Российские звезды, которые заметно похудели в последнее время
Популярность и хороший достаток вовсе не гарантия стройности, красоты и здоровья. Сей факт долгие годы доказывали на собственном примере многие отечественные звезды, среди которых, например, известные всей стране Максим Фадеев и Александр Семчев, страдавшие избыточным весом. С друой стороны, порой плотный график и пережитый стресс доводит знаменитостей до истощения, заставляя поклонников гадать: болен их кумир или просто в очередной раз пропустил ужин. Как бы то ни было, в последнее время целая плеяда звезд российского шоу-бизнеса распрощалась с лишними (а иногда и нет) килограммами. Мы собрали их вместе и узнали, кто достиг наибольшего успеха в гонке за стройностью.
Максим Фадеев, 50 лет
Максим Фадеев является, пожалуй, одной из самых знаковых персон отечественного шоу-бизнеса. Однако далеко не все знают, что 25 лет назад музыкальный продюсер, которому обязаны карьерой Глюк’оZа, Наргиз, SEREBRO и многие другие, отказался от собственной сольной карьеры из-за лишнего веса. Артист рассказал, что почти три десятилетия назад он стал стремительно терять слух — конечно, много нервничал и в итоге заболел диабетом, из-за которого набрал первые 20 килограммов буквально за две недели. «Я уважал свою аудиторию и не хотел, чтобы они видели то, что я видел, то, что мне не нравилось», — объяснил Фадеев в программе «Центральное телевидение» на НТВ.
Однако этим летом Максим настроился победить ожирение и вплотную занялся своим здоровьем. В итоге благодаря собственной системе питания он похудел на 65,5 килограммов и не собирается останавливаться на достигнутом. Весь свой рацион продюсер не раскрывает, но известно, что большую часть меню Фадеева составляют сырые овощи и некая жидкость, «почти вода», секрет которой музыкант держит в тайне.
Максим Фадеев
Читайте также:
Сбросивший 65 килограммов Максим Фадеев полтора года лечился после приема таблеток для похудения
Максим Фадеев высказался о феномене популярности Ольги Бузовой
- Александр Семчев, 49 лет
Даже при большом желании у вас не получится вспомнить Александра Семчева в подтянутой форме: кажется, он всегда страдал ожирением. В особенно критичные периоды вес актера достигал 200 килограммов при росте всего 170 сантиметров. Однако в последнее время звезда «Ликвидации» и «Дня выборов» взялся за себя и сбросил уже 40 килограммов. При этом он продолжает активно худеть. Результат работы Александра над собой, что называется, на лицо. Однако столь стремительное похудение Семчева насторожило зрителей. Они предположили, что артист серьезно болен.
Впрочем, актер поспешил успокоить публику. Он признался, что действительно значительно похудел при помощи правильного питании. Александр избавился от 40 килограммов, отказавшись от мучной и жареной пищи. Кроме того, он стал есть чаще, но маленькими порциями. Семчев также рассказал, что не прибегал к помощи специалиста, а самостоятельно изучил литературу по диетологии, поэтому может без труда составить себе меню. Актер заверил, что худеет, в первую очередь, для себя, и лишь во вторую – для работы. Артист несколько месяцев изучал специальную литературу по питанию и подбирал сбалансированный рацион, так что сейчас очень доволен собой.
Отметим, что в 2010 году Семчев уже пытался похудеть. Тогда создатели сериала «Игрушки», где был задействован артист, посадили его на тренажеры прямо в кадре. Результат не заставил себя ждать – Александр сбросил 30 килограммов. Однако со временем сброшенное вернулось обратно.
Александр Семчев
Читайте также:
49-летняя звезда фильма «День выборов» Александр Семчев похудел на 40 килограммов
Семчева заставили худеть
- Андрей Разин, 55 лет
Летом продюсер группы «Ласковый май» Андрей Разин заявил, что всерьез намерен заняться своим внешним видом. Музыкальный деятель намеревался сбросить вес, вдохновившись примером Аллы Пугачевой, которая привела себя в форму всего за пару месяцев. Оказалось, Примадонна прибегла к услугам диетолога, к которому обратился и Андрей.
В течение первого месяца под наблюдением специалиста Разин потерял 6 килограммов. Кроме того, вкупе с выполнением рекомендаций врача продюсер употреблял специальный «похудательный» чай по рецепту покойной бабушки. Разин заверил, что диетолог Пугачевой напиток одобрил. Также Андрей описал суть своей диеты. Она сводится к приему пищи по чуть-чуть и в определенное время. Причем продукты должны быть желательно белковыми. После шести часов вечера диетолог есть не рекомендует. Также ежедневно продюсер должен выпивать не менее полутора литров воды.
В итоге, к середине ноября этого года Андрей распрощался уже с 26 лишними килограммами. Он заявил, что хочет выглядеть, как Владимир Путин в молодости. Фотографию президента Разин опубликовал в Instagram, уточнив, что готовится к «супергастрольному туру по России и зарубежью», который состоится в 2019 году.
Андрей Разин
Читайте также:
Андрей Разин рассказал, как Алла Пугачева похудела на 20 килограммов за два месяца
Продюсер Андрей Разин обнародовал фото Аллы Пугачевой, сделанное в 1970 году
- Ирина Рахманова, 37 лет
Актриса Ирина Рахманова прославилась благодаря ролям в таких картинах, как «9 рота», «Питер FM», «Виола Тараканова» и «Брат-2». Миловидная девушка всегда отличалась точеной фигуркой и рассказывала, что очень боится набрать лишний вес. Так, артистов, которые ради съемок готовы поправиться на 30 килограммов, знаменитость называла героями. Тем сильнее было изумление поклонников, когда в прошлом году Ирина появилась на премьере фильма «Елки новые» в бесформенном темном комбинезоне, который лишь подчеркнул изрядно раздавшиеся формы актрисы. Отметим, что, поскольку Рахманова нечасто выходит в свет, изменения в ее внешности не могут остаться незамеченными.
Вот и два дня назад поклонники отметили, что звезда вновь вернулась в форму. Актриса появилась на премьере экранизации повести Сергея Довлатова «Заповедник», снятого Анной Матисон. Ирина пришла поддержать Сергея Безрукова, который исполнил в картине главную роль. Рахманова блистала на дорожке в строгом сером платье с белыми манжетами и в грубых ботинках, а короткая стрижка лишь подчеркивала вновь очертившиеся скулы на лице актрисы. Что послужило причиной метаморфоз Ирины, неизвестно. Сама звезда комментариев по этому поводу не давала.
Ирина Рахманова
Читайте также:
37-летняя звезда «9 роты» и «Батальона» Ирина Рахманова заметно похудела
- Федор Бондарчук, 51 год
51-летний Федор Бондарчук и 30-летняя Паулина Андреева официально вышли в свет как пара в июне 2016 года на церемонии закрытия кинофестиваля «Кинотавр». С тех пор влюбленные неоднократно заявляли о помолвке и скорой свадьбе, но пока официально так и не оформили свой союз. Похоже, чтобы соответствовать молодой и красивой невесте, кинодеятель вынужден тщательно следить за собой. И ему это удается – за пару лет и так не отличавшийся полнотой Бондарчук заметно похудел. Настолько, что, кажется, перестарался.
22 ноября Федор появился на закрытой презентации нового сериала ТНТ-PREMIER «Год культуры», в котором у режиссера главная роль. Он вышел на сцену и рассказал, что «получил какое-то невероятное ощущение от времени, проведенной на съемочной площадке». Однако приглашенные гости обратили большее внимание не на речь Бондарчука, а на его внешний вид. Кинодеятель выглядел осунувшимся и изнуренным настолько, что вызвал подозрения в серьезном заболевании. Впрочем, Федор свое состояние никак не прокомментировал и вел себя вполне бодро. Будем надеяться, что с его здоровьем все в порядке, и он просто переусердствовал, стараясь не отставать от молодой возлюбленной.
Федор Бондарчук
Читайте также:
Заметно похудевший Федор Бондарчук появился на премьере сериала «Год культуры» без Паулины Андреевой
Выходит комедийный сериал «Год культуры» с Федором Бондарчуком в главной роли
- Валентин Юдашкин, 55 лет
18 октября на телеканале «Пятница!» стартовала российская адаптация модного реалити-шоу «Подиум», ведущей которого стала модель и популярный блогер Мария Миногарова. 55-летний гуру фешн-индустрии Валентин Юдашкин стал одним из экспертов и жюри проекта. Дизайнер вернулся на экраны после долгой борьбы с онкологией. Несмотря на перенесенную болезнь, мэтр выглядит хорошо: он заметно похудел и сменил имидж.
О том, что Валентин Юдашкин болен раком стало известно осенью 2016 года, когда из-за плохого самочувствия он не смог появиться на закрытии своего показа в Париже. К счастью, онкология была выявлена на ранней стадии и модельер вовремя начал проходить курс лечения. «Что я хочу прежде всего сказать: огромнейшее спасибо нашим докторам! Михаилу Ивановичу Давыдову, академику, уникальному доктору… У наших докторов, наверное, очень военный, боевой дух», – рассказал Валентин о лечении в марте 2017 года в эфире ток-шоу «Прямой эфир» на Первом канале.
Валентин Юдашкин
Читайте также:
Похудевший до неузнаваемости Валентин Юдашкин возглавил жюри российской версии проекта «Подиум»
Валентин Юдашкин впервые рассказал о том, как справился с тяжелой болезнью
- Елена Захарова, 43 года
В декабре 2017 года стало известно, что звезда сериалов «Кадетство» и «Принцесса и нищенка» Елена Захарова стала мамой. Актриса родила дочь, имя и лицо которой до сих пор скрывает. Через пару месяцев после появления малышки на свет Елена пришла на премьеру ленты Михаэля Ханеке «Хэппи-энд», выбрав для мероприятия черный брючный костюм, выгодно подчеркнувший фигуру знаменитости. Поклонники и журналисты сразу отметили, что для новоиспеченной мамы Захарова в прекрасной форме.
