механизмами действия, которые также считаются антиоксидантами, включая карведилол (Abreu et al., 2000; Dandona et al. ., 2007) и антифиброзный препарат пирфенидон (Misra and Rabideau, 2000).

Помимо антиоксидантов, модуляция эндотелиальных малопроводящих (SK Ca или K Ca 2.3) и промежуточной проводимости кальций-активируемых калиевых (IK Ca или K Ca 3.1) каналов частично восстанавливает функцию эндотелия в артериях животных с диабетом (Brøndum et al., 2010). Модуляция активируемых кальцием калиевых каналов с большой проводимостью гладкой мускулатуры (BK Ca ) и каналов K V также была предложена для улучшения эндотелий-зависимой вазодилатации (Féletou, 2009). Гиполипидемический антиоксидант пробукол восстанавливает вклад каналов BK Ca в вазодилатацию β 2 -адренорецепторов в артериях сетчатки у крыс с диабетом (Mori et al., 2017) при активации рецептора, активируемого пролифератором пероксисом-b/d ( PPARβ/δ) предотвращал индуцированное гипергликемией повреждение каналов K V 7 и снижал окислительный стресс в коронарных артериях крыс со стрептозоцин-индуцированным диабетом (Morales-Cano et al., 2016). Поэтому во втором исследовании мы выдвинули гипотезу о том, что антифиброзный препарат пирфенидон улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию в крупных и мелких системных артериях у животных с диабетом.У мышей db/db с диабетом развивается ожирение и гипергликемия, сходные с теми, что наблюдаются при диабете 2 типа у человека, из-за спонтанной мутации в гене рецептора лептина. Поэтому мы исследовали в аорте мышей db/db с диабетом, способствуют ли калиевые каналы, участвующие в прямом коронарном вазодилататорном эффекте, увеличению релаксации сосудов ацетилхолином, индуцированной пирфенидоном.

Методы и материалы

Животные и подготовка образцов

Все эксперименты на животных в этом исследовании проводились под наблюдением ветеринара и в соответствии с датским законодательством об использовании животных для научных процедур, как описано в «Законе об испытаниях на животных» (Консолидация Акт №№ 726 от 9 сентября 1993 г. в редакции Закона № 1081 от 20 декабря 1995 г.). Они были одобрены Датской инспекцией по экспериментам на животных (разрешение 2014-15-2934-01059) и зарегистрированы в соответствии с рекомендациями ARRIVE (McGrath and Lilley, 2015). Датский «Закон об испытаниях на животных» полностью и широко охватывает требования, включенные в Руководство по уходу и использованию лабораторных животных, принятое и обнародованное Национальным институтом здравоохранения США. Животные содержались в виварии в клетках размером 365 × 207 × 140 мм со стандартной деревянной подстилкой и местом для одной крысы или трех-четырех мышей.Взрослые самцы крыс Wistar (возраст 10–12 недель) линии Hannover и весом 300–350 г были получены от Taconic, Рай, Дания. Крыс содержали в клетках (Techniplast, Buguggiate, Италия, 800 см, 2 ), наполненных осиновой щепой (Tapvei, Datesand, Manchester, Соединенное Королевство) и материалом для гнезд (Soft Paper Wool/LBS, Соединенное Королевство) в качестве подстилки. Животные имели свободный доступ к пище (Брогаарден, Миддельфарт, ДК) и питьевой воде. У животных был 12-часовой цикл свет/темнота, и во избежание влияния оцепенения (Swoap, Gutilla, 2009; Ayala et al., 2010) мышей отбирали для эксперимента в начале светового периода.

Животные были выбраны случайным образом, и везде, где это было возможно, наблюдения проводились без знания проводимого лечения. Перед умерщвлением животных измеряли массу тела и уровень глюкозы в крови животных. Нормальные самцы мышей C57BL/6, а также самцы и самки мышей породы db/db (C57BLKS/J-lepr db /lepr db ) и мышей db/db+ соответствующего возраста (C57BLKS/J-lepr db ) ) (Taconic, Ry, Дания) были подвергнуты эвтаназии путем смещения шейных позвонков. Сердце, аорту и кишечник немедленно удаляли и помещали в физиологический раствор (PSS, pH 7,4) при 4 °C следующего состава (мМ): 119 NaCl, 4,7 KCl, 1,18 KH 2 PO 4 , 1,17 MgSO 4 , 1,5 CaCl 2 , 24,9 NaHCO 3 , 0,026 EDTA и 5,5 глюкозы. Чтобы избежать острых гипергликемических эффектов на эндотелиальную функцию (Bangshaab et al., 2019), которые могут исказить связь эндотелиальной и структурной функций, были проведены эксперименты на артериях как контрольных мышей db/db+, так и самцов и самок мышей db/db с диабетом. одинаковая концентрация глюкозы.

Исследование прямого сосудорасширяющего действия пирфенидона

Функциональные исследования легочных артерий крыс

Сегменты внутрилегочных легочных артерий длиной примерно 2 мм осторожно вырезали из легких самцов крыс Wistar Hannover, как описано ранее (Kroigaard et al., 2013). ). Прилегающая ткань была удалена. Впоследствии легочные артерии были закреплены на двух стальных проволоках диаметром 40 мкм в микрососудистых миографах (Danish Myotechnology, Орхус, Дания) для регистрации изометрического напряжения. Легочные артерии помещали в ванны для органов с PSS, и ванны нагревали до 37 °C и уравновешивали 5% CO 2 в биовоздухе = 21% O 2 , 74% N 2 для поддержания желаемого pH 7.4. Затем сегменты уравновешивали в течение 10 мин. Для оптимальных измерений легочные артерии были растянуты до 3,9 кПа, что соответствует трансмуральному давлению 30 мм рт.ст. (Kroigaard et al., 2013). После 10-минутного уравновешивания дважды добавляли богатый калием PSS (60 мМ KPSS) для проверки жизнеспособности сегментов.KPSS был эквивалентен PSS, но NaCl заменяли KCl на эквимолярной основе. Функцию эндотелия легочной артерии тестировали путем сокращения сегментов с использованием аналога тромбоксана 9,11-дидезокси-9а, 11а-эпоксиметанопростагландина F (U46619, 0,03 мкМ) с последующим добавлением АХ (10 мкМ). В исследование были включены только сегменты с релаксацией более 50% в ответ на АХ. В серии опытов эндотелий удаляли путем трения небольшого волоска о внутреннюю поверхность сегмента. Отсутствие эндотелия подтверждалось релаксацией в ответ на АХ менее 10%.

Сегменты сокращали с помощью U46619 и строили кривые зависимости концентрация-реакция для пирфенидона, поглотителя гидроксила маннита и поглотителя супероксида темпола. Чтобы исследовать роль эндотелия, были построены кривые реакции концентрации для пирфенидона в препаратах с эндотелием и без него или сокращены с 30 мМ KPSS, и были добавлены возрастающие концентрации пирфенидона.

Функциональные исследования малых коронарных артерий мышей

У самцов мышей C57BL/6 дикого типа в возрасте 16–18 недель малые коронарные артерии длиной приблизительно 2 мм монтировали на двух 25-мкм проволоках в микрососудистых миографах (Danish Myotechnology, Орхус, Дания) для записи изометрического напряжения. Сегменты артерий были растянуты до их оптимального диаметра, который соответствовал внутренней окружности 90% от того, что было достигнуто, когда сосуды подвергались пассивному натяжению, дающему трансмуральное давление 100 мм рт. , 1999). Бани нагревали до 37 °C, а буфер уравновешивали 5% CO 2 в воздухе для поддержания желаемого pH 7,4. Жизнеспособность сегментов была подтверждена их способностью сначала сокращаться до PSS, богатого калием (KPSS, 60 мМ), а затем до аналога тромбоксана U46619 (10 900 10 -7 900 11 мкМ). Для изучения функции эндотелия в препараты, полученные по контракту с U46619, добавляли ацетилхолин (10 -6  М). Для дальнейших экспериментов принимали только препараты, релаксирующие на ацетилхолин более чем на 40%, поскольку предыдущие исследования показали, что это соответствует интактному слою эндотелиальных клеток в интактных коронарных артериях (Simonsen et al., 1992; Кристенсен и др., 2007).

Чтобы выяснить, участвуют ли NO и простаноиды в релаксации пирфенидона, препараты инкубировали с ингибитором NO-синтазы, N G -нитро-1-аргинином (L-NOARG, 1 мМ) или L-NOARG и ингибитором циклооксигеназа, индометацин (3 × 10 -6 мкМ) и кривые концентрация-реакция были получены для пирфенидона в препаратах, заключенных по контракту с U46619. Чтобы выяснить, участвуют ли калиевые каналы в релаксации пирфенидона, коронарные артерии сокращали с помощью U46619 (10 -7 мкМ) или KPSS (30 мМ), а когда сокращение было стабильным, повышали концентрацию пирфенидона (10 -6 – 3 × 10 −4  М), или был добавлен носитель.Для исследования подтипов калиевых каналов, участвующих в релаксации пирфенидона, коронарные артерии инкубировали в течение 30 мин с: 1) общим блокатором кальций-активируемых калиевых каналов, тетраэтиламмонием (1 мМ), 2) блокатором каналов BK Ca . ибериотоксин (10 −7  М), 3) блокатор каналов IK Ca , TRAM-34, или комбинация блокаторов SK Ca и IK Ca , UCL1684 (10 −6  M) и ТРАМ-34 (10 -6 М), 4) блокатор потенциалзависимых калиевых каналов, К В 7 каналов, ХЕ991 (10 -5 М), или 5) носитель, а затем коронарный артерии сокращали с помощью U46619 и получали кривые концентрация-реакция для пирфенидона.

Исследование свойств пирфенидона улавливать гидроксилы

Было высказано предположение, что пирфенидон оказывает некоторые из своих полезных эффектов за счет удаления OH (Misra and Rabideau, 2000). Однако до настоящего времени эффект пирфенидона по удалению ОН анализировался только в диапазоне концентраций, которые превышают терапевтически релевантную концентрацию. Используя анализ деградации дезоксирибозы, можно проанализировать эффект очистки и определить константу скорости второго порядка для лекарственного средства, взаимодействующего с ОН (Halliwell et al., 1987). Основой этого анализа является разложение дезоксирибозы сахара под воздействием ОН, образующееся в результате реакции типа Фентона. При нагревании реакционной смеси в кислых условиях образуется малоновый альдегид (МДА). Продукты МДА реагируют с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) с образованием хромогена розового цвета. Изменение цвета можно измерить спектрофотометрически. Для получения радикалов ОН хелат Fe 2+ -ЭДТА инкубируют с дезоксирибозой в фосфатном буфере при рН 7.4:

Fe2+-ЭДТА+ 2O2↔Fe3+-ЭДТА+2O2•-2O2•-+2H+ →h3O2+O2Fe2+-ЭДТА+h3O2→OH-+O•H+Fe3+-ЭДТА

Первый этап – окисление иона двухвалентного железа в ион железа с образованием супероксидного радикала. Этот супероксидный радикал затем реагирует с водородом, образуя перекись водорода и молекулярный кислород. На втором этапе образуется ОН в результате реакции между ионом двухвалентного железа и перекисью водорода. Любой OH, который избегает очистки ЭДТА, может реагировать с дезоксирибозой:

O•H+дезоксирибоза→фрагменты→тепло с TBA плюс кислотаMDA2TBA+MDA→розовый хромоген

он будет конкурировать с дезоксирибозой за доступные радикалы, уменьшая деградацию дезоксирибозы.Конкуренция будет зависеть от концентрации препарата и константы скорости реакции с ОН. При допущении, что определяющей скорость стадией образования фрагментов, приводящих к продукции МДА, является начальная атака ОН на дезоксирибозу. Расчет константы скорости между поглотителем и ОН может быть выполнен на основе анализа простой конкуренции между поглотителем и дезоксирибозой (Halliwell et al., 1987). В настоящем исследовании были добавлены известные поглотители ОН, маннит и пирфенидон в увеличивающихся концентрациях.

Исследования гладкой мускулатуры сосудов с помощью зажима-заплаты

Гладкомышечные клетки сосудов (ГМКС) выделяли путем осторожного растирания мелких легочных артерий крыс с помощью отполированной пипеткой после воздействия диссоциирующих растворов, содержащих папаин, во-первых, а во-вторых, коллагеназы H и F в течение 5 и 2 мин соответственно, как описано ранее (Engholm et al., 2016). Свежевыделенные клетки использовали для записи пэтч-клэмп в течение 5 ч после процедуры выделения. Отношения ток-напряжение были определены с использованием 600 мс линейных изменений напряжения от -100 до 160 мВ и удерживающего потенциала (Vh) -65 мВ для SMC (Engholm et al., 2016). Измеряли амплитуды К + -выходящих токов в контрольных условиях и в ответ на них и нормировали на максимальную амплитуду тока в контрольных условиях (I/I max Контроль ) в отсутствие и в присутствии ибериотоксина и Блокировщик каналов Kv7 XE991. Внеклеточный раствор пэтч-клэмп для СГМК содержал следующее (ммоль/л): 130 NaCl, 5 KCl, 1,2 MgCl 2 , 1,5 CaCl 2 , 10 глюкозу и 10 HEPES (доведенный до pH 7.3 с NaOH). Раствор пластыря для пипетки (внутриклеточный) для ГМК содержал следующее (ммоль/л): 130 KCl, 1,2 MgCl2, 0,1 EGTA и 10 HEPES (доведенный до pH 7,2 с помощью KOH).

Исследование влияния пирфенидона на функцию эндотелия в аорте и брыжеечных артериях у мышей с диабетом

Функциональные исследования в аорте и мелких артериях брыжейки у животных с диабетом

С 16–18 недель контроль db/db+ и диабет db/ db, нисходящую грудную аорту рассекали и сегменты аорты диаметром 2 мм устанавливали на две проволоки диаметром 100 мкм, а брыжеечные мелкие артерии устанавливали на проволоки диаметром 40 мкм в микрососудистых миографах (Danish Myotechnology, Орхус, Дания) для регистрации изометрического напряжения. .Сегменты артерий были растянуты до их оптимального диаметра, который соответствовал внутренней окружности 90% от того, что было достигнуто, когда сосуды подвергались пассивному натяжению, обеспечивающему трансмуральное давление 100 мм рт.ст. Бани нагревали до 37 °C и уравновешивали 5% CO 2 для поддержания желаемого pH 7,4. Жизнеспособность сегментов проверяли по их способности сокращаться с богатым калием PSS (KPSS, 60 мМ) и с фенилэфрином (10 -7 мМ).

Для изучения влияния пирфенидона на сегменты аорты и брыжеечных мелких артерий у мышей db/db+ и db/db были получены кривые концентрация-реакция для пирфенидона в препаратах, получавших фенилэфрин.Чтобы исследовать влияние пирфенидона на эндотелий-зависимую релаксацию, препараты инкубировали с пирфенидоном (3 × 10 900 10 -5 900 11 мкМ) в течение 30 мин и с фенилэфрином (10 -7 мкМ) – контрактированные препараты, концентрация-реакция кривые получены для ацетилхолина и донора NO – нитропруссида натрия (ННП).

