Сосудистый препарат: ТОП-15 препаратов для сосудов – рейтинг хороших средств 2021

By | 23.08.1977

Препараты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

{{/if}}
{{each list}}

${this}
{{if isGorzdrav}}

Удалить

{{/if}}

{{/each}}

{{/if}}

Сайт «Горздрав» позволяет выбрать и заказать лекарственные средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний по выгодной цене. Благодаря удобной системе фильтрации представленный список препаратов можно отсортировать не только по стоимости, но и по действующему веществу. К каждому товару на сайте прилагается подробная инструкция, а также сертификаты соответствия. Для оформления заказа достаточно заказать нужные таблетки на сайте онлайн. Оплата и получение товара производится на кассе выбранной вами аптеки.

Заказать лекарства для сердечно сосудистой системы

«Горздрав» — это сеть аптек, насчитывающая более 800 отделений в Москве, Московской области, Санкт-Петербурге и Ленинградской области. При заказе товара на сайте вы можете посмотреть весь список аптек, в которых присутствует данный товар, сравнить цены и выбрать подходящий вариант. Мы сотрудничаем только с надежными поставщиками лекарств и производителями, поэтому все лекарства для сердечно-сосудистой системы прошли обязательную проверку. На сайте также можно посмотреть аналоги препарата по действующему веществу и подобрать средство в соответствии со своим бюджетом.

Применение успокаивающих препаратов

Нагрузка, испытываемая сердцем, значительно превышает нагрузку всех остальных органов, поэтому заболевания сердечно-сосудистой системы часто встречаются у населения. К часто встречающимся заболеваниям относятся:

  • Гипертония — повышенное давление;
  • Атеросклероз — закупоривание сосудов;
  • Сердечная недостаточность — нарушение работы сердечной мышцы;
  • Инфаркт миокарда — омертвление тканей;
  • Стенокардия — недостаток кровоснабжения;
  • Аритмия — нарушение ритма сердца. [1]

Препараты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний помогают снизить риск развития патологий.

Формы выпуска

Средства для лечения и профилактики сердечно-сосудистых болезней выпускаются в различных формах. В нашей аптеке представлены:

  • Таблетки,
  • Капсулы,
  • Ампулы,
  • Растворы и другое.

Для кого

Основной группой риска сердечно-сосудистых заболеваний являются люди старше 45 лет. Производители учитывают возрастные изменения организма и выпускают лекарства, предназначенные для разных возрастных категорий:

  • Профилактические средства рекомендуют принимать с 30 лет;
  • Для пожилых людей созданы специальные препараты для поддержания здоровья сердца.

Противопоказания

Перед покупкой препаратов для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы очень важно ознакомиться с противопоказаниями и возможными побочными эффектами. Прием лекарств ограничен может быть запрещен при:

  • Непереносимости компонентов;
  • Беременности;
  • Почечной недостаточности;
  • Несоответствии возрастной категории.

Сертификаты

Некоторые сертификаты товаров, представленных в нашем каталоге.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

 

Список литературы:

  1. [1] Крулев, К. Заболевания сердца и сосудов. Профилактика и лечение. — Санкт-Петербург, 2009 г. — 160 с.

Гидроксихлорохин против Covid-19: ВОЗ приостановила испытания лекарства Трампа (статья содержит дисклеймер)

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

На сегодняшний день нет никаких убедительных доказательств того, что гидроксихлорохин или препараты сходного действия могут предотвратить заражение коронавирусом, хотя клинические испытания в этом направлении ведутся в ряде стран, в частности, в США, Великобритании, Испании и Китае.

От редакции Русской службы Би-би-си: Через 10 дней после публикации этой статьи престижный медицинский журнал Lancet, на исследовании которого был основан данный материал, опроверг свои предыдущие выводы. Оказалось, что данные, лежащие в основе публикации Lancet, были предоставлены никому не известной маленькой компанией Surgispherе, и, вероятно, неверны.

Британская газета Guardian в ходе собственного расследования выяснила, что в компании Surgisphere работает всего несколько десятков сотрудников, включая писателя-фантаста и актрису фильмов для взрослых. Качество исследования после этого вызвало сомнение у журналистов.

ВОЗ, которая после публикации Lancet приостановила испытания гидроксилорохин, заявила, что готова их продолжить. Также возобновляются десятки других испытаний. Русская служба Би-би-си продолжает следить за развитием ситуации.

Всемирная организация здравоохранения 25 мая приостановила клинические испытания гидроксихлорохина и хлорохина в качестве потенциального лекарства от Covid-19 из соображений безопасности. Недавнее исследование показало, что применение гидроксилорохина не только неэффективно, но может повысить вероятность смерти пациента.

Проанализировав данные 96 тысяч пациентов из 671 больницы по всему миру, ученые пришли к выводу, что хлорохин и его производное, гидроксилорохин, потенциально опасен тем, что может вызывать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Вероятность возникновения сердечной аритмии у принимавших антималярийный препарат была заметно повышена.

Некоторое время назад президент США Дональд Трамп сообщил, что принимает гидроксихлорохин в профилактических целях, чтобы не заразиться, несмотря на заявления Всемирной организации здравоохранения о том, что нет убедительных доказательств эффективности препарата при борьбе с коронавирусом.

В воскресенье Трамп сообщил, что пропил двухнедельный курс и больше препарат не принимает. “И кстати, я все еще здесь”, – сказал Трамп в интервью Sinclair Broadcasting network. Применение препаратов для лечения коронавируса хвалил и президент Бразилии Жаир Болсонару.

Всемирная организация здравоохранения и раньше предостерегала от использования препарата кроме как в клинических испытаниях, а сейчас и вовсе временно их приостановила до тех пор, пока отвечающая за безопасность препаратов исполнительная группа не изучит все доступные на данный момент материалы.

При этом, добавляют в ВОЗ, хлорохин и гидроксихлорохин по-прежнему безопасны для лечения малярии и некоторых аутоиммунных заболеваний.

С начала пандемии коронавируса в прошлом году умерли почти 345 тысяч человек, заразились почти 5,5 миллионов человек. Ученые по всему миру пытаются найти метод лечения Covid-19 или разработать вакцину, которая позволила бы смягчить карантинные меры, включая социальное дистанцирование.

В ВОЗ предупреждают, что пандемия не отступила, и что странам по-прежнему стоит остерегаться роста заболеваемости. “Всем стоит быть начеку. Вирус вернется при первой возможности”, – сказала эпидемиолог ВОЗ Мария Ван Керкхове.

Побочные действия

Автор фото, Getty

Подпись к фото,

Хлорохин и его производные обычно назначают для лечения малярии

Гидроксихлорохин – более поздний и менее токсичный вариант препарата хлорохина и имеет более выраженное противовирусное и противовоспалительное действие.

Хлорохин обычно назначают для лечения малярии, некоторых протозойных инфекций, ревматоидного артрита и красной волчанки.

Оба эти препарата обладают кардиотоксичностью и могут вызывать аритмию и тахикардию, особенно у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями – о чем ранее предупреждало американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) в связи с использованием этих двух препаратов для лечения Covid-19 в амбулаторных условиях или же во время клинических испытаний.

В опубликованном на прошлой неделе в журнале Lancet исследовании говорилось, что применение препарата отдельно или в сочетании с антибиотиками может повысить риск смертности от коронавируса.

Ученые проанализировали данные и методы лечения 96 тысяч пациентов с коронавирусом из 671 больницы по всему миру и сравнили данные пациентов в трех группах. В первой группе были собраны данные больных, которых лечили одним из препаратов против малярии, во второй – данные пациентов, которым давали антималярийный препарат в сочетании с антибиотиком. Третья группа – контрольная – состояла из пациентов, которым лекарства не давали. Вывод, к которому пришли медики, – у пациентов, принимавших препараты, риск умереть был выше.

Смертность в контрольной группе составила 9,3%, смертность в группах, принимавших лекарства, – от 16 до 23,8% (в группе, принимавшей гидроксихлорохин, – 18%, в группе, принимавшей хлорохин -16,4%, в группе, принимавшей и препараты, и антибиотики – 22,2% и 23,8%). Вероятность возникновения сердечной аритмии у принимавших антималярийный препарат была заметно повышена.

Эксперты и раньше предостерегали от самоназначения и бесконтрольного применения антималярийных препаратов, но последнее исследование предлагает самый масштабный на сегодняшний день обзор их побочных действий.

Экспериментальное производство препаратов

Экспериментальное производство медико-биологических препаратов (ЭПМБП) было основано в 1987 году как структурное подразделение ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России (первоначально – Всесоюзного кардиологического научного центра Академии медицинских наук СССР).

Идея объединить в одном учреждении Клинику (Институт клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова), Науку (Институт экспериментальной кардиологии) и Производство лекарственных препаратов (ЭПМБП) принадлежит основателю Комплекса, академику и лауреату Нобелевской премии мира Евгению Ивановичу Чазову.

Прошедшее время доказало синергетический эффект от взаимодействия и взаимодополнения трех указанных функционалов, объединенных на базе государственного учреждения Министерства здравоохранения РФ. Уже в 1990 году Экспериментальное производство дало практическую отдачу при проведении экспериментальных, опытно-промышленных и технологических работ ученых Кардиоцентра.

Изначально ЭПМБП специализируется на выпуске жидких форм лекарственных препаратов в ампулах и флаконах, включая их лиофилизированные формы.

Сегодня ЭПМБП выпускает уникальные лекарственные препараты, «с нуля» созданные в стенах Кардиоцентра: Пуролазу, Рефралон, Гемазу.

Помимо уникальных инновационных препаратов Экспериментальное производство выпускает высококачественные препараты Аперомид, Даларгин, Динисорб, Карнитина хлорид.

На контрактной основе со своими многолетними партнерами ЭПМБП выпускает препараты Аллокин-альфа, Ацизол, Глутоксим, Добутамин-МР, Неовир, Моликсан и другие.

Востребованными услугами Экспериментального предприятия являются также НИОКР в области молекулярной биологии, медицинской биохимии и генетики. ЭПМБП оснащено высокоэффективным современным оборудованием таких фирм как Uhlmann, Bosch, Edwards, Finn-Agua, Glatt, Manesty, Siemens, CAM, Tofflon, которое позволяет изготавливать до 30 миллионов ампул и до 7 миллионов флаконов лекарственной продукции в год.

Особое место на ЭПМБП занимает служба контроля качества, включающая в себя контрольно-аналитическую и микробиологическую лаборатории. С 2000г. ЭПМБП аттестовано на соответствие требованиям международного стандарта качества ISO 3001-94 и российского стандарта систем качества ГОСТ Р ИСО 9001-96. В настоящее время ЭПМБП продолжает активно сотрудничать с учеными Кардиоцентра в создании новых препаратов, не имеющих аналогов в мире – Оксаком (донатор оксида азота), Нейропептид FF, Инграмон, Корвиан, Плазмин, Юпикор, Метилин и др.

На ЭПМБП запущен комплексный процесс реконструкции, который позволит в ближайшее время соответствовать предприятию строгим международным требованиям надлежащей производственной практики GMP.

По данным на декабрь 2017 года:

  • на предприятии трудится 120 человек, более половины из которых имеют стаж работы на ЭПМБП 10 и более лет;
  • а все время работы завод не получил ни одной рекламации по качеству выпущенной продукции.

За выпуск качественной, доступной и социально-значимой продукции коллектив предприятия отмечен различными отечественными и международными наградами.

Подробная информация о деятельности Экспериментального производства находится здесь.

Рекогнан® | ГЕРОФАРМ

Международное непатентованное название: Цитиколин

Лекарственные формы:
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения
– Раствор для приема внутрь

Состав:
– Одна ампула 500 мг в 4 мл содержит: активное вещество – цитиколина мононатриевая соль 522,5 мг (эквивалентно 500 мг цитиколина).
– Одна ампула 1000 мг в 4 мл содержит – цитиколина мононатриевая соль 1045, 0 мг (эквивалентно 1000 мг цитиколина).
– 100 мл раствора для приема внутрь содержат – цитиколина мононатриевая соль 10,45 г (эквивалентно 10,00 г цитиколина).

Описание:
– Раствор для внутривенного и внутримышечного введения: прозрачная бесцветная жидкость.
– Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость для приема внутрь с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата:
Ноотропное средство.

Код АТХ:N06BX06.

Фармакодинамика:
Цитоколин способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. В остром периоде инсульта уменьшает объем поражения ткани головного мозга. При черепно-мозговой травме уменьшает длительность посттравматической комы и выраженность неврологических симптомов, способствует уменьшению продолжительности восстановительного периода.
Цитиколин эффективен в лечении когнитивных, чувствительных, двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии.
При хронической ишемии головного мозга эффективен в лечении таких расстройств, как ухудшение памяти, безынициативность, затруднения при выполнении повседневных действий и самообслуживании. Повышает уровень внимания и сознания, а также уменьшает проявления амнезии.

Показания к применению:
– Острый период ишемического инсульта (в составе комплексной терапии)
– Восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов
– Черепно-мозговая травма (ЧМТ), острый (в составе комплексной терапии) и восстановительный период
– Когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга

Противопоказания:
Не следует назначать больным с ваготонией и при гиперчувствительности к любому из компонентов препарата.
В связи с отсутствием достаточных клинических данных, не рекомендуется применять у детей до 18 лет.
Для раствора для приема внутрь – редкие наследственные заболевания, связанные с непереносимостью фруктозы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
Достаточные данные по применению у беременных женщин отсутствуют.
В период беременности Рекогнан® назначают только в тех случаях, когда ожидаeмая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
При назначении Рекогнана в период лактации женщинам следует прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о выделении цитиколина с женским молоком отсутствуют.

Способ применения и дозы:

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения назначают внутривенно и внутримышечно.
Внутривенно назначают в форме медленной внутривенной инъекции (в течение 3-5 минут) или капельного внутривенного вливания (40-60 капель в минуту).
Внутривенный путь предпочтительнее, чем внутримышечный. При внутримышечном введении следует избегать повторного введения препарата в одно и то же место.
Рекомендуемый режим дозирования:
Острый период ишемического инсульта и ЧМТ:
1000 мг каждые 12 ч с первых суток после постановки диагноза. Длительность лечения не менее 6 недель. Через 3-5 дней после начала лечения возможен переход на пероральные формы препарата.
Восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов, восстановительный период ЧМТ, когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга:
500-2000 мг в день. Дозировка и длительность лечения в зависимости от тяжести симптомов заболевания. Возможно применение пероральных форм.

Раствор для приема внутрь:
Назначают перорально. Перед применением можно развести в небольшом количестве воды (120 мл или ½ стакана). Принимают во время еды или между приемами пищи.
Рекомендуемый режим дозирования
По 500-2000 мг в день (5-10 мл 1-2 раза в день или 1 пакетик (1000 мг) 1-2 раза в день). Дозировка и длительность лечения в зависимости от тяжести заболевания.

Пожилые пациенты:
При назначении препарата пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.

Побочное действие:
Побочные эффекты очень редкие (менее 1/10000): аллергические реакции, головная боль, головокружение, чувство жара, тремор, тошнота, рвота, диарея, галлюцинации, отеки, одышка, бессонница, снижение аппетита, онемение в парализованных конечностях, изменение активности печеночных ферментов. В некоторых случаях может стимулировать парасимпатическую систему, а также оказывать кратковременное действие на уровень артериального давления.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или возникли любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка:
Случаи передозировки не описаны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Цитоколин усиливает эффекты леводопы.
Не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими меклофеноксат.

Особые указания:
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Раствор для приема внутрь:
На холоде может образоваться незначительное количество кристаллов вследствие временной частичной кристаллизации консерванта. Наличие кристаллов не влияет на качество препарата.

Форма выпуска:
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 500мг/4 мл, 1000 мг/4 мл.
По 4,0 мл в бесцветные стеклянные ампулы нейтрального стекла с полосой или точкой для разлома; по 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. Одна или две контурные упаковки с инструкцией по применению в пачке.

Раствор для приема внутрь, 100 мг/мл
Флакон. По 30 мл во флаконы из прозрачного стекла, укупоренные белыми крышками из полипропилена и контролем первого вскрытия. Флакон с пипеткой дозирующей и инструкцией по применению – в пачку из картона.
Пакетики. По 10 мл препарата в пакетики из многослойного комбинированного материала, по 5 или 10 пакетиков с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:
Хранить при температуре:

флаконы и пакетики от 15 до 25 °С.

ампулы 1000 мг и 500 мг 2-25 С

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
Ампулы и флаконы – 3 года.
Пакетики – 2 года.

Условия отпуска:
Отпускают по рецепту.

Организация, принимающая претензии:
ООО «ГЕРОФАРМ», Россия
191144, г. Санкт-Петербург, Дегтярный пер., д. 11, лит. Б
Телефон: (812) 703-79-75 (многоканальный)
Факс: (812) 703-79-76
Телефон горячей линии: 8-800-333-4376 (звонок по России бесплатный)
www.geropharm.ru

С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по применению.

Эмболизация опухоли или сосудов при кровотечениях

Эмболизация – это метод малоинвазивного лечения, который сводится к закупорке (окклюзии) одного или нескольких кровеносных сосудов или каналов в сосудистой мальформации (форма нарушения развития сосудов).

При катетерной эмболизации (КЭ) используются специальные эмболизирующие вещества (лекарства или синтетические материалы), которые вводятся в кровеносный сосуд через катетер, что нарушает кровоснабжение той или иной области.

Катетерная эмболизация (КЭ) используется в следующих случаях:

Профилактика или контроль патологических кровотечений, в том числе:

Кровотечений на фоне травмы, при опухолях или поражениях желудочно-кишечного тракта, например, язвах или дивертикулах. Эмболизация представляет собой лечение первого выбора при желудочно-кишечном кровотечении любой этиологии. Кроме этого, данный метод лечения очень часто используется для контроля кровотечений в брюшную полость или полость малого таза при травмах на фоне дорожно-транспортных происшествий.

Необычно длительных или чрезвычайно обильных менструаций, которые возникают на фоне фибромиомы матки. При этом эмболизация является превосходной альтернативой гистерэктомии, то есть удаления матки. Поскольку фибромиома обладает интенсивным кровоснабжением, то его нарушение после КЭ позволяет уменьшить размеры опухоли и контролировать объем кровопотери при менструации.

Окклюзия (закупорка) кровеносных сосудов, несущих кровь к опухоли, особенно в тех случаях, когда новообразование не подлежит хирургическому удалению. Проведение КЭ сокращает размер опухоли или замедляет ее рост, что увеличивает эффективность последующий химиотерапии или хирургического лечения.

Лечение артериовенозных мальформаций или артериовенозных анастомозов, или свищей, которые представляют собой патологическое соединение между артериями и венами. Данные аномалии могут возникать в любых органах, в том числе головном или спинном мозге. Они действуют наподобие коротких обходных путей, которые выводят кровь из нормального кровотока, что нарушает кровоснабжение и питание тканей и органов.

Лечение аневризм, то есть выпячиваний в области ослабления сосудистой стенки. Проводится окклюзия артерии, кровоснабжающей аневризму, либо закупорка самого выпячивания, что является прекрасной альтернативой хирургической операции.