Неделю назад в кинотеатре «Октябрь» состоялась премьера картины Алексея Петрухина «Последнее испытание», в которой Елена исполнила одну из главных ролей. Только появившись на ковровой дорожке, актриса шокировала прессу своей стройностью, подчеркнутую платьем с открытыми плечами. На вопросы журналистов о том, что послужило причиной похудения, звезда ответила: «Я не занимаюсь никаким фитнесом, просто не успеваю есть. Плюс я еще кормлю ребенка грудным молоком, поэтому, видимо, и похудела».
Елена Захарова
Читайте также:
Еще больше похудевшая после родов 43-летняя Елена Захарова вышла в свет
Елена Захарова рассказала, как пережила потерю дочери
- Юлия Снигирь, 35 лет
Актриса Юлия Снигирь никогда не страдала лишним весом, однако в последнее время настолько похудела, что ее стали подозревать в анорексии. Сначала звезда феноменально преобразилась после рождения сына Федора от актера Евгения Цыганова, а затем продолжила стремительно терять килограммы. При этом Юлия уверяет, что специально для похудения ничего не делает – просто ее «тело само хотело этих изменений». Впрочем, она лукавит. Известно, что знаменитость активно занимается спортом и нередко делится снимками с тренировок в Instagram.
В последнее время Снигирь надоело слушать критику подписчиков в свой адрес. «Самый распространенный комментарий на моей странице: «Вы очень похудели. Да, я похудела. Так получилось. Я не за худобу, а здоровье. Каждому комфортно и красиво в своем весе. Да здравствует ЗОЖ!», – ультимативно высказалась она в своем микроблоге (орфография и пунктуация авторов здесь и далее даны без изменений. – Прим. ред.).
Юлия Снигирь
Читайте также:
35-летняя Юлия Снигирь оправдалась за свою излишнюю худобу
Юлия Снигирь показала, как занимается на беговой дорожке
- Карина Мишулина, 39 лет
Имя Карины Мишулиной прогремело на всю страну из-за скандала, разгоревшегося между ней и звездой сериала «Кухня» и «Отель Элеон» Тимуром Еремеевым. Год назад в эфире ток-шоу «Пусть говорят» актер рассказал, что является незаконнорожденным сыном отца Карины Народного артиста РСФСР Спартака Мишулина. В результате начавшихся разбирательств было проведено несколько ДНК-экспертиз, и они доказали родство Карины и Тимура. Однако звезда «Физрука» заявила, что не верит в достоверность теста и провела собственное расследование в американской клинике, которое также подтвердило: Еремеев – сын Спартака Мишулина.
Семейный скандал, ставший достоянием общественности, забрал у Карины немало сил и нервов. В начале осени поклонники и коллеги заметили, что всегда отличающаяся сочными формами актриса заметно похудела. В ответ на это Мишулина заявила, что с тех пор, как в ее жизни появился Еремеев, она потеряла 8 килограммов. И все бы ничего, но кроме приобретенной стройности, у нее начались проблемы с нервами: стали затекать пальцы и потеть ладони, что сигнализирует о начавшейся вегетососудистой дистонии.
Отметим, что сам Тимур Еремеев дал эксклюзивный комментарий «Вокруг ТВ», в котором попросил Карину Мишулину оставить его в покое: «Мне не нужна Карина! Ни она сама, ни её семья, ни её фамилия или имущество. У меня своя семья, своя история. Я не намерен тратить своё время на убеждение её в чём-либо и суды с ней. Карина любит повторять, что я «вторгся в её семью». Так вот, у меня совершенно обратное ощущение. Карин, оставь меня в покое!»
Карина Мишулина
Читайте также:
На фоне конфликта с Тимуром Еремеевым Карина Мишулина экстремально похудела
Карина Мишулина обвинила Первый канал в инсульте матери и травле ее семьи
- Ольга Бузова, 32 года
В начале мая Ольга Бузова проводила время на Сейшелах, где проходят съемки реалити-шоу «Дом-2. Остров любви». Привыкшая демонстрировать идеальную фигуру в Instagram телеведущая и в этот раз поступила также. Она записала утренние Stories в бикини перед тем, как отправиться на пляж. Однако неожиданно на звезды подписчики не выразили восхищения ее внешностью, а, напротив, раскритиковали фигуру знаменитости, заметив, что Ольга набрала вес. Бузова приняла критику к сведению. Она внимательно осмотрела себя со всех сторон, нашла небольшую складку на животе и заявила: «Надо срочно садиться на диету, потому что… Где мой пресс? Все, заканчиваю есть по ночам. Просто приезжаешь поздно вечером голодная, и хочется есть».
Бузова сдержала слово и через месяц похвасталась результатом. Она опубликовала снимок из бани, продемонстрировав упругий животик и рельефный пресс. Многие фанаты отметили старания Ольги, но на этом она не остановилась. В начале ноября звезда поделилась очередной фотографией с тренировки, где показала не просто подтянутый живот, а стальной пресс. «И днём и ночью готовлюсь к своему шоу #Принимайменя. Я вообще не понимаю, спала ли я сегодня или пережидала время, чтоб поехать вновь репетировать. Пока всё тело болит от таких резких нагрузок, но есть и приятные моменты вырисовывается красивый рельеф. Пойду дальше учить движения», — рассказала Бузова в микроблоге (орфография и пунктуация автора даны без изменений. — Прим. ред.). Фанаты, впрочем, как обычно заподозрили телеведущую в чрезмерном увлечении фотошопом и отметили, что ее пресс с какой-то сверхчеловеческой скоростью то появляется, то исчезает.
Напомним, что 12 декабря в «Ледовом дворце» в Санкт-Петербурге состоится грандиозный концерт Ольги. По словам певицы, это будет самое масштабное шоу, которое только можно устроить на сцене. Режиссером концерта стал друг Бузовой Алексей Голубев, который снял для нее клипы на ее хиты «Привыкаю», «Мало половин» и WIFI.
Ольга Бузова
Читайте также:
Ольга Бузова оправдалась за набор веса
Ольга Бузова похвасталась стальным прессом
Минус 100 кг? Легко! Звезды, побившие рекорды в похудении
Александр Семчев
Александр Семчев. Минус 100 кг
Александр Львович как раз относится к людям, силе воли которым стоит только позавидовать. Около года понадобилось ему, чтобы избавиться от 100 килограммов лишнего веса и значительно улучшить свое самочувствие.
«Пришел в норму сахар, — отметил он, подчеркивая, что до похудения весил около 200 кило. — Стало снижаться давление. Правда, чересчур резко. Пересматривать питание не буду — оно достаточно здоровое. В любом случае худеть надо под наблюдением врача, грамотного специалиста. Я такого, к сожалению, не нашел. Я много кого проходил, но люди нынче оказывают услуги либо за большие деньги, либо ради пиара. Но все это часто похоже на шарлатанство. Целителя Пантелеймона не нашел, к сожалению».
Ранее Семчев весил 200 кг, теперь — вдвое меньше
Теперь в нем не узнать того милого толстяка из рекламы пива. Правда, как только успехи артиста стали известны широкой публике, стали появляться слухи о том, что ему уменьшили желудок. Александр Львович опроверг сплетни, заверив, что секрет его феноменального похудения кроется в банальных вещах: сбалансированном питании и активном образе жизни.
не пропуститеАлександр Семчев: «Думаю о подтяжке. Морда – как у бульдога»
«Уменьшайте порции, пейте воду для усиления метаболизма и чередуйте куриную грудку с индейкой и рыбой. Ну, конечно, дело не только в куриной грудке, есть еще и сырые овощи. Мешайте в равных пропорциях и увидите эффект», — порекомендовал 51-летний артист всем неравнодушным.
Правда, после такого преображения у Семчева возникли проблемы в виде обвисшей кожи, которую можно удалить лишь хирургическим путем.
не пропуститеАлександр Семчев – брошенные дети, феноменальное похудение и проблемы со здоровьем
«Вообще-то лишняя кожа иссекается. К тому же она имеет способность к регенерации. Это вопрос времени, хотя и со временем она не натянется, как на барабан. У меня предстоит консультация на эту тему. Но прежде, чем на что-то решиться, я должен все взвесить», — признавался актер.
Блогер София Броян. Минус 100 кг
София Броян до и после похудения
От Семчева не отстает блогер София Броян, чей Instagram сегодня насчитывает более двух миллионов подписчиков. В свои 23 брюнетка не понаслышке знает, что такое лишний вес, и как тяжело жить с ним. «В какой-то момент у меня отказала поясница, и в один день я просто не смогла встать с кровати», — откровенничала она.
Ради здоровья и желанной стройности Софии пришлось изменить пищевые привычки — перейти от некогда любимого фастфуда на более здоровую пищу.
«Благодаря правильному питанию я стала очень просто относиться к еде — без зависимости, как раньше. Я просто ем хорошую еду, часто и по чуть-чуть. Запомните: чем больше запрещаете мозгу, тем он сильнее будет этого хотеть и страдать! Мне нужно было не 10-15 килограммов, а намного больше, и я стала потихоньку подводить себя к тем отношениям с едой, в которых мы состоим сейчас. Начало было такое: ем все, как обычно, но в три раза меньше. Ела все! Всю умную и тупую мою любимую еду, начиная от гречки, и заканчивая бургером и колой», — объясняла Броян.