Было обнаружено, что пирфенидон усиливает релаксацию ацетилхолина в аорте мышей db/db, в то время как в брыжеечных артериях этого не наблюдалось. Таким образом, чтобы выяснить, участвуют ли каналы K V 7 и BK Ca в влиянии пирфенидона на релаксацию ацетилхолина, сегменты аорты самцов мышей db/db+ и db/db инкубировали с пирфенидоном (3 × 10 –5). М), открыватель К В 7 каналов, флупиртин (10 -5 М), комбинация пирфенидона и флупиртина, блокатор К В 7 каналов, ХЕ991 (10 -5 М) , блокатор каналов BK Ca , ибериотоксин (10 -7  М) и комбинация пирфенидона либо с XE991, либо с ибериотоксином.Затем препараты сокращали фенилэфрином и получали кривые концентрация-реакция на ацетилхолин. Параллельные контрольные кривые были выполнены в присутствии носителя.

Иммуноблоттинг

Иммуноблоттинг проводили для K V 7.4, K V 7.5 и BK Ca альфа- и бета 1 -субъединиц в аорте. Сегменты аорты выделяли у мышей db/db+ и db/db и замораживали при -80°C. Главный исследователь был ослеплен в отношении образцов.Ткань гомогенизировали в лизирующем буфере (20 мМ трис/HCl, 5 мМ EGTA, 150 мМ NaCl, 20 мМ глицерофосфат, 10 мМ NaF, 1% Triton X-100, 0,1% твин-20, 1x Halt™ ингибитор протеазы и фосфатазы). коктейль) с помощью пестика, затем образец центрифугировали 10 мин при 10 000 об/мин при 4 °C, а надосадочную жидкость замораживали при -80 °C. Общий белок определяли количественно с использованием анализа белка Bio-Rad (Bio-Rad, Hercules, CA).

Равные количества общего белка (5 мкг) разделяли с помощью электрофореза на 4–20% SDS-полиакриламидном геле Criterion™ TGX Stain-Free™ (Bio-rad, Hercules, Калифорния) в восстанавливающих условиях.Перед переносом гель активировали УФ-светом в течение 5 мин. После переноса PVDF-мембрану (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts) реактивировали УФ-светом и визуализировали общее количество белка для контроля загрузки и нормализации (Gilda and Gomes, 2013). Мембраны блокировали в течение ночи при 4°C в 0,3% I-блоке, промывали и инкубировали с первичным антителом: поликлональным анти-BKα (1:100; Alomone, APC-107, RRID: AB_2040091, Иерусалим, ISR) (Comerma- Steffensen et al., 2017), моноклональные анти-BKβ (1:250; Abcam, Ab3587, RRID:AB_303,932, Кембридж, Великобритания), поликлональные анти-Kv7.4 (1:200; Santa Cruz Biotechnology, SC50417, RRID:AB_2131729 Калифорния, США) (Hedegaard et al., 2014), поликлональные анти-Kv7.5 (1:100; Santa Cruz Biotechnology, SC50416, RRID:AB_2131834, Калифорния, США) (Hedegaard et al., 2014) и панактин (1:1.000; Cell Signaling Technology Cat# 4968, RRID:AB_2313904, Массачусетс, США) все разбавлены в 0,3% I-блоке. После этого проводили инкубацию с соответствующим вторичным антителом, меченным пероксидазой хрена (HRP) (1:4000) (Santa Cruz Biotechnologies, Санта-Крус, Калифорния, США).

Блот был проявлен с использованием Western LightningTM Chemiluminescence Reagent Plus (NEN-LifeTM Science Products). Интенсивность флуоресценции в каждой полосе измеряли с помощью анализатора изображений (PXi, Syngene, Соединенное Королевство). Полосы были нормализованы к общему белку в мембране, а также выражены относительно контрольного пан-актина. Контроли для каналов K V 7 и субъединиц BK Ca были включены, как описано ранее (Hedegaard et al., 2014; Comerma-Steffensen et al., 2017).

Эффект пирфенидона у мышей с диабетом под анестезией

Мышей анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг кг -1 , внутрибрюшинно), а затем помещали на грелку для поддержания температуры тела на уровне 37 °C. Три электрода располагались в форме треугольника Эйнтховена для измерения частоты сердечных сокращений и электрической активности сердца. Катетеры хирургическим путем имплантировали в яремную вену для инфузии испытуемых препаратов и в сонную артерию для измерения артериального давления.Все измерения непрерывно записывались с помощью компьютеризированной системы сбора данных (PowerLab, ADInstruments). Главный исследователь был слеп к наркотикам. Перед началом экспериментального протокола артериальному давлению и частоте сердечных сокращений давали возможность стабилизироваться в течение 10 мин. Затем с помощью шприцевых насосов (аппарат Havard) вводили ацетилхолин (0,001 мг кг -1 ) с последующей инфузией возрастающих доз пирфенидона (0,1, 1,0 и 10 мг кг -1 ) и окончательным повторным введением ацетилхолина. (0.001 мг кг -1 ). Каждая инфузия препарата длилась 3 минуты и была разделена 5-минутным периодом стабилизации. В конце эксперимента мышей забивали для извлечения образцов тканей с помощью цервикальной дислокации.

Материалы

Использовали следующие препараты: ацетилхолин, фенилэфрина гидрохлорид (ФЭ), ибериотоксин, SNP (натрия нитропруссида дегидрат), U46619 (9α-эпоксиметанопростагландин F ), пирфенидон (5-метил-1-фенил-2 -(1H)-пиридон), флупиритин (этил 2-амино-6-((п-фторбензил)амино)-3-пиридинкарбамат), маннитол, N G -нитро-1-аргинин (L-NOARG), темпол , TEA (тетраэтиламмоний), TRAM-34, UCL1684 и XE991 (10,10-бис(4-пиридинилметил)-9(10H)-антраценон) были приобретены у Sigma (Сент-Луис, Миссури, США). TRAM-34, UCL1684 и XE991 растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и дополнительно разбавляли дистиллированной водой. Если не указано иное, вещества растворяли в дистиллированной воде. Концентрация ДМСО в ванне была ниже 0,01%, и для изучения того, влияет ли носитель на сократительную способность сосудов, были получены параллельные контрольные кривые для носителя.

Данные и статистический анализ

Данные и статистический анализ соответствуют рекомендациям по планированию экспериментов и анализу в фармакологии (Curtis et al., 2018). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Статистический анализ проводили с использованием Stata13 (StataCorp, Техас, США) или GraphPad Prism 7.02 (GraphPad Software Inc., RRID:SCR_002798, Калифорния, США). Различия между мышами db/db+ и db/db сравнивали с помощью непарного t-критерия Стьюдента, критерия Уэлча t -критерия неравных дисперсий для параметрических данных или критерия Манна-Уитни для непараметрических данных. Кривые концентрация-ответ были построены с использованием нелинейной модели аппроксимации кривой, и была определена полумаксимальная релаксация (EC 50 ): )

Двусторонний ANOVA использовали для проверки различий в кривых концентрация-реакция в изолированных сегментах сосудов.Что касается инфузии ацетилхолина и пирфенидона in vivo , ответы сравнивали с исходным уровнем с использованием теста Вилкоксона. Предположения параметрических данных для подхода ANOVA были проверены путем проверки графиков Q-Q. Уровень значимости для всех тестов составил * p < 0,05.

Результаты

Механизмы, участвующие в релаксации пирфенидона

Индуцированная пирфенидоном релаксация в легочных артериях крыс

Вазодилатация может быть одной из причин антифибротических эффектов пирфенидона в легких.Чтобы изучить этот потенциальный эффект, мы изучили прямое влияние пирфенидона на сосудистый тонус в легочных артериях. В легочных артериях крыс, пораженных U46619, пирфенидон вызывал релаксацию со значениями EC 50 3,8 ± 1,4 × 10 -5 М ( n = 10) с максимальным расслаблением 81 ± 4% ( n = 10) , в то время как увеличение концентрации (10 -4 -3 × 10 -2 мкМ) маннита не приводило к расслаблению легочных артерий, и только высокие концентрации (>10 -4 мкМ) вызывали релаксацию темпола (рис. 1А).Исследования поглотителей гидроксила ( OH) показали, что маннит в зависимости от концентрации ингибирует образование розового хромогена, что подтверждает способность соединения поглощать OH (рис. 1В). Напротив, пирфенидон не смог ингибировать образование розового хромогена, что свидетельствует о том, что в терапевтических концентрациях пирфенидон не поглощает ОН (рис. 1В).

РИСУНОК 1 . Прямой сосудорасширяющий эффект пирфенидона в легочных артериях крыс затрагивает эндотелиальные и калиевые каналы. (A) В легочных артериях крыс с сокращением U44619 пирфенидон ( n = 10) индуцировал расслабление, зависящее от концентрации. Маннитол ( n = 5) не вызывал расслабления препаратов, в то время как темпол ( n = 5) индуцировал расслабление только при очень высоких концентрациях. (B) Ингибирование деградации дезоксирибозы ОН поглотителем гидроксилов D-маннитолом до 60% ингибирования, в то время как пирфенидон не оказывает влияния на деградацию дезоксирибозы ОН (средние значения три независимых эксперимента). (C) В суженных артериях U46619 (3 ​​× 10 -8  M) пирфенидон ( n = 8) вызывал релаксацию, которая уменьшалась в присутствии ингибитора синтазы оксида азота, L-NOARG, и циклооксигеназы (3 × 10 -6 М) ( n = 8). В артериях без эндотелия ( n = 6) релаксация пирфенидона была заметно снижена. Носитель не влиял на сосудистый тонус ( n = 6). (D) В препаратах, обработанных 30 мМ KPSS, релаксация префенидона была заметно снижена по сравнению с эффектом в препаратах, обработанных U46619.Результаты представляют собой средние значения ± с. e.mean, где n обозначает количество обследованных животных. * p <0,05 по сравнению с контрольными кривыми пирфенидона, двусторонний дисперсионный анализ.

Релаксация пирфенидона значительно уменьшалась при удалении эндотелиальных клеток или при инкубации с L-NOARG плюс индометацин (рис. 1C), в то время как в препаратах, обработанных 60 мМ KPSS, пирфенидон не вызывал релаксации (рис. 1D).

Механизмы, участвующие в релаксации пирфенидона в коронарных артериях мышей

Недавно было показано, что пирфенидон оказывает кардиозащитное действие, в основном за счет ингибирования фиброза, однако прямое сосудорасширяющее действие также может способствовать этому эффекту.Мы исследовали коронарные артерии с внутренним диаметром просвета 195 ± 39 мкм ( n = 54) у мышей дикого типа, чтобы изучить механизмы, участвующие в релаксации пирфенидона. В артериях, сокращенных с помощью аналога тромбоксана U46619, пирфенидон индуцировал зависящее от концентрации расслабление, которое при 10 -4 мкМ пирфенидона составляло 71 ± 8% ( n = 10) (рис. 2). Инкубация с ингибитором NO-синтазы, L-NOARG (10 900 10 -3 900 11 мкМ), значительно увеличивала базальное напряжение, что свидетельствует об ингибировании базального высвобождения NO, в то время как величина сокращения U46619 была одинаковой в отсутствие и в присутствии L-NOARG за счет снижения концентрация U46619 (рис. 2B).Релаксация, вызванная 10 -4  М пирфенидоном, была снижена до 18 ± 6% ( p <0,05, n = 7) в присутствии L-NOARG, что свидетельствует о том, что NO участвует в релаксации пирфенидона (рис. 2C). Не было дополнительного эффекта инкубации с L-NOARG и ингибитором циклооксигеназы индометацином (рис. 2D). Ацетилхолин (10 -5  М) расслаблял коронарные артерии мышей с эндотелием 72 ± 6% ( n = 10), но ацетилхолин (-3 ± 2%, n = 6) и пирфенидон не изменяли тонус сосудов у мышей. препараты без эндотелия ( n = 6) (рис. 2D).

РИСУНОК 2 . Пирфенидон индуцирует эндотелий-зависимую релаксацию, опосредованную оксидом азота, в коронарных артериях мышей. (A) Исходная кривая, показывающая сокращение до аналога тромбоксана U46619 и расслабление до возрастающих концентраций антифиброзного препарата пирфенидона. Горизонтальная полоса показывает время, а вертикальная полоса показывает увеличение натяжения (ΔT, 2 Нм -1 ). (B) Среднее увеличение напряжения (ΔT) в контрольных условиях после инкубации с ингибитором синтазы оксида азота L-NOARG (10 -3 М), добавлением U46619 (10 -7 М) и L-НОАРГ плюс U46619. (C) Исходная кривая, показывающая, что релаксация пирфенидона прекращается в коронарной артерии, суженной U46619, в присутствии L-NOARG. (D) Средние релаксации, индуцированные пирфенидоном в отсутствие ( n = 10) и в присутствии L-NOARG ( n = 7), а также в присутствии L-NOARG плюс индометацин (3 × 10 -6  М, n = 6), ингибитор циклооксигеназы. Результаты представляют собой средние значения ± сек. с. среднее значение, где n указывает количество обследованных животных.* p <0,05 по сравнению с контрольными кривыми пирфенидона, двусторонний ANOVA.

Для изучения роли калиевых каналов в релаксации пирфенидона мелкие коронарные артерии сокращали с помощью U46619 или 30 мМ KPSS. Релаксация пирфенидона была значительно снижена в коронарных артериях с 30 мМ KPSS по сравнению с U46619 (рис. 3A). Таким образом, ответ на 10 -4 мкМ пирфенидона снижался до 28 ± 12% ( p < 0,05, n = 6) в присутствии высокого уровня внеклеточного калия (30 мМ), что указывало на важное участие калиевые каналы.Для изучения подтипа калиевых каналов, участвующих в релаксации пирфенидона, препараты инкубировали с различными блокаторами калиевых каналов. TEA (10 -3  M), который блокирует каналы BK Ca вместе с некоторыми типами потенциалзависимых калиевых каналов (например, K V 1) (Nelson and Quayle, 1995), уменьшал пирфенидоновую релаксацию (рис. 3B). . TRAM-34, блокатор каналов IK Ca , не ингибировал релаксацию пирфенидона (рис. 3C). Однако комбинация TRAM-34 с UCL1684, блокатором каналов SK Ca , снижала релаксацию пирфенидона в коронарных артериях мышей (рис. 3D).Поскольку эти каналы участвуют в высвобождении эндотелиального NO (Stankevicius et al. , 2011; Simonsen et al., 2019), эти результаты позволяют предположить, что пирфенидон изменяет высвобождение или эффект NO в гладкомышечном слое. Блокатор потенциалзависимых каналов K V 7, XE991 (10 -5 мкМ) блокировал релаксацию пирфенидона (рис. 3Е), а 10 -4 мкМ пирфенидон расслаблял коронарные артерии мыши на 14 ± 7% ( p < 0,05, n = 6) в присутствии ХЕ991.Инкубация с блокатором каналов BK Ca , ибериотоксином (10 -7 мкМ) заметно снижала релаксацию пирфенидона (рис. 3F), а ответ на 10 -4 мкМ пирфенидона составлял 9 ± 6% ( p < 0,05, n = 6) в присутствии ибериотоксина. Каналы BK Ca и K V 7 в ​​основном экспрессируются в гладкомышечном слое, поэтому эти результаты свидетельствуют о том, что пирфенидон усиливает эффект NO в гладкомышечном слое путем модуляции BK Ca или K V 7. канал.Это также подтверждается наблюдением, что пирфенидон значительно улучшил релаксацию, вызванную донором NO, SNP в коронарных артериях самцов мышей с диабетом (дополнительная фигура S1).