Лечение варикоцеле, то есть расширения вен в области мошонки, что может служить причиной мужского бесплодия.

КЭ применяется самостоятельно или в сочетании с другими методами лечения, например радиотерапией или хирургической операцией.

Как нужно подготовиться к катетерной эмболизации?

Как правило, перед процедурой проводится ряд анализов крови, которые позволяют оценить функцию печени и почек, а также работу свертывающей системы крови.

Очень важно сообщить врачу обо всех лекарствах, которые принимает пациент, в том числе растительного происхождения, а также о наличии аллергии, особенно на местные анестетики, препараты для наркоза или йодсодержащие контрастные материалы. За некоторое время до процедуры следует прекратить прием аспирина или других препаратов, которые разжижают кровь, а также нестероидных противовоспалительных средств.

Также необходимо сообщить врачу о недавно перенесенных заболеваниях или других состояниях.

Женщинам следует всегда информировать лечащего врача и рентгенолога о любой возможности беременности. Как правило, исследования с применением рентгеновского излучения в период беременности не проводятся, чтобы избежать негативного воздействия на плод. При необходимости рентгенологического исследования следует предпринять все возможные меры по минимизации влияния излучения на развивающегося ребенка.

Врач должен предоставить пациенту подробные инструкции по подготовке к процедуре, в том числе рассказать о любых необходимых изменениях в привычной схеме лекарственного лечения.

Кроме этого, следует прекратить прием пищи и жидкостей за 12 часов до процедуры. О том, какие лекарства можно принять утром, необходимо уточнить у врача.

Перед процедурой пациента должен осмотреть лечащий врач и специалист по интервенционной радиологии.

КЭ проводится в больнице, что требует кратковременной госпитализации в течение нескольких дней (обычно не более трех).

Как выглядит оборудование для катетерной эмболизации

Во время процедуры используется рентгеновское оборудование, катетер и различные синтетические и лекарственные вещества под названием эмболизирующие материалы.

Для КЭ обычно используется рентгеновская трубка, стол пациента и монитор, расположенный в кабинете рентгенолога. Для наблюдения за процессом и для контроля действий врача используется флюороскоп, который преобразует рентгеновское излучение в видеоизображение. Для улучшения качества изображений применяется особый усилитель, подвешенный над столом пациента.

Катетер представляет собой длинную и тонкую пластиковую трубку диаметром меньше карандаша.

Выбор эмболизирующего материала зависит от размера кровеносного сосуда или мальформации, а также от необходимости временного или постоянного результата лечения. Выделяют следующие эмболизирующие вещества:

Гельфоум (Gelfoam™), или гель-пена – материал в виде желатиновой губки, которая разрезается на мелкие кусочки и вводится в артерию. С током крови желатин доходит до какого-либо препятствия в сосуде и останавливается около него. Через определенное время (от нескольких дней до двух недель) материал рассасывается.

Эмболизирующие микрочастицы, такие как поливиниловый спирт и акриловые микросферы с желатиновым покрытием, которые вводятся в кровоток в смеси с жидкостью с целью закупорки мелких сосудов. Данные материалы используются для постоянной окклюзии кровеносных сосудов, в том числе при лечении фибромиомы матки.

Эмболизирующие спирали различного размера из нержавеющей стали или платины, которые используются для закрытия просвета крупных сосудов. Строение спирали позволяет очень точно разместить ее в просвете травмированной артерии с целью остановки кровотечения или для прекращения кровотока в аневризме.

Жидкие склерозирующие вещества, такие как спирты, которые используются для разрушения кровеносных сосудов или сосудистых мальформаций. Введение склерозирующих материалов способствует образованию тромба, закрывающего просвет аномальных сосудистых каналов.

Жидкие клеевые композиции, которые быстро затвердевают при введении в сосуд.

Кроме этого, во время процедуры используются другие устройства и оборудование, например, системы для внутривенной инфузии и аппараты для контроля артериального давления и сердцебиения.

На чем основано проведение катетерной эмболизации

Для визуализации кровеносного сосуда используется рентгенологическое обследование на фоне введения контрастного материала. Под рентгеновским контролем врач вводит катетер через кожу в сосуд и продвигает его до необходимой точки. После этого в сосуд или сосудистую мальформацию через катетер вводится синтетический материал или лекарственное вещество (эмболизирующий препарат).

Как проводится катетерная эмболизация

Малоинвазивные процедуры под визуализационным контролем, такие как катетерная эмболизация, должны проводиться специалистом по интервенционной радиологии в операционной комнате.

Перед процедурой врач назначает инструментальное обследование: УЗИ, компьютерную томографию (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Врач помогает пациенту разместиться на операционном столе. Для контроля сердцебиения, пульса и артериального давления во время процедуры используются аппараты, которые подключаются к телу пациента.

Медицинская сестра ставит систему для внутривенной инфузии, с помощью которой пациенту будут вводиться седативные препараты. В других случаях возможен общий наркоз.

Кожа в месте введения катетера тщательно очищается от волос, дезинфицируется и закрывается хирургической простыней.

Проводится точечный разрез кожи или небольшой прокол.

Катетер (длинная, тонкая и полая пластиковая трубка) проводится к патологически измененной артерии через кожу под визуализационным контролем.

Для определения точной локализации сосудистой аномалии или причины кровотечения через катетер вводится контрастный материал, после чего проводится серия рентгеновских снимков. После завершения процедуры необходима дополнительная серия снимков, что позволяет убедиться в отсутствии кровотока в требуемой артерии или сосудистой мальформации.

После окончания процедуры катетер извлекается, проводится остановка кровотечения, и на рану накладывается давящая повязка. Наложение швов не требуется. Затем медицинская сестра снимает систему для внутривенной инфузии.

При лечении по поводу внутричерепной артериовенозной мальформации (АВМ) изначально проводится контрольное введение небольшого количества эмболизирующего вещества с последующим неврологическим осмотром пациента. Это позволяет убедиться в отсутствии негативного влияния на важные отделы головного мозга. При нормальных результатах осмотра эмболизирующий препарат вводится в полноценной дозе.

При массивных АВМ лечение делится на несколько этапов, каждый из которых проводится по назначенному графику. Например, курс может состоять из 2-3 этапов с промежутками в 2-6 недель.

После процедуры требуется нахождение в постели в течение 6-8 часов.

В зависимости от тяжести сосудистых изменений продолжительность КЭ составляет от 30 минут до нескольких часов.

Что следует ожидать во время и после катетерной эмболизации

К телу пациента подключаются аппараты для контроля сердцебиений и артериального давления.

При постановке системы для внутривенной инфузии, а также при введении местного анестетика, можно почувствовать легкий укол.

Если процедура проводится под местной анестезией, то внутривенно вводятся седативные (успокоительные) препараты, что сопровождается сонливостью и чувством расслабленности. В зависимости от степени седации сознание пациента может быть сохранено или отсутствует.

Введение катетера сопровождается легким давлением, однако выраженные болевые ощущения отсутствуют.

При введении контрастного материала нередко появлется ощущение тепла или жара.

Побочные эффекты при проведении КЭ развиваются у большинства пациентов. Самым распространенным из них является болевой синдром, который можно контролировать обезболивающими препаратами в таблетках или инъекциях.

Если эмболизация проводится по поводу фибромиомы матки, то женщины нередко испытывают сильную боль по типу спазмов сразу же после процедуры и в течение 8-12 часов после нее. Редко боль сохраняется в течение 3-5 дней, что требуется приема обезболивающих препаратов.

КЭ по поводу внутричерепной артериовенозной мальформации может сопровождаться легкими головными болями.

В большинстве случаев после лечения пациент остается в больнице на сутки, однако выраженный болевой синдром требует более длительной госпитализации.

Восстановительный период составляет, как правило, около недели.

В 20% случаев после КЭ по поводу фибромиомы развивается так называемый постэмболизационный синдром, который выражается повышением температуры до 38,5о С и выше, потерей аппетита, тошнотой и рвотой. Данный синдром может возникать при лечении любых опухолей, но чаще всего – после эмболизации одиночной и крупной фибромиомы. Симптомы обычно проходят в течение трех дней, однако если они сохраняются дольше, то требуют соответствующего лечения.

Возникновение симптомов связано с реакцией организма на продукты распада опухоли и чаще всего развиваются при эмболизации довольно крупной фибромиомы.

Кто анализирует результаты проведения катетерной эмболизации и где о них можно узнать

Об успешности КЭ можно поинтересоваться у лечащего врача: специалиста по интервенционной радиологии после завершения процедуры.

Если лечение проводилось по поводу кровотечения, то о полной его остановке можно судить только через сутки. При КЭ по поводу опухоли, сосудистой мальформации или фибромиомы матки должно пройти 1-3 месяца, прежде чем можно было бы говорить о полном излечении.

После завершения процедуры или другого лечения специалист может рекомендовать пациенту контрольное динамическое обследование, в ходе которого проводится объективный осмотр, анализы крови или другие тесты и инструментальное обследование. Во время такого обследования пациент может обсудить с врачом любые изменения или побочные эффекты, которые появились после проведенного лечения.

Преимущества и риски проведения катетерной эмболизации

Преимущества

Эмболизация позволяет весьма эффективно контролировать кровотечение, особенно в неотложных ситуациях.

При лечении женщин по поводу фибромиомы матки эффективность процедуры составляет 85% и выше.

Эмболизация сосудов намного менее травматична, чем открытая операция. Как результат, сокращается госпитализация пациента (до одного дня) и частота развития осложнений. Снижается объем кровопотери, по сравнению с традиционным хирургическим лечением, а видимые рубцы отсутствуют.

Эмболизация подходит для лечения опухолей и сосудистых мальформаций, которые не подлежат хирургическому удалению, а также в тех случаях, когда операция сопряжена с высоким риском.

Эмболизация не требует хирургических разрезов: врач производит лишь небольшой прокол в области введения катетера, который даже не нужно закрывать швами.

Риски

Отмечается крайне невысокий риск развития аллергической реакции на контрастный материал.

Любая процедура, которая сопровождается введением катетера внутрь кровеносного сосуда, сопряжена с некоторыми рисками. К ним относится риск повреждения стенки сосуда, кровоизлияние или кровотечение в месте введения катетера и инфицирование.

Всегда существует вероятность попадания эмболизирующего вещества в здоровые ткани, что сопровождается нарушением их кровотока и питания.

Имеется риск возникновения инфекции, даже при назначении антибиотиков.

У некоторых женщин эмболизация маточных артерий сопровождается травмой стенки матки, что требует экстренной гистерэктомии (удаления матки). В редких случаях, особенно у женщин старше 45 лет, в течение года после КЭ развивается менопауза. Влияние эмболизации на фертильность до конца не установлено. Поэтому перед решением вопроса о проведении КЭ по поводу фибромиомы матки пациенткам, которые планируют беременность, следует тщательно проконсультироваться с интервенционным радиологом.

Отмечается невысокий риск повреждения почек контрастным материалом, особенно у пациентов с сахарным диабетом или на фоне уже имеющегося заболевания почек.

Ограничения при проведении катетерной эмболизации

Успешность технического проведения КЭ без повреждения окружающих здоровых тканей зависит от точности расположения катетера внутри сосуда. Это означает, что кончик катетера должен находиться точно в требуемом сосуде, куда поступает эмболизирующий материал. В редких случаях выполнение процедуры технически невозможно, поскольку не удается правильно расположить катетер.

Эффективность лечения зависит от многих факторов, в том числе размера опухоли, расположения артериовенозной мальформации (АВМ) и ожиданий самого пациента. Лечение АВМ может потребовать нескольких процедур эмболизации.

При фибромиоме матки в большинстве случаев результат эмболизации удовлетворительный, однако у 10% пациенток добиться улучшения невозможно.

benefits_ru – Траумель® C

*Gonzalez de Vega C, Gonzalez J, on behalf of Traumeel Acute Ankle Sprain Spain Study (TAASS) Investigators. A randomized, controlled, multicenter study on the effectiveness of Traumeel in terms of pain reduction and function improvement compared with d. gel in acute ankle sprain.Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl III): Abstract [SAT0423].

**По данным мониторинга продаж розничного рынка компанииIQVIA за период MAT 07’17-07’18 объемы продаж препарата Траумель® С в натуральном выражении составили 2 781 957 упаковок.

***Ссылка: Zell J, Connert WD, Mau J, Feuerstake G. Treatment of acute sprains of the ankle: a controlled doubleblind trial to test the effectiveness of a homeopathic ointment. Biol Ther 1989;VII(1):1–6.

****Ссылка: Birnesser H, Oberbaum M, Klein P, Weiser M. The Homeopathic Preparation Traumeel S Compared with NSAIDs for Symptomatic Treatment of Epicondylitis. J Musculoskeletal Research. 2004;8(2-3):119-128.

1.Paoloni JA, Milne C, Orchard J etal.Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in sports medicine. Guidelines for practical but sensible use. Br J Sports Med 2009 Oct;43(11):863-5. doi:10.1136/bjsm.2009.059980. Epub2009 Jun 21. 2.Moore RA, Derry S, Phillips CJ et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cyxlooxygenase-2 selective inhibitors (coxibs) and gastrointestinal harm: review of clinical trials and clinical practice. BMC Musculoskeletal Disorders 2006 Oct 20;7:79. 3.Stovitz SD, Johnson RJ. NSAIDs and musculoskeletal treatment: what is the clinical evidence Phys Sportsmed2003 Jan;31(1):35-52. doi: 10.3810/psm.2003.01.160. 4.Blower AL. Considerations for non-steroidal anti-inflammatory drug therapy: safety. Scand J RheumatolSuppl1996;105:13-24. 5.Drug and Therapeutics Bulletin. Rational use of NSAIDs for musculoskeletal disorders. DTB 1994 Dec 15;32(12):91-95. 6.Arora S, Harris T, Sherer C et al. Clinical safety of a homeopathic preparation. Biomed Ther2000;XVIII(2):222-25. 7.Zenner S, Metelmann H. Therapy experiences with a homeopathic cream: Results of drug surveillance conducted on 3,422 patients. BiolTher1994;XII(3):204-211.8.Paoloni JA, Milne C, Orchard J etal.Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in sports medicine. Guidelines for practical but sensible use. Br J Sports Med 2009 Oct;43(11):863-5. doi:10.1136/bjsm.2009.059980. Epub2009 Jun 21 9 Zenner S, Metelmann H. Therapy experiences with a homeopathic cream: Results of drug surveillance conducted on 3,422 patients. BiolTher1994;XII(3):204-211. 10 Burd TA, Hughes MS, Anglen JO. Heterotopic ossification prophylaxis with indomethacin increases the risk of long- bone nonunion. J Bone Joint Surg Br 2003 Jul;85(5):700-705. 11 Persson PE, Nilsson OS, Berggren AM. Do non-steroidal anti-inflammatory drugs cause endoprosthetic loosening A 10-year follow up of a randomized trial on ibuprofen for prevention of heterotopic ossification after hip arthrosplasty. Acta Orthop 2005 Dec;76(6):735-740. 12 Gerstenfeld LC, Thiede M, Seibert K et al. Differential inhibition of fracture healing by non selective and cyclooxygenase-2 selective NSAIDs. J Orthop Res 2003 Jul;21(4):670-675. 3 Kulick MI, Smith S, Hadler K. Oral ibuprofen: Evaluation of its effect on peritendinous adhesions and the breaking strength of a tenorrhaphy. J Hand Surg Am 1986 Jan;11(1):110-120. 14 Almekinders LC, Baynes AJ, Bracey LW. An in vitro investigation into the effects of repetitive motion and non-steroidal anti-inflammatory medication on human tendon fibroblasts. Am J Sports Med 1995 Jan-Feb;23(1):119-123. 15 Greene JM, Winickoff RN. Cost-conscious prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs for adults with arthritis. A review and suggestions. Archives of Internal Medicine 1992Oct;152(10):1995-2002. 16 Product leaflet Traumeel® Tablets.

ABC-медицина

Склеротерапия в клинике “АВС-медицина” на Бауманской 

? Во время процедуры флеболог вводит в вену препарат, который    закрывает просвет сосуда.
? Выбор препарата и способ его введения зависит от диаметра вены. Правильно выполненная склеротерапия уменьшает симптомы варикозной болезни.
? Небольшие поверхностные вены (сосудистые звездочки, телеангиоэктазии) убираются по косметическим показаниям.
? Процедура считается миниинвазивной и не вызывает дискомфорта у пациента.
? После процедуры пациенты ведут обычный образ жизни.

 

 

 

Что такое склеротерапия? 

Склеротерапия – это медицинская процедура, при которой специальный препарат (склерозант) вводится в просвет измененной вены и закрывает его. Зачастую, введения минимальной дозы склерозанта достаточно, чтобы закрыть всю сосудистую звездочку. В нашей клинике используются только проверенные и хорошо изученные препараты для склеротерапии, которые вводятся опытными специалистами, имеющими многолетний опыт работы и прошедшими стажировку заграницей.

 

Безопасна ли склеротерапия? 

У любой медицинской процедуры имеются противопоказания. Склеротерапия сосудистых звездочек является хорошо изученным методом, препараты, которые использует клиника АВС-медицина, прошли многолетние клинические испытания. Перед процедурой необходимо выполнить УЗИ вен, сдать общий анализ крови, анализ свертываемости крови (коагулограмму). Только при отсутствии общих противопоказаний вам будет разрешено выполнение процедуры. Ваша безопасность и здоровье является приоритетом нашей клиники.

 

 

Больно ли делать склеротерапию? 

Поскольку при склеротерапии врач вводит в вену препарат, пациент может испытывать незначительный дискомфорт. Неприятные ощущения зависят от концентрации склерозанта и от диаметра иглы. В нашей клинике мы применяем современные методы, позволяющие убрать неприятные ощущения. С помощью специальной запатентованной технологии введения препарата Foam-form, мы добиваемся уменьшения концентрации препарата и повышения его эффективности. Препараты вводятся с помощью игл очень маленького диаметра (27-30G), так как зачастую необходимо попасть в вены диаметром менее 3 миллиметров. 

Более подробно о процедуре можно узнать на приёме у специалиста.
В клинике “АВС-медицина” на Бауманской приём ведет врач сердечно-сосудистый хирург, флеболог Калинин Виктор Дмитриевич.

Виктор Дмитриевич выполняет склеротерапию любой сложности и объема, безопасно и строго по рекомендациям Европейского Общества Сосудистых Хирургов.

 


 

Также услуга склеротерапии представлена в клиниках “ABC-медицина” в Балашихе, Коммунарке и на Коломенской.

 

границ | Сосудистая проницаемость и доставка лекарств при раке

Сосудистая проницаемость при раке

Организация сосудистого барьера

Эндотелиальные клетки, перициты, гладкомышечные клетки и базальная мембрана в совокупности образуют стенку кровеносного сосуда, которая обеспечивает избирательный обмен между плазмой и орошаемыми тканями. Прохождение макромолекул, жидкостей и клеток через этот эндотелиальный барьер может происходить либо через (трансцеллюлярный), либо между клетками (парацеллюлярный) (1).Способность переходить из интерстициального пространства в кровяной компартмент и обратно зависит от заряда, размера и характеристик связывания.