Трансформация Софии Броян
Правда, не все у Софии было гладко — девушка нашла в себе силы признаться, что на пути к фигуре мечты столкнулась с опасным заболеванием — булимией.
«Я скинула 40 кило, и на мне было это уже капец как заметно. Я уже кайфовала, выкинула всю старую одежду, чувствовала себя совершенно другой, и в один момент вес встал… Я, почувствовав этот азарт, решила не есть вообще. И что вы думаете?! Я ела, конечно же, нормально по чуть-чуть, но сразу бежала в туалет и — два пальца в рот», — разоткровенничалась Броян.
Так продолжалось месяц, пока София не поняла, что серьезно вредит своему организму. «Как хорошо, что я вовремя остановилась и все поняла! Начала есть супчики и помогла вернуть организму нормальный режим. Слава Богу, что все вернулось на круги своя!» — подчеркнула брюнетка.
Гоар Аветисян. Минус 43 кг
Гоар Аветисян
«Смотрите, что нашла. Тут видны изменения? Минус 43 кг. Поскорее бы еще минус 30», — делилась гуру макияжа в начале октября 2019-го, демонстрируя коллаж до и после похудения. Аветисян удалось уменьшить свой вес со 120 килограммов до 77, но потом процесс несколько замедлился, ведь она… забеременела. К слову, 26-летняя брюнетка давно мечтала стать мамой, но лишний вес перечеркивал ее планы.
не пропуститеВ Сети появились фото сильно располневшей Гоар Аветисян
Теперь же Гоар стоит повременить с похудением. Но она все же старается следить за питанием — налегает на овощи и ограничивает употребление сладкого. Иногда будущая мама лакомится фастфудом, но в небольших количествах. Кроме того, Гоар ведет рубрику для своих подписчиц, в которых делится рецептами приготовления лакомых блюд.
не пропуститеГуру макияжа или заносчивая самоучка: как шла к успеху Гоар Аветисян
Похудев, Аветисян призналась, что любила себя, еще будучи девушкой в теле. «Ты непременно будешь счастлива, но я сначала я сделаю тебя сильной», — сказала жизнь. А я ведь все равно всегда любила ее, вот эту девочку на обеих фотографиях», — откровенничала брюнетка.
Ольга Картункова. Минус 90 кг
Много лет участница КВН эксплуатировала образ эдакой гром-бабы, перед которой мужчины испытывают страх. С весом в 134 килограмма при росте 170 сантиметров ей это удавалось с лихвой. В последние годы Ольгу не узнать, ведь она уменьшилась почти вдвое! Фанаты Картунковой разделились на два лагеря: одни утверждали, что вместе с лишними килограммами она потеряла свое обаяние, другие — наоборот, были приятно удивлены преображениями.
не пропуститеВеселая, находчивая, похудевшая – феноменальное преображение Ольги Картунковой
«Весь Instagram завален вопросами, тетки звонят спрашивают, что я ем. Два года труда, бассейн, много болячек. Не дай Бог никому. Итог — минус 84 килограмма. Девочки, у которых лишний вес, худейте. Это так кайфово! Я в жизни не думала, что надену когда-нибудь одежду 48-го размера. Я же 70-й носила! У меня дома вещей четыре чемодана. Да ими можно земной шар обнять», — делилась 42-летняя юмористка.
Картункова заметно преобразилась внешне
84 кило — не предел для веселой и находчивой Картунковой. Благодаря сбалансированному питанию и активному образу жизни ей удалось значительно улучшить имеющийся результат. «Всего 90 килограммов! Полностью отказалась от сладкого, исключила из рациона хлеб, перешла на раздельное питание. Ела маленькими порциями — по шесть раз в день, в основном, — фрукты, овощи, куриную грудку. Прочитала много литературы о похудении — могу сама людям помогать!» — отмечала она.
После такого преображения Ольгу стали подозревать в… анорексии. Кто-то и вовсе считал, что она избавилась от лишнего килограмма благодаря чудо-препаратам.
«Я даже пост написала о том, что это все обман, что надо идти к врачам, к диетологам, а волшебные капли, слимы и прочее не работает. Это надо психануть, надо на что-то обидеться, разочароваться, а потом доказать всем и себе, что все возможно по-другому. Меня сейчас друзья в шутку называют Бенджамином Баттоном, потому что моя жизнь словно повернулась вспять. Так что нет, я не болею», — заверила всех неравнодушных звезда КВН.
Говоря о Картунковой, нельзя не отметить и ее коллег: Екатерину Скулкину и Марину Федункив, которые тоже смогли взять себя в руки и заметно похудеть. Вот только сколько в весе потеряла Марина — тайна за семью печатями.
Даная Пригожина. Минус 21 кг
Даная Пригожина
Много лет дочь Иосифа Пригожина сильно комплексовала из-за лишнего веса — при росте 165 сантиметров она весила 112 килограммов. Недавно Даная все же взяла себя в руки и стала худеть. В итоге всего за восемь месяцев ей удалось избавиться от 21 кило.
«На этом я не собираюсь останавливаться. Идеально было бы избавиться еще от 30-40. Но начало положено, чему я очень рада. И за это я благодарна одному человеку, чье имя я назвать не могу. Благодарна ему за мотивацию. Очень крутую. Могу дать один совет — влюбитесь. Он действительно помогает», — рассказывала она.
Даная не понаслышке знает, что такое диеты
23-летняя Даная не понаслышке знает, что такое изнурительные диеты, голодовки, препараты для похудения. Все это не принесло ей должного результата, более того, негативно сказалось на ее самочувствии.
не пропуститеДаная Пригожина: «Моя семья осталась без жилья»
«Во многом мне помогла Валерия и ее система питания, которой я стараюсь придерживаться. Кроме того, ем часто и понемногу. В спортзал пока не хожу. К тренировкам приступлю, когда избавлюсь еще от 5-10 килограммов. Знаете, раньше я носила раньше почти 60-й размер одежды. А сейчас уже без труда влезаю в свои любимые джинсы и платья 52-го размера. Прогресс очевиден!» — делилась Пригожина своими успехами.
Максим Фадеев. Минус 90 кг
Максим Фадеев пробовал разные способы похудения
Много лет продюсер страдал от лишнего веса. И все же Фадеев взялся за себя, сумев прилично похудеть. 52-летний Макс избавился от 90 килограммов, и это далеко не предел, ведь ему предстоит еще много работы над телом. «Ушел со сцены из-за лишнего веса. Потому что уважаю свою аудиторию и не хочу, чтобы они видели то, что видел я, и что мне совсем не нравилось», — откровенничал он, отмечая, что нездоровая полнота стала причиной возникновения у него сахарного диабета.
не пропуститеМаксим Фадеев: «Не хотел оставаться на этом свете, но и застрелиться не мог»
В самом начале пути к заветной стройности Фадеев пытался худеть на различных препаратах, но они лишь навредили ему. «Прибавил 12 килограммов! К тому же они вызвали у меня привыкание и принесли жуткие последствия для организма. Внимательно посмотрите мое видео и никогда не покупайте таблетки! Берегите себя и свое здоровье», — советовал он.
Сейчас Максим правильно питается, а главный секрет его стремительного похудения заключается в… 600 миллилитрах воды перед едой. Как известно, такой нехитрый способ притупляет чувство голода и позволяет съесть меньше.
По материалам «КП»
Фото: Legion-Media, Instagram
На что готова Алла Пугачева ради красоты
Алла Борисовна не на шутку взбудоражила публику своим недавним преображением. После праздников лицо певицы изменилось так, что многие тут же предложили — Пугачева сделала подтяжку.
Но стандартная подтяжка запрещена Примадонне по медицинским показаниям, поэтому омоложение главной певицы страны происходит исключительно с помощью современных косметологических процедур. Хотя в жизни Пугачевой были и пластические операции, причем не все закончились удачно.
Безоперационная подтяжка
Певица Алла Пугачева Фото: КП/Фролов Михаил
На диетах Пугачева сидит всю жизнь, а серьезно похудела она лишь пару лет назад, после того как доктора в Израиле ей подобрали хорошие таблетки от диабета. После резкого сброса веса Алла Борисовна поддерживает форму заплывами в бассейне, а также правильно питается.
Кожа у Пугачевой не морщинистая, а вот овал провисал, так как с возрастом и из-за сброса веса кожа лица теряет эластичность. Подтянутость кожи зависит от выработки коллагена, с каждым годом обменные процессы в коже и выработка коллагена замедляются, поэтому овал лица теряет четкие контуры. Одни женщины предпочитают стареть естественно, не прибегая к помощи врачей, а кто-то спешит к косметологам или врачам за омоложением.
Пугачева молодеет с каждым годом. Фото: Инстаграм
Пугачева не скрывает, что пару лет назад обращалась к пластическим хирургам: «Я приезжала в одну московскую клинику на консультацию: хотела подкорректировать овал лица, но мне отказали…». Доктора не решились на наркоз и операцию из-за высоких рисков: у Пугачевой диабет, были операции по стентированию сосудов сердца.
Да и возраст не располагает к хирургическим вмешательствам без острой необходимости: светила пластической хирургии отговаривают женщин после 55 — 60 лет от операций ради улучшения внешности. «Так что придется мне стареть красиво, без всяких пластических операций…» — резюмировала тогда Алла Борисовна.
И все же ее январское преображение заставило многих подумать о серьезном медицинском вмешательстве. Но, как нам стало известно, Алла Борисовна так на это и не решилась. Ее подтянутый овал лица — результат так называемой безоперационной подтяжки.
Эта процедура ничуть не опасна для здоровья, ее выполняют косметологи в продвинутых клиниках. Мощный лифтинг возможен с помощью аппаратной методики и как результат использования филлеров (инъекций) или нитевого лифтинга. Безоперационные подтяжки делали Роза Сябитова, Ангелина Вовк и многие другие.