РИСУНОК 3 . Участие калиевых каналов в пирфенидоновой релаксации коронарных артерий мышей. (A) Среднее расслабление, вызванное увеличением концентрации пирфенидона в препаратах, сокращенных, соответственно, U46619 ( n = 10) и высоким содержанием внеклеточного калия (30 мМ, n = 7).Кривые концентрация-реакция были получены для пирфенидона в U46619-сокращенных артериях в отсутствие присутствия (B) блокатора активируемых кальцием K-каналов, тетраэтиламмония (1 мМ TEA, n = 6), (C) TRAM-34 (10 -6 М, n = 5), блокатор кальций-активируемых калиевых каналов средней проводимости, (Г) TRAM-34 и UCL1684 (10 -6 М, n = 5) блокатор кальций-активируемых калиевых каналов малой проводимости, (E) блокатор потенциалзависимых калиевых каналов подтипа K V 7, XE0991 (10 −5  M, n = 6), и (F) селективный блокатор активируемых кальцием К-каналов большой проводимости, ибериотоксин (10 -8  М, n = 6). Результаты представляют собой средние значения ± с. e.mean, где n обозначает количество обследованных животных. * p <0,05 по сравнению с контрольными кривыми пирфенидона, двусторонний дисперсионный анализ.

Исследования клеток гладкой мускулатуры сосудов с помощью заплаты

Для изучения роли калиевых каналов в эффектах пирфенидона в малом круге кровообращения мы провели исследования с помощью заплаты и зажима. В пэтч-клэмпе для цельных клеток отношение ВАХ определяли с использованием 600 мс линейных изменений напряжения (от -100 до 100 мВ; удерживающий потенциал Vh = -65 мВ).В контрольных условиях пирфенидон (10 -4 М) увеличивал ток (Фигура 4А), эффект, который блокировался в присутствии блокатора каналов BK Са , иберитоксина (10 -7 М) (Фигура 4В). . Средний ток, индуцированный пирфенидоном, был значительно увеличен и устранен ибериотоксином (рис. 4C, D).

РИСУНОК 4 . Влияние ибериотоксина на пирфенидон-индуцированный ток в гладкой мускулатуре сосудов. (A) Исходные следы патч-клеммы целых клеток, показывающие ток, индуцированный скачками напряжения до (контроль) и после добавления пирфенидона (10 -4  М). (B) Исходные кривые, показывающие увеличение тока в присутствии ибериотоксина без (контроль) и с пирфенидоном. (C) Средние отношения ток-напряжение (IV) изолированных гладкомышечных клеток легочных сосудов до и после короткой инкубации с пирфенидоном (10 -4  М) в контрольных условиях ( n = 7) и (D) в присутствии ибериотоксина (10 -7 М) ( n = 7) и последующее добавление ХЕ991 (10 -5 М, n = 3).Соотношение ВАХ определяли с использованием 600 мс линейных изменений напряжения (от -100 до 100 мВ; удерживающее напряжение, В ч = -65 мВ). Результаты представляют собой средние значения ± с. e.mean, где n обозначает количество обследованных животных. * p < 0,05 по сравнению с током в соответствующих контрольных условиях, двухфакторный дисперсионный анализ. # p < 0,05 по сравнению с токами в присутствии ибериотоксина после добавления пирфенидона.

Влияние пирфенидона на аорту и мезентериальные артерии у мышей Db/Db с диабетом

= 24).По сравнению с контрольными мышами вес (50 ± 2 г, p < 0,05, n = 24) и уровень глюкозы в крови (27 ± 2 мМ, p < 0,05, n = 24) были выше у диабетиков. (db/db) самцы мышей У самок мышей db/db вес (51 ± 1 г, p < 0,05, n = 14) и уровень глюкозы в крови (29 ± 2 мМ, p < 0,05, n = 14) также были выше по сравнению с контрольными мышами db/db+ с нормогликемией, которые весили 22 ± 1 г ( n = 14) и имели уровень глюкозы в крови 6 ± 1 мМ ( n = 14).

В препаратах аорты мышей db/db+, подвергшихся воздействию фенилэфрина, пирфенидон (от 10 -6 до 3 × 10 -4  М) не вызывал релаксации ( n = 6) (данные не показаны). В препаратах аорты, сокращенной фенилэфрином, ацетилхолин индуцировал зависимое от концентрации расслабление с максимальной релаксацией 75,4 ± 5,8% ( n = 7) в аорте самцов мышей db/db +, в то время как максимальное расслабление ацетилхолина снижалось до 57,3 ± 5,5%. ( р < 0.05, n = 6) в аорте самцов мышей db/db (рис. 5А, В). Донор NO, SNP, индуцировал зависящее от концентрации расслабление аорты у самцов мышей, и они не изменились при сравнении ответов у мышей db/db+ и db/db (рис. 5C, D). В аорте самок мышей расслабление, вызванное ацетилхолином, было уменьшено в аорте у мышей db/db по сравнению с db/db+, в то время как расслабление, вызванное SNP, было аналогичным (дополнительная фигура S2). Инкубация с пирфенидоном (3 × 10 -5 мкМ) увеличивала релаксацию ацетилхолина в аортах как самок, так и самцов мышей db/db, в то время как релаксация ацетилхолина в отсутствие и в присутствии пирфенидона была одинаковой в аортах мышей db/db+ (рис. 5A, B; дополнительные рисунки S2A, B).Пирфенидон (3 × 10 -5 мкМ) не увеличивал релаксацию SNP в аорте самок и самцов мышей (рис. 5C, D; дополнительные рисунки S2C, D). Эти данные свидетельствуют о том, что пирфенидон избирательно усиливает релаксацию, индуцированную эндотелийзависимым вазодилататором, ацетилхолином, в аорте самок и самцов мышей db/db с диабетом.

РИСУНОК 5 . Пирфенидон усиливает релаксацию ацетилхолина в аорте самцов мышей с диабетом. Средняя релаксация, индуцированная эндотелийзависимым вазодилататором, ацетилхолином, в отсутствие и в присутствии пирфенидона в пораженных фенилэфрином сегментах аорты из (A) гетерозиготного контроля (db/db+) ( n = 6) и (B ) мышей с диабетом (db/db) ( n = 6).Средняя релаксация, вызванная донором оксида азота, нитропруссидом натрия (SNP) в отсутствие и в присутствии пирфенидона в пораженных фенилэфрином сегментах аорты артерий из (C) db/db+ ( n = 8) и (D) мышей db/db ( n = 6). Результаты представляют собой средние значения ± с. e.mean, где n обозначает количество обследованных животных. * p < 0,05 по сравнению с соответствующими контрольными кривыми, двухфакторный дисперсионный анализ.

Релаксация ацетилхолина и SNP также была нарушена в брыжеечных артериях самцов мышей db/db. Инкубация с пирфенидоном не влияла на релаксацию ацетилхолина или релаксацию SNP в мезентериальных артериях самцов мышей db/db с диабетом или контрольных мышей db/db+ с нормогликемией (дополнительные рисунки S3A-D). Инкубация с L-NOARG и индометацином ингибировала релаксацию ацетилхолина в брыжеечных артериях мышей db/db+ и db/db. В присутствии L-NOARG и индометацина пирфенидон не влиял на снижение релаксации в брыжеечных артериях мышей db/db (дополнительные рисунки S2E, F).

Механизмы, участвующие в влиянии пирфенидона на релаксацию ацетилхолина в аорте мышей с диабетом Были получены

7 каналов, флупиртин (10 -5  М) и кривые релаксации для ацетилхолина. Флупиртин усиливал релаксацию ацетилхолина в аорте самцов мышей db/db, в то время как не оказывал влияния на релаксацию ацетилхолина в аорте мышей db/db+ с нормогликемией (рис. 6А, В).Комбинация флупиртина и пирфенидона не вызывала дополнительного эффекта по сравнению с каждым из препаратов (рис. 6Б). Флупиртин увеличивал релаксацию SNP в аорте как у мышей db/db+, так и у мышей db/db, в то время как не было аддитивного эффекта на релаксацию SNP при сочетании флупиртина и пирфенидона (рис. 6C, D). Более того, блокатор каналов K V 7, XE991 (10 900 10 -5 900 11  M), заметно ингибировал релаксацию ацетилхолина в аорте как самцов мышей db/db+, так и db/db (рис. 7A, B).В присутствии XE991 пирфенидон (3 × 10 -5 мкМ) не увеличивал релаксацию ацетилхолина в аортах мышей db/db (фиг. 7B). Чтобы изучить роль каналов BK Ca в эффекте пирфенидона, аорты инкубировали с ибериотоксином, который заметно снижал релаксацию ацетилхолина в аортах самцов мышей db/db (рис. 8А), но пирфенидон усиливал релаксацию ацетилхолина также в присутствии ибериотоксина. . Ибериотоксин уменьшал релаксацию, вызванную донором NO, SNP, а пирфенидон усиливал релаксацию SNP в присутствии ибериотоксина (фиг. 8B).Эти данные свидетельствуют о том, что пирфенидон усиливает релаксацию ацетилхолина по механизму, включающему каналы гладкой мускулатуры, чувствительные к препаратам, модулирующим 7 каналов K V .

РИСУНОК 6 . Влияние открывателя каналов K V 7 на релаксацию ацетилхолина в аорте самцов животных с диабетом. Средние релаксации, индуцированные (A, B) ацетилхолином (АХ) и (C, D) нитропруссидом натрия (SNP) в отсутствие и в присутствии K V 7-каналооткрывателя флупиртина (10 −6 M) или флупиртин плюс пирфенидон (3 × 10 -5  М) у (A, C) гетерозиготных мышей db/db + ( n = 6) и у (B, D) диабетических db/ db ( n = 6).Результаты представляют собой средние значения ± с. e.mean, где n обозначает количество обследованных животных. * p < 0,05 по сравнению с соответствующими контрольными кривыми, двухфакторный дисперсионный анализ.

РИСУНОК 7 . Блокатор 7 каналов K V XE991 ингибирует потенцирующий эффект пирфенидона на релаксацию ацетилхолина в аорте у животных с диабетом. Среднее расслабление, вызванное ацетилхолином в отсутствие и в отсутствие блокатора 7-канального канала K V , XE0991 (10 -5 M) или XE0991 в сочетании с пирфенидоном у мышей (A) db/db+ ( n = 6) ) и (B) мышей db/db с диабетом ( n = 5). Результаты представляют собой средние значения ± с. e.mean, где n обозначает количество обследованных животных. * p < 0,05 по сравнению с соответствующими контрольными кривыми, двухфакторный дисперсионный анализ.

РИСУНОК 8 . Влияние ибериотоксина, блокатора активируемых кальцием калиевых каналов большой проводимости (BK Ca ), на релаксацию ацетилхолина и нитропруссида натрия в аорте мышей с диабетом (db/db). Средние релаксации, индуцированные (А) ацетилхолином в контрольных условиях ( n = 6) и в присутствии ибериотоксина с ( n = 5) и без пирфенидона ( n = 6) и (Б) натрия нитропруссид (ННП) в контрольных условиях ( n = 6) и в присутствии ибериотоксина с ( n = 5) и без пирфенодина ( n = 6).* p < 0,05 по сравнению с соответствующими контрольными кривыми; # p < 0,05 по сравнению с кривой концентрация-реакция в присутствии ибериотоксина, двусторонний ANOVA.

Экспрессия каналов K

V 7 и BK Ca в аорте мышей с диабетом

Исследовать, связано ли действие пирфенидона на аорту самцов мышей db/db с изменениями экспрессии K V 7 и/или каналов BK Ca проводили иммуноблотинг. Количественная оценка блотов показала, что экспрессия α-субъединицы пор канала BK Ca и вспомогательной β-субъединицы не изменилась в аорте от db/db по сравнению с db/db.мыши db/db+ (рис. 9A, B). Экспрессия K V 7.4 была более выраженной, чем экспрессия K V 7.5, но не было существенных различий в экспрессии в аорте диабетических мышей db/db по сравнению с аортой мышей db/db+ (рис. 9C,D). хотя наблюдалась тенденция экспрессии каналов K V 7,5 к усилению ( p = 0,06). Экспрессия белка выражена относительно панактина. Экспрессия по отношению к общему белку не изменила результаты, но тенденции остались прежними (дополнительная фигура S4).

РИСУНОК 9 . Иммуноблотинг субъединиц активируемых кальцием калиевых каналов большой проводимости (BK Ca α и BK Ca β) и потенциалзависимых каналов K V 7,4 и K V 7,5 в аорте мужчин с диабетом db /db мыши. На рисунках показаны вставки исходных иммуноблотингов и средние значения, выраженные как отношение к нагрузке контрольного панактина в аорте от гетерозиготных мышей db/db + контроль ( n = 8) и диабетических мышей db/db ( n = 8). мышей. (А) БК Са α ( n = 6 из каждой группы), (Б) БК Са β1 ( n = 8 из каждой группы), (В) К 7,4 ( n = 7 из каждой группы) и (D) K V 7,5 ( n = 7 из каждой группы). Результаты представляют собой средние значения ± с. е. значит из. Существенных различий не было, критерий Стьюдента.

Влияние пирфенидона на частоту сердечных сокращений и артериальное давление у мышей с диабетом под наркозом инфузии ацетилхолина.

Пирфенидон сразу не снижал частоту сердечных сокращений или среднее артериальное давление у мышей db/db и db/db+ с диабетом (фиг. 10). У самцов мышей db/db+ и мышей db/db с диабетом введение ацетилхолина значительно снижало среднее артериальное давление перед введением пирфенидона, и аналогичное снижение артериального давления также наблюдалось при введении ацетилхолина после тестирования максимальной дозы пирфенидона (рис. 10B, D).

РИСУНОК 10 . Влияние пирфенидона отдельно и в комбинации с ацетилхолином на частоту сердечных сокращений и среднее артериальное давление у анестезированных мышей db/db+ и мышей с диабетом (db/db).Инфузия ацетилхолина (АХ) снижала среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений, в то время как пирфенидон (PFD) сам по себе не влиял на частоту сердечных сокращений и артериальное давление у анестезированных (A, B) дБ/дб+ и (C, D) дБ /db мыши. Реакция на ацетилхолин не изменилась в присутствии пирфенидона. Результаты представляют собой средние значения ± с. е. среднее значение, где n указывает количество обследованных животных. * p <0,05 по сравнению с исходным уровнем, критерий Уилкоксона.

Обсуждение

Мы исследовали влияние антифиброзного препарата пирфенидона на сосудистый тонус.В коронарных артериях мышей пирфенидон индуцировал зависимые от концентрации релаксации, которые ингибировались ингибитором NO-синтазы, высоким содержанием внеклеточного калия и блокаторами каналов BK Ca и K V 7, что предполагает участие NO и этих каналов в пирфенидоновые релаксации (фиг. 11А). Эти результаты были дополнительно подтверждены наблюдением, что пирфенидон расслаблял легочные артерии крыс и увеличивал чувствительные к ибериотоксину токи в изолированных гладкомышечных клетках сосудов.В аорте мышей с диабетом пирфенидон и открыватель каналов K V 7 флупиртин восстанавливали нарушенную релаксацию ацетилхолина в аорте мышей db/db с диабетом 2 типа. Блокатор 7-канального канала K V XE991 уменьшал релаксацию ацетилхолина и, в отличие от блокатора BK Ca ибериотоксина, блокировал действие пирфенидона на релаксацию ацетилхолина в аорте мышей с диабетом. Вместе с наблюдениями, что BK Ca направляет субъединицы, K V 7.4, и каналы K V 7,5 экспрессируются в аорте как у животных с нормогликемией, так и у животных с диабетом, эти данные свидетельствуют о том, что пирфенидон восстанавливает эндотелиальную функцию в аорте у мышей db/db с диабетом по механизму, включающему каналы K V 7 (фиг. 11B). .