Небольшие молекулы (менее 3 нм) обычно транспортируются трансцеллюлярным путем, для чего требуется система транспортирующих везикул, называемых везикулярно-вакуолярными органеллами (ВВО) (рис. 1). Было показано, что несколько факторов проницаемости, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и гистамин, активируют ВВО и регулируют сосудистый гомеостаз (2).Эти VVO включают, среди прочего, сгруппированные кавеолы ​​и полагаются на функцию белка кавеолина-1, которая, в частности, гарантирует транспорт альбумина. Интересно, что кавеолин-1 играет двойную регулирующую роль в проницаемости микрососудов, стабилизируя структуры кавеол и обеспечивая кавеолярный трансцитоз, действуя при этом как негативный регулятор посредством эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) (3, 4).

Рисунок 1. Трансцеллюлярные и парацеллюлярные пути в эндотелиальных клетках .Прохождение клеток и макромолекул через эндотелиальный барьер может происходить трансцеллюлярным (везикулярные вакуолярные органеллы) или парацеллюлярным (плотные и слипчивые контакты) путями. Щелевые контакты обеспечивают транспорт воды и ионов. Более того, эндотелиальные клетки закрепляются и соединяются с внеклеточным матриксом (ECM) через комплексы адгезии на основе интегрина, а именно фокальные адгезии.

Клетки и макромолекулы крупнее 3 нм используют парацеллюлярный путь, который опосредуется скоординированным открытием и закрытием межклеточных соединений эндотелия.Адгезивные (AJ) и плотные (TJ) соединения поддерживают ограничительную способность барьера, в то время как щелевые соединения соединяют соседние эндотелиальные клетки. Щелевые контакты отвечают за транспорт воды и ионов, но не вносят значительного или прямого вклада в создание сосудистых барьеров (рис. 1). Среди белков AJ наиболее важным является сосудистый эндотелиальный кадгерин (VE-кадгерин), который экспрессируется исключительно в сосудах (1, 5). У мышей делеция гена VE-cadherin приводит к ранней эмбриональной летальности из-за массивных сосудистых дефектов, в то время как потеря его функции провоцирует фенотип гиперпроницаемости у взрослых (6, 7). VE-кадгерин включает пять повторов иммуноглобулиноподобных доменов во внеклеточной области, один однопроходный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический хвост. В то время как внеклеточный домен обеспечивает зависимость Ca ++ и делает возможным гомофильное взаимодействие в транс (т.е. между кадгеринами соседних клеток), трансмембранный домен участвует в латеральной кластеризации внутри одной и той же клетки ( цис ) (8). Цитоплазматическая часть VE-кадгерина связывается с белками из семейства генов Armadillo-repeat, а именно с p120-катенином и либо с β-катенином, либо с плакоглобином (γ-катенин).Этот комплекс служит для усиления сил адгезии и обеспечивает динамические контакты (рис. 2). p120-катенин взаимодействует с околомембранной частью цитоплазматического домена VE-кадгерина и участвует в его удержании на клеточной поверхности, в то время как β/γ-катенины, с другой стороны, действуют как конститутивные партнеры VE-кадгерина, связанные с его карбоксиконцевая часть (9, 10). Важно отметить, что VE-cadherin также связан с актиновым цитоскелетом через актин-связывающий белок, α-catenin (5). Другие адгезивные белки, которые накапливаются в AJ или рядом с ним, включают N-кадгерин, молекулу адгезии тромбоцитов-эндотелиальных клеток (PECAM-1) и соединительные молекулы адгезии (JAM).

Рисунок 2. Адгезивный комплекс VE-кадгерин . VE-кадгерин опосредует адгезию между эндотелиальными клетками кальций-зависимым образом. VE-кадгерин состоит из внеклеточного домена, который обеспечивает гомофильное взаимодействие в транс . Трансмембранный домен участвует в латеральной кластеризации в цис . Внутриклеточный домен VE-кадгерина связывает p120-катенин (p120) и β-катенин (β-cat), который участвует в удерживании VE-кадгерина на мембране.Актиновый цитоскелет прикреплен к VE-кадгерину через α-катенин (α-cat) или плакоглобин (plako). Кроме того, VE-кадгерин может связывать VEGF-R2 (рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов) и VE-PTP (фосфотирозинфосфатазу эндотелия сосудов).

Плотные контакты участвуют в когезии эндотелиальных клеток и блокируют диффузию молекул вдоль апикального и базолатерального полюсов (11). Они полагаются на белки трансмембранной адгезии (occludin и claudins), белки семейства JAM и внутриклеточные соединители, включая ZO-1, -2, -3 (Zonula Occludens).Во-первых, окклюдин и клаудины содержат четыре трансмембранных домена с N- и С-концевыми внутриклеточными частями. Во-вторых, JAM-A принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов с одним внутриклеточным коротким доменом, одним единственным трансмембранным доменом и двумя внеклеточными иммуноглобулиноподобными доменами. В-третьих, белки ZO содержат три PDZ (белок постсинаптической плотности PSD95, супрессор большой опухоли диска дрозофилы Dlg1 и белок zo-1 zonula occludens-1), один Sh4 (гомология SRC 3) и один домен, подобный гуанилилкиназе (11). .В отличие от VE-cadherin, делеция гена claudin-5 не нарушает развитие эмбриона мыши, а скорее приводит к постнатальной гибели, вызванной дефектом гематоэнцефалического барьера (12). Таким образом, VE-кадгерин играет важную роль в целостности сосудистого барьера, в то время как клаудины могут играть более ограничительную роль (13). Тем не менее AJ и TJ функционально и структурно связаны и могут влиять друг на друга (14, 15).

В кровеносных сосудах эндотелиальные клетки интерактивно прикреплены к внеклеточному матриксу (ECM) через комплексы адгезии на основе интегрина, а именно фокальные адгезии (рис. 1).Действительно, интегрины соединяют ВКМ с актомиозиновым аппаратом сократимости (16) и позволяют эндотелиальным клеткам адаптироваться к внеклеточным сигналам и сигналам (напр., сдвиговому напряжению и секретируемым молекулам). С молекулярной точки зрения, активация Rho-GTPase, образование стрессовых волокон и сокращение актомиозина точно регулируются посредством интегриновой адгезии и в совокупности способствуют модуляции целостности эндотелиальных соединений (17, 18). Совсем недавно было продемонстрировано, что интегрин-ассоциированная тирозинкиназа фокальной адгезии (FAK) способствует нарушению функции сосудистого барьера (19). Действительно, было показано, что VEGF-индуцированная активация FAK приводит к взаимодействию VE-кадгерин/FAK в ассоциации с фосфорилированием β-катенина по тирозину Y142, что приводит к диссоциации VE-кадгерина/β-катенина, открытию соединений и разрушению эндотелиального барьера.

Следовательно, свойства сосудистого барьера зависят как от структурных (базальная мембрана, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки), так и от функциональных (ВВО, АЮ, ТБС) особенностей. Чтобы подтвердить эту роль, адгезия эндотелиальных клеток должна жестко регулироваться.Действительно, аберрантное и неконтролируемое повышение проницаемости сосудов может участвовать в прогрессировании многих патологических состояний, таких как хронические воспалительные заболевания, диабет и ангиогенез опухолей.

Сосудистая утечка в микроокружении опухоли

По сравнению с нормальными тканями сосудистая сеть опухоли является незрелой и демонстрирует структурные аномалии, такие как дилатация, мешковидное образование, а также чрезмерно разветвленный и искривленный рисунок. Более того, в солидных опухолях обычно мало функционирующих лимфатических сосудов или они вообще отсутствуют (20, 21).Многие молекулярные и клеточные факторы способствуют этой морфологической и функциональной недостаточности, при которой сосудистая проницаемость является центральной. Быстро растущие опухоли секретируют множество различных факторов (VEGF, хемокины и др.), регулирующих неконтролируемый ангиогенез. В таких микроокружениях обходится большинство критериев, определяющих свойства эндотелиального барьера.

Во-первых, опухолевые сосуды характеризуются обширным ангиогенезом, т. е. образованием новых сосудов из ранее существовавших сосудистых сетей.В этом сценарии скорость пролиферации опухолевых эндотелиальных клеток в 50–200 раз выше, чем у нормальных покоящихся эндотелиальных клеток (22). Они также должны мигрировать и перестраиваться в сосудистые канальцы, предназначенные для питания опухолевой массы. Эта высокая пластичность эндотелия в постоянно ремоделируемой сосудистой стенке сопровождается повышенной проницаемостью. Гиперпроницаемость сосудов опухоли коррелирует со слабой экспрессией VE-кадгерина, открытием парацеллюлярных соединений и образованием трансцеллюлярных отверстий (23).В ходе роста опухоли прямым следствием гиперпроницаемости сосудов является экстравазация белков плазматической мембраны и образование временного матрикса, обеспечивающего прорастание эндотелиальных клеток и образование новых сосудов (24).

Морфологически перициты, окружающие сосуды опухоли, имеют аномальную форму и слабо связаны с эндотелиальными клетками (25). Кроме того, в кровеносных сосудах опухоли отсутствуют гладкие мышцы (рис. 3). Точно так же базальная мембрана может быть либо необычно толстой, либо полностью отсутствовать (26).В этих условиях повышается сопротивление кровотоку, и тем самым снижается эффективность кровоснабжения опухоли. Как следствие, несмотря на высокую плотность микрососудов, опухоли плохо васкуляризированы с гиперпроницаемой сосудистой сетью. Это могло привести к накоплению продуктов метаболизма (молочной и угольной кислот) и снижению внеклеточного pH (27). Дефекты сосудов опухоли также подавляют поступление кислорода, часто вызывая гипоксию в микроокружении опухоли. Гипоксия, в свою очередь, поддерживает ангиогенез опухоли посредством факторов транскрипции, индуцируемых гипоксией (HIF), и дополнительно повышает экспрессию проангиогенных молекул, таких как VEGF, TNF (фактор некроза опухоли) и PDGF (тромбоцитарный фактор роста). .Интересно, что из-за ее участия в химио- и радиорезистентности, а также в метастазировании гипоксия была предложена в качестве неблагоприятного прогностического фактора (28).

Рисунок 3. Эндотелиальный барьер в нормальных и опухолевых сосудах . Структура эндотелиального барьера различается в нормальных (А) и опухолевых (В) кровеносных сосудах. В отличие от нормальных сосудов сосудистая сеть опухоли крайне дезорганизована и анархична, имеет морфологические и структурные отличия, т.е.д., слабая ассоциация между эндотелиальными клетками, аномальная форма перицитов, отсутствие гладкой мускулатуры, а также модификация базальной мембраны.

В микроокружении опухоли внеклеточный матрикс претерпевает значительные композиционные модификации, в первую очередь за счет повышения уровня экспрессии коллагена-1, матриксных металлопротеаз (ММР)-1 и -2 и ламинина-5 (29). Например, отложение коллагена-1 увеличивает жесткость ВКМ, что связано с плохим прогнозом и более высоким потенциалом метастазирования (30).Кроме того, жесткость внеклеточного матрикса усиливает экспрессию интегрина и способствует передаче сигналов фокальной адгезии и, следовательно, влияет на злокачественность опухолевых клеток (31).

Таким образом, аномальные кровеносные сосуды и отсутствие лимфатических сосудов в опухолях, а также повышенная жесткость внеклеточного матрикса и относительно высокое давление интерстициальной жидкости (IFP) в совокупности способствуют функциональному результату, называемому повышенной проницаемостью и ретенцией (EPR). Это явление способствует как экстравазации макромолекул, так и их удержанию.В то время как нормальные сосуды образуют селективный барьер, ограничивающий прохождение клеток и макромолекул, сосудистая сеть опухоли является чрезвычайно негерметичной и не ограничивающей. Следовательно, хотя эти особенности могут способствовать ангиогенезу и росту опухоли, доставка противоопухолевого лекарственного средства довольно ограничена.

Влияние на доставку лекарств

Для повышения биодоступности и селективности по отношению к опухолевым клеткам терапевтические молекулы должны противодействовать биологическим и физическим барьерам, среди которых эндотелиальный транспорт и кровоток.Насосы оттока лекарств являются одним из основных препятствий, которые должны преодолеть противораковые препараты. Эти транспортеры высоко экспрессируются в большом количестве раковых клеток, а также в гематоэнцефалическом барьере, где они обеспечивают детоксикацию лекарств (32, 33).

Однако сосуды опухоли не могут обеспечить правильную перфузию крови опухоли, поскольку они структурно аберрантны и гиперпроницаемы (24). Разница давлений между сосудами и окружающими тканями также представляет собой важный физический барьер.При просачивании через сосуды транскапиллярный интерстициальный поток жидкости уменьшается, а IFP увеличивается, что приводит к плохому проникновению лекарства через сосуды опухоли (21). В дополнение к утечке из кровеносных сосудов отсутствие функциональной лимфатической системы и повышенное сопротивление трению внеклеточного матрикса также приводят к увеличению IFP опухоли (34). В конечном итоге это провоцирует нарушение направления кровотока, что опять же ограничивает доставку лекарств.

Важно отметить, что доставка противоопухолевых препаратов может быть адаптирована путем изменения размера и заряда доставляемой молекулы.Интересно, что молекулы размером более 40 кДа не могут пассивно удаляться через почечный клиренс и не могут пересекать нормальные кровеносные сосуды через эндотелиальные соединения; однако они могли легко проникать в опухоли через негерметичные сосуды. ЭПР сосудов опухоли позволяет проходить молекулам в диапазоне от 40 до 70 кДа, таким образом, в сочетании с другими свойствами, такими как способность преодолевать относительно большие расстояния, длительный период полувыведения из плазмы и медленный клиренс, было предложено, чтобы эти более крупные молекулы наиболее подходящий для специфической доставки опухоли (35, 36). Кроме того, из-за отрицательного заряда поверхности просвета сосуда использование катионных терапевтических молекул также может способствовать аккумуляции в сосудах, что, в свою очередь, может повышать концентрацию противоопухолевого препарата (37).

Таким образом, несмотря на то, что доставка лекарственных средств в опухолях сильно нарушена из-за структурных и функциональных сосудистых дефектов, некоторые из этих ограничений, такие как негерметичность сосудов, можно использовать в лечебных целях.

Молекулярные механизмы, участвующие в сосудистой проницаемости

Как указано выше, целостность эндотелиального барьера обеспечивает гомеостаз сосудов и тканей.При раке нарушение регуляции этой тонко настроенной функции приводит к формированию хаотической сети кровеносных сосудов, связанной с повышенной проницаемостью. Теперь мы подробно рассмотрим молекулярные механизмы, участвующие в опухолевой сосудистой проницаемости, сосредоточив внимание на основных факторах, продуцируемых опухолевыми клетками, таких как VEGF и хемокины. Эти знания могут открыть новые возможности для разработки лекарств.

Фактор роста эндотелия сосудов

Сосудистый эндотелиальный фактор роста принадлежит к семейству тромбоцитарных факторов роста и первоначально назывался фактором проницаемости сосудов (38).Это гомодимерный гликопротеин, несколько форм которого были описаны у млекопитающих, а именно: VEGF-A, B, C, D и фактор роста плаценты PlGF. Среди них VEGF-A наиболее изучен и лучше описан в литературе. Различные типы клеток, такие как эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, фибробласты и иммунные клетки (макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы), могут продуцировать и высвобождать VEGF в окружающей среде. В свою очередь, VEGF может действовать как аутокринным, так и паракринным образом.При раке опухолевые клетки представляют собой важный источник VEGF. VEGF стимулирует рост эндотелиальных клеток и способствует васкулогенезу и ангиогенезу. Он также увеличивает сосудистую проницаемость, свою первую описанную функцию, во многих тканях и играет решающую роль в развитии сосудистой сети опухоли (22). Внутриклеточная передача сигналов VEGF опосредуется тремя тирозинкиназными рецепторами, а именно VEGF-R1, -R2 и -R3, а также корецепторами, такими как нейропилины. Связывание лиганда с родственными ему рецепторами вызывает их димеризацию, аутофосфорилирование и последующую передачу сигнала (39).VEGF-A взаимодействует как с VEGF-R1, так и с -R2, но только VEGF-R2 непосредственно вовлечен в нормальную и патологическую проницаемость сосудов (40). Однако сообщается, что VEGF-R1 действует как регулятор передачи сигналов VEGF-R2 и, таким образом, может косвенно регулировать проницаемость сосудов.

VEGF-A способствует проницаемости сосудов за счет разрушения AJ и TJ, что приводит к временному открытию межклеточных контактов эндотелия (5, 14) (рис. 4). Действительно, VEGF-A способствует фосфорилированию тирозина VE-кадгерина и его партнеров по связыванию β-катенина, плакоглобина и р120 по Src-зависимому механизму (41).В соответствии с этим фосфорилирование VE-cadherin ингибируется у Src-дефицитных мышей (41). VE-кадгерин также может связываться с VEGF-R2 и ингибировать его фосфорилирование и последующую интернализацию (42). Эта ассоциация усиливает фосфорилирование компонентов AJ с помощью Src, тем самым нарушая целостность эндотелиального барьера и способствуя экстравазации и диссеминации опухолевых клеток в патологических моделях (43). Ассоциация VE-кадгерин/VEGF-R2 также способствует индуцированному VE-кадгерином контактному ингибированию клеточного роста и требует наличия β-, но не p120-катенина, связывающего домена VE-кадгерина (42, 44).Кроме того, VEGF-A опосредует фосфорилирование и интернализацию VE-кадгерина посредством последовательной активации Src, фактора обмена гуаниновых нуклеотидов Vav2, Rho-GTPase Rac и его нижестоящего эффектора, серин-треонинкиназы PAK (рис. 4). Этот сигнальный путь завершается PAK-зависимым фосфорилированием VE-cadherin, которое направляет его интернализацию (45). Более того, передача сигналов VEGF снижает ассоциацию VE-кадгерин/p120-катенин, способствуя клатрин-зависимому эндоцитозу VE-кадгерина (46). Действительно, связывание p120 с VE-кадгерином предотвращает его интернализацию, в то время как его молчание с помощью siRNA приводит к деградации VE-кадгерина и потере межклеточных контактов (10, 47). Экспрессия мутантов VE-кадгерина, которые конкурируют с эндогенной молекулой за связывание с р120, запускает деградацию VE-кадгерина, указывая на то, что р120 может действовать как сигнал удержания плазматической мембраны. Совсем недавно был идентифицирован мотив внутри VE-cadherin, ответственный за связывание VE-cadherin/p120 и сортировку эндоцитоза (48).В этом контексте межклеточные контакты, опосредованные VE-кадгерином, стабилизируются малой GTPase Rap1 и ее эффектором, циклическим аденозинмонофосфатом (cAMP)-активируемым фактором обмена гуанидина Epac (49, 50). Малые GTPases также регулируют фосфорилирование легких цепей миозина (MLC), сократимость актомиозина и проницаемость эндотелия (51). Действительно, VEGF индуцирует фосфорилирование MLC, что приводит к образованию стрессовых волокон, оказывающих центростремительное напряжение на межклеточные соединения (52).