«Моя вуаль, моя крепость»: Пугачева дала модный совет возрастным дамамПримечательно, что рекомендацией Примадонны отечественной эстрады решила воспользоваться 50-летняя Эвелина Бледанс.
В шаге от смерти
Так выглядела певица до манипуляций с формой подбородка. Фото: Globallookpress
Сейчас Примадонна не рискует обращаться к хирургам, но в 2002 году, желая избавиться от второго подбородка, она решилась на операцию, о которой позже рассказал проводивший ее Артур Рыбакин.
«Это была сложная омолаживающая оморфиопластика (комплекс манипуляций, направленных не только на омоложение, но и на устранение эстетических дефектов, врач делает лицо более привлекательным. — Ред.), — вспоминал Рыбакин. — Главная хитрость этой операции — гениопластика, коррекция формы подбородка, когда в него вставляется небольшой имплант и контур лица становится безупречным…» Опытный врач отмечал, что «это была не первая операция у Аллы Борисовны, я как хирург уже не видел естественную анатомию лица».«Через год мы сделали необходимые доработки, которые максимально приблизили Аллу Борисовну к желаемому результату», — уточнял Рыбакин.
После 2002 года контуры лица артистки стали другими. Фото: архив «ЭГ»
Был у Пугачевой и печальный опыт: в 1992 году Алле Борисовне сделали неудачную операцию. «Чтобы выглядеть моложе рядом со своим фаворитом Сергеем Челобановым, Алла легла в клинику в Швейцарии, — рассказывала подруга певицы Мила Андреева. — Пластическая операция прошла неудачно, ей занесли инфекцию». В швейцарской клинике певице делали пластику лица и груди. А потом в московской больнице врачи боролись за жизнь Пугачевой, которая поступила к ним с заражением крови.
Вернувшись после операций на Родину, Алла Борисовна почувствовала себя очень плохо, у нее резко поднялась температура.
Говорили, что отторжение введенного в грудь импланта спровоцировало нагноение. Врачи буквально вытащили Пугачеву с того света — певица пережила клиническую смерть. Неудивительно, что после всего этого она крайне осторожно относится к улучшению своей внешности с помощью хирургии.
Справка:
Рыбакин Артур — российский пластический хирург, научный деятель, основатель и главный врач института красоты «Галактика». Основные работы в сфере пластической хирургии, генной и тканевой инженерии. В 1988-1994 гг. обучался в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. академика Павлова (СПГМУ), лечебный факультет. В 1994-1996 гг. клиническая ординатура кафедры челюстно-лицевой хирургии СПГМУ, им. И.П. Павлова. В 1996-1998 гг. аспирантура на кафедре челюстно-лицевой хирургии СПГМУ, им. И.П. Павлова.
Пугачева в блузке с открытыми плечами от другого дизайнера пришла на шоу Зайцева
2 марта в знаменитом московском ресторане «Яръ», где когда-то отдыхали Александр Пушкин, Федор Шаляпин, Антон Чехов и Максим Горький, отметил свое 83-летие Вячеслав Зайцев.
Алла Пугачева для многих остается иконой стиля. Несколько лет назад она сильно похудела, а также сменила гардероб. Ходили слухи, что певица заменила стилиста. Однако часто ей дарят наряды дизайнер Игорь Гуляев, маэстро Валентин Юдашкин и другие гуру моды. В прошлом году Примадонна редко покидала замок.
Замок Пугачевой и Галкина: интерьер, сад, особенности архитектуры
+53
Skatīties vairāk
Она сама устраивала посиделки с друзьями в саду. Но теперь певица наверстывает упущенное.
Валентин Юдашкин в Instagram
+20
Skatīties vairāk
На днях Алла Борисовна провела вечер в гостях у Юдашкина и его жены Марины. А 2 марта она отправилась к Вячеславу Зайцеву, который отмечает день рождения. Певица решила поздравить его лично. Модельер устроил роскошный праздник с шоу, где играла живая музыка, пели артисты и дефилировали модели в его творениях.
Брак Аллы Пугачевой и Максима Галкина в фотографиях
+75
Skatīties vairāk
Для такого случая Пугачева облачилась в черную блузку с открытыми плечами и брюки с алыми подтяжками, которые сочетались по гамме с необычной шляпкой-цветком и вуалью. Кокетливые головные уборы артистка любит давно. Она также сделала макияж подчеркнув пухлость губ и острые скулы.
Карантин в семье Максима Галкина и Аллы Пугачевой
+44
Skatīties vairāk
Галкин сопровождал жену. Он запечатлел ее во время шоу в компании именинника, который нарядился в костюм и солнцезащитные очки. Когда Примадонна заметила, что ее снимают, то сначала прильнула к плечу Максима, а потом улыбнулась и стала красоваться, подворачивая вуаль. Она повеселилась в разгар праздника.
Художник-модельер Вячеслав Зайцев
+24
Skatīties vairāk
«Это видео», — отметил шоумен.
Алла Борисовна произнося свой тост за столом, поблагодарила Вячеслава Зайцева за то, что именно он когда-то придумал ее фирменный балахон. По словам звезды, люди запомнили ее на всю жизнь именно в наряде от именитого российского кутюрье.
Лев Лещенко на сцене и за кулисами
+8
Skatīties vairāk
Среди гостей также был Лев Лещенко и другие известные персоны. Однако Алла Борисовна смогла всех затмить.
Пугачева и Галкин на открытии кафе Валентина Юдашкина
+18
Skatīties vairāk
Алла Пугачева и Лайма Вайкуле в Юрмале
+15
Skatīties vairāk
Теперь мы есть в Telegram! Подписывайтесь на Otkrito.lv и будьте в курсе всего самого интересного!
Связанные новости
Раскрыта стоимость дворцов Пугачевой с Галкиным, Киркорова и Волочковой
«Настоящие друзья – подарок судьбы»: Пугачева пришла к Юдашкину и обратилась к Богу
Племянник Аллы Пугачевой переехал в квартиру за 400 000 евро
teleprogramma.pro
Рекомендуем
«Меня потрясло предательство отца»: Меган пообещала не навредить Арчи
«Неприлично иметь такую фигуру!»: Любовь Успенская без белья удивила фанатов
“Золотое дно”: белорусская оппозиция опубликовала фильм о богатствах Лукашенко
биография, личная жизнь, муж, семья и дети, 5 ребенок, фото
Актер Илья Древнов хорошо известен российскому зрителю по двум моментам. Он сыграл одну из ярких ролей в рейтинговой картине «Ворошиловский стрелок» и 17 лет состоял в браке с известной киноактрисой Марией Порошиной. Несмотря на отрицательную роль Вадима Пашутина, молодой актер тут же проснулся знаменитым. Режиссеры посмотрели на него с новой стороны, начали приглашать во многочисленные проекты.
Супруг Марии Порошиной – Илья Юрьевич Древнов родился в Москве 3 октября 1977 в семье простых рабочих. Учился посредственно, но уже в школьные годы точно знал, что в будущем станет актером. Поэтому после выпускного класса с первого раза поступил в Щепкинское училище, а затем несколько лет проработал в «Современнике». Дебютной стала театральная постановка «Аккомпаниатор». В числе других работ – классика «Три сестры», «Мертвые души», «Арлекино».
В кино Илья Древнов начал сниматься с 1999 года. Дебютной стала роль насильника Вадима в «Ворошиловском стрелке». Следом последовала работа в проектах «Каменская», «Прощайте, доктор Фрейд», «Приключения мага», «Эксперты», «Моя мама — Снегурочка», «По свежим следам». Не менее успешной стала главная роль преступника Архарова в криминале «По следу Зверя».
Сегодня семейное положение актера – разведен, хотя еще до 2018 года он состоял 17 лет в браке с Порошиной. Для актрисы это было второе замужество. Она вышла замуж по большой любви, родила Древнову троих дочерей. В 2018 году стало известно, что Мария вновь беременна, но ее желание развестись заставило поклонников усомниться в отцовстве Ильи.
Мария Порошина: биография, личная жизнь, семья и дети
Актриса хорошо известна зрителям по ролям в сериалах «Офицерские жены» и всех сезонах «Всегда говори всегда». Мария Михайловна Порошина родилась 1 октября 1973 года в столице. Отец Михаил пел в «Березке», мать училась на режиссера, но после сложной операции потеряла голос. Родители развелись, когда Маша была совсем маленькой, отчимом Порошиной стал Дмитрий Назаров.
Будущая актриса прилежно училась в школе, увлекалась танцами и французским языком, уже с детства приняла решение стать артисткой. После окончания школы с первого раза поступила в МХАТ, но позднее перевелась в Щукинское училище. Первая волна успеха настигла после премьеры сериала «Всегда говори всегда», вторая – после «Ночного дозора», «Дневного дозора».
В автобиографии актрисы два брака – гражданский и официальный, с актерами Гошей Куценко и Илья Древновым. С первым мужем Мария прожила 5 лет и рассталась друзьями, со вторым – 17 лет. Актриса – мать 5 детей. Женщина востребована дома и на работе, успела заслужить всенародную любовь.
Фильмография
Первой стала главная роль новой жены отца в психологическом триллере «Поклонники» (1999). После молодая актриса засветилась в эпизодических ролях «Салон красоты», «Третьего не дано», «Дальнобойщики», «Антикиллер», «Бригада», «Марш Турецкого» с Домогаровым и т. д.
Главная роль Ольги Барышевой в сериале «Всегда говори всегда» принесла актрисе огромную популярность. Следом были не менее интересные работы в «Участке» с Сергеем Безруковым и «Четвертом желании» с главной ролью Анастасии Ветровой. Предложения сыпались градом. В фильмографии актрисы большое количество главных ролей – «Потерявшие солнце», «Слепой», «Дневной дозор», «Полнолуние», «Главное – успеть», «Моя мама – Снегурочка», «На пути к сердцу», «Суженый-ряжений» и т. д.