РИСУНОК 11 . Схематическое изображение механизма сосудорасширяющего действия пирфенидона. (A) Механизмы, участвующие в индуцированной пирфенидоном вазодилатации коронарных артерий мышей, включают пирфенидон через восходящий путь (v), приводящий к открытию каналов BK Ca и K V 7, усиливающих релаксацию, вызванную базально высвобождаемым оксидом азота (НЕТ). (B) В аорте мышей с диабетом релаксация ацетилхолина потенцируется пирфенидоном, поддерживающим открытие каналов K V 7.4. Пирфенидон не влияет на аорту животных с нормогликемией.

Прямой коронарный сосудорасширяющий эффект пирфенидона

В настоящем исследовании микромолярные концентрации пирфенидона индуцировали зависящее от концентрации расслабление в коронарных артериях мышей, в то время как прямого релаксирующего действия на аорту не наблюдалось.В отличие от аорты, ингибиторы NO-синтазы индуцируют сокращения в легочных и коронарных артериях крыс, что свидетельствует о большом базальном высвобождении NO (Symons et al., 2006; Pasgaard et al., 2007). Это также было подтверждено в коронарных артериях свиней и крыс прямыми измерениями с использованием микросенсора для NO (Christensen et al., 2007; Pasgaard et al., 2007). Кроме того, мы обнаружили, что удаление эндотелиальных клеток и ингибитор NO-синтазы, L-NOARG, отменяли релаксацию пирфенидона в коронарных артериях мышей, предполагая, что пирфенидон может усиливать действие NO в гладкомышечных клетках коронарных артерий мышей.

Активация ряда калиевых каналов, включая АТФ-чувствительные калиевые каналы, кальций-активируемые калиевые каналы и потенциалзависимые калиевые каналы, включая каналы K V 7, может способствовать расширению сосудов коронарного кровообращения (Khanamiri et al., 2013). ; Hedegaard et al., 2014; Lee et al., 2015; Goodwill et al., 2016; Tykocki et al., 2017). Для исследования задействованных подтипов калиевых каналов была добавлена ​​комбинация блокаторов эндотелиальных каналов SK Ca и IK Ca , UCL1684 и TRAM-34, что уменьшало релаксацию пирфенидона.Поскольку каналы SK Ca и IK Ca участвуют в высвобождении NO и инициации ответа EDH, мы не можем исключить прямое, хотя и незначительное влияние пирфенидона на этот эндотелийзависимый вазодилататорный ответ. Однако блокирование сосудистых гладких каналов BK Ca с помощью TEA или ибериотоксина заметно снижало релаксацию пирфенидона, что свидетельствует о том, что основной эффект пирфенидона оказывает на калиевые каналы в слое гладких мышц коронарных артерий. Блокатор каналов K V 7, XE991 также ингибирует релаксацию, предполагая, что эти каналы также вносят вклад в релаксацию пирфенидона в коронарных артериях мышей.Ранее было показано, что путь NO/цГМФ напрямую или через цГМФ связан с активацией каналов BK Ca (Robertson et al., 1993; Bolotina et al., 1994), а также предполагалось, что он связан с потенциалом чувствительные калиевые каналы (Sampson et al., 2001; Stott et al., 2015; Mondéjar-Parreño et al., 2019). Таким образом, основной эффект пирфенидона, вероятно, заключается в том, что он усиливает действие NO путем модуляции каналов BK Ca и/или Kv7, что приводит к расслаблению коронарных артерий мышей.Последнее утверждение подтверждается наблюдениями в исследованиях пэтч-клэмп, которые показали, что пирфенидон в изолированных гладкомышечных клетках сосудов увеличивает чувствительные к ибериотоксину токи.

Влияние пирфенидона на нарушение эндотелийзависимой релаксации у мышей с диабетом

В нескольких исследованиях описано нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с диабетом 2 типа (Shi and Vanhoutte, 2017). В аорте мышей db/db снижение высвобождения и реакции на NO связано с нарушением функции эндотелиальных клеток (Piercy and Taylor, 1998; Miike et al., 2008; Kassan et al., 2014), тогда как в брыжеечных мелких артериях нарушение дилатации до ацетилхолина было связано со снижением ЭДГ гладкомышечных клеток (Chen et al., 2015). Наши наблюдения за нарушением эндотелий-зависимой релаксации в аорте мышей db/db с диабетом согласуются с этими выводами, а также с нашими недавними данными, свидетельствующими о нарушении эндотелий-зависимой релаксации в аорте как у самок, так и у самцов мышей (Beck et al., 2020). ).

В аорте диабетических db/db животных эндотелий-зависимая релаксация в основном опосредована NO, в то время как EDH играет главную роль в эндотелий-зависимой релаксации в мелких резистентных артериях (Stankevicius et al., 2011). Пирфенидон улучшал эндотелийзависимую вазорелаксацию в аорте, в то время как не влиял на релаксацию ацетилхолина в брыжеечных мелких артериях. NO является основным эндотелиальным фактором, высвобождаемым ацетилхолином в крупных артериях, в то время как EDH является основным путем релаксации ацетилхолина в мелких брыжеечных артериях (Stankevicius et al. , 2011). Таким образом, наши результаты в настоящем исследовании позволяют предположить, что эффект пирфенидона является специфическим и в основном включает улучшение эндотелийзависимой вазодилатации, опосредованной NO в крупных артериях.В отличие от аорты, мелкие брыжеечные артерии вносят вклад в сосудистое сопротивление, поэтому наши наблюдения о том, что инфузия пирфенидона не изменяет кровяное давление у мышей db/db, согласуются с отсутствием эффекта пирфенидона на мелкие брыжеечные артерии. То, что эффект пирфенидона специфичен, подтверждается наблюдением, что пирфенидон не влияет на релаксацию, вызванную ацетилхолином в аорте у гетерозиготных животных, предполагая, что эффект специфичен для db/db животных с высоким уровнем глюкозы и нарушением эндотелий-зависимой релаксации.Эффект пирфенидона на релаксацию ацетилхолина в аорте мышей с диабетом также не зависел от пола, поскольку он наблюдался в аорте как самцов, так и самок мышей db/db.

BK Ca каналы участвуют в индуцируемой ацетилхолином NO-опосредованной релаксации в аорте кролика (Bolotina et al. , 1994) и верхней брыжеечной артерии крысы (Climent et al., 2012). В аорте мышей db/db+ и db/db ибериотоксин также ингибировал релаксацию ацетилхолина, что указывает на то, что каналы BK Ca участвуют в эндотелий-зависимой релаксации.Модуляция каналов BK Ca была предложена в качестве мишени для лечения дисфункции эндотелиальных клеток (Féletou, 2009). Однако пирфенидон усиливал релаксацию ацетилхолина независимо от присутствия ибериотоксина, что позволяет предположить, что эффект пирфенидона на релаксацию ацетилхолина в аорте мышей db/db не зависит от модуляции каналов BK Ca . В отличие от того, что наблюдалось в отсутствие ибериотоксина, пирфенидон потенцировал релаксацию SNP в аорте в присутствии ибериотоксина.Эти данные свидетельствуют о том, что большой эффект каналов BK Ca на релаксацию SNP маскирует потенцирование пирфенидоном в отсутствие иберитоксина. Иммуноблоттинг также показал, что экспрессия субъединиц канала BK Ca заметно выше по сравнению с экспрессией белков K V 7. 4 и K V 7.5, косвенно подтверждая, что активация каналов BK Ca может маскировать вклад K V 7,4/K V 7,5 каналов в аорте мыши.

K V 7 каналов регулируют тонус сосудов многих кровеносных сосудов грызунов, включая аорту мышей (Yeung and Greenwood, 2005; Joshi et al., 2006; Yeung et al., 2007; Mackie et al., 2008; Zhong и др., 2010). Имеются также данные о том, что каналы K V 7.4 и K V 7.5 экспрессируются как гомомерами, так и гетеромерами в гладких мышцах сосудов (Brueggemann et al., 2011, Brueggemann et al., 2014; Chadha et al., 2014). ; Джеппс и др., 2015). K V 7 каналов участвовали в пирфенидоновой релаксации коронарных артерий мышей.Поэтому мы также исследовали роль этих каналов в релаксации ацетилхолина в аорте. Релаксация ацетилхолина в аорте мыши опосредована NO (Boedtkjer et al., 2011; Buus et al., 2011). Общий блокатор каналов K V 7, XE991, ингибировал релаксацию, индуцированную ацетилхолином в аорте как у мышей db/db+, так и у мышей db/db. Предыдущие данные свидетельствуют о том, что цГМФ-пути прямо или косвенно могут приводить к активации каналов K V 7,4/K V 7,5 (Sampson et al., 2001; Стотт и др., 2015; Мондехар-Парреньо и др., 2019). Следовательно, наши результаты предполагают, что каналы K V 7.4 и K V 7.5 участвуют в NO-опосредованном расслаблении ацетилхолина в аорте мышей. Наблюдение, дополнительно подтвержденное иммуноблоттингом, показывающее экспрессию каналов K V 7,4 и K V 7,5 в аорте как у мышей db/db+, так и у мышей db/db.

Средство, открывающее каналы K V 7, флупиртин, вызывает расслабление аорты мышей (Yeung et al., 2007). Флупиртин также сдвигал влево кривые концентрации ацетилхолина в аорте у мышей db/db+ и мышей db/db с диабетом. Флупиртин также усиливал релаксацию SNP в аорте как у мышей db/db+, так и у мышей db/db. Эти данные свидетельствуют о том, что флупиртин за счет активации каналов Kv7 снижает возбудимость гладкомышечных мембран, тем самым усиливая релаксацию, вызванную вазодилататорами, активирующими путь NO/цГМФ.

Эффект комбинации пирфенидона и флупиртина на релаксацию ацетилхолина в аорте у мышей db/db был не больше, чем эффект каждого препарата по отдельности.Эти данные свидетельствуют о том, что пирфенидон и флупиртин могут усиливать релаксацию ацетилхолина посредством одного и того же механизма. Однако пирфенидон не расслаблял аорту у мышей db/db. Не было выявлено потенцирующего действия пирфенидона на релаксацию SNP в аорте самцов мышей db/db. С другой стороны, XE991 блокировал потенцирующий эффект пирфенидона на релаксацию ацетилхолина в аорте мышей db/db с диабетом. Эти данные свидетельствуют о том, что пирфенидон может включать модуляцию сигнальных механизмов либо ниже, либо выше каналов K V 7 .

Помимо напряжения, различные пути передачи сигнала регулируют каналы K V 7 гладких мышц, включая циклический АМФ, субъединицы KCNE и микротрубочки. Таким образом, циклический АМФ регулирует каналы K V 7.4 и K V 7.5 в гладких мышцах сосудов (Khanamiri et al. , 2013; Mani et al., 2016; Stott et al., 2016; van der Horst et al., 2020). Можно предположить, что повышенный уровень циклического ГМФ может повышать уровень циклического АМФ в аорте за счет ингибирования фосфодиэстеразы 3 типа.Тем не менее, ожидается, что взаимодействие пирфенидона с фосфодиэстеразами повлияет как на аорту у мышей db/db+, так и у мышей db/db с диабетом.

В гладких мышцах α-субъединицы Kv7 часто регулируются вспомогательными (β) субъединицами подсемейства KCNE (KCNE1-5). Т.о., KCNE4 коассемблируется с Kv7.4 и Kv7.5 в гладкомышечных клетках сосудов, а делеция субъединицы KCNE4 нарушает релаксацию β-адренорецепторов в брыжеечных артериях крыс (Abbott and Jepps, 2016). Поэтому было также предложено, чтобы KCNE4 облегчал релаксацию цАМФ, зависящую от канала Kv7 (Jepps et al., 2015; ван дер Хорст и др., 2020). KCNE4 сильно экспрессируется в аорте мыши по сравнению с др. сосудистыми препаратами (Yeung et al., 2007) и в брыжеечных артериях мышей, где также наблюдается высокая экспрессия субъединиц KCNE3 (Abbott and Jepps, 2016). В отличие от аорты, пирфенидон не усиливает релаксацию ацетилхолина в брыжеечных артериях, что предполагает маловероятное взаимодействие с субъединицами KCNE4. Тем не менее, это был бы соответствующий механизм для рассмотрения. Другим острым механизмом, регулирующим активность каналов K V 7 в ​​гладких мышцах сосудов, являются микротрубочки.Таким образом, разрушение микротрубочек колхицином увеличивает экспрессию мембранных каналов K V 7.4 и гиперполяризацию гладких мышц (Lindman et al., 2018). Насколько нам известно, в настоящее время нет информации о взаимодействии пирфенидона с микротрубочками. Следовательно, потребуются дальнейшие исследования для выяснения механизмов, участвующих в потенцирующем эффекте пирфенидона на релаксацию ацетилхолина и того, как это приводит к активации каналов K V 7 в ​​аорте мышей db/db с диабетом.

Как упоминалось во введении, описано несколько механизмов действия, опосредующих антифиброзный эффект пирфенидона (Iyer et al. , 1999; Hilberg et al., 2012). Предполагается также, что в механизмах действия пирфенидона участвует нейтрализация анионов гидроксила и перекиси водорода, но требуются миллимолярные концентрации (Misra and Rabideau, 2000; RamachandraRao et al., 2009). В отличие от маннитола, мы не наблюдали действия пирфенидона по удалению гидроксильных групп в терапевтических концентрациях.Терапевтические эффекты пирфенидона находятся в микромолярном диапазоне (Hilberg et al., 2012). В настоящем исследовании мы действительно наблюдали эффекты эндотелий-зависимой релаксации при микромолярной концентрации. Это дополнительно подтверждается нашими наблюдениями о том, что эффект пирфенидона был специфичным, поскольку он усиливал релаксацию ацетилхолина только в аорте мышей db/db, но не в аорте мышей db/db+.

Антифибротический эффект пирфенидона включает ингибирование пути передачи сигнала TGFβ (Ballester et al., 2020). Повышенная активация TGFβ также связана с гипертонией и повышенной миогенной активностью в мезентериальных артериях (Carnevale et al. , 2018). У мышей db/db с диабетом нет гипертонии (Beck et al., 2020), и пирфенидон не изменяет эндотелий-зависимую релаксацию в мезентериальных артериях у мышей db/db с диабетом. Таким образом, мы считаем маловероятным участие TGFβ в положительном влиянии пирфенидона на тонус сосудов в аорте у мышей с диабетом db/db, хотя мы не можем исключить, что пирфенидон влияет на сигнальные пути, активируемые TGFβ.