Рис. 4.Молекулярные пути, участвующие в VEGF-эндотелиальной проницаемости . Стимуляция VEGF-A индуцирует димеризацию VEGF-R2 и последовательную активацию Vav2, Rac и PAK посредством Src. Это приводит к сериновому фосфорилированию VE-кадгерина с помощью PAK и его последующей интернализации в покрытых клатрином ямках. VEGF может также запускать фосфорилирование тирозина VE-кадгерина и его партнеров по связыванию β-катенина (β-cat) и p120 Src-зависимым образом. Кроме того, VEGF-A снижает ассоциацию VE-кадгерин/p120-катенин и способствует эндоцитозу VE-кадгерина.VEGF-A также индуцирует фосфорилирование легких цепей миозина (MLC), которое продуцирует стрессовые волокна, оказывающие натяжение на межклеточные соединения, тем самым ослабляя межклеточные контакты. Наконец, стимуляция VEGF-A вызывает диссоциацию VE-PTP/VE-кадгерина и вызывает потерю адгезии и увеличение проницаемости.

Следует отметить, что проницаемость эндотелия также может регулироваться посредством изменений экспрессии компонентов AJ и TJ (15, 53). Например, передача сигналов VEGF через VEGF-R2 индуцирует экспрессию SRF (фактор ответа сыворотки), что важно для экспрессии VE-кадгерина (54).Действительно, нокдаун SRF у мышей уменьшает экспрессию VE-кадгерина и ангиогенез. Кроме того, экспрессия claudin-5 регулируется VE-cadherin, подтверждая, что последний играет важную роль в контроле барьерной функции эндотелия (15). Недавно было описано, что VEGF участвует в подавлении клаудина-5 в перитонеальном эндотелии, вызывая асцит у больных раком яичников (55).

Интерлейкин-8

Цитокины являются ключевыми факторами иммунного ответа и играют важную роль в развитии рака.Среди них хемокин IL-8 (CXCL8, CXC хемокиновый лиганд 8) сверхэкспрессируется и секретируется раковыми клетками. Следует отметить, что родственные им рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), CXCR1 и CXCR2, экспрессируются на эндотелиальных клетках, опухолевых клетках и нейтрофилах/макрофагах, ассоциированных с опухолью, что указывает на плейотропную активность IL-8. Известно, что активация эндотелиальных рецепторов IL-8 способствует ангиогенным ответам посредством усиленной пролиферации, выживания и миграции (56). Кроме того, предполагается, что внутриопухолевая концентрация IL-8 в основном вызывает рекрутирование нейтрофилов в микроокружение опухоли и способствует метастазированию (57).Помимо своей хемотаксической роли, IL-8 стал важным фактором ангиогенеза и повышения проницаемости сосудов (58). Действительно, IL-8 может провоцировать фосфорилирование и трансактивацию VEGF-R2, что, в свою очередь, приводит к активации как Src, так и RhoA, что приводит к образованию эндотелиальной щели и повышению проницаемости (59). IL-8 также может повышать проницаемость эндотелиальных клеток мыши и человека через независимый от VEGF-R2 механизм (60). IL-8 инициирует сигнальный путь через CXCR2/Rac/PI3Kγ, который запускает фосфорилирование и последующую интернализацию VE-кадгерина, тем самым способствуя повышению проницаемости.Более того, блокада CXCR2 и PI3Kγ фармакологическими ингибиторами или РНК-интерференцией (РНКи) ограничивает индуцированную IL-8 неоваскуляризацию и просачивание сосудов (60). Было обнаружено, что при глиобластоме раковые клетки секретируют высокие концентрации IL-8, который, как было показано далее, действует как ключевой фактор, участвующий в индуцированной опухолью проницаемости in vitro , и передает сигнал эндотелиальным клеткам микрососудов головного мозга через CXCR2, стимулируя VE. ремоделирование межклеточного соединения кадгерина и повышенная проницаемость (61).Точно так же при раке предстательной железы секреция IL-8 связана с повышенной экспрессией и активацией Akt, что влияет на выживаемость эндотелиальных клеток, ангиогенез и миграцию клеток (62).

Трансформирующий фактор роста-β1

TGF-β1 представляет собой многофункциональный полипептид, член надсемейства бета-трансформирующих факторов роста. Он регулирует продукцию цитокинов и компонентов ВКМ и участвует в разнообразных биологических процессах, таких как пролиферация и дифференцировка во многих типах клеток (63–63).
65).В микроокружении опухоли макрофаги, мезенхимальные и раковые клетки секретируют TGF-β1 в условиях гипоксии и воспаления. Предполагается, что TGF-β1 действует как мощный индуктор ангиогенеза, поскольку его повышенная экспрессия коррелирует с высокой плотностью микрососудов и плохим прогнозом при различных типах рака (66). TGF-β1 также увеличивает проницаемость сосудов путем изменения межклеточных контактов. Считается, что в этом участвуют митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK) и сигнальные каскады RhoA, которые, в свою очередь, модулируют адгезию ECM и приводят к потере целостности и функции эндотелиального барьера (67).В первичных опухолях молочной железы активность TGF-β1 связана с повышенным риском метастазирования в легкие. Действительно, родственный ангиопоэтину белок 4 (ANGPTL4), ген-мишень TGF-β1, разрушает межклеточные соединения эндотелия и способствует экстравазации клеток рака молочной железы (68). Более того, TGF-β1 индуцирует экспрессию VEGF в фибробластах (69), в то время как он ингибирует ангиопоэтин-1, фактор, препятствующий проницаемости, что, таким образом, усугубляет инфильтрацию сосудов, связанную с опухолью (70). Кроме того, TGF-β1 усиливает секрецию и активацию MMPs (71).

Стромальный клеточный фактор 1

Фактор 1, полученный из стромальных клеток, также известный как CXCL12, является членом подсемейства α-хемокинов и лигандом для GPCR CXCR4. Во взрослом возрасте SDF-1 участвует в ангиогенезе путем рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга (72). SDF-1 высоко экспрессируется при ряде видов рака и связан с экстравазацией опухоли и повышенным метастазированием (73, 74). Экспрессия CXCR4 также подтверждает метастатические свойства клеток рака молочной железы (75).Действительно, было обнаружено, что уровни CXCR4 выше в злокачественных опухолях молочной железы по сравнению с нормальными здоровыми аналогами. In vivo , нейтрализуя сигнальную ось CXCR4/SDF-1, значительно нарушал экстравазацию и размножение клеток рака молочной железы (75, 76). SDF-1 также может опосредовать проницаемость эндотелия через CXCR4, например, стимуляция SDF-1 клеток рака молочной железы in vitro увеличивала их прохождение через эндотелиальный барьер. Этот эффект зависит как от PI3K/Akt, так и от передачи сигналов кальция в эндотелиальных клетках (77).Ингибирование этого пути антителами против CXCR4, с другой стороны, уменьшало просачивание сосудов (77). Более того, SDF-1 участвует в привлечении макрофагов к опухолям молочной железы у мышей в ответ на химиотерапию (78). Считается, что это действие стимулирует рост кровеносных сосудов опухоли, противодействуя действию препарата. Наконец, следует отметить, что VEGF стимулирует секрецию SDF-1 и , наоборот, (79, 80). Однако участие VEGF в индуцированной SDF-1 проницаемости еще предстоит выяснить.

Интерлейкин-10

IL-10, также известный как ингибирующий синтез цитокинов фактор человека, является противовоспалительным цитокином. Роль IL-10 в развитии рака, хотя и общепризнанная, до конца не изучена (81). В самом деле, предполагается, что IL-10 проявляет как про-, так и противоопухолевую активность, и сообщалось о противоречивых результатах относительно его участия в опухолевом ангиогенезе. С одной стороны, IL-10 может препятствовать ангиогенезу и росту опухоли у мышей, несущих VEGF-продуцирующий рак яичников (82), и подавлять рост опухоли и метастазирование клеток меланомы человека (83).С другой стороны, другие исследования показали, что IL-10 может способствовать ангиогенезу в модели клеток меланомы путем ингибирования функций макрофагов и индукции пролиферации опухолевых и сосудистых клеток (84).

Матриксные металлопротеиназы

Металлопротеиназы представляют собой большое семейство протеаз, включающее ММР и ADAM (дезинтегрин и металлопротеиназу). ММП принадлежат к семейству цинксодержащих эндопептидаз, разрушающих различные компоненты ВКМ. Их аберрантная сверхэкспрессия коррелирует с прогрессированием рака, клеточной инвазией и метастазированием (85).Ассоциированные с опухолью макрофаги секретируют VEGF и MMP-9, которые непосредственно участвуют в инвазии и метастазировании клеток как рака молочной железы, так и колоректального рака (86). Кроме того, ММП способствуют прогрессированию опухоли за счет перестройки ЕСМ. Действительно, они обрезают молекулы клеточной адгезии и разрушают белки матрикса, способствуя клеточной пролиферации и ангиогенезу. MMP-7 может выделять VE-кадгерин, в то время как MMP-2 и MMP-9 участвуют в протеолизе окклюдина, тем самым повышая проницаемость эндотелия (87, 88). ММП также могут потенцировать просачивание сосудов более косвенным образом, посредством расщепления и активации хемокинов, таких как ИЛ-8, который процессируется ММП-9 (89, 90).Более того, экспериментов in vitro продемонстрировали роль ADAM10 и ADAM17 в образовании эндотелиальной щели в ответ на цитокины. Вероятно, это опосредовано расщеплением молекул адгезии в межклеточных соединениях, включая VE-cadherin и JAM-A (91).

Семафорины

Семафорины относятся к семейству секретируемых и связанных с мембраной белков, которые могут действовать как притягивающие, так и отталкивающие направляющие молекулы (92, 93). Помимо их роли в развитии нервной системы, некоторые из этих молекул могут модулировать пластичность эндотелия (94). В самом деле, semaphorin 4D играет положительную роль в миграции эндотелия и ангиогенезе опухоли (95, 96). Напротив, семафорины класса 3, особенно семафорин 3A (S3A) и семафорин 3E, действуют как селективные ингибиторы VEGF-индуцированного ангиогенеза (97–97).

100). Однако S3A и VEGF также могут взаимодействовать, индуцируя сосудистую проницаемость (101). В самом деле, S3A индуцирует фосфорилирование Akt посредством передачи сигналов PI3K, тем самым повышая проницаемость сосудов (101). При глиобластоме субпопуляция раковых стволовых клеток экспрессирует и секретирует S3A ex vivo (102).В этом контексте S3A опосредует дестабилизацию межклеточного соединения эндотелия и повышает проницаемость эндотелия (102). На молекулярном уровне S3A разрушает комплекс VE-кадгерин/PP2A, делая возможным фосфорилирование серина VE-кадгерина и последующую интернализацию (45, 102). В соответствии с этим было показано, что ингибирование S3A путем блокирования антител или подавления РНК устраняет эти эффекты.

Оксид азота и пероксинитрит

Оксид азота (NO) представляет собой высокореактивный свободный радикал, который опосредует множество клеточных реакций (103).NO образуется из L-аргинина и кислорода NO-синтазами (NOS). Существует три основных изоформы NOS: индуцибельная NO-синтаза (NOS2/iNOS), eNOS (NOS3/eNOS) и нейрональная NO-синтаза (NOS1/nNOS). NOS3 конститутивно экспрессируется в эндотелиальных клетках, кардиальных миоцитах и ​​пирамидных клетках гиппокампа и участвует в подавлении агрегации тромбоцитов, поддержании сосудистого тонуса, ингибировании пролиферации гладкомышечных клеток и стимулировании ангиогенеза (104). При раке NOS3 генерирует NO в кровеносных сосудах, что может способствовать эндотелиальной пролиферации, миграции и опухолевой прогрессии (105, 106).Следует отметить, что NOS3 может индуцироваться VEGF зависимым от MAPK/PLC-γ образом (107). NOS3 может также участвовать в модуляции сосудистой утечки. Действительно, сообщалось, что транслокация eNOS в цитозоль, но не в аппарат Гольджи, связана с гиперпроницаемостью in vitro и in vivo (108, 109). Стимуляция эндотелиальных клеток тромбоцит-активирующим фактором (PAF) индуцирует S-нитрозилирование β-катенина и p120 и значительно снижает их связь с VE-кадгерином (110).Более того, обработка VEGF вызывала S-нитрозилирование β-катенина по остатку Cys619 в сайте взаимодействия VE-кадгерина (111). Ингибирование S-нитрозилирования β-катенина предотвращает NO-зависимую диссоциацию β-катенина от VE-кадгерина и разборку комплексов AJ, тем самым ингибируя VEGF-опосредованную эндотелиальную проницаемость (111). Более того, окисленные продукты NO, такие как пероксинитрит (ONOO-), активируют MMPs, которые способствуют перестройке матрикса и эндотелиальной проницаемости, как обсуждалось выше.Однако NO может оказывать цитотоксическое действие на раковые клетки. Баланс между NO-опосредованной проницаемостью и ангиогенезом или апоптозом следует учитывать при терапии, нацеленной на опухоль (112).

В заключение, эндотелиальные сигнальные пути, опосредованные проницаемостью, сходятся при нарушении и дестабилизации межклеточных контактов, способствуя реструктуризации AJ и TJ и последующему открытию эндотелиальных межклеточных соединений. Теперь мы представим факторы, препятствующие проницаемости, и агенты для нормализации, которые могут представлять новые перспективы в терапии рака.

Перспективы лечения рака

В настоящее время общепризнанно, что сосудистая проницаемость ограничивает доставку лекарств, ограничивая тем самым эффективность традиционных методов лечения. Новые подходы направлены на уменьшение как чрезмерного ангиогенеза, так и гиперпроницаемости. В этом параграфе будут обсуждаться перспективы в терапии рака, такие как использование антипроницаемых факторов и агентов для нормализации кровеносных сосудов.

Факторы защиты от проницаемости

Наиболее важными факторами, препятствующими проницаемости, являются ангиопоэтин-1 и родственный ему рецептор Tie2, сфингозин-1-фосфат (S1P) и фактор роста фибробластов (FGF) (рис. 5).

Рисунок 5. Сигнальные пути факторов антипроницаемости . Наиболее важными факторами против проницаемости являются ангиопоэтин-1 (Ang1), сфингозин-1-фосфат (S1P) и фактор роста фибробластов (FGF). Активация Ang1 его родственного рецептора, Tie2, вызывает сигнальный путь и способствует секвестрации Src; тем самым препятствуя передаче сигналов VEGF-A и интернализации VE-кадгерина. Передача сигналов S1P поддерживает целостность сосудов путем модулирования интернализации VE-кадгерина, перестройки цитоскелета, усиления и целостности барьера посредством родственного ему рецептора S1P1R.FGF поддерживает целостность комплекса VE-кадгерин/p120-катенин, тем самым стабилизируя VE-кадгерин на мембране.

Ангиопоэтин-1 представляет собой мощный проангиогенный фактор с особенностью стабилизации кровеносных сосудов и противодействия индуцированной VEGF сосудистой проницаемости (63, 113). Как упоминалось выше, VEGF повышает проницаемость эндотелия за счет дестабилизации адгезии VE-кадгерина по Src-зависимому механизму (41, 45). Ангиопоэтин-1 вызывает сигнальный путь через Tie2, который способствует секвестрации Src через просвет млекопитающих (mDia) (114), тем самым препятствуя передаче сигналов VEGF и интернализации VE-кадгерина. В интактном эндотелиальном монослое ангиопоэтин-1 способствует взаимодействию Tie2 с протеинтирозинфосфатазой эндотелия сосудов VE-PTP (115, 116). VE-PTP связывается с VE-кадгерином и стабилизирует его на плазматической мембране, блокируя фосфорилирование тирозина в ответ на активацию VEGF-R2 (117). Ангиопоэтин-1 также поддерживает целостность барьера, увеличивая связь между VE-кадгерином и плакоглобином (118), тем самым усиливая межклеточные контакты и ограничивая проницаемость эндотелия.Соответственно, передача сигналов VEGF in vivo запускает диссоциацию VE-PTP от VE-cadherin, облегчая экстравазацию лейкоцитов и просачивание сосудов (119). Кроме того, ангиопоэтин-1 уравновешивает проницаемость VEGF, контролируя высвобождение NO эндотелиальными клетками. Действительно, он увеличивает фосфорилирование eNOS на Thr497 и впоследствии снижает высвобождение NO и трансэндотелиальную проницаемость (120).

В дополнение к ангиопоэтину-1, S1P, биологически активный фактор роста фосфорилированных липидов, высвобождаемый из активированных тромбоцитов, появился в качестве агента, защищающего эндотелиальный барьер. Как в легочных артериях, так и в эндотелиальных клетках микрососудов легких S1P способен устранять барьерные дисфункции, вызванные тромбином (121). На молекулярном уровне передача сигналов S1P поддерживает целостность сосудов за счет перестройки цитоскелета и усиления барьера за счет активации Rac (121). Более того, липопротеины высокой плотности, выступающие в качестве основных переносчиков S1P в плазме, способствуют целостности эндотелиального барьера через сигнальный путь Akt (122). Плазменный S1P также играет важную роль в поддержании целостности сосудов.В самом деле, у мутантных мышей, у которых селективно отсутствовал S1P в плазме, наблюдалась повышенная утечка из сосудов и нарушение выживаемости после введения факторов, индуцирующих проницаемость (123). Повышенная утечка была связана с межэндотелиальными промежутками в венулах и купировалась однократным введением агониста рецептора S1P 1 (S1PR1) (123). Более того, недавние работы представляют S1PR1 как ключевой компонент сосудистой стабильности (124, 125). Эти два исследования элегантно показали, что S1PR1 ингибирует VEGF-индуцированную дестабилизацию и интернализацию VE-кадгерина и тем самым усиливает межклеточную адгезию (124, 125).

Другие факторы, такие как FGF, могут действовать как агенты, стабилизирующие VE-кадгерин. Действительно, ингибирование передачи сигналов FGF приводит к диссоциации комплекса VE-кадгерин/p120-катенин и последующей интернализации VE-кадгерина, разборке AJ и TJ и потере целостности сосудистого барьера (126).

Таким образом, поскольку они противодействуют VEGF-индуцированной проницаемости и способствуют поддержанию функции сосудистого барьера, факторы против проницаемости появляются в качестве потенциальных терапевтических кандидатов.Другим перспективным подходом является использование анти-VEGF/VEGF-R препаратов для нормализации состояния сосудистой стенки и ее микроокружения.