Не менее успешными стали работы в картинах «Елки» (2011), «Анна Герман» (2012), «Родители» (2015), Офицерские жены (2015), «Семейные обстоятельства» (2016), «Челночницы» (2016), «Родители-2» (2018). Даже после рождения детей актриса не делала длительный перерыв в работе, вскоре после родов вновь возвращалась к съемкам.
Фигура Порошиной
В свои 44 года при росте 170 см вес артистки составляет 65 кг. Актриса каждый раз поправлялась после родов, но быстро худела и возвращала свои привычные параметры.
Последнее похудение Марии оказалось феноменальным — минус 18 кг на белковой диете. Актриса преобразилась до неузнаваемости, многие фанаты даже заподозрили ее в пластике.
Бывшая жена Куценко — Мария Порошина
Гоша был первым супругом актрисы. Актеры познакомились в молодости, это была студенческая любовь. Их объединяла профессия и амбиции. Влюбленные прожили вместе 5 лет, но отношения официально не узаконивали. За это время у них родилась дочь Полина и молодой актрисе пришлось пойти в декретный отпуск.
Некогда мирные отношения между гражданскими супругами окончательно испортились и они приняли совместное решение разойтись. После расставания остались друзьями, а на фото вместе смотрятся неразлучными. Даже сейчас Мария хорошо отзывается о первом гражданском супруге.
Порошина и Гоша Куценко: почему расстались
Разошлись после 5 лет совместной жизни. О причине расставания актеры уже не помнят, главное – сохранили дружеские отношения ради совместного ребенка и продолжили общение. Гоша материально и морально помогает дочери, не забывает о гражданской супруге.
Порошина и ее муж Илья Древнов
Они познакомились в «Ленкоме». После очередного спектакля актриса спустилась в буфет, где встретилась с популярным в то время актером Ильей Древновым. Это была любовь с первого взгляда и влюбленные стали неразлучны. В ЗАГС не спешили, уверены, что штамп в паспорте ничего не решает. Жениться пришлось после известия о беременности женщины.
Во втором браке Мария родила троих дочек – Серафиму (2005), Аграфену (2010), Глафиру (2016). В 2018 году актриса вновь забеременела, а в январе 2019 года родила сына Андрея. Отношения между супругами можно назвать идеальными – никаких скандалов в прессе и публичных расставаний. Однако в действительности все было несколько иначе.
Сколько лет Порошиной и ее мужу
Разница в возрасте между Марией и Ильей – 4 года. Муж моложе, но это не мешало Марии видеть в нем не только отца своих детей, но и защитника, настоящего мужчину, друга, советника и опору в семейной жизни.
Илья Древнов и Порошина развелись
В конце 2018 года стало известно, что Мария разводится с супругом. Фанаты были ошарашены, ведь женщина находилась в «интересном положении». Инициатором расставания стала сама актриса, но причину развода озвучивать официально отказалась.
Позднее Мария поделилась, что уже несколько лет не ладила с законным супругом. Они то сходились, то расходились, пытались сохранить семью ради дочерей. Не вышло. Порошина призналась, что развелась с Древновым еще в июле 2018 года, но на вопрос об отце будущего ребенка ничего не ответила. В итоге развод был оформлен в одном из столичных ЗАГСов.
Роман Ярослава Бойко и Порошиной
Актеры познакомились давно – еще в студенчестве. После они часто появлялись в кадре. Одна из рейтинговых совместных работ – спектакль «Неоконченный роман», с которым Порошина с Бойко колесили по всей стране и за ее пределами.
В окружении знаменитостей появились неоднозначные предположения, что именно Ярослав Бойко является отцом будущего ребенка Порошиной. Сам актер был женат, уклончиво отвечал на такого рода вопросы.
Позднее предположения не подтвердились: сын Андрей родился не от актера Ярослава Бойко. О романтических отношениях и совместном проживании с новым гражданским мужем Мария старается не распространяться.
Мария Порошина беременна 5 ребенком
Актриса в очередной раз забеременела в 44 года. Женщина призналась, что об аборте и речи быть не могло. Будучи в интересном положении, она продолжила съемки в кино. В то время как раз трудилась над автобиографической картиной «Фаина», где ей досталась роль близкой подруги неподражаемой Фаины Раневской. Беременность никак не повлияла на ее работоспособность.
Порошина родила пятого ребенка: кто отец
В январе 2019 года Мария стала мамой в 5 раз. На этот раз родился сын, которого актриса назвала Андреем. Имя последнего супруга не назвала, но сообщила, что безумно счастлива. Напомним, что ранее Порошина заявила, что беременна не от Бойко, с которым много лет дружит, а от любимого мужчины, которого все равно никто не знает.
Сколько раз делала кесарево сечение Порошина
Вторую и третью дочь Древнову Мария родила таким путем. Очевидно, что и сын Андрей тоже не появился на свет в естественных родах. Однако в прессе такая информация пока не появлялась.
Порошина похудела за 90 дней
После родов 5 ребенка актриса не стала долго засиживаться в декрете. Женщина вышла на работу в безупречной форме. Как сама поделилась, похудела на 18 кг. Скрывать секрет не стала и роль хорошей генетики в данном случае не причем.
Мария поделилась диетой, которой придерживалась 90 дней. Суть – чередование продуктов. Один день ела белковую пищу, другой – фрукты, а третий – крахмалистые овощи и т. д. Три месяца — и минус 18 кг без вреда для здоровья. К тому же, натощак выпивала по 2 стакана воды.
Мария Порошина: сколько детей у нее, и кто отцы
У актрисы 5 детей. Отец старшей дочери Полины – известный актер Гоша Куценко. Серафиму, Аграфену и Глафиру женщина родила от законного супруга Ильи Древнова. Последний сын Андрей, имя отца ребенка вызывает массу сплетен и пересудов, достоверно неизвестно.
Все дети Марии Порошиной
Актриса прекрасно ладит со всеми своими детьми и поддерживает в любых начинаниях. Старшая дочь Полина с детства снималась в кино, а, повзрослев, решила стать профессиональной актрисой. Сейчас ей 24 года, она успешно окончила «Щуку», выступает на театральных подмостках и работает ведущей на светских мероприятиях.
Второй дочери Серафиме уже 14 лет. Девушка проживает с матерью, отлично учится, увлекается вокалом. В числе достижений – несколько побед на региональных и международных конкурсах. Серафима занимается танцами и гимнастикой, но мечтает петь в оперетте.
Аграфена учится в школе. Девочке всего 9 лет, но она учит иностранные языки и в будущем мечтает работать переводчиком. Глафире всего 4 года, но она растет очень жизнерадостным и артистичным ребенком. Любит танцевать, подпевать любимым мелодиям. Самому младшему сыну Андрею еще не исполнился даже 1 год.
С кем сейчас живет Порошина
Сегодня Мария вместе со своими детьми и няней живет в собственном доме. Ее избранник не находится в России. Поговаривают, что Мария родила от испанца. В любом случае, женщина носит подаренное обручальное кольцо, чтобы не было пересудов.
Мама Марии Порошиной: причина смерти
Наталья Красноярская – мать актрисы недавно умерла. Женщины не стало в возрасте 70 лет. Ее госпитализировали прямо со сцены Большого театра, а через несколько дней она скончалась в одной из столичных клиник. Диагноз врачи не стали публично оглашать. Для Марии это было трагическое событие в жизни, она тяжело перенесла смерть матери.
Мария Порошина сегодня: последние новости
В 2019 году актриса в пятый раз стала матерью, в конце января родила сына Андрея от таинственного гражданского супруга. 7 месяцами ранее официально развелась с Ильей Древновым, с которым прожила в браке более 17 лет.
Сегодня актриса вышла из декрета и тут же приступила к съемкам. В числе последних работ – автобиографическая картина «Фаина» (2019), где Порошина сыграла подругу Раневской. В остальном, замуж не спешит, занимается работой и воспитанием детей. В обществе появляется в гордом одиночестве, но с обручальным кольцом на безымянном пальце.
Мария Порошина с детьми: семейные фото 2019
Анжелика Варум — биография, личная жизнь, фото, новости, песни, Леонид Агутин, «Городок», «Зимняя вишня» 2021
Биография
Анжелика Варум — популярная российская эстрадная певица и автор песен. Варум носит звание заслуженной артистки РФ и является членом Международного союза деятелей эстрадного искусства. Творческая биография знаменитости стартовала еще в начале 90-х годов, уже тогда молодой исполнительнице удалось занять место в первом ряду российской эстрады. Сегодня певица продолжает творческий путь, не снижая той планки, которую взяла много лет назад.
Детство и юность
Мария Варум (настоящее имя популярной певицы) родилась в украинском Львове, который на тот момент входил в состав Советского Союза. Ее родители — творческие и известные люди. Отец Юрий Ицхакович Варум — знаменитый композитор, а мать Галина Михайловна Шаповалова — театральный режиссер-постановщик. Из-за непрерывных гастролей родителей девочке большую часть детства пришлось провести с бабушкой. По национальности Анжелика — украинка, но от предков в наследство получила также еврейские и немецкие корни.
Общеобразовательную школу Мария посещала во Львове, а музыке обучалась на дому под руководством отца, который был категорически против государственных музыкальных школ. Он считал, что поставленные программой рамки ограничивают творческий потенциал детей.