Ограничения и перспективы

Пирфенидон является антифибротическим препаратом, повышающим выживаемость у пациентов с идиопатическим фиброзом легких (Azuma et al., 2005). Более того, хроническое лечение пирфенидоном ингибировало гипертрофию и фиброз сердца, вызванные ангиотензином II и солью DOCA (Mirkovic et al., 2002; Yamazaki et al., 2012), а у мышей db/db с диабетом лечение пирфенидоном ингибировало пролиферацию мезангиальных клеток и интерстициальный фиброз. образование коллагена, хотя и без изменения альбуминурии (RamachandraRao et al., 2009). Настоящее исследование показывает, что пирфенидон восстанавливает эндотелийзависимую релаксацию в аорте мышей db/db с диабетом, но не оказывает влияния на брыжеечные мелкие артерии. Остается неясным, будет ли влияние на функцию эндотелия крупных артерий способствовать антифибротическому эффекту пирфенидона. У больных сахарным диабетом отмечается повышенная жесткость центральных крупных артерий (Prenner and Chirinos, 2015). Антифибротический эффект пирфенидона и влияние на сосудистый тонус могут способствовать сохранению функции ветра-Кесселя в крупных эластических артериях и, следовательно, меньшему количеству обратных волн, влияющих на сердечную функцию.Однако пока это предположения, на которые можно ответить только прямыми измерениями с помощью катетеров проводимости у интактных животных (см. (Su et al., 2018)). Однако наши предыдущие исследования показали, что ремоделирование аорты у мышей db/db в этом возрасте заметно отличается от такового у пациентов с диабетом (Beck et al., 2020). Следовательно, потребуются другие модели животных с диабетом или лечение пациентов с диабетом пирфенидоном для дальнейшего изучения того, играет ли влияние пирфенидона на функцию эндотелия в крупных артериях роль в прогрессировании повышенной жесткости сосудов и фиброза органов. Кроме того, потребуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить, связан ли прямой сосудорасширяющий эффект в коронарных артериях мышей и легочных артериях крыс с увеличением потока в этих сосудистых руслах.

Заключение

Таким образом, мы исследовали влияние антифиброзного препарата пирфенидона на сосудистый тонус, а в коронарных артериях мышей пирфенидон вызывал зависимое от концентрации расслабление, которое ингибировалось ингибитором NO-синтазы, высоким содержанием внеклеточного калия и блокаторы каналов BK Ca и K V 7, что свидетельствует об участии NO и этих калиевых каналов в пирфенидоновой релаксации.Более того, пирфенидон увеличивал ток BK Ca в гладких мышцах сосудов. В аорте мышей с диабетом пирфенидон улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, механизм, включающий потенциалзависимые каналы K V 7 . Эти действия на сосуды могут способствовать антифиброзному эффекту пирфенидона.

Заявление о доступности данных

Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Датской инспекцией по экспериментам на животных.

Вклады авторов

LB, EP, DA и RH выполнили функциональное исследование сегментов сосудов in vitro , EP выполнили исследования с помощью пэтч-клэмпа, JP и SC-S провели иммуноблоттинг, а AP и SC-S в виво экспериментов. Все авторы внесли свой вклад в дизайн исследования и в анализ данных. LB и US написали первый вариант рукописи, и все авторы пересмотрели ее содержание.

Финансирование

США было поддержано Датским фондом сердца (16-R107-A6681-22967), Фондом НовоНордиск (NNF1300C007739, NFF60C0023284), Вильгельмом Педерсеном и Хуструсом Минделегатом, Фондом Toyota и Датским исследовательским советом (DFF- 6110-00622В). Р. Эрнанц был поддержан грантом Министерства образования Испании (Грант Jose Castillejo Young Researchers Mobility Grant 2012).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим лектора Henrik Helligsøe Jensen, Орхусский университет, за советы по анализу для оценки свойств пирфенидона по удалению гидроксила.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.619152/full#supplementary-material.

Ссылки

Абреу Р.М., Сантос Д.Дж. и Морено А.Дж. (2000). Влияние карведилола и его аналога BM-

8 на функцию митохондрий и окислительный стресс. J. Pharmacol. Эксп. Терапевт. 295, 1022–1030.

Google Scholar

Аймо А., Чербай Э., Бартолуччи Г., Адамо Л., Барисон А., Ло Сурдо Г. и др. (2020). Пирфенидон — кардиопротекторный препарат: механизмы действия и доклинические данные. Фармакол. Рез. 155, 104694. doi:10.1016/j.phrs.2020.104694

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Айяла Дж. Э., Сэмюэл В. Т., Мортон Г. Дж., Обичи С., Кронигер К.М., Шульман Г.И. и соавт. (2010). Стандартные операционные процедуры для описания и проведения метаболических тестов гомеостаза глюкозы у мышей. Дис. Модель мех. 3, 525–534. doi:10.1242/dmm.006239

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Адзума А., Нукива Т., Цубои Э., Суга М., Абэ С., Наката К. и др. (2005). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пирфенидона у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. утра. Дж. Дыхание. крит.Уход Мед. 171, 1040–1047. doi:10.1164/rccm.200404-571OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Баги З., Эрдей Н., Тот А., Ли В., Хинтце Т. Х., Коллер А. и др. (2005). Мыши с диабетом 2 типа имеют повышенный тонус артериол и артериальное давление: повышенное высвобождение констрикторных простагландинов, производных ЦОГ-2. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 25, 1610–1616. doi:10.1161/01.ATV.0000172688. 26838.9f

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Баги З., Коллер, А., и Кейли, Г. (2015). Взаимодействие супероксида и NO уменьшает вызванное потоком и агонистами расширение коронарных артериол при сахарном диабете 2 типа. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 285, h2404–h2410. doi:10.1152/ajpheart.00235.2003

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Баллестер Б., Милара Дж. и Кортихо Дж. (2020). Антифибротические эффекты пирфенидона частично опосредованы ингибированием биоактивации MUC1. Онкотаргет 11, 1306.doi:10.18632/oncotarget.27526

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Bangshaab, M., Gutierrez, A., Huynh, K.D., Knudsen, J.S., Arcanjo, D.D.R., Petersen, A.G., et al. (2019). Различные механизмы, участвующие в расширении сосудов лираглутидом и глюкагоноподобным пептидом-1 в мелких артериях брыжейки крысы. Бр. Дж. Фармакол. 17, 386–399. doi:10. 1111/bph.14534

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Бек Л., Су Дж., Комерма-Стеффенсен С., Pinilla, E., Carlsson, R., Hernanz, R., et al. (2020). Эндотелиальная дисфункция и пассивные изменения в аорте и коронарных артериях диабетических мышей db/db. Перед. Физиол. 11, 1–17. doi:10.3389/fphys.2020.00667

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бекман Дж. А., Голдфайн А. Б., Гордон М. Б. и Крегер М. А. (2001). Аскорбат восстанавливает эндотелийзависимую вазодилатацию, нарушенную острой гипергликемией у человека. Тираж 103, 1618–1623.doi:10.1161/01.CIR.103.12.1618

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бедткьер Э., Преториус Дж., Матчков В. В., Станкевичюс Э., Могенсен С., Фюхтбауэр А. С. и др. (2011). Нарушение Na +, HCO 3 – котранспортера NBCn1 (slc4a7) ингибирует NO-опосредованную вазорелаксацию, чувствительность гладкой мускулатуры к Ca 2+ и развитие гипертонии у мышей. Тираж 124, 1819. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.015974

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Болотина В.М., Наджиби С., Палачино Дж. Дж., Пагано П. Дж. и Коэн Р. А. (1994). Оксид азота напрямую активирует кальцийзависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов. Природа 368, 850–853. doi:10.1038/368850a0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Брондум Э., Колд-Петерсен Х., Симонсен У. и Алкьяер К. (2010). NS309 восстанавливает релаксацию EDHF-типа в брыжеечных мелких артериях у крыс ZDF с диабетом 2 типа. Бр. Дж. Фармакол. 159, 154–165.doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00525.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Брюггеманн Л. И., Хейк Дж. М., Нойбург С., Тейт С., Рандхава Д., Криббс Л. Л. и др. (2014). Активаторы калиевых каналов KCNQ (Kv7) в качестве бронходилататоров: комбинация с агонистом β2-адренорецепторов усиливает расслабление дыхательных путей крыс. утра. Дж. Физиол. Мол.клеток легких. Физиол. 306, L476. doi:10.1152/ajplung.00253.2013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Брюггеманн, Л.И., Маки А.Р., Мартин Дж.Л., Криббс Л.Л. и Байрон К.Л. (2011). Диклофенак различает гомомерные и гетеромерные калиевые каналы, состоящие из субъединиц KCNQ4 и KCNQ5. Мол. Фармакол. 79, 10. doi:10.1124/mol.110.067496

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Буус Н. Х., Ханссон Н. К., Родригес-Родригес Р., Станкевичус Э., Андерсен М. Р. и Симонсен У. (2011). Антиатерогенные эффекты олеаноловой кислоты у мышей с нокаутом аполипопротеина е. евро. Дж. Фармакол. 670, 519. doi:10.1016/j.ejphar.2011.09.037

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Карневале Д., Факчинелло Н., Йодиче Д., Биззотто Д., Перротта М., Де Стефани Д. и др. (2018). Потеря EMILIN-1 повышает миогенный тонус артериол за счет TGF-β (трансформирующий фактор роста-β)-зависимой трансактивации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) и имеет отношение к гипертензии у мышей и людей. Артериосклероз. тромб.Васк. биол. 38, 2484. doi:10.1161/ATVBAHA.118.311115

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чадха, П.С., Джеппс, Т.А., Карр, Г., Стотт, Дж.Б., Чжу, Х.Л., Коул, В.К., и др. (2014). Вклад гетеромеров Kv7.4/Kv7.5 во внутреннюю и связанную с геном кальцитонина пептидную реактивность головного мозга. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 34, 887. doi:10.1161/ATVBAHA.114.303405

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чен Х., Колд-Петерсен, Х., Лахер, И., Симонсен, У., и Алкьяер, К. (2015). Нарушенная эндотелиальная передача сигналов кальция ответственна за дефектную дилатацию резистентных артерий брыжейки у мышей db/db к ацетилхолину. евро. Дж. Фармакол. 767, 17–23. doi:10.1016/j.ejphar.2015.09.043

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Christensen, F.H., Stankevicius, E., Hansen, T., Jørgensen, M.M., Valverde, V. L., Simonsen, U., et al. (2007). Вызванная потоком и ацетилхолином дилатация мелких артерий у крыс с реноваскулярной гипертензией — эффект лечения темполом. евро. Дж. Фармакол. 566, 160–166. doi:10.1016/j.ejphar.2007.03.058

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Климент Б., Шуберт Р., Станкевичус Э., Гарсия-Сакристан А., Симонсен У. и Ривера Л. (2012). Ca 2+ -активированные каналы K + с большой проводимостью модулируют направленные наружу токи эндотелиальных клеток и высвобождение оксида азота в верхней брыжеечной артерии интактной крысы. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 417, 1007–1013.doi:10.1016/j.bbrc.2011.12.076

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Comerma-Steffensen, S.G., Carvacho, I., Hedegaard, E.R., and Simonsen, U. (2017). Малые и промежуточные кальций-активируемые открыватели калиевых каналов улучшают эндотелиальную и эректильную функцию крыс. Перед. Фармакол. 8, 660–717. doi:10.3389/fphar.2017.00660

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кертис, М. Дж., Александр, С., Сирино, Г., Docherty, J.R., George, C.H., Giembycz, M.A., et al. (2018). Экспериментальный план и анализ и их отчетность II: обновленное и упрощенное руководство для авторов и рецензентов. Бр. Дж. Фармакол. 175, 987. doi:10.1111/bph.14153

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Энгхольм М., Пинилла Э., Могенсен С., Матчков В., Хедегаард Э. Р., Чен Х. и др. (2016). Участие трансглютаминазы 2 и потенциалзависимых калиевых каналов в цистаминовой вазодилатации в мелких артериях брыжейки крысы. Бр. Дж. Фармакол. 173, 839–855. doi:10.1111/bph.13393

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Gaggini, F., Laleu, B., Orchard, M., Fioraso-Cartier, L., Cagnon, L., Houngninou-Molango, S., et al. (2011). Дизайн, синтез и биологическая активность оригинальных производных пиразоло-пиридо-диазепина, -пиразина и -оксазиндиона в качестве новых двойных ингибиторов Nox4/Nox1. Биоорг. Мед. хим. 19, 6989–6999. doi:10.1016/j.bmc.2011.10.016

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гао, X., Бельмадани, С., Пикчи, А., Сюй, X., Поттер, Б.Дж., Тевари-Сингх, Н., и соавт. (2007). Фактор некроза опухоли-альфа индуцирует дисфункцию эндотелия у мышей Lepr(db). Тираж 115, 245–254. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.650671

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Джильда, Дж. Э., и Гомес, А. В. (2013). Окрашивание общего белка без окрашивания является лучшим контролем нагрузки по сравнению с β-актином для Вестерн-блоттинга. Анал. Биохим. 440, 186–188. дои: 10.1016/j.ab.2013.05.027

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гудвилл А. Г., Фу Л., Ноблет Дж. Н., Казалини Э. Д., Сассун Д., Бервик З. К. и др. (2016). Каналы Kv7 вносят вклад в паракринную, но не метаболическую или ишемическую регуляцию коронарной сосудистой реактивности у свиней. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 310, Н693. doi:10.1152/ajpheart.00688.2015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Холливелл, Б., Gutteridge, JM, and Aruoma, O.I. (1987). Метод дезоксирибозы: простой «пробирочный» анализ для определения констант скорости реакций гидроксильных радикалов. Анал. Биохим. 165, 215–219. doi:10.1016/0003-2697(87)

-3

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Hedegaard, E.R., Nielsen, B.D., Kun, A., Hughes, A.D., Krøigaard, C., Mogensen, S., et al. (2014). Каналы KV 7 участвуют в индуцированной гипоксией вазодилатации коронарных артерий свиней. Бр. Дж. Фармакол. 171, 69–82. doi:10.1111/bph.12424

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хилберг О., Симонсен У., Дюбуа Р. и Бендструп Э. (2012). Пирфенидон: значительный лечебный эффект при идиопатическом легочном фиброзе. клин. Рез. J. 6, 131–143. doi:10.1111/j.1752-699X.2012.00302.x

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Айер С. Н., Гуруджеялакшми Г. и Гири С. Н. (1999). Влияние пирфенидона на экспрессию гена проколлагена на уровне транскрипции в блеомициновой модели фиброза легких у хомяков. J. Pharmacol. Эксп. Терапевт. 289, 211–218.