Агенты нормализации

С 1950 по 2000-е годы единственным существующим неинвазивным методом лечения солидных опухолей была химиотерапия, которая в основном основана на уменьшении пролиферации опухолевых клеток. Поскольку его отсутствие селективности вызывает большое количество побочных эффектов, новые стратегии, такие как молекулярная и персонализированная терапия, пытаются сосредоточиться на молекулах, сверхэкспрессируемых при раке.К сожалению, результаты клинических испытаний таких молекул в противоопухолевой терапии оказались довольно разочаровывающими из-за общего низкого увеличения выживаемости, за исключением иматиниба, ингибитора тирозинкиназы (ИТК), используемого при лечении хронического миелогенного лейкоза (127). Кроме того, было предложено использовать антиангиогенные молекулы для улучшения противораковой терапии не только потому, что они уменьшают васкуляризацию опухоли, но и благодаря их «нормализующему» действию, улучшающему доставку лекарств.

Бевацизумаб (коммерчески выпускаемый как Авастин) был одним из первых клинически доступных антиангиогенных препаратов. Это гуманизированное мышиное антитело, нацеленное на VEGF, было одобрено FDA около десяти лет назад для комбинированного использования со стандартной химиотерапией при колоректальном и немелкоклеточном раке легкого. Кроме того, только бевацизумаб может значительно сдерживать прогрессирование заболевания у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (128). Недавно опубликованные данные свидетельствуют о многообещающей клинической эффективности монотерапии бевацизумабом при метастатической меланоме (129).Помимо анти-VEGF, многоцелевые ИТК широкого спектра действия продлевают выживаемость без рака за счет коллективного уменьшения диаметра, плотности и проницаемости опухолевых сосудов, даже при введении в отсутствие традиционной терапии. Например, монотерапия сунитинибом и сорафенибом особенно эффективна при раке желудочно-кишечного тракта и почки (130). Тем не менее, как бевацизумаб, так и ИТК могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как перфорация желудочно-кишечного тракта.

Дельта-подобный лиганд Notch 4 (Dll4) недавно стал важным регулятором опухолевого ангиогенеза (131).Активация пути Notch в соседних эндотелиальных клетках вызывает ингибирование образования верхушечных клеток, что является ранним событием прорастания ангиогенеза. Механически считается, что это происходит за счет подавления проангиогенного пути VEGF-R2/3 и усиления антиангиогенного пути VEGF-R1 (132). Интересно, что VEGF также может действовать выше Dll4, усиливая его эффекты (133). Однако точная роль Dll4 в росте опухоли и его потенциал в противораковой терапии остаются неясными.Действительно, активация Dll4/Notch снижает общий ангиогенез опухоли, в то время как сосудистая функция опухоли улучшается, а рост опухоли усиливается (134). Это подтверждает идею о том, что дальнейшая стратегия противораковой терапии может быть основана на блокаде передачи сигналов Dll4/Notch. С др. стороны, Dll4-управляемая активация Notch может снижать как индуцированный опухолью ангиогенез, так и чувствительность эндотелиальных клеток к VEGF (135), и, следовательно, аргументирует использование Dll4 в качестве эффективного терапевтического подхода при раке.

Комбинированная терапия и будущие стратегии

В последнее время, на основе общих признаков сосудистой сети опухоли, т. е. плохого кровотока, утечки и сниженного усвоения лекарств, появилась новая тенденция в противоопухолевом лечении, которая включает сочетание средств для нормализации сосудов с традиционными методами лечения для улучшения ответа на лечение.

Для восстановления эффективной васкуляризации опухоли были разработаны и испытаны в клинических испытаниях параллельно с цитотоксическими препаратами молекулы-помощники, а именно обладающие антиангиогенными или антипроницаемыми свойствами.В этом сценарии использование сосудосуживающего ангиотензина II (136) или сосудорасширяющего агониста рецептора брадикинина B2 (137) улучшает эффективность лечения опухоли за счет повышения транскапиллярного давления. Точно так же было показано, что для облегчения преодоления стромального барьера разрушающий внеклеточный матрикс фермент коллагеназа (138) вызывает благоприятные изменения транскапиллярного градиента давления и, таким образом, усиливает проникновение противораковых препаратов.

В качестве альтернативы, бевацизумаб, препарат против VEGF, воздействует как на плотность микрососудов, так и на IFP опухоли и улучшает усвоение препарата у пациентов с колоректальной карциномой (139). Кроме того, пазопаниб, ингибитор рецепторов VEGF и PDGF, индуцирует лучшую липосомальную доставку лекарств в опухоль (140). Аналогичным образом лучевая терапия в сочетании с антителами к интегрину (интетумумаб) снижает плотность сосудов опухоли, одновременно увеличивая апоптоз опухолевых клеток и препятствуя метастазированию (141). Интересно, что, помимо своей роли в проницаемости, сообщалось, что высокие уровни VEGF способствуют пролиферации T-reg, ингибируют созревание антигенпрезентирующих клеток и, как следствие, снижают иммунный ответ (142, 143).Следовательно, антиангиогенные препараты, особенно те, которые нацелены на действие VEGF, могут улучшить иммунотерапию рака, стимулируя иммунные реакции микроокружения опухоли (142). Хотя значительные доказательства продемонстрировали преимущества терапии против VEGF при лечении рака, ее общее использование все еще остается спорным. Во-первых, значительное увеличение общей выживаемости наблюдается только при сочетании бевацизумаба со стандартной химиотерапией. Кроме того, многие пациенты проявляют резистентность к анти-VEGF-препаратам, в то время как время и дозы, которые необходимо вводить, стоимость и последствия рецидива, вызывают некоторые серьезные опасения.Наконец, возобновление роста сосудов остается весьма проблематичным. Действительно, вторая волна ангиогенеза, управляемая проангиогенными лигандами семейства FGF, может объяснить краткосрочную эффективность основанной на VEGF антиангиогенной терапии (144). В отличие от бевацизумаба, сочетание ИТК с традиционной химиотерапией не улучшает исход противоопухолевого лечения. В этом сценарии использование эрлотиниба, мощного ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, со стандартной химиотерапией не привело к усилению опухолевого ответа или выживаемости при карциноме легкого (145).Высокоэффективную монотерапию ИТК можно сочетать с химиотерапией только при появлении резистентности опухолевых клеток к ИТК.

Альтернативно, доза, график и снижение токсичности могут изменить реакцию опухоли. В отличие от стандартной химиотерапии, т. е. высоких доз с длительными безмедикаментозными перерывами, метрономная химиотерапия заключается в хроническом и равномерном введении низких доз цитостатиков без пауз. Например, сниженные, но непрерывные дозы циклофосфамида подавляли рост опухоли более эффективно, чем каноническая схема химиотерапии, даже при лекарственно-устойчивых опухолях (146).Интересно, что метрономная химиотерапия оказывает противоопухолевое и антиметастатическое действие за счет снижения концентрации VEGF в сыворотке и усиления апоптоза раковых клеток (147). По этим причинам метрономную химиотерапию можно рассматривать как антиангиогенную химиотерапию.

Важно отметить, что эффективность антиангиогенной терапии в сочетании с традиционной цитотоксической терапией (химио- и/или лучевой терапией) зависит от оптимального графика лечения. Действительно, для каждой противораковой терапии необходимо определить «окно нормализации», чтобы определить период и дозы, необходимые для нормализации сосудов опухоли (148).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы выражают благодарность сотрудникам лаборатории Джулии Гавард, особенно доктору Дж. Двайеру, за комментарии к рукописи. Это исследование финансировалось Парижским комитетом по борьбе с раком , Fondation ARC , Fondation pour la Recherche Medicale и Международным грантом Марии Кюри по реинтеграции в рамках Седьмой рамочной программы.Ягода К. Хебда поддерживается докторской стипендией Парижского университета Декарта, а Сэнди Аззи – постдокторской стипендией Фонда ARC.

Ссылки

2. Фэн Д., Надь Дж. А., Хипп Дж., Дворжак Х. Ф., Дворжак А. М. Везикуловакуолярные органеллы и регуляция проницаемости венул для макромолекул фактором проницаемости сосудов, гистамином и серотонином. J Exp Med (1996) 183 :1981–6. doi:10.1084/jem.183.5.1981

Полный текст перекрестной ссылки

3.Шуберт В., Франк П.Г., Вудман С.Е., Хёго Х., Коэн Д.Е., Чоу Ч.В. и др. Гиперпроницаемость микрососудов у мышей с нокаутом кавеолина-1 (-/-). Лечение специфическим ингибитором синтазы оксида азота, L-NAME, восстанавливает нормальную проницаемость микрососудов у мышей с отсутствием Cav-1. J Biol Chem (2002) 277 :40091–8. дои: 10.1074/jbc.M205948200

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

4. Миншалл Р.Д., Сесса В.К., Стэн Р.В., Андерсон Р.Г., Малик А.Б.Кавеолин регулирует функцию эндотелия. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2003) 285 : L1179–83.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

5. Дежана Э. Эндотелиальные межклеточные соединения: счастливы вместе. Nat Rev Mol Cell Biol (2004) 5 : 261–70. дои: 10.1038/nrm1357

Полный текст перекрестной ссылки

6. Кармели П., Лампуньяни М.Г., Мун Л., Бревиарио Ф., Комперноль В., Боно Ф. и др.Направленный дефицит или цитозольное укорочение гена VE-кадгерина у мышей ухудшает VEGF-опосредованную выживаемость эндотелия и ангиогенез. Сотовый (1999) 98 : 147–57. дои: 10.1016/S0092-674(00)81010-7

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

7. Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, et al. VE-кадгерин не требуется для образования зарождающихся кровеносных сосудов, но препятствует их разборке. Кровь (2005) 105 :2771–6. дои: 10.1182/кровь-2004-06-2244

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

8. Koch AW, Bozic D, Pertz O, Engel J. Гомофильная адгезия кадгеринами. Curr Opin Struct Biol (1999) 9 : 275–81. дои: 10.1016/S0959-440X(99)80038-4

Полный текст перекрестной ссылки

9. Хубер А.Х., Стюарт Д.Б., Лорентс Д.В., Нельсон В.Дж., Вайс В.И.Цитоплазматический домен кадгерина неструктурирован в отсутствие бета-катенина. Возможный механизм регуляции оборота кадгерина. J Biol Chem (2001) 276 :12301–9. дои: 10.1074/jbc.M010377200

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

10. Xiao K, Allison DF, Buckley KM, Kottke MD, Vincent PA, Faundez V, et al. Клеточные уровни p120 catenin функционируют как заданная точка для уровней экспрессии кадгерина в эндотелиальных клетках микрососудов. J Cell Biol (2003) 163 : 535–45. дои: 10.1083/jcb.200306001

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

12. Нитта Т., Хата М., Гото С., Сео Ю., Сасаки Х., Хашимото Н. и др. Избирательное по размеру ослабление гематоэнцефалического барьера у мышей с дефицитом клаудина-5. J Cell Biol (2003) 161 :653–60. дои: 10.1083/jcb.200302070

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

13.Клюгер М.С., Кларк П.Р., Теллидес Г., Герке В., Побер Дж.С. Клаудин-5 контролирует межклеточные барьеры микрососудистых клеток кожи человека, но не эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2013) 33 : 489–500. doi:10.1161/ATVBAHA.112.300893

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

14. Гавард Дж., Гуткинд Дж.С. VE-кадгерин и клаудин-5: для танго нужны двое. Nat Cell Biol (2008) 10 :883–5.дои: 10.1038/ncb0808-883

Полный текст перекрестной ссылки

15. Таддеи А., Джампьетро С., Конти А., Орсениго Ф., Бревиарио Ф., Пираццоли В. и др. Эндотелиальные сращенные соединения контролируют плотные соединения с помощью опосредованной VE-кадгерином активации клаудина-5. Nat Cell Biol (2008) 10 : 923–34. дои: 10.1038/ncb1752

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

16.Гейгер Б., Шпатц Дж. П., Бершадский А. Д. Зондирование окружающей среды через фокальные спайки. Nat Rev Mol Cell Biol (2009) 10 : 21–33. дои: 10.1038/nrm2593

Полный текст перекрестной ссылки

18. Хувенирс С., Ольденбург Дж., Спаньярд Э., Ван Дер Крогт Г., Григорьев И., Ахманова А. и другие. Винкулин связывается с эндотелиальными соединениями VE-кадгерина, чтобы контролировать зависимое от силы ремоделирование. J Cell Biol (2012) 196 : 641–52.дои: 10.1083/jcb.201108120

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

19. Chen XL, Nam JO, Jean C, Lawson C, Walsh CT, Goka E, et al. Индуцированная VEGF сосудистая проницаемость опосредуется FAK. Dev Cell (2012) 22 : 146–57. doi:10.1016/j.devcel.2011.11.002

Полный текст перекрестной ссылки

20. Леу А.Дж., Берк Д.А., Лимбуссаки А., Алитало К., Джейн Р.К.Отсутствие функциональных лимфатических сосудов в мышиной саркоме: молекулярная и функциональная оценка. Cancer Res (2000) 60 :4324–7.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

21. Wu M, Frieboes HB, Mcdougall SR, Chaplain MA, Cristini V, Lowengrub J. Влияние внутритканевого давления на рост опухоли: связь с кровеносной и лимфатической сосудистой системами. J Theor Biol (2013) 320 : 131–51.doi:10.1016/j.jtbi.2012.11.031

Полный текст перекрестной ссылки

23. Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, Mclean JW, Thurston G, Roberge S, et al. Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют негерметичность сосудов опухоли. Am J Pathol (2000) 156 : 1363–80. дои: 10.1016/S0002-9440(10)65006-7

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

25.Морикава С., Балук П., Кайдох Т., Хаскелл А., Джейн Р.К., Макдональд Д.М. Аномалии перицитов кровеносных сосудов и эндотелиальных отростков в опухолях. Am J Pathol (2002) 160 : 985–1000. дои: 10.1016/S0002-9440(10)64920-6

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

26. Балук П., Морикава С., Хаскелл А., Манкузо М., Макдональд Д.М. Аномалии базальной мембраны кровеносных сосудов и эндотелиальных отростков в опухолях. Am J Pathol (2003) 163 : 1801–15. дои: 10.1016/S0002-9440(10)63540-7

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

28. Кит Б., Джонсон Р.С., Саймон М.К. HIF1-альфа и HIF2-альфа: соперничество между братьями и сестрами в гипоксическом росте и прогрессировании опухоли. Nat Rev Cancer (2012) 12 : 9–22.

29. Seftor RE, Seftor EA, Koshikawa N, Meltzer PS, Gardner LM, Bilban M, et al.Для имитации эмбрионального васкулогенеза при агрессивной меланоме необходимы кооперативные взаимодействия цепи ламинина 5 гамма2, матриксной металлопротеиназы-2 и мембранного типа-1-матрикса/металлопротеиназы. Cancer Res (2001) 61 :6322–7.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

30. Баркан Д., Грин Дж. Э., Чемберс А. Ф. Внеклеточный матрикс: привратник в переходе от покоя к метастатическому росту. Eur J Cancer (2010) 46 :1181–8.doi:10.1016/j.ejca.2010.02.027

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

31. Левенталь К.Р., Ю.Х., Касс Л., Лакинс Дж.Н., Эгеблад М., Эрлер Дж.Т. и соавт. Сшивание матрикса вызывает прогрессирование опухоли за счет усиления передачи сигналов интегрина. Сотовый (2009) 139 : 891–906. doi:10.1016/j.cell.2009.10.027

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

32.Кордон-Кардо С., О’Брайен Дж. П., Казальс Д., Риттман-Грауэр Л., Бидлер Дж. Л., Меламед М. Р. и др. Ген множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеин) экспрессируется эндотелиальными клетками в участках гематоэнцефалического барьера. Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86 :695–8. doi:10.1073/pnas.86.2.695

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

33. Готтесман М.М. Механизмы лекарственной устойчивости рака. Annu Rev Med (2002) 53 : 615–27.doi:10.1146/annurev. med.53.082901.103929

Полный текст перекрестной ссылки

34. Нетти П.А., Берк Д.А., Шварц М.А., Гродзинский А.Дж., Джейн Р.К. Роль сборки внеклеточного матрикса в интерстициальном транспорте солидных опухолей. Cancer Res (2000) 60 : 2497–503.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

35. Seymour LW, Miyamoto Y, Maeda H, Brereton M, Strohalm J, Ulbrich K, et al.Влияние молекулярной массы на пассивное накопление опухолью растворимого макромолекулярного носителя лекарственного средства. Eur J Cancer (1995) 31A : 766–70. дои: 10.1016/0959-8049(94)00514-6

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

36. Fang J, Nakamura H, Maeda H. Эффект EPR: уникальные особенности кровеносных сосудов опухоли для доставки лекарств, задействованные факторы, а также ограничения и усиление эффекта. Adv Drug Deliv Rev (2011) 63 : 136–51.doi:10.1016/j.addr.2010.04.009

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

37. Кэмпбелл Р.Б., Фукумура Д., Браун Э.Б., Маццола Л.М., Изуми И., Джейн Р.К. и др. Катионный заряд определяет распределение липосом между сосудистым и внесосудистым отделами опухолей. Cancer Res (2002) 62 :6831–6.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

38.Сенгер Д.Р., Галли С.Дж., Дворжак А.М., Перруцци К.А., Харви В.С., Дворжак Х.Ф. Опухолевые клетки секретируют фактор проницаемости сосудов, способствующий накоплению асцитической жидкости. Science (1983) 219 :983–5. doi:10.1126/наука.6823562

Полный текст перекрестной ссылки

39. Вальтенбергер Дж., Клаессон-Уэлш Л., Зигбан А., Сибуя М., Хелдин К.Х. Различные свойства передачи сигнала KDR и Flt1, двух рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста. J Biol Chem (1994) 269 :26988–95.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

41. Элисейри Б.П., Пол Р., Шварцберг П.Л., Худ Дж.Д., Ленг Дж., Череш Д.А. Селективная потребность в киназах Src во время индуцированного VEGF ангиогенеза и проницаемости сосудов. Mol Cell (1999) 4 :915–24. дои: 10.1016/S1097-2765(00)80221-X

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

42.Lampugnani MG, Orsenigo F, Gagliani MC, Tacchetti C, Dejana E. Сосудистый эндотелиальный кадгерин контролирует интернализацию VEGFR-2 и передачу сигналов из внутриклеточных компартментов. J Cell Biol (2006) 174 : 593–604. дои: 10.1083/jcb.200602080

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

43. Weis S, Cui J, Barnes L, Cheresh D. Нарушение эндотелиального барьера в результате VEGF-опосредованной активности Src усиливает экстравазацию и метастазирование опухолевых клеток. J Cell Biol (2004) 167 : 223–9. дои: 10.1083/jcb.200408130

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

44. Грация Лампуньяни М., Занетти А., Корада М., Такахаши Т., Балкони Г., Бревиарио Ф. и др. Для контактного ингибирования VEGF-индуцированной пролиферации необходимы кадгерин эндотелия сосудов, бета-катенин и фосфатаза DEP-1/CD148. J Cell Biol (2003) 161 : 793–804. дои: 10.1083/jcb.200209019

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

45. Гавард Дж., Гуткинд Дж.С. VEGF контролирует проницаемость эндотелиальных клеток, стимулируя бета-аррестин-зависимый эндоцитоз VE-кадгерина. Nat Cell Biol (2006) 8 :1223–34. дои: 10.1038/ncb1486