Анжелика Варум и Леонид Агутин в молодости
С 5 лет девочка училась игре на фортепиано, а в подростковом возрасте самостоятельно освоила гитару. В старших классах Варум состояла в школьной труппе и даже ездила на гастроли. Она не только играла роли в различных спектаклях, но и пела украинские народные песни под собственное гитарное сопровождение.
Сцена настолько привлекала девушку, что после получения аттестата она отправилась в Москву и подала документы в знаменитое Щукинское театральное училище. Но экзамены абитуриентка провалила, поэтому ей пришлось вернуться к родителям и начать подрабатывать в студии отца, исполняя бэк-вокальные партии.
Музыка
В 1989 году начинающая певица записала 2 сольные песни, созданные отцом. Это были «Полуночный ковбой» и «Здравствуй и прощай». Первая из них стала всесоюзным шлягером. Именно с ним Варум дебютировала как певица в телевизионной программе «Утренняя звезда». Тогда же она взяла себе псевдоним Анжелика, изменив ласковое домашнее обращение бабушки, которая называла ее Ангел.
Через 2 года вышел первый полноформатный альбом Анжелики Варум «Good Bye, мой мальчик», который сразу стал популярным. Заглавная песня, рассказывающая о расставании юных влюбленных из-за падения СССР и рефреном повторяющая ставшее афоризмом «Гудбай, мой мальчик», стала гимном того времени для сверстников певицы.
В 1992 году артистка получила приглашение к сотрудничеству от Примадонны российской эстрады. Опыт работы в «Театре Аллы Пугачевой» помог Варум в дальнейшем подняться на новую ступень в собственном творчестве.
Анжелика Варум в 90-х годах
Второй альбом «Ля-ля-фа» 1993 года упрочил популярность Варум. Песня «Художник, что рисует дождь» стала знаменитым хитом, песня «Городок» долгое время являлась саундтреком к популярной одноименной юмористической передаче, а «Ля-ля-фа» стала номинантом на премию «Песня года».
Следующий диск 1995 года «Осенний джаз» получил награду «Овация» как лучший альбом, одноименная песня стала лучшим видеоклипом, а саму Анжелику Варум назвали певицей года. Последующие пластинки «В двух минутах от любви» и «Зимняя вишня» упрочивали популярность среди поклонников, но новых наград не принесли.
На пару лет Варум сделала перерыв в музыкальной карьере и попробовала себя в образе актрисы. Она сыграла роль украинки Кати в спектакле режиссера Леонида Трушкина «Поза эмигранта» по пьесе Ганны Слуцки «Банкир». За прекрасную игру в этой постановке Анжелика получила театральную премию «Чайка». Примерно тогда же она сыграла одну из первых ролей в фильме «Небо в алмазах».
Posted by Анжелика Варум – Зимняя вишня on Saturday, December 24, 2011
Анжелика Варум в клипе «Зимняя вишня»
В 1999 году вышла новая пластинка «Только она», начался творческий дуэт Анжелики Варум и Леонида Агутина. Вместе музыканты записали песни «Королева», «Все в твоих руках», «Если ты когда-нибудь меня простишь» и другие. Итогом стал популярный диск «Служебный роман», вышедший в 2000 году. В этот период творческой биографии музыкальные клипы на композиции дуэта и сольные песни Варум режиссировал Федор Бондарчук.
Совместное исполнение Варум и Агутина повторилось еще на многих пластинках, например, «Стоп, любопытство», «Две дороги, два пути». А в песне «Быть частью твоего» к дуэту Варум — Агутин присоединились Владимир Пресняков — младший и его супруга (на тот момент) Наталья Подольская. Дуэт Анжелики Варум и Леонида Агутина 6 раз стал лауреатом премии «Золотой граммофон».
В 2004 году Анжелика сотрудничала с популярным ВИА «Сливки». Вместе с ними Варум записала песню и музыкальный клип «Самая лучшая». Этот же год Варум и Агутин провели на гастролях: дуэт выступал в Германии, США, Израиле и на постсоветском пространстве.
Анжелика Варум и Леонид Агутин
Анжелика Варум регулярно выпускала сольные диски. В 2007 году вышел двойной альбом «Музыка», в 2009-м — «Если он уйдет». В 2011-м за заслуги в области искусства звезда получила почетное звание «Заслуженный артист Российской Федерации».
В январе 2013 года Анжелика Варум и Леонид Агутин уехали в концертный тур «Как не думать о тебе?» по странам СНГ, России, США и Канады. Затем певица погрузилась в работу над альбомом «Сумасшедшая», изданным в 2013-м. Вместе с выходом пластинки Варум презентовала 2 клипа на песни «Сумасшедшая» и «Я всегда с тобой».
На концерте 2015 года в честь 8 Марта в Кремлевском дворце Варум исполнила композицию «Два крыла». Музыку написал Тарас Паненко, слова — Алиса Осенина.
Тогда же исполнительницу пригласили на шоу «Наедине со всеми». Она рассказала ведущей Юлии Меньшовой о первых песнях, ставших хитами, знакомстве с Леонидом Агутиным и многом другом.
Анжелика Варум и ее семья
В 2016 году Анжелика Варум представила новый альбом под названием «Женщина шла». Певица самостоятельно написала тексты песен новой пластинки, а автором музыки выступил композитор Игорь Крутой. Альбом состоит из 12 лирических музыкальных композиций, которые раскрывают хрупкий душевный мир современницы.
Поклонники назвали диск «творческой исповедью» певицы, а видео на песню «Опоздавшая любовь» сравнили с кадрами из кинофильма «Три тополя на Плющихе». Премьера альбома, куда вошли песни «Голос», «Моя любовь», «Твой свет», состоялась в рамках конкурса «Новая волна – 2016» на творческом вечере Игоря Крутого. Спустя год видеотека артистки пополнилась двумя новыми работами на песни «Мама» и «Девочки умеют». Видеография исполнительницы насчитывает десятки музыкальных клипов.
В апреле 2017 года дуэт Варум и Агутина обвинили в том, что Анжелика на час задержала начало концерта в Ульяновске, а Леонид вышел на сцену в нетрезвом виде. Музыканты прокомментировали этот слух, объяснив, что певица простыла, потребовалось менять программу, из-за чего и произошла задержка. А Леонид как любящий муж волновался за супругу, потому и вел себя на концерте несколько нервно.
Стрижка Анжелики Варум
Из-за печально известных событий в Кемерово, связанных с пожаром в торгово-развлекательном центре «Зимняя вишня», Анжелика Варум прекратила исполнять на концертах одноименную песню. По словам Леонида Агутина, трек вряд ли вернется в репертуар артистки, но он надеется, что музыкальная композиция в скором времени перестанет ассоциироваться с трагедией.
Дуэт Варум — Агутин продолжает радовать поклонников новыми музыкальными композициями. В 2018 году артисты представили хит «Любовь на паузу», на который также создали клип. Песня вошла в трек-лист новой пластинки певицы «На паузу», где разместились еще 9 композиций, в том числе «Минус 20», «Солнце». В этом же году Анжелика издала 2 сольных видеоролика на песни «Женщина шла» и «Ливни».
В 2019 году Анжелика выпустила новый клип на песню «Касайся». Варум предполагала, что работа над видео завершится к празднику 8 Марта, но на стадии монтажа режиссер Алексей Дубровин решил добавить к существующим кадрам еще несколько сцен.
Исполнительница дала интервью «Каравану историй», где рассказала о прелестях возраста, родителях и детстве. Требовательность матери привила девочке «организованность, ответственность, чувство вкуса и стиля». А от отца Анжелике достался синдром отличницы.
Анжелика Варум — «Городок»
На юбилей — Варум исполнилось 50 лет, певицу пришли поздравить Владимир Пресняков, Наталья Подольская, Юлия Савичева и другие. Творческий вечер состоялся в рамках фестиваля «Новая волна – 2019».
Для фолловеров в 2019 году Варум приготовила музыкальный сюрприз. Вместе с певицей Садо (Надежда Новосадович) артистка стала участницей акустического проекта, который отличается от ее привычного репертуара. Композиция «Грустная bossa», записанная в стиле бразильской музыки, стала первой ласточкой нового альбома с одноименным названием. Вышел он в 2020 году и состоит из 10 песен.
В ноябре Варум в программе «Смак» с Андреем Макаревичем готовила домашние куриные котлеты. Певица привезла с собой продукты и необходимую технику. Неожиданно на программе появился и Леонид Агутин, чтобы помочь супруге.
В декабре Анжелика вместе с Леонидом Ярмольником стала гостьей передачи «Вечерний Ургант». Артисты рассказали, как работали над озвучиванием проекта «Союзмультфильма». «Чебурашка. Секрет праздника» вышел в конце месяца. Агутин написал к ролику музыку.
Личная жизнь
Первым мужем знаменитой певицы был ее бывший одноклассник, а впоследствии и осветитель на концертах, Максим Никитин. Родители были против этого брака дочери, вместе с Марией они уехали в Москву. Но избранник Варум последовал за ней. После того как Максим отслужил в армии, они поженились. Этот брак продлился 8 лет, но супруги так и не завели детей — Анжелика была увлечена музыкальной карьерой.
В этот период отец Анжелики заключил новый брак, в котором у него в 1990 году родился сын, единокровный брат певицы Михаил.
В 1997 году в личной жизни певицы произошли изменения. Варум познакомилась с Леонидом Агутиным, который стал ее партнером на сцене. Творческий союз со временем перерос в полноценные отношения, и Леонид стал спутником жизни звезды. В 1999-м Анжелика родила ребенка, и музыканты решили оформить отношения. Официально они стали супругами в 2000-м, через год после рождения дочери Елизаветы. Свадьбу артисты сыграли в Венеции.