Google Scholar

Джеппс Т. А., Карр Г., Лундегаард П. Р., Олесен С. П. и Гринвуд И. А. (2015). Фундаментальная роль вспомогательной субъединицы KCNE4 в регуляции Kv7.4 артериального тонуса. J. Physiol. (Лондон.) 593, 5325. doi:10.1113/JP271286

CrossRef Full Text | Google Scholar

Кассан М., Чой С. К., Галан М., Ли Ю. Х., Требак М. и Матруги К. (2014). Повышенная экспрессия p22phox ухудшает функцию сосудов через p38 и ERK1/2 MAP-киназы-зависимые механизмы у мышей с диабетом 2 типа. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 306, H972–H980. doi:10.1152/ajpheart.00872.2013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ханамири С. , Солтысинская Э., Джеппс Т. А., Бенцен Б. Х., Чадха П. С., Шмитт Н. и др. (2013). Вклад каналов KV7 в базальный коронарный кровоток и активный ответ на ишемию. Гипертония 62, 1090. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01244

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кройгаард, К., Кудрявцева О., Далсгаард Т., Вандалл-Фростхольм К., Олесен С.П. и Симонсен У. (2013). Подавление канала K(Ca)3.1 и нарушение релаксации типа гиперполяризации эндотелия в легочных артериях крыс с хронической гипоксией. Экспл. Физиол. 98, 957. doi:10.1113/expphysiol.2012.066340

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Lee, J., Lee, S., Zhang, H., Hill, M.A., Zhang, C., and Park, Y. (2017). Взаимодействие IL-6 и TNF-α способствует эндотелиальной дисфункции в сердце мышей с диабетом 2 типа. PloS One 12, e0187189. doi:10.1371/journal.pone.0187189

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Lee, S. , Yang, Y., Tanner, M.A., Li, M., and Hill, M.A. (2015). Неоднородность функции каналов Kv7 в мозговом и коронарном кровообращении. Микроциркуляция 22, 109. doi:10.1111/micc.12183

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лима-Посада И., Фонтана Ф., Перес-Вильяльва Р., Берман-Паркс Н.и Бобадилла, Н. А. (2019). Пирфенидон предотвращает острое повреждение почек у крыс. BMC Нефрол. 20, 158. doi:10.1186/s12882-019-1364-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Линдман Дж., Хамми М. М., Лундегаард П. Р., Алкьер К. и Джеппс Т. А. (2018). Регуляция микротрубочками каналов Kv7 управляет цАМФ-опосредованной вазорелаксацией в гладких мышцах артерий крыс. Гипертензия 71, 336. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10152

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Маки, А.R., Brueggemann, L.I., Henderson, K.K., Shiels, A.J., Cribbs, L.L., Scrogin, K. E., et al. (2008). Сосудистые калиевые каналы KCNQ как новые мишени для контроля сужения брыжеечных артерий с помощью вазопрессина, основанные на исследованиях отдельных клеток, артерий под давлением и измерениях in vivo сопротивления сосудов брыжейки. J. Pharmacol. Эксп. Терапевт. 325, 475. doi:10.1124/jpet.107.135764

CrossRef Full Text | Google Scholar

Мани, Б.К., Робаковски С., Брюггеманн Л.И., Криббс Л.Л., Трипати А., Майетчак М. и соавт. (2016). Kv7.5 Субъединицы калиевых каналов являются первичными мишенями для PKA-зависимого усиления токов Kv7 гладких мышц сосудов. Мол. Фармакол. 89, 323. doi:10.1124/mol.115.101758

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

МакГрат, Дж. К., и Лилли, Э. (2015). Внедрение рекомендаций по отчетности об исследованиях с использованием животных (ARRIVE и т. д.): новые требования к публикации в BJP. Бр. Дж. Фармакол. 172, 3189–3193. doi:10.1111/bph.12955

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Миике Т. , Кунисиро К., Канда М., Азукидзава С., Курахаши К. и Сирахасэ Х. (2008). Нарушение эндотелий-зависимой ACh-индуцированной релаксации в аорте мышей db/db с диабетом — возможная дисфункция связи рецептора и/или рецептор-G-белка. Арка Наунина-Шмидеберга. Фармакол. 377, 401–410. doi:10.1007/s00210-008-0261-3

CrossRef Full Text | Google Scholar

Миркович С., Seymour, A.M., Fenning, A., Strachan, A., Margolin, S.B., Taylor, S.M., et al. (2002). Ослабление сердечного фиброза пирфенидоном и амилоридом у крыс с гипертензией, содержащей DOCA-соли. Бр. Дж. Фармакол. 135, 961–968. doi:10.1038/sj.bjp.0704539

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мисра, Х. П., и Рабидо, К. (2000). Пирфенидон ингибирует НАДФН-зависимое микросомальное перекисное окисление липидов и удаляет гидроксильные радикалы. Мол. Клетка. Биохим. 204, 119–126. doi:10.1023/A:1007023532508

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мондехар-Парреньо Г. , Морал-Санс Дж., Баррейра Б., Де ла Круз А., Гонсалес Т., Кальехо М. и др. (2019). Активация каналов Kv7 как новый механизм NO/cGMP-индуцированной легочной вазодилатации. Бр. Дж. Фармакол. 176, 2131–2145. doi:10.1111/bph.14662

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Моралес-Кано, Д., Морено, Л., Barreira, B., Briones, A.M., Pandolfi, R., Moral-Sanz, J., et al. (2016). Активация PPARβ/δ предотвращает индуцированное гипергликемией повреждение каналов Kv7 и опосредованное цАМФ расслабление в коронарных артериях крыс. клин. науч. 130, 1823–1836 гг. doi:10.1042/CS20160141

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мори А., Хигаси К., Вакао С., Сакамото К., Исии К. и Накахара Т. (2017). Пробукол предотвращает ослабление опосредованной β 2 -адренорецепторами вазодилатации артериол сетчатки у крыс с диабетом. Арка Наунина-Шмидеберга. Фармакол. 390, 1247–1253. doi:10.1007/s00210-017-1423-y

CrossRef Full Text | Google Scholar

Нельсон, М. Т., и Куэйл, Дж. М. (1995). Физиологическая роль и свойства калиевых каналов в гладкой мускулатуре артерий. утра. Дж. Физиол. 268, C799–C822. doi:10.1152/ajpcell.1995.268.4.c799

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Паннирсельвам М., Верма С., Андерсон Т. Дж. и Триггл К.Р. (2002). Клеточная основа эндотелиальной дисфункции в мелких брыжеечных артериях мышей со спонтанным диабетом (db/db-/-): роль снижения биодоступности тетрагидробиоптерина. Бр. Дж. Фармакол. 136, 255–263. doi:10.1038/sj.bjp.0704683

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Паннирсельвам М., Вилер В. Б., Андерсон Т. и Триггл Ч. Р. (2005). Повышенная сосудистая реактивность мелких мезентериальных артерий у мышей с диабетом связана с повышенным окислительным стрессом и продуктами циклооксигеназы. Бр. Дж. Фармакол. 144, 953–960. doi:10.1038/sj.bjp.0706121

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Park, S. , Bivona, BJ, Feng, Y., Lazartigues, E., and Harrison-Bernard, L.M. (2008). Интактная почечная афферентная артериолярная ауторегуляторная реакция у мышей db/db. утра. Дж. Физиол. Рен. Физиол. 295, F1504–F1511. doi:10.1152/ajprenal.

.2008

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Пасгаард Т., Станкявичюс Э., Йоргенсен, М.М., Остергаард, Л., Симонсен, У., и Фрёберт, О. (2007). Гипероксия снижает базальное выделение оксида азота и сужает коронарные артерии свиней. Acta Physiol. 191, 285–296. doi:10.1111/j.1748-1716.2007.01745.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Пирси В. и Тейлор С. Г. (1998). Сравнение спазмогенных и релаксационных реакций в аортах мышей с диабетом C57/BL/KsJ и их однопометников без диабета. Фармакология 56, 267–275.doi:10.1159/000028208

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

RamachandraRao, S.P., Zhu, Y., Ravasi, T., McGowan, T. A., Toh, I., Dunn, S.R., et al. (2009). Пирфенидон оказывает ренопротекторное действие при диабетической нефропатии. Дж. Ам. соц. Нефрол. 20, 1765–1775 гг. doi:10.1681/ASN.20080

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Рамос-Мондрагон, Р., Галиндо, К. А., Гарсия-Кастаньеда, М., Санчес-Варгас, Х. Л., Вега, А.В., Гомес-Викес Н.Л. и др. (2012). Хроническая потенциация сердечных каналов L-типа Ca 2+ пирфенидоном. Кардиовасц. Рез. 96, 244–254. doi:10.1093/cvr/cvs248

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Робертсон Б.Е., Шуберт Р., Хешелер Дж. и Нельсон М.Т. (1993). цГМФ-зависимая протеинкиназа активирует Са-активируемые К-каналы в гладкомышечных клетках мозговых артерий. утра. Дж. Физиол. 265, C299–C303. дои: 10.1152/ajpcell.1993.265.1.c299

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Райден Л., Райден Л., Грант П. Дж., Анкер С. Д., Берн К., Косентино Ф. и др. (2013). Рекомендации ESC по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям, разработанные в сотрудничестве с EASD: рабочей группой по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Европейского общества кардиологов (ESC) и разработанные в сотрудничестве с Европейской ассоциацией кардиологов. Исследование диабета (EASD). евро. Харт Дж. 34, 3035–3087. doi:10.1093/eurheartj/eht108

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сэмпсон Л. Дж., Плейн Ф. и Гарланд С. Дж. (2001). Участие циклических GMP и калиевых каналов в релаксации, вызванной донором оксида азота, ноноатом диэтиламина, в небольшой изолированной брыжеечной артерии крысы. Арка Наунина-Шмидеберга. Фармакол. 364, 220–225. doi:10.1007/s002100100453

CrossRef Full Text | Google Scholar

Сессо, Х.Д., Беринг, Дж. Э., Кристен, В. Г., Курт, Т., Белэнджер, К., Макфадьен, Дж., и соавт. (2008). Витамины Е и С в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин: исследование здоровья врачей II, рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Ам. Мед. доц. 300, 2123–2133. doi:10.1001/jama.2008.600

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Симонсен У., Прието Д., Малвани М. Дж., Эрнрут Э., Корсгаард Н. и Нюборг Н. К. (1992). Влияние индуцированной гиперхолестеринемии у кроликов на функциональные реакции изолированных крупных проксимальных и мелких дистальных коронарных артерий. Артериосклероз. тромб. 12, 380. doi:10.1161/01.ATV.12.3.380

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Симонсен У., Тригеро Д., Гарсия-Сакристан А. и Прието Д. (1999). Холинергическая модуляция неадренергической, нехолинергической релаксации в изолированных мелких коронарных артериях ягнят. Архив Пфлюгера 438, 177–186. doi:10.1007/s004240050896

CrossRef Full Text | Google Scholar

Симонсен У., Винтер А.К., Оливан-Вигера А., Комерма-Стеффенсен С., Келер Р. и Бек Т. (2019). Внеклеточный L-аргинин усиливает релаксацию, вызванную открытием активируемых кальцием каналов SKCa в артериолах сетчатки свиней. Иджмс 20, 2032–2114 гг. doi:10.3390/ijms20082032

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Станкевичюс Э., Далсгаард Т., Кройгаард К., Бек Л., Бедткьер Э., Мисфельдт М. В. и др. (2011). Открытие малых и промежуточных калиевых каналов, активируемых кальцием, вызывает расслабление, в основном опосредованное высвобождением оксида азота в крупных артериях и эндотелиального гиперполяризующего фактора в мелких артериях крысы. J. Pharmacol. Эксп. Терапевт. 339, 842–850. doi:10.1124/jpet.111.179242

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стотт Дж. Б., Баррезе В. и Гринвуд И. А. (2016). Активация канала Kv7 лежит в основе EPAC-зависимой релаксации артерий крыс. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 36, 2404. doi:10.1161/ATVBAHA.116.308517

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Стотт Дж. Б., Баррезе В., Джеппс Т. А., Лейтон Э.В., и Гринвуд, И. А. (2015). Вклад каналов Kv7 в опосредованную натрийуретиковым пептидом вазодилатацию у нормальных и гипертензивных крыс. Гипертензия 65, 676. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04373

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Su, J., Logan, C.C., Hughes, A.D., Parker, K.H., Dhutia, N.M., Danielsen, C.C., et al. (2018). Влияние хронической гипоксии на распространение волны в проксимальном отделе легочной артерии и механические свойства у крыс. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 314, h2264–h2278. doi:10.1152/ajpheart.00695.2017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Swoap, SJ, and Gutilla, MJ (2009). Сердечно-сосудистые изменения во время дневного оцепенения у лабораторной мыши. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 297, R769–R774. doi:10.1152/ajpregu.00131.2009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Саймонс, Дж. Д., Рутледж, Дж.К., Симонсен У. и Паттату Р.А. (2006). Сосудистая дисфункция, вызванная гипергомоцистеинемией, более выражена при низком уровне фолиевой кислоты. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 290, h281–h291. doi:10.1152/ajpheart.00765.2005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Тыкоцки Н. Р., Бурман Э. М. и Джексон В. Ф. (2017). Гладкомышечные ионные каналы и регуляция тонуса сосудов резистивных артерий и артериол. Комп. Физиол. 7, 485–581. doi:10.1002/cphy.c160011

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ван дер Хорст, Дж., Гринвуд, И. А., и Джеппс, Т. А. (2020). Циклическая AMP-зависимая регуляция потенциалзависимых калиевых каналов Kv7. Перед. Физиол. 11, 727. doi:10.3389/fphys.2020.00727

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ямазаки Т., Ямасита Н., Изуми Ю., Накамура Ю., Сиота М., Ханатани А. и др. (2012). Противофиброзный агент пирфенидон ингибирует гипертрофию сердца, вызванную ангиотензином II, у мышей. Гипертония. Рез. 35, 34–40. doi:10.1038/hr.2011.139

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Юнг, С. Ю., и Гринвуд, И.А. (2005). Электрофизиологические и функциональные эффекты блокатора каналов KCNQ XE991 на клетках гладкой мускулатуры воротной вены мышей. Бр. Дж. Фармакол. 146, 585. doi:10.1038/sj.bjp.0706342

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Юнг С.Ю., Пуковски В., Моффат Дж.Д., Saldanha, L., Schwake, M., Ohya, S., et al. (2007). Молекулярная экспрессия и фармакологическая идентификация роли каналов K(v)7 в реактивности сосудов мышей. Бр. Дж. Фармакол. 151, 758. doi:10.1038/sj.bjp.0707284

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжан К., Парк Ю., Пикчи А. и Поттер Б. Дж. (2008). Созревание вызывает эндотелиальную дисфункцию через воспаление сосудов у мышей с диабетом. Базовый рез. Кардиол. 103, 407–416.doi:10.1007/s00395-008-0725-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Zhong, X. Z., Harhun, M. I., Olesen, S. P. , Ohya, S., Moffatt, J. D., Cole, W. C., et al. (2010). Участие калиевых каналов KCNQ (Kv7) в миогенном контроле диаметра мозговых артерий. J. Physiol. (Лондон.) 588, 3277. doi:10.1113/jphysiol.2010.1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Изменения фосфорилирования сосудорасширяющих фосфопротеинов (VASP): связь с астматическим фенотипом, воспалением дыхательных путей и применением β2-агонистов | Respiratory Research

  • Krause M, Dent EW, Bear JE, Loureiro JJ, Gertler FB: Белки ENA/VASP: регуляторы актинового цитоскелета и миграции клеток.
    Annu Rev Cell Dev Biol 2003, 19: 541–564.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Krause M, Bear JE, Loureiro JJ, Gertler FB: Загадка Ena/VASP.
    J Cell Sci 2002, 115: 4721–4726.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Bear JE, Svitkina TM, Drause M, Schafer DA, Loureiro JJ, Strasser GA, Maly IV, Chaga OY, Cooper JA, Borisy GG, Gertler FB: Антагонизм между белками Ena/VASP и покрытием актиновых филаментов регулирует фибробласты подвижность.
    Сотовый 2002, 109: 509–521.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Arguinzonis MIG, Galler AB, Walter U, Reinhard M, Simm A: Повышенное распространение, активность rac/p21-активируемой киназы (PAK) и нарушение подвижности клеток в клетках с дефицитом сосудорасширяющего фосфопротеина (VASP).
    J Biol Chem 2002, 277: 45604–45610.