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

46.Сяо К., Гарнер Дж., Бакли К.М., Винсент П.А., Чиассон К.М., Дежана Э. и др. p120-катенин регулирует клатрин-зависимый эндоцитоз VE-кадгерина. Mol Biol Cell (2005) 16 :5141–51. doi:10.1091/mbc.E05-05-0440

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

48. Нанес Б.А., Чиассон-Маккензи С., Лоури А.М., Исияма Н., Фаундез В., Икура М. и соавт. Связывание p120-катенина маскирует эндоцитозный сигнал, законсервированный в классических кадгеринах. J Cell Biol (2012) 199 : 365–80. дои: 10.1083/jcb.201205029

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

49. Куллер Х, Шоу С.К., Андерссон Л., Хирахаши Дж., Лущинскас Ф. В., Маядас Т.Н. Регуляция барьерной функции сосудистого эндотелия с помощью Epac, цАМФ-активируемого обменного фактора для Rap GTPase. Кровь (2005) 105 :1950–5. doi: 10.1182 / кровь-2004-05-1987

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

50.Фукухара С., Сакураи А., Сано Х., Ямагиши А., Сомекава С., Такакура Н. и др. Циклический AMP усиливает сосудистый эндотелиальный кадгерин-опосредованный межклеточный контакт для усиления барьерной функции эндотелия через сигнальный путь Epac-Rap1. Mol Cell Biol (2005) 25 : 136–46. doi:10.1128/MCB.25.1.136-146.2005

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

51. Стоктон Р.А., Шефер Э., Шварц М.А.p21-активируемая киназа регулирует проницаемость эндотелия посредством модуляции сократительной способности. J Biol Chem (2004) 279 :46621–30. дои: 10.1074/jbc.M408877200

Полный текст перекрестной ссылки

53. Hebda JK, Leclair HM, Azzi S, Roussel C, Scott MG, Bidere N, et al. С-концевая область бета-аррестина 1 модулирует экспрессию VE-кадгерина и проницаемость эндотелиальных клеток. Сигнал сотовой связи (2013) 11 :37.дои: 10.1186/1478-811X-11-37

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

54. Franco CA, Merickay M, Parlakian A, Gary-Bobo G, Gao-Li J, Paulin D, et al. Фактор ответа сыворотки необходим для прорастания ангиогенеза и целостности сосудов. Dev Cell (2008) 15 : 448–61. doi:10.1016/j.devcel.2008.07.019

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

55.Herr D, Salllmann A, Bekes I, Konrad R, Holzheu I, Kreienberg R, et al. VEGF индуцирует асцит у пациентов с раком яичников за счет повышения проницаемости брюшины за счет подавления Claudin 5. Gynecol Oncol (2012) 127 :210–6. doi:10.1016/j.ygyno.2012.05.002

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

56. Ли А., Дубей С., Варни М.Л., Дэйв Б.Дж., Сингх Р.К. IL-8 напрямую повышал выживаемость эндотелиальных клеток, пролиферацию и продукцию матриксных металлопротеиназ и регулировал ангиогенез. J Immunol (2003) 170 :3369–76.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

57. Де Ларко Дж. Э., Вюрц Б. Р., Фурхт Л. Т. Потенциальная роль нейтрофилов в развитии метастатического фенотипа опухолей, высвобождающих интерлейкин-8. Clin Cancer Res (2004) 10 :4895–900. doi:10.1158/1078-0432.CCR-03-0760

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

58.Schraufstatter IU, Chung J, Burger M. IL-8 активирует эндотелиальные клетки CXCR1 и CXCR2 через сигнальные пути Rho и Rac. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2001) 280 :L1094–103.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

59. Petreaca ML, Yao M, Liu Y, Defea K, Martins-Green M. Трансактивация рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов интерлейкином-8 (IL-8/CXCL8) необходима для индуцированного IL-8/CXCL8 эндотелиального проницаемость. Mol Biol Cell (2007) 18 :5014–23. doi:10.1091/mbc.E07-01-0004

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

60. Gavard J, Hou X, Qu Y, Masedunskas A, Martin D, Weigert R, et al. Роль гамма-сигнальной оси CXCR2/фосфатидилинозитол-3-киназы в острой и хронической сосудистой проницаемости. Mol Cell Biol (2009) 29 :2469–80. doi: 10.1128/MCB.01304-08

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

61. Дуайер Дж., Хебда Дж. К., Ле Гельте А., Галан-Мойя Э. М., Смит С. С., Аззи С. и др. Интерлейкин-8, секретируемый клетками глиобластомы, индуцирует проницаемость эндотелиальных клеток головного мозга через CXCR2. PLoS One (2012) 7 :e45562. doi:10.1371/journal.pone.0045562

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

62. MacManus CF, Pettigrew J, Seaton A, Wilson C, Maxwell PJ, Berlingeri S, et al. Передача сигналов интерлейкина-8 способствует трансляционной регуляции циклина D в андроген-независимых клетках рака предстательной железы. Mol Cancer Res (2007) 5 :737–48. дои: 10.1158/1541-7786.MCR-07-0032

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

63. Дюмон Н., Артеага С.Л. Киназо-неактивный рецептор TGFbeta типа II нарушает передачу сигналов BMP в клетках рака молочной железы человека. Biochem Biophys Res Commun (2003) 301 :108–12. дои: 10.1016/S0006-291X(02)02977-7

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

64.Siegel PM, Massague J. Цитостатическое и апоптотическое действие TGF-бета на гомеостаз и рак. Nat Rev Cancer (2003) 3 :807–21. дои: 10.1038/nrc1208

Полный текст перекрестной ссылки

66. Hasegawa Y, Takanashi S, Kanehira Y, Tsushima T, Imai T, Okumura K. Уровень трансформирующего фактора роста-бета1 коррелирует с ангиогенезом, прогрессированием опухоли и прогнозом у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого. Рак (2001) 91 : 964–71.doi:10.1002/1097-0142(20010301)91:5<964::AID-CNCR1086>3.3.CO;2-F

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

67. Goldberg PL, Macnaughton DE, Clements RT, Minnear FL, Vincent PA. Активация p38 MAPK с помощью TGF-beta1 увеличивает фосфорилирование MLC и проницаемость эндотелиального монослоя. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2002) 282 : L146–54.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

68.Падуя Д., Чжан X. Х., Ван К., Надаль С., Джеральд В. Л., Гомис Р. Р. и др. TGFbeta имитирует опухоли молочной железы для метастазирования в легкие посредством ангиопоэтиноподобного 4. Cell (2008) 133 :66–77. doi:10.1016/j.cell.2008.01.046

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

69. Пертоваара Л., Кайпайнен А., Мустонен Т., Орпана А., Феррара Н., Саксела О. и соавт. Сосудистый эндотелиальный фактор роста индуцируется в ответ на трансформацию фактора роста-бета в фибробластных и эпителиальных клетках. J Biol Chem (1994) 269 :6271–4.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

70. Enholm B, Paavonen K, Ristimaki A, Kumar V, Gunji Y, Klefstrom J, et al. Сравнение регуляции мРНК VEGF, VEGF-B, VEGF-C и Ang-1 сывороткой, факторами роста, онкопротеинами и гипоксией. Онкоген (1997) 14 :2475–83. doi:10.1038/sj.onc.1201090

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

71.Хагедорн Х.Г., Бахмайер Б.Е., Нерлих А.Г. Синтез и деградация базальных мембран и внеклеточного матрикса и их регуляция TGF-бета при инвазивных карциномах (обзор). Int J Oncol (2001) 18 : 669–81.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

72. Сальседо Р., Оппенгейм Дж.Дж. Роль хемокинов в ангиогенезе: взаимодействие CXCL12/SDF-1 и CXCR4, ключевой регулятор ответов эндотелиальных клеток. Микроциркуляция (2003) 10 :359–70.doi:10.1080/микрофон 10.3-4.359.370

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

73. Деван М.З., Ахмед С., Ивасаки Ю., Охба К., Той М., Ямамото Н. Взаимодействие фактора-1, полученного из стромальных клеток, и рецептора CXCR4 при росте опухоли и метастазировании рака молочной железы. Biomed Pharmacother (2006) 60 : 273–6. doi:10.1016/j.biopha.2006.06.004

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

74.Gassmann P, Haier J, Schluter K, Domikowsky B, Wendel C, Wiesner U, et al. CXCR4 регулирует раннюю экстравазацию метастатических опухолевых клеток in vivo. Неоплазия (2009) 11 :651–61.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

76. Яги Х., Тан В., Дилленбург-Пилла П., Армандо С., Аморнфимолтам П., Симаан М. и др. Подход синтетической биологии выявляет сигнальную ось CXCR4-G13-Rho, управляющую трансэндотелиальной миграцией метастатических клеток рака молочной железы. Sci Signal (2011) 4 : ra60. doi:10.1126/scisignal.2002221

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

77. Ли Б.К., Ли Т.Х., Авраам С., Авраам Х.К. Участие хемокинового рецептора CXCR4 и его лиганда, полученного из стромальных клеток, фактора 1альфа в миграции клеток рака молочной железы через эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга человека. Mol Cancer Res (2004) 2 : 327–38.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

78.Велфорд А.Ф., Бизиато Д., Коффельт С.Б., Нусера С., Фишер М., Пуччи Ф. и другие. Макрофаги, экспрессирующие TIE2, ограничивают терапевтическую эффективность сосудоразрушающего агента комбретастатина А4 фосфата у мышей. J Clin Invest (2011) 121 :1969–73. дои: 10.1172/JCI44562

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

79. Kijowski J, Baj-Krzyworzeka M, Majka M, Reca R, Marquez LA, Christofidou-Solomidou M, et al.Ось SDF-1-CXCR4 стимулирует секрецию VEGF и активирует интегрины, но не влияет на пролиферацию и выживание лимфогематопоэтических клеток. Стволовые клетки (2001) 19 :453–66. doi:10.1634/стволовые клетки.19-5-453

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

80. Salvucci O, Yao L, Villalba S, Sajewicz A, Pittaluga S, Tosato G. Регуляция морфогенеза ветвления эндотелиальных клеток эндогенным хемокиновым стромальным фактором-1. Кровь (2002) 99 :2703–11. doi:10.1182/кровь.V99.8.2703

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

81. Хамидулла, Чанкиджа Б., Конвар Р. Роль интерлейкина-10 в развитии рака молочной железы. Программа лечения рака груди (2012) 133 : 11–21. дои: 10.1007/s10549-011-1855-x

Полный текст перекрестной ссылки

82. Kohno T, Mizukami H, Suzuki M, Saga Y, Takei Y, Shimpo M, et al.Опосредованное интерлейкином-10 ингибирование ангиогенеза и роста опухоли у мышей с продуцирующим VEGF раком яичников. Cancer Res (2003) 63 :5091–4.

83. Huang S, Xie K, Bucana CD, Ullrich SE, Bar-Eli M. Интерлейкин 10 подавляет рост опухоли и метастазирование клеток меланомы человека: потенциальное ингибирование ангиогенеза. Clin Cancer Res (1996) 2 : 1969–79.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

84.Гарсия-Эрнандес М.Л., Эрнандес-Пандо Р., Гарильо П., Берумен Дж. Интерлейкин-10 способствует росту B16-меланомы путем ингибирования функций макрофагов и индукции пролиферации опухолевых и сосудистых клеток. Иммунология (2002) 105 :231–43. doi:10.1046/j. 1365-2567.2002.01363.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

85. Рундхауг Дж. Э. Матриксные металлопротеиназы, ангиогенез и рак: комментарий к статье: А.C. Lockhart et al., Уменьшение раневого ангиогенеза у пациентов, получавших BMS-275291, ингибитор матриксной металлопротеиназы широкого спектра действия. клин. Cancer Res., 9: 00-00, 2003. Clin Cancer Res. (2003) 9 : 551–4.

86. Поллард Дж.В. Образованные опухолью макрофаги способствуют прогрессированию опухоли и метастазированию. Nat Rev Cancer (2004) 4 : 71–8. дои: 10.1038/nrc1256

Полный текст перекрестной ссылки

87.Итикава Ю., Исикава Т., Момияма Н., Камияма М., Сакурада Х., Мацуяма Р. и др. Матрилизин (ММР-7) расщепляет VE-кадгерин и ускоряет накопление бета-катенина в ядре эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Oncol Rep (2006) 15 :311–5.

88. Reijerkerk A, Kooij G, Van Der Pol SM, Khazen S, Dijkstra CD, De Vries HE. Диапедез моноцитов связан с ММР-опосредованным исчезновением окклюдина в эндотелиальных клетках головного мозга. FASEB J (2006) 20 :2550–2. doi:10.1096/fj.06-6099fje

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

89. Van den Steen PE, Proost P, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G. Желатиназа нейтрофилов B потенцирует интерлейкин-8 в десять раз за счет аминотерминального процессинга, в то время как она расщепляет CTAP-III, PF-4 и GRO-альфа и оставляет RANTES. и МСР-2 целы. Кровь (2000) 96 :2673–81.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

90. Van Den Steen PE, Wuyts A, Husson SJ, Proost P, Van Damme J, Opdenakker G. Желатиназа B/MMP-9 и нейтрофильная коллагеназа/MMP-8 обрабатывают хемокины человека GCP-2/CXCL6, ENA-78/. CXCL5 и GCP-2/LIX мыши и модулировать их физиологическую активность. Eur J Biochem (2003) 270 :3739–49. doi:10.1046/j.1432-1033.2003.03760.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

91.Koenen RR, Pruessmeyer J, Soehnlein O, Fraemohs L, Zernecke A, Schwarz N, et al. Регулируемое высвобождение и функциональная модуляция соединительной молекулы адгезии А дезинтегрин-металлопротеиназами. Кровь (2009) 113 :4799–809. дои: 10.1182/кровь-2008-04-152330

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

92. Колодкин А.Л., Matthes DJ, O’Connor TP, Patel NH, Admon A, Bentley D, et al. Фасциклин IV: последовательность, экспрессия и функция во время наведения конуса роста у эмбриона кузнечика. Нейрон (1992) 9 : 831–45. дои: 10.1016/0896-6273(92)

-8

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

93. Колодкин А.Л., Маттес Д.Дж., Гудман С.С. Гены семафорина кодируют семейство трансмембранных и секретируемых молекул наведения конусов роста. Сотовый (1993) 75 : 1389–99. дои: 10.1016/0092-8674(93)

-Z

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

94.Treps L, Le Guelte A, Gavard J. Новые роли семафоринов в регуляции эпителиальных и эндотелиальных соединений. Тканевые барьеры (2013) 1 :e23272. doi:10.4161/tisb.23272

Полный текст перекрестной ссылки

95. Basile JR, Holmbeck K, Bugge TH, Gutkind JS. MT1-MMP контролирует индуцированный опухолью ангиогенез посредством высвобождения семафорина 4D. J Biol Chem (2007) 282 :6899–905. дои: 10.1074/jbc.M609570200

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

96. Sierra JR, Corso S, Caione L, Cepero V, Conrotto P, Cignetti A, et al. Ангиогенез и прогрессирование опухоли усиливаются Sema4D, продуцируемым ассоциированными с опухолью макрофагами. J Exp Med (2008) 205 :1673–85. doi:10.1084/jem.20072602

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

97.Кесслер О., Шрага-Хелед Н., Ланге Т., Гутманн-Равив Н., Сабо Э., Барух Л. и др. Семафорин-3F является ингибитором опухолевого ангиогенеза. Cancer Res (2004) 64 : 1008–15. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3090

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

98. Варшавский А., Кесслер О., Абрамович С., Кигель Б., Заффрайар С., Акири Г. и др. Семафорин-3В является ингибитором ангиогенеза, который инактивируется фуриноподобными пропротеиновыми конвертазами. Cancer Res (2008) 68 : 6922–31. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5408

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

99. Sakurai A, Gavard J, Annas-Linhares Y, Basile JR, Amornphimoltham P, Palmby TR, et al. Семафорин 3E инициирует антиангиогенную передачу сигналов через плексин D1, регулируя Arf6 и R-Ras. Mol Cell Biol (2010) 30 :3086–98. doi: 10.1128/MCB.01652-09

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

100.Wu F, Zhou Q, Yang J, Duan GJ, Ou JJ, Zhang R и др. Эндогенный аксон, направляющий хеморепульсирующий семафорин-3F, ингибирует рост и метастазирование колоректальной карциномы. Clin Cancer Res (2011) 17 :2702–11. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0839

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

101. Асеведо Л. М., Бариллас С., Вайс С.М., Готерт Дж.Р., Череш Д.А. Семафорин 3А подавляет VEGF-опосредованный ангиогенез, но действует как фактор проницаемости сосудов. Кровь (2008) 111 :2674–80. дои: 10.1182/кровь-2007-08-110205

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

102. Ле Гельте А., Галан-Мойя Э.М., Дуайер Дж., Трепс Л., Кеттлер Г., Хебда Дж.К. и соавт. Семафорин 3А повышает проницаемость эндотелиальных клеток посредством инактивации PP2A. J Cell Sci (2012) 125 :4137–46. дои: 10.1242/jcs.108282

Полный текст перекрестной ссылки

104.Кроуэлл Дж. А., Стил В. Е., Сигман С. С., Фэй М. Р. Является ли индуцибельная синтаза оксида азота мишенью для химиопрофилактики? Mol Cancer Ther (2003) 2 :815–23.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

105. Дженкинс Д.К., Чарльз И.Г., Томсен Л.Л., Мосс Д.В., Холмс Л.С., Бейлис С.А. и соавт. Роль оксида азота в росте опухоли. Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92 :4392–6. doi:10.1073/pnas.92.10.4392

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

106.Амбс С., Мерриам В.Г., Беннетт В.П., Фелли-Боско Э., Огунфусика М.О., Осер С.М. и др. Частая экспрессия синтазы оксида азота-2 в аденомах толстой кишки человека: значение для ангиогенеза опухоли и прогрессирования рака толстой кишки. Cancer Res (1998) 58 : 334–41.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

108. Фигероа XF, Гонсалес Д.Р., Мартинес А.Д., Дюран В.Н., Борич М.П. АХ-индуцированная транслокация эндотелиальной NO-синтазы, высвобождение NO и вазодилатация в микроциркуляции хомяка in vivo. J Physiol (2002) 544 : 883–96. doi:10.1113/jphysiol. 2002.021972

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

109. Санчес Ф.А., Савалиа Н.Б., Дюран Р.Г., Лал Б.К., Борич М.П., ​​Дюран В.Н. Функциональное значение дифференциальной транслокации eNOS. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2006) 291 :h2058–64. doi:10.1152/ajpheart.00370.2006

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

110.Марин Н., Саморано П., Карраско Р., Мухика П., Гонсалес Ф.Г., Кесада С. и др. S-нитрозирование бета-катенина и p120 катенина: новый механизм регуляции гиперпроницаемости эндотелия. Circ Res (2012) 111 : 553–63. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.274548

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

111. Тибо С., Ротуро Ю., Убаха М., Фобер Д., Уилкс Б.С., Делиль С. и другие. S-нитрозилирование бета-катенина NO, полученным из eNOS, способствует индуцированной VEGF проницаемости эндотелиальных клеток. Mol Cell (2010) 39 : 468–76. doi:10.1016/j.molcel.2010.07.013