Анжелика Варум и Леонид Агутин
Дочь пошла по стопам родителей. Вместе с дедушкой Юрием и его новой семьей Лиза поселилась в Майами, где и окончила школу. Еще в подростковом возрасте она основала собственную рок-группу Without Gravity, с которой выступала на концертах. Девушка не планирует возвращаться в Россию.
Анжелика Варум не только успешно исполняет песни и играет на сцене, она бизнесвумен. В конце 90-х годов артистка открыла собственную линию ароматов — духи «Анжелика Варум». Созданием парфюма занимался французский мастер Жак Кавалье. А в 2001 году исполнительница открыла совместную с отцом звукозаписывающую компанию Varum Records Company.
Агутина регулярно подозревают в изменах Анжелике, но он отвечает, что для него важна только «его Маня». Пара вместе больше 20 лет, но супруги не устают устраивать романтические поездки, и муж с удовольствием фотографирует Варум в купальнике — у нее безупречная фигура (при росте 167 см вес около 50 кг).
Анжелика Варум и ее дочь
Анжелика Варум ведет аккаунт в «Инстаграме», где делится студийными фото, которые разбавляет семейными кадрами и снимками с дружеских встреч. Частый герой странички Анжелики — серая кошка певицы.
Анжелика относится к тем исполнительницам, которые не боятся экспериментов с собственным стилем. Перед публикой артистка представала шатенкой, брюнеткой и блондинкой. Длинные волосы, которые так нравились Анжелике в молодости, с годами она сменила на короткую стрижку.
В 2019 году появились слухи о том, что у исполнительницы обнаружилась тяжелая болезнь. Очевидец, заметивший звезду в клинике, утверждал, что Анжелика была в парике и выглядела вялой. Поклонники забеспокоились, отметив, что на снимках Варум сильно похудела и часто предстает без макияжа. Но последующая активность звезды опровергла домыслы — она не только выступала, но и участвовала в телепередачах.
Анжелика Варум сейчас
Концерт звездной пары, запланированный в Карелии, был перенесен на октябрь 2021 года. Место проведения мероприятия: Ледовый дворец Кондопоги. Изначально певцов ждали в Петрозаводске, в спортивном комплексе «Луми».
На своей страничке в «Инстаграме» Анжелика поделилась с поклонниками новостью, что в 2021-м каждый четверг будет появляться на своем ютьюб-канале «Варум. Live». В первом выпуске года 7 января прозвучала «Тайна для двоих» — песня, не вошедшая в альбом «Грустная bossa».
Дискография
- 1991 — «Good bye, мой мальчик»
- 1993 — «Ля-ля-фа»
- 1995 — «Осенний джаз»
- 1996 — «В двух минутах от любви»
- 1996 — «Зимняя вишня»
- 1999 — «Только она…»
- 2000 — «Служебный роман»
- 2002 — «Стоп, любопытство»
- 2007 — «Музыка»
- 2009 — «Если он уйдет»
- 2013 — «Сумасшедшая»
- 2016 — «Женщина шла»
- 2018 — «На паузу»
- 2020 — «Грустная bossa»
Диеты Как Похудела Пугачева
На какой диете похудела Алла Пугачева? Внешний вид Аллы Пугачевой приводит в полный вост
Похудела Алла Пугачева благодаря тому, что стала меньше кушать и использовала бессолевую диету. По словам певицы ей сложно давался отказ от соленой пищи и бывали случаи, что она срывалась. Но каждый новый снимок преобразившейся звезды показывает, что ей удалось достичь. Как похудела Пугачева: диеты и фото 12.09.2018 За последние 20 лет, публика привыкла видеть Аллу Борисовну Пугачеву в черных безразмерных, мешковатых балахонах.
Диета Аллы Пугачевой | Журнал Домашний очаг
Травяная диета Аллы Пугачёвой. За время творческой карьеры Алла Пугачева несколько раз кардинально худела и снова набирала вес. Ей даже приписывают изобретение «трявяной диеты», основа которой — кефирный коктейль. Чтобы его приготовить, нужно 1,5 литра нежирного кефира. Всем хотелось узнать, как Алла Пугачева похудела на 51 кг. Говорили, что она сделала липосакцию, год сидела на кефире и тому подобное. Но на самом деле, по словам самой Примадонны, она обратилась к диетологу, который.
Алла Пугачева похудела: рецепт диеты, фото до и после
Как похудела Пугачева на самом деле . Рубрика: Диеты. Почему так сильно похудела Алла Пугачева. Феерическое похудение Пугачевой сразу же вызвало большую шумиху в прессе и на телевидение, поэтому, как грибы после дождя. Методика похудения Аллы Пугачевой. Как похудела Алла Пугачева? Диета 2016 года. Экспресс-похудение Аллы Пугачевой. Как быстро и эффективно похудеть?
Диета Примадонны: как похудела Пугачева на самом деле.
Как похудела Пугачева на самом деле – остается загадкой. Версия о липосакции хоть и очень правдоподобная, но тоже недостоверная. Наши врачи удивляются, как могла столь немолодая женщина перенести многочисленные. Эффективная диета Аллы Пугачевой для похудения. Меню на 5, 7, 14 дней. Гречневая диета, бессолевая, на кефире и другие варианты. Отзывы врачей и результаты похудевших.
Как похудела Алла Пугачева
Как на самом деле похудела Алла Пугачева? Она придерживалась несколько диет. Это бессолевая диета, гречневая и жиросжигающие коктейли. Фото как похудела пугачева – Диета Пугачевой Аллы Борисовны: как звезда похудела на 51 кг на кефире, сметане и угле – меню на неделю, рецепты и отзывы
Как на самом деле похудела Пугачева, является загадочной тайной, разгадку которой знает лишь сама Алла Борисовна. Согласно множеству утверждений, Алла Пугачева разработала для себя уникальный коктейль, состоящий из. Особенности диеты Инны Воловичевой Инна начала интенсивно худеть, попав на съемки «Дом-2» (фото: 2beauty.ru) Как похудела Инна Воловичева из ‘Дома 2’, описано ниже. Худеть нужно постепенно. Из.
Как Алла Пугачева похудела на 51 кг: фото ДО и ПОСЛЕ.
Эффективная диета Аллы Пугачевой для похудения. Меню на 5, 7, 14 дней. Гречневая диета, бессолевая, на кефире и другие варианты. Отзывы врачей и результаты похудевших. Как похудела пугачёва фото Пугачева похудела Алла Пугачева сенсационно похудела ( ФОТО ), питаются анорексички , можно ли при диете есть куриную печень Скачать электронную книгу Диета Кима Протасова. Как я похудела на 20 кг. Пошаговое руководство к здоровой стройности навсегда Ярославы Сурженко : бесплатно в любом формате (fb2, txt, epub, pdf, rtf) без регистрации!
Как похудела Алла Пугачева, новая диета и что стало с.
Звезды шоу-бизнеса притягивают к себе внимание и дают хороший пример того, как нужно следить за собой. То, как похудела Алла Пугачева – еще одно доказательство, как можно преобразиться за короткий срок, имея желание. This video is unavailable. Watch Queue Queue. Watch Queue Queue И вопрос «как похудела Алла Пугачева» по-прежнему оставался открытым. Недостаток информации, как известно, рождает слухи. Чего только не писали о методах похудения Примадонны! Кто-то говорил, что она употребляет в.
Диета «сильной женщины» или как худела Примадонна российской эстрады Диета Пугачевой уже не первый год будоражит умы отечественной общественности. С портретом Примадонны и призывами следовать ее «методам» с. Как похудела Алла Пугачева рецепт. Рецепты из рациона Аллы Борисовны. Диета Аллы Пугачевой включает несколько методик, позволяющих в день терять от 1 до 1,5 кг. Как похудеть на 10 кг? Упражнения и диеты. Проблема похудения является наиболее актуальной в последнее время, как среди молодых девушек, так и среди женщин в возрасте.4,7/5(6). Длительность.
Как похудела Алла Пугачева? Диета Пугачевой. Применяет ли.
Алла Пугачева всю жизнь боролась с лишним весом и мало кто помнит времена, когда она была стройной. Не стала она стройной и сейчас, но все же многие поклонники отмечают, что Примадонна заметно похудела в последнее время. В интернете также можно найти еще одну версию того, как похудела Пугачева – огуречная диета, но эта информация не подтверждена. В таком случае рацион состоит только из салата, для которого необходимо измельчить. Содержание:1 Осторожно, обман!2 Способ похудения Примадонны3 Как быть со сладким и соленым?4.
Как похудела Алла Пугачева: фото, диета, фирменные рецепты
Как похудела Алла Пугачева: диета или все-таки операция Фотографии похудевшей Аллы Борисовны красноречиво свидетельствуют, что звезда не только заметно похудела, но и помолодела. Как похудела Алла Пугачева? Этот вопрос вставал каждый раз, когда звезда теряла в весе. Мы поделимся с вами самыми эффективными ее диетами. Огуречная диета. Одна из любимых диет Примадонны основывается на потреблении.
Как похудела Пугачева на самом деле: диета, методы, фото
Как видите, диета, благодаря которой похудела Алла Пугачёва, доступна абсолютно каждому. Здесь нет диковинных блюд, дорогостоящих препаратов и процедур. Главное взять себя в руки и начать питаться умеренно. И тогда у. Как похудела Алла Пугачева?. 7 лет назад Как похудела Алла Пугачева? Каким способом она похудела, на сколько кг. подробнее о бонусах . бонус за лучший ответ (выдан): 1 кредит. тэги: алла пугачева, диета, звезды, похудение. алла пугачева похудела; ананас для похудения ; андрей аверин похудел; аптека для похудения; аутотренинг для похудения; аффирмации для похудения; аэробика для похудения; бабочка для похудения; бады для похудения; басс�
Как похудела пугачева на 51 кг фото?