    Артикул

    Google ученый

  • Halbrugge M, Friedrich C, Eigenthaler M, Schanzenbacher P, Walter U: Стехиометрическое и обратимое фосфорилирование белка 46 кДа в тромбоцитах человека в ответ на действие сосудорасширяющих средств, повышающих уровень цГМФ и цАМФ.
    J Biol Chem 1990, 265: 3088–3093.

    КАС
    пабмед

    Google ученый

  • Butt E, Abel K, Krieger M, Palm D, Hoppe V, Hoppe J, Walter U: цАМФ- и цГМФ-зависимые сайты фосфорилирования протеинкиназы фокальной адгезии, стимулируемого сосудорасширяющими средствами, фосфопротеина (VASP) in vitro и в интактных тромбоцитах человека.
    J Biol Chem 1994, 269: 14509–14517.

    КАС
    пабмед

    Google ученый

  • Smolenski A, Bachmann C, Reinhard K, Honig-Liedl P, Jarchau T, Hoschuetzky H, Walter U: Анализ и регуляция сосудорасширяющего фосфорилирования фосфопротеина серина 239 in vitro и в интактных клетках с использованием фосфоспецифического моноклонального антитела .
    J Biol Chem 1998, 273: 20029–20035.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Harbeck B, Huttelmaier S, Schluter K, Jockusch BM, Illenberger S: Фосфорилирование сосудорасширяющего фосфопротеина регулирует его взаимодействие с актином.
    J Biol Chem 2000, 275: 30817–30825.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Читалей К., Чен Л., Галлер А., Уолтер У., Даум Г., Клоуз А.В.: Фосфопротеин, стимулируемый сосудорасширяющими средствами, является субстратом для протеинкиназы С.
    Письма FEBS 2004, 556: 211–215.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Loureiro JJ, Rubinson DA, Bear JE, Baltus GA, Kwiatkowski AV, Gertler FB: Критическая роль мотивов фосфорилирования и связывания актина, но не центральной области, богатой пролином, для Ena/вазодилататорно-стимулированного фосфопротеина (VASP) функционировать во время миграции клеток.
    Mol Biol Cell 2002, 13: 2533–2546.

    КАС
    Статья
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Howe AK, Hogan BP, Juliano RL: Регуляция стимулированного сосудорасширяющими средствами фосфорилирования фосфопротеинов и взаимодействия с Abl с помощью протеинкиназы A и клеточной адгезии.
    J Biol Chem 2002, 277: 38121–38126.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Hastie AT, Kraft WK, Nyce KB, Zangrilli JG, Musani AI, Fish JE, Peters SP: Пролиферация астматических эпителиальных клеток и стимуляция выработки коллагена.Астматические эпителиальные клетки человека стимулируют выработку коллагена III типа миофибробластами легких человека после сегментарной стимуляции аллергеном.
    Am J Respir Crit Care Med 2002, 165: 266–272.

    Артикул
    пабмед

    Google ученый

  • Ammit AJ, Hastie AT, Edsall LC, Hoffman RK, Amrani Y, Krymskaya VP, Kane SA, Peters SP, Penn RB, Spiegel S, Panettieri RA: Сфингозин-1-фосфат модулирует функции гладкомышечных клеток дыхательных путей человека, что способствуют воспалению и ремоделированию дыхательных путей при астме.
    FASEB J 2001, 15: 1212–1214.

    КАС
    пабмед

    Google ученый

  • Батра В., Мусани А.И., Хасти А.Т., Хурана С., Карпентер К.А., Зангрилли Дж.Г. , Петерс С.П.: Жидкость бронхоальвеолярного лаважа концентрации трансформирующего фактора роста (ТФР)-β1, ТФР-β2, интерлейкина (ИЛ)-4 и IL-13 после заражения сегментарным аллергеном и их влияние на синтез α-гладкомышечного актина и коллагена III первичными фибробластами легких человека.
    Clin Exp Allergy 2004, 34: 437–444.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Colavita AM, Hastie AT, Musani AI, Pascual RM, Reinach AJ, Lustine HT, Galati SA, Zangrilli JG, Fish JE, Peters SP: Кинетика продукции IL-10 после заражения сегментарным антигеном у пациентов с атопической астмой.
    J Allergy Clin Immunol 2000, 106: 880–886.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Hastie AT, Everts KB, Shaver JR, Cirelli R, Zangrilli JG, Pollice MB, Fish JE, Peters SP: β
    2
    -Стрессовая реакция, усиленная агонистом, в клетках бронхиального эпителия человека in vivo и in vitro.
    Легкое 1997, 175: 287–298.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Hastie AT, Everts KB, Zangrilli JG, Shaver JR, Pollice MB, Fish JE, Peters SP: HSP27, повышенный при легком аллергическом воспалении, защищает эпителий дыхательных путей от H
    2
    СО
    4
    эффектов.
    Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol 17) 1997, 273: L401–409.

    КАС

    Google ученый

  • Penn RB, Shaver JR, Zangrilli JG, Pollice M, Fish JE, Peters SP, Benovic JL: Влияние воспаления и острой ингаляции бета-агонистов на передачу сигналов бета-2-AR в дыхательных путях человека.
    Am J Physiol 1996, 271: L601–608.

    КАС
    пабмед

    Google ученый

  • Zangrilli JG, Shaver JR, Cirelli RA, Cho SK, Garlisi CG, Falcone A, Cuss FM, Fish JE, Peters SP: Уровни sVCAM-1 после заражения сегментарным антигеном коррелируют с притоком эозинофилов, IL-4 и IL -5 производство и поздний фазовый отклик.
    Am J Respir Crit Care Med 1995, 151: 1346–1453.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Shaver JR, O’Connor JJ, Pollice M, Cho S-K, Kane GC, Fish JE, Peters SP: Воспаление легких после сегментарной стимуляции амброзией у аллергических астматиков и неастматиков.
    Am J Respir Crit Care Med 1995, 152: 1189–1197.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Дин Ф.Б., Хосоно С., Фанг Л., Ву С., Фаруки А.Ф., Брей-Уорд П., Сунь З., Зонг К., Ду И, Ду Дж., Дрисколл М., Сонг В., Кингсмор С.Ф., Эгхольм М., Ласкен Р.С. : Комплексная амплификация генома человека с использованием амплификации с множественным замещением.
    Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99: 5261–5266.

    КАС
    Статья
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Littlejohn MD, Taylor DR, Miller AL, Kennedy MA: Определение гаплотипов β2-адренергических рецепторов (ADRB2) с помощью анализа мультиплексной полимеразной цепной реакции.
    Hum Mutat 2002, 20: 479–487.

    Артикул
    пабмед

    Google ученый

  • Drysdale CM, McGraw DW, Stack CB, Stephens JC, Judson RS, Nandabalan K, Arnold K, Ruano G, Liggett SB: Сложный промотор и кодирующая область Гаплотипы β2-адренергических рецепторов изменяют экспрессию рецепторов и предсказывают реактивность in vivo .
    Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97: 10483–10488.

    КАС
    Статья
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Davies DE, Holgate ST: Астма: значение эпителиально-мезенхимальных связей в патогенезе. Воспаление и эпителий дыхательных путей при астме.
    Int J Biochem Cell Biol 2002, 34: 1520–6.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Cohn L, Elias JA, Chupp GL: Астма: механизмы сохранения и прогрессирования заболевания.
    Annu Rev Immunol 2004, 22: 789–815.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Holtzman MJ, Morton JD, Shornick LP, Tyner JW, O’Sullivan MP, Ant A, Lo M, Castro M, Walter MJ: Иммунитет, воспаление и ремоделирование эпителиального барьера дыхательных путей: эпителиально-вирусный- аллергическая парадигма.
    Physiol Rev 2002, 82: 19–46.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Quinlan MP: Винкулин, VASP и профилин координировано регулируются во время ремоделирования актина в эпителиальных клетках, что требует синтеза белка de novo и путей передачи сигнала протеинкиназы.
    J Cell Physiol 2004, 200: 277–290.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Pullar CE, Chen J, Isseroff RR: Активация PP2A с помощью β
    2
    -агонисты адренергических рецепторов.
    J Biol Chem 2003, 278: 22555–22562.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Abel K, Mieskes G, Walter U: Дефосфорилирование белка фокальной адгезии VASP in vitro и в интактных тромбоцитах человека.
    Письма FEBS 1995, 370: 184–188.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Tholanikunnel BG, Malbon CC: Элемент β , богатый 20 нуклеотидами (A+U).
    2
    -адренорецептор (β
    2
    AR) мРНК опосредует связывание с β
    2
    AR-связывающий белок, облигатный для агонист-индуцированной дестабилизации мРНК рецептора.
    J Biol Chem 1997, 272: 11471–11478.

    КАС
    Статья
    пабмед

    Google ученый

  • Вазодилататор – Manfaat, дозировка и проба

    Сосудорасширяющее средство adalah golongan obat yang digunakan untuk melebarkan pembuluh darah, агар darah dapat mengalir dengan lebih lancar. Aliran darah янь lancar акан membantu mengurangi beban kerja jantung dalam memompa darah.

    Сосудорасширяющее средство bekerja dengan cara merelaksasi otot pembuluh darah.Golongan obat ini sering digunakan pada hypertensi, preeklamsia, gagal jantung, стенокардия, кардиомиопатия, perdarahan субарахноидальный, синдром Рейно, atau nephropati диабетик. Beberapa contoh obat yang masuk ke dalam golongan vasodilator adalah antagonis kalsium, nitrat, dan ингибитор АПФ.

    Peringatan Sebelum Menggunakan Вазодилататор

    Сосудорасширяющее средство adalah obat resep yang hanya digunakan sesuai resep dokter. Sebelum menggunakan vasodilator, ada beberapa hal yang perlu Anda perhatikan, di antaranya:

    • Beri tahu dokter tenang riwayat alergi yang Anda miliki.Сосудорасширяющее средство tidak boleh digunakan pada pasien yang alergi terhadap obat ini.
    • Beri tahu dokter jika Anda sedang menggunakan atau mengonsumsi obat, suplemen, atau produk herbal tertentu.
    • Jangan melakukan aktivitas yang membutuhkan kewaspadaan, seperti mengemudi, selama menjalani pengobatan dengan vasodilator. Hal ini karena obat ini bisa menyebabkan pusing.
    • Beri tahu dokter jika Anda pernah atau sedang menderita hipotensi. Hal ini karena сосудорасширяющее memiliki efek menurunkan tekanan tekanan darah yang dapat memperburuk kondisi hipotensi Anda.
    • Lakukan pemeriksaan rutin sesuai jadwal yang diberikan oleh dokter selama menjalani pengobatan dengan сосудорасширяющее средство.
    • Beri tahu dokter jika Anda sedang hamil, menyusui, atau merencanakan kehamilan.

    Efek Samping dan Bahaya Вазодилататор

    Ada beberapa efek samping yang bisa timbul akibat penggunaan сосудорасширяющее средство, yaitu:

    • Теканан дара ренда (гипотензия)
    • Retensi cairan yang bisa menyebabkan отек
    • Detak jantung cepat (такикардия)
    • Джантунг бердебар (пальпитаси)
    • Муал
    • Мунтах
    • Ньери перут
    • Muncul rasa panas dan kemerahan di kulit ( промывка )
    • Сакит Кепала
    • Пертумбухан Рамбут Ян Берлебихан
    • Батук
    • Ньери Сенди
    • Ньери дада

    Lakukan pemeriksaan ke dokter jika muncul efek samping di atas. Anda juga harus segera ke dokter jika muncul reaksi alergi obat setelah menggunakan сосудорасширяющее средство.

    Дженис дан Мерек Даганг Вазодилататор

    Berikut adalah jenis-jenis obat yang termasuk dalam golongan сосудорасширяющее средство, dilengkapi dengan merek dagang, serta dosis yang disesuaikan dengan kondisi dan usia pasien:

    1. Обат пенгамбат энзим пенгубах ангиотензин (ингибитор АПФ)

    Obat ini bekerja dengan cara menghambat aktivitas enzim ACE, sehingga mengurangi produksi zat kimia ангиотензин yang dapat menyempitkan pembuluh darah.Ингибитор АПФ Contoh obat adalah:

    Каптоприл

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Acepress, Captopril, Dexacap, Etapril, Farmoten, Forten, Otoryl, Prix, Tensicap, Tensobon, Vapril
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat captopril.

    Лизиноприл

    Bentuk obat: таблетка
    Мерек даганг: Inhitril, Interpril, Lapril, Lisinopril Dihydrate, Noperten, Nopril, Odace, Tensinop, Tensiphar, Zestril
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat lisinopril.

    Периндоприл

    Bentuk obat: таблетка, таблетка salut selaput
    Merek dagang: Bioprexum, Coveram, Cadoril
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat perindopril.

    Рамиприл

    Bentuk obat: таблетка, каплета
    Мерек dagang: Tenapril, Prohytens, Vivace, Hyperil, Triatec, Ramipril, Remixal, Cardace, Anexia, Decapril
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat ramipril.

    Эналаприл

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Tenaten, Tenace

    • Кондиси: Гагал джантунг
      Деваса: 2,5–40 мг на хари, 1 атау 2 кали сехари.
    • Kondisi: Hypertensi
      Dewasa: 5–40 мг на хари, 1 атау 2 кали сехари.
      Анак-анак денган берат 20–50 кг : 2,5 мг–20 мг, 1 кали сехари.

    Трандолаприл

    Бентук обат: планшет
    Мерек даганг: Тарка

    • Kondisi: Hypertensi
      Dewasa: 0,5–4 мг на хари, 1 атау 2 кали сехари.
    • Кондиси: Сетелах серанган джантунг
      Деваса: 0,5–4 мг 1 кали сехари, димулай 3 хари сетелах серанган.

    2. Пенгамбат рецепторов ангиотензина II ( блокаторы ангиотензиновых рецепторов) atau ARB

    Obat ini berfungsi untuk melebarkan pembuluh darah dengan cara menghambat ангиотензиновый агар tidak menempel pada otot pembuluh darah. Конто обат АРБ адалах:

    Кандесартан

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Candefion, Candesartan Cilexetil, Quatan, Canderin, Blopress Plus, Candapress, Unisia, Candotens, Canidix
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat candesartan.

    Ирбесартан

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Tensira, Nortens, Irvell, Irvask, Irtan, Iretensa, Irbeten, Irbesartan, Elzar, Aprovel
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat irbesartan.

    Телмисартан

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Micardis
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat telmisartan.

    Валсартан

    Bentuk obat: планшет
    Merek dagang: Diovan, Exforge, Valesco, Varten
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat valsartan.

    Лозартан

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Santesar, Lifezar, Insaar, Acetensa, Angioten
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat losartan.

    Эпросартан

    Bentuk obat: таблетка salut selaput
    Merek dagang: Teveten

    • Kondisi: Hypertensi
      Dewasa: 400–800 мг на хари, 1 атау 2 кали сехари.

    Олмесартан

    Bentuk obat: таблетка salut selaput
    Merek dagang: Olmetec, Normetec

    • Kondisi: Hypertensi
      Dewasa: 10–40 мг 1 кали сехари.
      Anak-anakusia 6–16 tahun dengan berat <35 кг: 10 мг 1 кали сехари.