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

113. Thurston G, Suri C, Smith K, Mcclain J, Sato TN, Yancopoulos GD, et al. Устойчивые к утечке кровеносные сосуды у мышей, трансгенно сверхэкспрессирующих ангиопоэтин-1. Science (1999) 286 : 2511–4. doi:10.1126/наука.286.5449.2511

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

114.Гавард Дж., Патель В., Гуткинд Дж. С. Ангиопоэтин-1 предотвращает индуцированную VEGF эндотелиальную проницаемость путем секвестрации Src через mDia. Dev Cell (2008) 14 : 25–36. doi:10.1016/j.devcel.2007.10.019

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

115. Фукухара С., Сако К., Минами Т., Нода К., Ким Х.З., Кодама Т. и др. Дифференциальная функция Tie2 при межклеточных контактах и ​​контактах между клетками и субстратом регулируется ангиопоэтином-1. Nat Cell Biol (2008) 10 : 513–26. дои: 10.1038/ncb1714

Полный текст перекрестной ссылки

116. Сахаринен П., Эклунд Л., Миеттинен Дж., Вирккала Р., Анисимов А., Виндерлих М. и соавт. Ангиопоэтины собирают различные сигнальные комплексы Tie2 в контактах эндотелиальных клеток и клеток и матрикса. Nat Cell Biol (2008) 10 : 527–37. дои: 10.1038/ncb1715

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

117.Nawroth R, Poell G, Ranft A, Kloep S, Samulowitz U, Fachinger G, et al. Эктодомены VE-PTP и VE-cadherin взаимодействуют, облегчая регуляцию фосфорилирования и клеточных контактов. EMBO J (2002) 21 :4885–95. дои: 10.1093/emboj/cdf497

Полный текст перекрестной ссылки

118. Nottebaum AF, Cagna G, Winderlich M, Gamp AC, Linnepe R, Polaschegg C, et al. VE-PTP поддерживает эндотелиальный барьер через плакоглобин и диссоциирует от VE-кадгерина лейкоцитами и VEGF. J Exp Med (2008) 205 :2929–45. doi:10.1084/jem.20080406

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

119. Броерманн А., Виндерлих М., Блок Х., Фрай М., Россент Дж., Зарбок А. и соавт. Диссоциация VE-PTP от VE-кадгерина необходима для экстравазации лейкоцитов и для индуцированной VEGF сосудистой проницаемости in vivo. J Exp Med (2011) 208 :2393–401. doi:10.1084/jem.20110525

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

120.Обаха М., Граттон Дж. П. Фосфорилирование эндотелиальной синтазы оксида азота атипичным PKC zeta способствует ангиопоэтин-1-зависимому ингибированию VEGF-индуцированной проницаемости эндотелия in vitro. Кровь (2009) 114 :3343–51. дои: 10.1182/кровь-2008-12-196584

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

121. Garcia JG, Liu F, Verin AD, Birukova A, Dechert MA, Gerthoffer WT, et al. Сфингозин-1-фосфат способствует целостности эндотелиального клеточного барьера за счет Edg-зависимой перестройки цитоскелета. J Clin Invest (2001) 108 :689–701. дои: 10.1172/JCI200112450

Полный текст перекрестной ссылки

122. Argraves KM, Gazzolo PJ, Groh EM, Wilkerson BA, Matsuura BS, Twal WO, et al. Ассоциированный с липопротеинами высокой плотности сфингозин-1-фосфат способствует функции эндотелиального барьера. J Biol Chem (2008) 283 :25074–81. дои: 10.1074/jbc.M801214200

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

123. Камерер Э., Регард Дж. Б., Корнелиссен И., Сринивасан И., Дуонг Д. Н., Палмер Д. и др. Сфингозин-1-фосфат в плазменном компартменте регулирует базальную и вызванную воспалением утечку из сосудов у мышей. J Clin Invest (2009) 119 :1871–9.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

124. Gaengel K, Niaudet C, Hagikura K, Lavina B, Muhl L, Hofmann JJ, et al. Рецептор сфингозин-1-фосфата S1PR1 ограничивает прорастание ангиогенеза, регулируя взаимодействие между VE-кадгерином и VEGFR2. Dev Cell (2012) 23 : 587–99. doi:10.1016/j.devcel.2012.08.005

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

125. Юнг Б., Обината Х., Гальвани С., Мендельсон К., Дин Б.С., Скура А. и др. Регулируемая потоком передача сигналов эндотелиального рецептора S1P-1 поддерживает развитие сосудов. Dev Cell (2012) 23 : 600–10. doi:10.1016/j.devcel.2012.07.015

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

126.Мураками М., Нгуен Л.Т., Чжуан З.В., Муди К.Л., Кармелиет П., Стэн Р.В. и др. Система FGF играет ключевую роль в регуляции целостности сосудов. J Clin Invest (2008) 118 :3355–66. дои: 10.1172/JCI35298

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

127. Киран М.В., Каллури Р., Чо Ю.Дж. Путь VEGF при раке и заболеваниях: ответы, резистентность и путь вперед. Cold Spring Harb Perspect Med (2012) 2 :a006593.doi:10.1101/cshperspect.a006593

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

128. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, et al. Рандомизированное исследование бевацизумаба, антитела против фактора роста эндотелия сосудов, при метастатическом раке почки. N Engl J Med (2003) 349 : 427–34. дои: 10.1056/NEJMoa021491

Полный текст перекрестной ссылки

129.Шустер С., Эйкесдал Х.П., Пунтерволл Х., Гейслер Дж., Гейслер С., Генрих Д. и др. Клиническая эффективность и безопасность монотерапии бевацизумабом у пациентов с метастатической меланомой: прогностическое значение индуцированной ранней артериальной гипертензии. PLoS ONE (2012) 7 :e38364. doi:10.1371/journal.pone.0038364

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

131. Hellstrom M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, et al.Передача сигналов Dll4 через Notch2 регулирует образование верхушечных клеток во время ангиогенеза. Природа (2007) 445 : 776–80. дои: 10.1038/природа05571

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

132. Phng LK, Potente M, Leslie JD, Babbage J, Nyqvist D, Lobov I, et al. Nrarp координирует эндотелиальную передачу сигналов Notch и Wnt, чтобы контролировать плотность сосудов при ангиогенезе. Dev Cell (2009) 16 : 70–82.doi:10.1016/j.devcel.2008.12.009

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

133. Патель Н.С., Ли Дж.Л., Генерали Д., Поулсом Р., Крэнстон Д.В., Харрис А.Л. Повышающая регуляция дельта-подобного лиганда 4 в сосудистой сети опухоли человека и роль базальной экспрессии в функции эндотелиальных клеток. Cancer Res (2005) 65 :8690–7. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1208

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

134.Li JL, Sainson RC, Shi W, Leek R, Harrington LS, Preusser M, et al. Дельта-подобный лиганд 4 Notch регулирует ангиогенез опухоли, улучшает сосудистую функцию опухоли и способствует росту опухоли in vivo. Cancer Res (2007) 67 :11244–53. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0969

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

135. Segarra M, Williams CK, Sierra Mde L, Bernardo M, McCormick PJ, Maric D, et al.Активация Dll4 передачи сигналов Notch уменьшает васкуляризацию опухоли и ингибирует рост опухоли. Кровь (2008) 112 :1904–11. дои: 10.1182/кровь-2007-11-126045

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

136. Nagamitsu A, Greish K, Maeda H. Повышение артериального давления как стратегия увеличения адресной доставки макромолекулярного препарата SMANCS к опухоли: случаи прогрессирующих солидных опухолей. Jpn J Clin Oncol (2009) 39 :756–66.дои: 10.1093/jjco/hyp074

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

137. Зарин Х., Каневский А.С., Фунг С.Х., Бутман Дж.А., Кокс Р.В., Глен Д. и соавт. Метаболически стабильные агонисты рецепторов брадикинина B2 усиливают трансваскулярную доставку лекарств в злокачественные опухоли головного мозга за счет увеличения периода полувыведения лекарственного средства. J Transl Med (2009) 7 :33. дои: 10.1186/1479-5876-7-33

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

138.Eikenes L, Bruland OS, Brekken C, Davies Cde L. Коллагеназа увеличивает транскапиллярный градиент давления и улучшает поглощение и распределение моноклональных антител в ксенотрансплантатах остеосаркомы человека. Cancer Res (2004) 64 : 4768–73. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-03-1472

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

139. Willett CG, Boucher Y, Di Tomaso E, Duda DG, Munn LL, Tong RT, et al. Прямые доказательства того, что VEGF-специфическое антитело бевацизумаб обладает противососудистым действием при раке прямой кишки человека. Nat Med (2004) 10 :145–7. дои: 10.1038/nm988

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

140. Тейлор Т.Д., Ханна Г., Ярмоленко П.С., Дреер М.Р., Бетоф А.С., Никсон А.Б., и соавт. Влияние пазопаниба на микроокружение опухоли и доставку липосом. Mol Cancer Ther (2010) 9 : 1798–808.дои: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0856

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

141. Нин С., Тиан Дж., Маршалл Д.Дж., Нокс С.Дж. Моноклональное антитело против альфа-интегрина интетумумаб повышает эффективность лучевой терапии и уменьшает метастазирование ксенотрансплантатов рака человека у бестимусных крыс. Cancer Res (2010) 70 :7591–9. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1639

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

142.Хуанг И, Гоэль С, Дуда Д.Г., Фукумура Д., Джейн Р.К. Сосудистая нормализация как новая стратегия усиления иммунотерапии рака. Cancer Res (2013) 73 : 2943–8. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4354

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

143. Терме М., Перно С., Маршето Э., Сандоваль Ф., Бенхамуда Н., Колусси О. и соавт. Блокада пути VEGFA-VEGFR ингибирует индуцированную опухолью пролиферацию регуляторных Т-клеток при колоректальном раке. Cancer Res (2013) 73 : 539–49. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2325

Полный текст перекрестной ссылки

144. Casanovas O, Hicklin DJ, Bergers G, Hanahan D. Лекарственная устойчивость за счет уклонения от антиангиогенного нацеливания на передачу сигналов VEGF при поздних стадиях опухолей островков поджелудочной железы. Раковая ячейка (2005) 8 : 299–309. doi:10.1016/j.ccr.2005.09.005

Полный текст перекрестной ссылки

145.Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, et al. Исследование фазы III эрлотиниба в комбинации с цисплатином и гемцитабином при распространенном немелкоклеточном раке легкого: исследовательское исследование рака легких Tarceva. J Clin Oncol (2007) 25 :1545–52. doi:10.1200/JCO.2005.05.1474

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

146. Браудер Т., Баттерфилд К.Э., Кралинг Б.М., Ши Б., Маршалл Б., О’Рейли М.С. и соавт.Антиангиогенное планирование химиотерапии повышает эффективность против экспериментального лекарственно-устойчивого рака. Cancer Res (2000) 60 : 1878–86.

147. Mainetti LE, Rico MJ, Fernandez-Zenobi MV, Perroud HA, Roggero EA, Rozados VR, et al. Терапевтическая эффективность метрономной химиотерапии циклофосфамидом и доксорубицином при мышиных аденокарциномах молочной железы. Энн Онкол (2013). doi:10.1093/annonc/mdt164. [Epub перед печатью].

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лекарства от заболеваний периферических сосудов: антикоагулянты

Автор

Эверетт Стивенс, доктор медицины  Ассистент клинического профессора кафедры неотложной медицины Медицинской школы Университета Луисвилля

Эверетт Стивенс, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неотложной медицины

Раскрытие информации: ничего не подлежит раскрытию.

Редакционная коллегия специалистов

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор Фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получал зарплату от Medscape за трудоустройство. для: Медскейп.

Гэри Сетник, доктор медицины , заведующий отделением неотложной медицины, больница Маунт-Оберн; Доцент кафедры неотложной медицины Гарвардской медицинской школы

Гэри Сетник, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей неотложной помощи, Общество академической неотложной медицины, Национальная ассоциация врачей скорой помощи

Раскрытие информации: медицинский директор : SironaHealth.

Главный редактор

Эрик Д. Шрага, MD  штатный врач, Отделение неотложной медицины, Mills-Peninsula Emergency Medical Associates

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Дэвид А. Пик, доктор медицины  Ассоциированный директор резидентуры по неотложной медицинской помощи Гарвардского университета; Лечащий врач Массачусетской больницы общего профиля; Доцент Гарвардской медицинской школы

Дэвид А. Пик, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей скорой помощи, Общество академической неотложной медицины, Общество подводной и гипербарической медицины, Американская медицинская ассоциация

Раскрытие информации: Партнер получил зарплату от Pfizer для трудоустройства.

Микрофизиологическая система сосудов человека для скрининга наркотиков in vitro

  • Эроусмит, Дж. и Миллер, П. Наблюдение за испытаниями: показатели отсева фазы II и фазы III, 2011–2012 гг. Обзоры природы. Открытие лекарств 12, 569 (2013).

    КАС

    Google ученый

  • Шанкс, Н., Грик, Р. и Грик, Дж. Являются ли модели животных предсказуемыми для людей? Философия, этика и гуманитарные науки в медицине: PEHM 4, 2 (2009).

    Google ученый

  • Виксво, Дж.П. Актуальность и потенциальная роль микрофизиологических систем в биологии и медицине. Exp Biol Med (Мейвуд) 239, 1061–1072 (2014).

    Google ученый

  • Truskey, G. A. & Fernandez, CE. Тканеинженерные кровеносные сосуды как многообещающие инструменты для тестирования токсичности лекарств. Мнение экспертов по метаболизму и токсикологии лекарственных средств 11, 1021–1024 (2015).

    КАС

    Google ученый

  • Вассилакопулу, М.и другие. Химиотерапия паклитакселом и сосудистая токсичность, оцениваемая по вазодилатации, опосредованной потоком и нитратами. Сосудистая фармакология 53, 115–121 (2010).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Gilbert, S.E., Tew, G.A., Bourke, L., Winter, E.M. & Rosario, D.J. Оценка эндотелиальной дисфункции с помощью дилатации, опосредованной потоком, у мужчин, получающих длительную андроген-депривационную терапию рака предстательной железы.Экспериментальная физиология 98, 1401–1410 (2013).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Бейкер Б. М. и Чен К. С. Деконструкция третьего измерения: как микроокружение трехмерной культуры изменяет клеточные сигналы. Журнал клеточной науки 125, 3015–3024 (2012).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Фернандес, К. Э., Achneck, HE, Reichert, WM & Truskey, GA. Вопросы биологического и инженерного проектирования кровеносных сосудов, сконструированных из сосудистой ткани (TEBV). Curr Opin Chem Eng 3, 83–90 (2014).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Seifu, D.G., Purnama, A., Mequaint, K. & Mantovani, D. Инженерия сосудов малого диаметра. Нац. Преподобный Кардиол. 10, 410–421 (2013).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Леро, Н. , Paquet, S., Labbe, R., Germain, L. & Auger, F.A. Кровеносный сосуд человека, полностью сконструированный из биологических тканей. Журнал Faseb 12, 47–56 (1998).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Weinberg, C.B. & Bell, E. Модель кровеносного сосуда, построенная из коллагена и культивированных сосудистых клеток. Наука 231, 397–400 (1986).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ
    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Боккафоски, Ф., Раджан, Н., Хабермель, Дж. и Мантовани, Д. Подготовка и характеристика каркаса для инженерии сосудистой ткани путем прямой сборки коллагена и клеток в цилиндрической геометрии. Macromol Biosci 7, 719–726 (2007).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Isenberg, B.C. & Tranquillo, R.T. Длительное циклическое растяжение улучшает механические свойства эквивалентов сред на основе коллагена. Анналы биомедицинской инженерии 31, 937–949 (2003).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Syedain, Z.H., Meier, L.A., Bjork, JW, Lee, A. & Tranquillo, R.T. Имплантируемые артериальные трансплантаты из человеческих фибробластов и фибрина с использованием мультиграфтового биореактора с импульсным потоком и растяжением с неинвазивным контролем прочности. Биоматериалы 32, 714–722 (2011).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Гецци, К.Э. и др. Ниша гладкомышечных клеток дыхательных путей при физиологической культуре пульсирующего потока с использованием тубулярной плотной коллагеновой конструкции. Биоматериалы 34, 1954–1966 (2013).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Тусулис Д., Камполи А.М., Тентолурис С., Папагеоргиу Н. и Стефанадис С. Роль оксида азота в функции эндотелия. Curr Vasc Pharmacol 10, 4–18 (2012).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Никласон Л.Э. и др. Функциональные артерии выращены in vitro . Наука 284, 489–493 (1999).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ
    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Dahl, S.L. et al. Легкодоступные тканеинженерные сосудистые трансплантаты. Sci Transl Med 3, 68ra69 (2011).

    Google ученый

  • Ахманн, К. А., Джонсон, С. Л., Хеббель, Р. П. и Транкильо, Р. Т.Реакция на стресс сдвига эндотелиальных клеток взрослого человека, выращенных из крови, высеянных на биоискусственную ткань. Tissue Eng, часть A 17, 2511–2521 (2011).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Isenberg, B.C., Williams, C. & Tranquillo, R.T. Эндотелизация и кондиционирование потока эквивалентов сред на основе фибрина. Энн Биомед Eng 34, 971–985 (2006).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Флэммер, А.Дж. и др. Оценка эндотелиальной функции: от исследований к клинической практике. Тираж 126, 753–767 (2012).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Halcox, J. P. et al. Прогностическое значение эндотелиальной дисфункции коронарных сосудов. Тираж 106, 653–658 (2002).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Шахингер, В., Britten, M.B. & Zeiher, AM. Прогностическое влияние коронарной вазодилататорной дисфункции на неблагоприятный долгосрочный исход ишемической болезни сердца. Тираж 101, 1899–1906 (2000).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Ludmer, P.L. et al. Парадоксальная вазоконстрикция, индуцированная ацетилхолином в атеросклеротических коронарных артериях. N Engl J Med 315, 1046–1051 (1986).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Миколь, Л.А. и др. Трубки из коллагенового геля высокой плотности в качестве матрицы для первичных гладкомышечных клеток мочевого пузыря человека. Биоматериалы 32, 1543–1548 (2011).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Stroncek, J.D. et al. Сравнение фенотипических маркеров эндотелиальных клеток ЭПК позднего роста, выделенных у больных ишемической болезнью сердца и здоровых добровольцев. Tissue Eng 35, 3473–3486 (2009).

    Google ученый

  • Фернандес, К.Э. и др. Эндотелиальные предшественники позднего роста у пациентов с ишемической болезнью сердца: эндотелизация сливающихся слоев стромальных клеток. Acta Biomater 10, 893–900 (2014).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Ренеман, Р. С. и Хукс, А. П. Напряжение сдвига стенки, измеренное in vivo : последствия для конструкции артериальной системы. Медицинская и биологическая инженерия и вычислительная техника 46, 499–507 (2008).

    Google ученый

  • Konig, G. et al. Механические свойства полностью аутологичных кровеносных сосудов, сконструированных из ткани человека, по сравнению с подкожной веной и молочной артерией человека. Биоматериалы 30, 1542–1550 (2009).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Grassl, E.D., Oegema, T.R. & Tranquillo, R.T. Эквивалент артериальной среды на основе фибрина.Журнал исследования биомедицинских материалов. Часть А 66, 550–561 (2003).

    КАС

    Google ученый

  • Бимиш, Дж. А., Хе, П., Коттке-Марчант, К. и Марчант, Р. Э. Молекулярная регуляция фенотипа сократительных гладкомышечных клеток: значение для инженерии сосудистой ткани. Tissue Eng, часть B, ред. 16, 467–491 (2010).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Чех Б.и другие. Аутокринный фибронектин направляет сборку матрикса и взаимодействие между клеточным матриксом и межклеточной адгезией в эндотелиальных клетках сосудов. Журнал клеточной науки 123, 3989–3999 (2010).

    КАС

    Google ученый

  • Микаелян И. и др. Доклинические биомаркеры безопасности лекарственно-индуцированного сосудистого повреждения: текущее состояние и планы на будущее. Токсикологическая патология 42, 635–657 (2014).

    Google ученый

  • Эчеверри, Д., Монтес, Ф. Р., Кабрера, М., Галан, А. и Прието, А. Сосудистые механизмы действия кофеина. Международный журнал сосудистой медицины 2010, 834060 (2010).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Wallace, C. S. & Truskey, G.A. Совместное культивирование клеток гладкой мускулатуры и эндотелиальных клеток в прямом контакте ингибирует опосредованную TNF-альфа активацию эндотелиальных клеток. Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения 299, h438–346 (2010).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Браунер, Н. С., Селлак, Х. и Линкольн, Т. М. Снижение экспрессии цГМФ-зависимой протеинкиназы воспалительными цитокинами в гладкомышечных клетках сосудов. Американский журнал физиологии. Клеточная физиология 287, C88–96 (2004).

    КАС

    Google ученый

  • Чжан Дж., Дефелис ​​А.Ф., Ханиг Дж.P. & Colatsky, T. Биомаркеры активации эндотелиальных клеток служат потенциальными суррогатными маркерами повреждения сосудов, вызванного лекарствами. Токсикологическая патология 38, 856–871 (2010).

    КАС

    Google ученый

  • Блюм А. и Шамбурек Р. Плейотропные эффекты статинов на эндотелиальную функцию, сосудистое воспаление, иммуномодуляцию и тромбообразование. Атеросклероз 203, 325–330 (2009).

    КАС

    Google ученый

  • Л’Эро, Н., Макаллистер, Т. Н. и де ла Фуэнте, Л. М. Тканеинженерный кровеносный сосуд для реваскуляризации артерий у взрослых. Медицинский журнал Новой Англии 357, 1451–1453 (2007).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Laflamme, K. et al. Тканеинженерные сосудистые среды человека с функциональной системой эндотелина. Тираж 111, 459–464 (2005).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Шутте, С.К., Чен З., Брокбанк К.Г. и Нерем Р.М. Тканевая инженерия сосудистой среды на основе коллагена: демонстрация функциональности. Органогенез 6, 204–211 (2010).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Jung, Y. et al. Кровеносные сосуды человека на основе мезенхимальных стволовых клеток, не содержащие каркаса. Научные отчеты 5, 15116 (2015).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ
    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Тиллинг, Л., Хант Дж., Дональд А., Клапп Б. и Човенчик П. Повреждение артерий и восстановление эндотелия: быстрое восстановление функции после механической травмы у здоровых добровольцев. Кардиологические исследования и практика 2014, 367537 (2014).

    ПабМед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Ландмессер У., Хорниг Б. и Дрекслер Х. Эндотелиальная дисфункция при гиперхолестеринемии: механизмы, патофизиологическое значение и терапевтические вмешательства.Семин Тромб Хемост 26, 529–537 (2000).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Хади, Х.А. и Сувайди, Дж.А. Эндотелиальная дисфункция при сахарном диабете. Vasc Health Risk Manag 3, 853–876 (2007).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Пауэлл, Дж. Т. Повреждение сосудов от курения: механизмы заболевания артериальной стенки.Сосудистая медицина 3, 21–28 (1998).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Росс, Р. Атеросклероз – воспалительное заболевание. N Engl J Med 340, 115–126 (1999).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Либби П. Воспаление при атеросклерозе. Природа 420, 868–874 (2002).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ
    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Джардина, Дж.Б., Грин Г.М., Кокрелл К.Л., Грейнджер Дж.П. и Халил Р.А. ФНО-альфа усиливает сокращение и ингибирует релаксацию эндотелиального NO-цГМФ в системных сосудах беременных крыс. Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология 283, R130–143 (2002).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Лауфс, У., Ла Фата, В., Плуцки, Дж. и Ляо, Дж. К. Повышение регуляции эндотелиальной синтазы оксида азота ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.Тираж 97, 1129–1135 (1998).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Ingram, D. A. et al. Идентификация новой иерархии эндотелиальных клеток-предшественников с использованием периферической и пуповинной крови человека. Кровь 104, 2752–2760 (2004).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Bendjama, K. et al. Стратегия перевода для квалификации биомаркеров лекарственно-индуцированного сосудистого повреждения.Токсикологическая патология 42, 658–671 (2014).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Soultati, A. et al. Эндотелиальная сосудистая токсичность химиотерапевтических агентов: доклинические данные и клинические последствия. Лечение рака, ред. 38, 473–483 (2012 г.).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Bonin, L. R. et al. Генерация и характеристика линий гладкомышечных клеток человека, полученных из атеросклеротических бляшек.Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов 19, 575–587 (1999).

    КАС

    Google ученый

  • Liu, J.Y. et al. Функциональные тканеинженерные кровеносные сосуды из клеток-предшественников костного мозга. Сердечно-сосудистые исследования 75, 618–628 (2007).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Геззи, К. Э., Марелли, Б., Муджа, Н. и Нажат, С.N. Немедленное производство тубулярной плотной коллагеновой конструкции с биоинспирированными механическими свойствами. Acta Biomaterialia 8, 1813–1825 (2012).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Wang, YX, Poon, C.I. & Pang, C.C. Сосудистая фармакодинамика метилового эфира NG-нитро-L-аргинина in vitro и in vivo . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии 267, 1091–1099 (1993).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Pfaffl, M.W. Новая математическая модель для относительного количественного определения в RT-PCR в реальном времени. Исследование нуклеиновых кислот 29, e45 (2001).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Picchi, A. et al. Фактор некроза опухоли-альфа индуцирует эндотелиальную дисфункцию при предиабетическом метаболическом синдроме.Исследование тиражей 99, 69–77 (2006).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Кэмпбелл, Дж. Х., Эфенди, Дж. Л. и Кэмпбелл, Г. Р. Новый сосудистый трансплантат, выращенный в собственной брюшной полости реципиента. Исследование тиражей 85, 1173–1178 (1999).

    КАС
    пабмед
    ПабМед Центральный

    Google ученый

  • Препараты, блокирующие рост раковых кровеносных сосудов (антиангиогенные) | Таргетные противоопухолевые препараты

    Антиангиогенные препараты — это препараты, которые останавливают рост собственных кровеносных сосудов опухоли.Это может замедлить рост рака или иногда уменьшить его.

    Существуют различные типы антиангиогенных препаратов. Они работают по-разному.

    Что такое лечение против ангиогенеза?

    Рак нуждается в хорошем кровоснабжении, чтобы обеспечивать себя пищей и кислородом, а также удалять продукты жизнедеятельности. Когда опухоль достигает 1-2 мм в диаметре, опухоль должна вырастить собственные кровеносные сосуды, чтобы продолжать расти.

    Ангиогенез означает рост новых кровеносных сосудов. Таким образом, антиангиогенные препараты — это методы лечения, которые не дают опухолям вырастить собственные кровеносные сосуды. Если лекарство способно остановить рак от роста кровеносных сосудов, оно может замедлить рост рака или иногда уменьшить его.

    Как рак увеличивает свой запас крови?

    Некоторые раковые клетки вырабатывают белок, называемый фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). Белок VEGF прикрепляется к рецепторам на клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов в опухоли. Клетки называются эндотелиальными клетками.Это вызывает рост кровеносных сосудов, поэтому рак может расти.

    Виды антиангиогенной терапии

    Существуют различные виды препаратов, блокирующих рост кровеносных сосудов:

    Препараты, блокирующие фактор роста кровеносных сосудов

    Некоторые препараты блокируют связывание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с рецепторами на клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Это останавливает рост кровеносных сосудов.

    Примером препарата, блокирующего VEGF, является бевацизумаб (Авастин). Бевацизумаб также представляет собой моноклональное антитело. Это лечение нескольких различных видов рака. Другие примеры включают:

    Препараты, блокирующие передачу сигналов внутри клетки

    Некоторые препараты мешают рецепторам VEGF посылать сигналы роста в клетки кровеносных сосудов.Эти методы лечения также называются блокаторами роста рака или ингибиторами тирозинкиназы (ИТК).

    Примеры ИТК, которые блокируют сигналы внутри клеток кровеносных сосудов, включают:

    • сунитиниб
    • сорафениб
    • акситиниб
    • регорафениб
    • кабозантиниб

    Препараты, влияющие на сигналы между клетками

    Некоторые лекарства воздействуют на химические вещества, которые клетки используют, чтобы сигнализировать друг другу о росте. Это может блокировать образование кровеносных сосудов.

    Препараты, действующие таким образом, включают талидомид и леналидомид (ревлимид). Они используются для лечения некоторых людей с множественной миеломой.

    Как вы их принимаете

    Как вы проходите лечение, как часто и как долго вы его принимаете, зависит от:

    • какое лекарство у вас есть
    • тип рака у вас

    Вы принимаете некоторые антиангиогенные препараты в виде таблеток, которые вы проглатываете один или два раза в день.

    Или вы можете получить его через капельницу (инфузию) в вену.

    Побочные эффекты антиангиогенной терапии

    Каждое лекарство имеет разные побочные эффекты.

    FDA одобряет использование препарата для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у определенных групп взрослых пациентов

    Для немедленного выпуска:

    Испанский

    У.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сегодня одобрило использование Vascepa (этиликозапент) в качестве дополнительной (вторичной) терапии для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с повышенным уровнем триглицеридов (тип жира в крови) 150 мг на децилитр. или выше. Пациенты также должны иметь установленное сердечно-сосудистое заболевание или диабет и два или более дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам рекомендуется продолжать физическую активность и соблюдать здоровую диету.

    Vascepa является первым одобренным FDA препаратом для снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в качестве дополнения к максимально переносимой терапии статинами. Статины — это препараты, используемые для лечения повышенного уровня холестерина и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    «FDA признает необходимость дополнительных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний», — сказал Джон Шарреттс, доктор медицинских наук, исполняющий обязанности заместителя директора отдела продуктов метаболизма и эндокринологии в Центре оценки и исследований лекарственных средств FDA.«Сегодняшнее одобрение даст пациентам с повышенным уровнем триглицеридов и другими важными факторами риска, включая сердечные заболевания, инсульт и диабет, дополнительный вариант лечения, который может помочь снизить риск сердечно-сосудистых событий».

    Высокий уровень триглицеридов может играть роль в отвердении артерий или утолщении стенки артерии, что может увеличить риск сердечного приступа или инсульта; однако механизмы действия, способствующие уменьшению сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих Васцепу, до конца не изучены.

    Эффективность и безопасность Vascepa были установлены в исследовании с участием 8179 пациентов в возрасте 45 лет и старше с подтвержденным анамнезом заболеваний коронарных, цереброваскулярных, сонных и периферических артерий или в возрасте 50 лет и старше с диабетом и дополнительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. болезнь. Пациенты, получавшие Vascepa, значительно реже испытывали сердечно-сосудистые события, такие как инсульт или сердечный приступ. Активным ингредиентом Vascepa является омега-3 жирная кислота, эйкозапентаеновая кислота, полученная из рыбьего жира.Васцепа принимается внутрь.

    В клинических испытаниях Vascepa был связан с повышенным риском фибрилляции предсердий или трепетания предсердий (нерегулярные сердечные ритмы), требующих госпитализации. Частота фибрилляции предсердий была выше среди пациентов с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий в анамнезе. Васцепа также был связан с повышенным риском кровотечений. Частота кровотечений была выше среди пациентов, которые одновременно принимали другие препараты, повышающие риск кровотечения, такие как аспирин, клопидогрел или варфарин.

    Пациенты с аллергией на рыбу или моллюсков должны быть проинформированы о возможных аллергических реакциях. Им следует прекратить лечение и обратиться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо аллергических реакций.

    Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических испытаниях Vascepa, были мышечно-скелетная боль, периферические отеки (отек ног и рук), мерцательная аритмия и артралгия (боль в суставах).

    Vascepa был первоначально одобрен в 2012 году для взрослых с тяжелым уровнем триглицеридов.Эта дополнительная заявка получила приоритетное рассмотрение. FDA предоставляет приоритетное рассмотрение заявкам на лекарства, которые в случае одобрения повысят безопасность или эффективность лечения, диагностики или профилактики серьезных состояний.

    Компания Amarin Pharma Inc. получила одобрение Vascepa.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, защищает здоровье населения, гарантируя безопасность, эффективность и защищенность лекарств для людей и животных, вакцин и других биологических продуктов для человека, а также медицинских устройств. Агентство также отвечает за безопасность продуктов питания, косметики, пищевых добавок, продуктов, испускающих электронное излучение, и за регулирование табачных изделий.

    ###


    • Текущее содержание:

    Заболевания сосудов и их лечение

    Признанные на национальном уровне специалисты Чикагского медицинского университета проходят обучение в области сосудистых и эндоваскулярных методов лечения.Чтобы определить наилучший план лечения для каждого пациента, мы проводим комплексную оценку, в ходе которой исследуются:

    • Степень заболевания
    • Общее состояние здоровья
    • Признаки и симптомы
    • Толерантность к лекарствам, процедурам и/или терапии

    Наша высококвалифицированная междисциплинарная команда анализирует каждый случай индивидуально, чтобы разработать индивидуальную стратегию лечения, которая будет удовлетворять особые потребности наших пациентов.

    Заболевания сосудов, которые мы лечим

    Медицинский менеджмент

    • Изменение образа жизни может снизить риск развития сосудистых заболеваний.Участие в снижении рисков образа жизни, таких как отказ от курения, здоровое питание, регулярные физические упражнения, контроль артериального давления и контроль веса, может снизить ваши шансы на первичное или повторное сосудистое заболевание.
    • Лекарства — еще один вариант лечения сосудистых заболеваний или основных причин сосудистых заболеваний. Лекарства можно использовать для лечения таких состояний, как высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина и диабет, чтобы снизить риск возникновения сосудистых заболеваний, в том числе:
      • Препараты, снижающие уровень липидов (статины)
      • Лекарство от кровяного давления
      • Антиагреганты (аспирин и/или плавикс)
    • Наблюдение , такое как рутинное УЗИ, КТ и МРТ, используются для контроля размера и роста аневризм.

    Хирургическое лечение

    Пациентам, страдающим сосудистыми заболеваниями, может потребоваться операция по удалению бляшек, восстановлению аневризмы или шунтированию закупоренных артерий. Сосудистые хирурги Медицинского университета Чикаго являются лидерами в хирургическом лечении сосудистых заболеваний. После того, как наши хирурги впервые осуществили множество сосудистых процедур, они обучили других врачей по всему миру новым хирургическим методам, поэтому наши пациенты могут быть уверены, что у нас есть опыт в лечении их сосудистых заболеваний.

    Ниже приведены некоторые из эндоваскулярных и хирургических процедур, доступных в Медицинском университете Чикаго.

    Потенциальный новый препарат для лечения неизлечимой сосудистой деменции.

    Согласно исследованию, которое мы частично финансировали, препарат, который уже использовался для лечения высокого кровяного давления, может быть перепрофилирован в качестве первого лечения для лечения типа сосудистой деменции, вызванной поврежденными и «протекающими» мелкими кровеносными сосудами в головном мозге. и опубликовано сегодня в Журнале клинических исследований.

    Известно, что повышенное кровяное давление является основным фактором риска развития сосудистой деменции.Однако то, как высокое кровяное давление повреждает мелкие кровеносные сосуды, вызывая их сужение и ограничивая приток крови к определенным областям мозга, неизвестно. Эффективность различных типов лекарств от кровяного давления на этих артериях также никогда не тестировалась напрямую.

    Предотвратить развитие болезни

    Теперь исследователи из Манчестерского университета, работающие с коллегами в США, обнаружили, что амлодипин, препарат для измерения артериального давления, может помочь в лечении сосудистой деменции или остановить ее на ранних стадиях.

    Они изучали кровоток в головном мозге мышей с высоким кровяным давлением и повреждением сосудов головного мозга. Мыши, получавшие амлодипин, имели лучший приток крови к более активным областям мозга. Их артерии смогли расшириться, позволяя большему количеству кислорода и питательных веществ достигать тех частей мозга, которые больше всего в них нуждались.

    Группа также впервые обнаружила, что высокое кровяное давление снижает активность белка под названием Kir2.1, который присутствует в клетках, выстилающих кровеносные сосуды, и увеличивает приток крови к активным областям мозга.

    Было обнаружено, что

    Амлодипин восстанавливает активность Kir2.1 и защищает мозг от вредного воздействия высокого кровяного давления. Исследователи говорят, что в будущем этот белок может стать мишенью для других лекарств, что представляет собой потенциальный дополнительный способ борьбы с болезнью.

    Надежда на будущее

    Теперь команда надеется испытать амлодипин в качестве эффективного средства для лечения сосудистой деменции у людей. В случае успеха это будет первое клинически доказанное лечение сосудистой деменции в результате заболевания мелких сосудов, и его можно будет использовать у пациентов с ранними признаками заболевания для предотвращения дальнейшего прогрессирования.

    Это исследование открыло область сосудистой деменции не только для одного, но и для двух возможных вариантов лечения и дает надежду тем, у кого диагностировано это неизлечимое заболевание.

    Доктор Адам Гринштейн, клинический старший преподаватель сердечно-сосудистых наук в Университете Манчестера, возглавлявший манчестерскую команду, сказал: 

    «Путь развития сосудистой деменции до сих пор оставался загадкой, и в настоящее время нет клинически проверенных методов лечения. Пациенты проявляют симптомы сосудистой деменции раньше, чем когда-либо прежде, и дальнейшие исследования потенциально могут дать этим пациентам надежду на предотвращение прогрессирования этого заболевания, которое меняет их жизнь.

    Профессор Метин Авкиран, наш помощник медицинского директора, сказал:

    «Чтобы лучше понять эту разрушительную болезнь и найти новые методы лечения, нужно провести исследования. Это исследование является важным шагом вперед к поиску новых способов остановить прогрессирование сосудистой деменции.

    «Эти новые открытия подчеркивают важную роль, которую высокое кровяное давление играет в развитии болезни, и проливают свет на то, как это происходит и как можно предотвратить в будущем.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.