    3. Antagonis kalsium ( блокаторы кальциевых каналов ) atau CCB

    Secara umum, kalsium digunakan oleh sel otot pembuluh arteri dalam proses kontraksi otot.Obat ini berfungsi untuk menghambat kalsium masuk ke sel otot, sehingga otot pembuluh darah akan menjadi lemas. Конто обат CCB адалах:

    Амлодипин

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Amovask, Quentin, Amlodipine Besilate, Amlodipine Besylate, Concor AM, Normetec, Simvask, Zenovask, Comdipin, Norvask
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat amlodipine.

    Дилтиазем

    Bentuk obat: таблетки, капсулы, сунтик
    Merek dagang: Cordila SR, Dilmen, Diltiazem, Farmabes, Herbesser
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat diltiazem.

    Нифедипин

    Bentuk obat: таблетка
    Merek dagang: Nifedin, Farmalat, Calcianta, Adalat
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat nifedipine.

    Никардипин

    Bentuk obat: suntik
    Мерек даганг: Tensilo, Nicardipine HCl, Verdif, Carsive, Blistra. Никарфион, Квадипин, Пердипин, Никардипина гидрохлорид, Дипитенц, Нидавен, Никафер.
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat nicardipine.

    Верапамил

    Бентук обат: таблетка
    Мерек даганг: Верапамил, Тарка, Изоптин.
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat verapamil.

    Нимодипин

    Бентук обат: таблетка, целапут, настой
    Мерек даганг: Церемакс, нимотоп, дан нимодипин G

    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat нимодипин.

    4.Нитрат

    Nitrat akan diubah oleh tubuh menjadi монооксид азота (NO), yaitu zat kimia yang dapat mengaktivasi zat kimia lainnya untuk melebarkan pembuluh darah arteri dan vena. Контох нитрат адалах:

    Глицерил т ринитрат (нитроглисерин)

    Bentuk obat: таблетка минум, таблетка сублингвальная, сунтик
    Меры доставки: DBL Glyceryl Trinitrate Concentrate Injection, Glyceryl Trinitrate, NTG, Nitral, Nitrokaf Retard.
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat nitrogliserin.

    Изосорбид m оноонитрат

    Bentuk obat: таблетка, таблетка salut selaput
    Merek dagang: Casdimo, Imocard SR, Imdur
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat изосорбида мононитрат .

    Изосорбид d инитрат

    Bentuk obat: таблетка минум, таблетка сублингвальная, dan suntikan
    Мерек даганг: Cedocard, Farsorbid 5, Isorbid, Isosorbide Dinitrate, Isonat, Monecto 20, Nosorbid
    Untuk mengetahui dosis dan informasi lebih lanjut mengenai obat ini, silakan buka laman obat isosorbide dinitrate .

    Узнайте о сосудорасширяющем средстве | Chegg.com

    Вазодилататоры помогают лечить целый ряд заболеваний, наиболее распространенными из которых являются гипертонические расстройства. Другие расстройства включают инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые нарушения, стенокардию, инсульт, стойкое заболевание почек и токсемию. В современной медицинской практике используются различные виды сосудорасширяющих средств, и каждый из них по-разному влияет на коронарные пути и сосудистую сеть. Обычно он влияет на артериальные пути в организме человека; однако некоторые вазодилататоры могут преимущественно влиять на венозное расположение.Кроме того, несколько уникальных сосудорасширяющих средств со временем претерпели усовершенствования.

    1) Вазодилататоры прямого действия, такие как миноксидил, нитраты, гидралазин и нитропруссид.

    2) Ренин-ангиотензин-альдостероновые каркасы, такие как блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторы преобразования ангиотензина.

    3) Агонисты бета-2 рецепторов, такие как тербуталин и сальбутамол.

    4) Постсинаптический альфа-1, такой как празозин, фентоламин и феноксибензамин.

    5) Альфа-2 рецептор, действующий центрально подобно α-метилдопе и клонидину.

    6) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и БРА назначают на начальном этапе лечения пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, подъемом сегмента ST в анамнезе, нарушениями миокарда или протеинурией. Два сегмента рецептов имеют кардиозащитное и почечное защитное воздействие.

    7) Врачи могут использовать многочисленные сосудорасширяющие средства при токсемии, которая возникает при беременности и сопровождается выраженной протеинурией и артериальной гипертензией.Если не лечить быстро, это может привести к судорогам. Тератогенный характер ингибиторов АПФ противопоказан при беременности. При таких состояниях предпочтительно назначать гидралазин и блокаторы ионных каналов кальция.

    8) Многочисленные сосудорасширяющие средства используются при гипертонических кризах. Он характеризуется повышением систолического давления при более чем ста восьмидесяти миллиметрах ртутного столба или диастолического давления, превышающего сто двадцать миллиметров ртутного столба, при органной недостаточности (например, почечная недостаточность, энцефалопатия, отток сетчатки).

    Какой сосудорасширяющий препарат является предпочтительным?

    Большинство сосудорасширяющих средств являются препаратами, имеющими торговую марку, под которой они продаются. Препарат, входящий в состав Лексискана, называется Регаденозон . Многие врачи предпочитают Лексискан, потому что у него самое короткое время инфузии, всего четыре минуты.

    Антигипертензивные препараты – фармакология, анимация

    (Алила Медикал Медиа)

    Здесь собрана лучшая информация и знания по теме “Какой сосудорасширяющий препарат выбрать?” компилируется и синтезируется шаренолом. ком команда:

    Для чего используются сосудорасширяющие средства?

    Эти препараты лечат различные состояния, в том числе высокое кровяное давление. Вазодилататоры — это лекарства, которые открывают (расширяют) кровеносные сосуды. Они воздействуют на мышцы стенок артерий и вен, препятствуя уплотнению мышц и сужению стенок.В результате кровь легче течет по сосудам.

    Препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний – адреноблокаторы и вазодилататоры

    (Дженнифер Сумински)

    Какие существуют типы сосудорасширяющих средств?

    Лекарства специально воздействуют на вены и вызывают их расширение без какого-либо напряжения. На рынке есть несколько различных сосудорасширяющих средств. К четырем наиболее распространенным сосудорасширяющим средствам относятся Лексискан, Пресантин, Аденоскан и Добутамин.

    Сосудорасширяющие средства: лучшая эрекция благодаря усиленному кровотоку — здоровы в возрасте 60+

    (Здоровый в возрасте 60 лет и старше)

    Сосудорасширяющее лучше кардиолога?

    В то время как большинство кардиологов считают физическую нагрузку на сердце лучшим вариантом, есть случаи, когда фармацевтический стрессорный агент, также известный как сосудорасширяющее средство, лучше подходит для пациента.

    Препараты для лечения сердечной недостаточности Часть I: Диуретики и сосудорасширяющие средства

    (Доктор Ашур упрощает фармакологию)

    Расширяют ли сосудорасширяющие средства кровеносные сосуды?

    Сердцу не нужно сокращаться так сильно, что снижает кровяное давление. Некоторые препараты, используемые для лечения гипертонии, такие как блокаторы кальциевых каналов, также расширяют кровеносные сосуды. А вот сосудорасширяющие средства, воздействующие непосредственно на стенки сосудов, — это гидралазин и миноксидил.

    Фармакология – ГИПЕРТЕНЗИОННЫЕ И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (СДЕЛАНО ЛЕГКО)

    (Скоростная фармакология)

    Расширяют ли сосудорасширяющие средства кровеносные сосуды?

    Сосудорасширяющие средства — это лекарства, используемые для расширения кровеносных сосудов и предотвращения заболеваний, связанных с сердцем, но существуют также естественные сосудорасширяющие средства, которые могут расширять сосуды и усиливать кровоток. Вазодилататоры воздействуют на мышечные стенки артерий и вен.

    Руководство по вазоактивным капельницам для сердца. Часть 4: Вазодилататоры и инотропы.

    (Наставник PharmEZ)

    Как работают сосудорасширяющие средства?

    Вазодилататоры — это лекарства, которые открывают (расширяют) кровеносные сосуды.Они воздействуют на мышцы стенок артерий и вен, препятствуя уплотнению мышц и сужению стенок. В результате кровь легче течет по сосудам.

    Фармакология – СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ПРОСТО)

    (Скоростная фармакология)

    Как расширение сосудов влияет на кровяное давление?

    Расширение кровеносных сосудов во время вазодилатации способствует кровотоку.Это приводит к снижению артериального давления в стенках кровеносных сосудов. Таким образом, вазодилатация создает естественное падение кровяного давления. Некоторые люди испытывают аномально низкое кровяное давление или гипотонию. В некоторых случаях это может привести к следующим симптомам:

    6 трав, очищающих артерии и улучшающих кровообращение

    (естественные пути)

    Каковы преимущества сосудорасширяющих средств и нитратов?

    Вазодилататоры расширяют (расширяют) кровеносные сосуды, улучшая кровоток и позволяя большему количеству крови, богатой кислородом, достигать сердечной мышцы. Нитраты также расслабляют вены, чтобы облегчить нагрузку на сердце, когда кровь возвращается к сердцу из рук и ног.

    Мигрень – патофизиология и лечение (краткое описание)

    (ФизиоПатоФармако)

    Что представляет собой процесс расширения сосудов?

    Вазодилатация – это процесс расширения кровеносных сосудов.Расширенные кровеносные сосуды являются наиболее важным фактором повышения артериального давления и проблем с сердцем. На рынке доступны различные лекарства, которые могут открыть ваши кровеносные сосуды и нормализовать кровоток.

    Вазодилататор Антигипетензивный препарат

    (пробал чакраборты (естественные науки и математика))

    Информация об авторе

    Имя: г-жаАнгельский Ларкин

    День рождения: 28 июня 1992 г.

    Адрес: кв. 413 8275 Эстакада Мюллера, Южная Магнолия, IA 99527-6023

    Телефон: +6824704719725

    Должность: Районный координатор по недвижимости

    Хобби: Леттербоксинг, Отпуск, Пои, Домашнее пивоварение, Катание на горных велосипедах, Слэклайн, Кабаре

    Введение: Меня зовут миссис Ангелик Ларкин, я милый, очаровательный, веселый, решительный, недорогой, радостный, жизнерадостный человек, который любит писать и хочет поделиться с вами своими знаниями и пониманием.

    Диагностике ЛГ при ХОБЛ может помочь измерение уровней NO в выдыхаемом воздухе болезнь легких (ХОБЛ), предполагает китайское исследование.

    Оксид азота, называемый NO, является сосудорасширяющим средством, помогающим открыть дыхательные пути, а его высокий уровень в выдыхаемом воздухе может указывать на воспаление.

    «Уровень FeNO при поступлении может служить индикатором для диагностики ЛГ у пациентов с ХОБЛ», — пишут исследователи.

    Исследование «Клиническое значение FeNO для диагностики легочной гипертензии у пациентов с острым обострением хронической обструктивной болезни легких» было опубликовано в журнале Emergency Medicine International .

    При ХОБЛ дыхательные пути блокируются из-за хронического воспаления, что приводит к повреждению легких и нарушению дыхания.Легочная гипертензия (ЛГ) является серьезным осложнением ХОБЛ, увеличивающим риск правожелудочковой сердечной недостаточности.

    Рекомендуемое чтение

    В нескольких исследованиях сообщалось, что отсрочка или предотвращение прогрессирования ЛГ может значительно улучшить исходы у пациентов с ХОБЛ, особенно с острыми обострениями (ОЭ), периодами, характеризующимися быстрым ухудшением заболевания. Они известны как AECOPD.

    Учитывая худшие исходы у пациентов с ХОБЛ с ЛГ (ОХОБЛ-ЛГ), ранняя диагностика и лечение являются ключом к снижению риска прогрессирования заболевания.

    Американское торакальное общество рекомендует использовать фракционный тест на оксид азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) в качестве неинвазивного способа оценки воспаления в дыхательных путях и в качестве руководства для лечения обострения ХОБЛ.

    Предыдущие исследования показали, что уровни FeNO значительно повышены у этих пациентов, в то время как у пациентов только с ЛГ наблюдается обратное.

    Однако остается неизвестным, может ли измерение FeNO помочь в диагностике ХОБЛ-ЛГ.

    Чтобы ответить на этот вопрос, группа исследователей из Китая провела ретроспективный анализ медицинских карт 83 пациентов с ХОБЛ с ЛГ и без нее, поступивших в Харрисонскую международную больницу мира в период с января 2017 года по май 2018 года.

    В частности, они рассмотрели данные 56 пациентов с ХОБЛ и 27 участников с ХОБЛ, также страдающих ЛГ. Пациенты с обострением ХОБЛ имели средний возраст 67,9 лет, и 60,7% были мужчинами, в то время как пациентам с обострением ХОБЛ-ЛГ в среднем было 68,1 года, и 55,5% мужчин. Уровни FeNO измеряли после поступления пациентов в отделение неотложной помощи и перед любым лечением симптомов.

    По сравнению с пациентами с ОХОБЛ у пациентов с ОХОБЛ-ЛГ были значительно более высокие уровни BNP (мозгового натрийуретического пептида), установленного маркера сердечной недостаточности, и С-реактивного белка, признака воспаления.Пациенты с ЛГ также имели более длительное пребывание в стационаре и большую потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких.

    Средние уровни FeNO были значительно ниже в группе больных ХОБЛ-ЛГ (18,78 частей на миллиард, частей на миллиард) по сравнению с группой больных ХОБЛ (33,14 частей на миллиард).

    Затем исследователи оценили уровни FeNO в группе пациентов с обострением ХОБЛ-ЛГ, при этом пациенты были дополнительно разделены в соответствии с тяжестью ЛГ — девять пациентов в подгруппе легкой степени тяжести, 14 — в подгруппе средней тяжести и четыре участника — в подгруппе тяжелой степени.

    Средние уровни FeNO снижались по мере увеличения тяжести легочной гипертензии, при этом в группе с легкой степенью тяжести наблюдались значительно более высокие уровни FeNO (в среднем 25,22 частей на миллиард) по сравнению с таковыми в группе со средней (16,64 частей на миллиард) и тяжелой группой (11,75 частей на миллиард).

    Систолическое давление в легочной артерии (PASP) — артериальное давление в легочной артерии во время сердечного сокращения — имеет противоположную тенденцию: у пациентов с легким заболеванием показатели значительно ниже (в среднем 44 мм рт. ст.) по сравнению с группой со средней степенью тяжести (52.50 мм рт.ст.) и тяжелой группе (69,75 мм рт.ст.).

    Уровни

    FeNO показали положительную корреляцию — то есть чем больше одно, тем больше другое — с уровнями С-реактивного белка у пациентов с ХОБЛ, но не у пациентов с ХОБЛ-ЛГ. В этой группе уровни FeNO показали отрицательную корреляцию с BNP, при этом один снижался, а другой увеличивался.

    Оптимальное пороговое диагностическое значение FeNO для обострения ХОБЛ-ЛГ составляло 24,5 частей на миллиард, при этом значении можно было диагностировать обострение ХОБЛ-ЛГ с чувствительностью 69. 6% и специфичность 85,2%. Следует отметить, что чувствительность теста — это его способность правильно идентифицировать людей с данным заболеванием, в то время как специфичность относится к точному выявлению тех, у кого его нет.

    В целом, эти результаты показывают, что «FeNO можно использовать для диагностики пациентов с ХОБЛ с легочной гипертензией», — пишут исследователи.

    «Это исследование способствует дальнейшему пониманию воспалительных заболеваний дыхательных путей, а также диагностике и лечению пациентов с ХОБЛ», — заключила команда.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.