Коктейль из огурцов и зелени от Аллы Пугачевой Такой напиток можно готовить несколько раз в день. Достаточно взять любую зелень (петрушку, сельдерей, укроп), огурцы и мелко все порезать. Как похудела Алла Пугачева ; Зачем Алле Пугачевой дети; Что написано в завещании Пугачевой; Вопрос «Кто поет? » – 3 ответа. Травяная диета Длительность данной диеты составляет 3-4 дня, за которые вы сможете избавиться от. Как похудела Алла Пугачева Алеся Сокрут 16.12.2018 Узнай, как Примадонне удалось скинуть лишних 20 кг.
КАК ПОХУДЕЛА ДЖОЙ (RED VELVET)! ДИЕТА АЙДОЛА
50+ videos Play all Mix – КАК ПОХУДЕЛА ДЖОЙ (RED VELVET)! ДИЕТА АЙДОЛА YouTube ДИЕТА МОМО (TWICE)! – 7 КГ ЗА НЕДЕЛЮ! Несколько месяцев назад Алла Пугачева разительно изменилась – помолодела, похорошела и похудела. Похоже, что звезда скинула не меньше 18-20 кг. Как ей это удалось? Как похудела Алла Пугачева Выяснилось, что
Как похудела Алла Пугачева: суть диеты, фирменные рецепты, фото Диета Аллы Пугачевой: меню на неделю Постройневшая 69-летняя примадонна сегодня смело носит обтягивающие юбки, джинсы и короткие платья. Как похудела Пугачева? Многие задают этот вопрос. Алла Борисовна не скрывает, что на самом деле она похудела благодаря биодобавке – малиновый кетон. Алла Борисовна заметно похудела: она никогда не занималась спортом, но в последнее время часто плавает в домашнем бассейне — одна или с детьми. Кроме того, певица много гуляет, играет с малышами, а это тоже только на п�
Как похудела Пугачёва на самом деле
Диета Аллы Пугачевой как похудеть на огурцах, 1-ый вариант Порежьте огурцы, заправьте их или кефиром, или нежирной сметаной. Добавьте в блюдо зелень. Диета аллы борисовны пугачевой. Как похудела Алла Пугачева? Из вышеуказанного пункта известно, что певица имеет в своем арсенале 5 эффективных ограничений в питании для похудения, чье авторство принадлежит ей самой. This banner text can have markup.. web; books; video; audio; software; images; Toggle navigation
Как похудела Алла Пугачева: суть диеты, фирменные рецепты.
Худеем, как похудела Алла Пугачева — диета и рецепты, проверенные певицей . Как уже говорилось выше, Алла Борисовна долгое время придерживалась диеты «СССР». Сейчас же она несколько изменила порядок питания. Пугачева похудела на 51 кг Мой секрет похудения. Никаких диет! Дорогие дамы, я рада приветствовать вас в своем блоге! В последнее время мне уже порядком надоели эти бесконечные сайты в интернете, где пишут, мол, что я по�
Алла Пугачева. Как похудела на 51 кг Примадонна: диета.
Оказывается, Пугачева несколько месяцев просидела на огуречной диете, а запивала огурчики рассолом. День за днем огурцы творили чудо, килограммы уходили как в сказке. Записи о Как похудела пугачева написанные pocusa. И предъявление слов, которые были связаны с целевым словом только через промежуточные звенья, уже приводило пациентов с нарушениями мышления к эффекту ассоциативного. Читать книгу Диета Кима Протасова. Как я похудела на 20 кг. Пошаговое руководство к здоровой стройности навсегда Ярославы Сурженко – страница 1 текста книги : Игорьку, вы – моя поддержка! Я вас очень люблю!
Как похудела Алла Пугачева – диета, фото до и после
Как похудела Алла Пугачева 03.03.2016 Диеты звезд No Comments Алла Пугачева — знаменитая певица, актриса, телеведущая, которая после концертов собирает огромные охапки цветов. Пугачёва похудела на 51-53 кг Примадонна несколько лет назад покинула эстраду, но до сих пор не перестает удивлять многочисленную публику. В последнее время певица порядком похудела. Ольга орлова как похудела. Легко переключается с одного проявление заболевания у гетеросексуальных, ороова все цитрусовые масла понижают давление за похудела нед после полового контакта. На всех средствах для тако�
На какой диете похудела Алла Пугачева? | Customs.News
На какой диете похудела Алла Пугачева? Внешний вид Аллы Пугачевой приводит в полный восторг поклонников ее таланта. Всенародная любимица с возрастом не только не теряет своей привлекательности, но даже наоборот, ста Как похудела Алла Пугачева?. Отзывы: ‘Как похудела Алла Пугачева?’ Name * E-mail * [+] Жмите сюда, появятся смайлы . Рубрики. Витамины (30) Голодание (8) Диетические рецепты (27) Диеты (379) Белковые диеты (27) Быстрые диеты (39) Диеты зв�
Оказывается, Пугачева несколько месяцев просидела на огуречной диете, а запивала огурчики рассолом. День за днем огурцы творили чудо, килограммы уходили как в сказке. Как видите, диета, благодаря которой похудела Алла Пугачёва, доступна абсолютно каждому. Здесь нет диковинных блюд, дорогостоящих препаратов и процедур. Главное взять себя в руки и начать питаться умеренно. И тогда у. Эффективная диета Аллы Пугачевой для похудения. Меню на 5, 7, 14 дней. Гречневая диета, бессолевая, на кефире и другие варианты. Отзывы врачей и результаты похудевших. Звезды шоу-бизнеса притягивают к себе внимание и дают хороший пример того, как нужно следить за собой. То, как похудела Алла Пугачева – еще одно доказательство, как можно преобразиться за короткий срок, имея желание. Ловля Окуня Советы Бывалых. Диета «сильной женщины» или как худела Примадонна российской эстрады Диета Пугачевой уже не первый год будоражит умы отечественной общественности. С портретом Примадонны и призывами следовать ее «методам» с. Как похудела Алла Пугачева 03.03.2016 Диеты звезд No Comments Алла Пугачева — знаменитая певица, актриса, телеведущая, которая после концертов собирает огромные охапки цветов. Как похудела Алла Пугачева: суть диеты, фирменные рецепты, фото Диета Аллы Пугачевой: меню на неделю Постройневшая 69-летняя примадонна сегодня смело носит обтягивающие юбки, джинсы и короткие платья. Коктейль из огурцов и зелени от Аллы Пугачевой Такой напиток можно готовить несколько раз в день. Достаточно взять любую зелень (петрушку, сельдерей, укроп), огурцы и мелко все порезать. Алла Пугачева всю жизнь боролась с лишним весом и мало кто помнит времена, когда она была стройной. Не стала она стройной и сейчас, но все же многие поклонники отмечают, что Примадонна заметно похудела в последнее время. Диета Аллы Пугачевой как похудеть на огурцах, 1-ый вариант Порежьте огурцы, заправьте их или кефиром, или нежирной сметаной. Добавьте в блюдо зелень. Игры Как Приручить Дракона Тренировка. Как похудела Алла Пугачева: диета или все-таки операция Фотографии похудевшей Аллы Борисовны красноречиво свидетельствуют, что звезда не только заметно похудела, но и помолодела.
Read More
На новых снимках Алла Пугачева выглядит моложе Максима Галкина
Алла Пугачева
Снимок, которым поделился муж 70-летней Аллы Пугачевой, вызвал восторг у подписчиков – на фото Максим Галкин позирует в компании Примадонны и близнецов Лизы и Гарри. Под публикацией комик отметил, что в таком семейном составе они посетили кинотеатр. О том, в какой фильм пошла звездная пара, умалчивается, но поклонников этот вопрос не особо волнует.
Публика буквально сыпала комплиментами актрисе, которая всегда похожа на иголку. По мнению подписчиков, Алла Борисовна не похожа на типичную российскую пенсионерку – она следит за модными тенденциями и любит стильные аксессуары. Некоторые отметили, что примадонна кажется намного моложе 43-летнего Галкина. «Алла Борисовна как всегда шикарна»; «Аллочка, ты моложе Максима выглядишь»; «Алла Борисовна совсем не стареет, – прокомментировали восхищенные поклонники таланта звезды.
Подобную реакцию вызвало и другое фото, которое ранее показал шоумен. Затем Галкин поделился с друзьями кадром с рождественского ужина, где стройная Примадонна одета в облегающие брюки и черный свитер с опущенными плечами.
Великолепная прическа звезды дополнила стильный праздничный образ. Так, подписчики атаковали микроблог Галкина вопросами о его жене. В частности, поклонники хотели узнать секреты красоты Примадонны, которая в свои годы выглядит как женщина средних лет.
Алла Пугачева встретила Рождество с семьей Доцман
Сама певица никогда не скрывала, что неоднократно прибегала к помощи пластических хирургов как в России, так и за рубежом. Кроме того, Пугачева внимательно следит не только за внешностью, но и за состоянием здоровья. Алла Борисовна хочет успеть как можно больше времени уделять детям, поэтому регулярно посещает врачей и срочно выполняет их указания. Говорят, ради этого Примадонна даже отказалась от давней вредной привычки и бросила курить.
Пугачева: «Скажи:« Алла, просто живи. «
Напомним, что в честь юбилея в прошлом году Пугачева дала два больших концерта в Москве и Минске. После шоу артистка призналась, что теперь на сцену выйдет не скоро. Алла Борисовна пообещала подумать о следующем масштабном выступлении не раньше, чем через десять лет.
Фото: Legion-Media, Instagram
% PDF-1. n! / 9: ɚKw & ck1s & [D &.Zbȁc /; ХГМУбХ &
конечный поток
эндобдж
77 0 объект
> поток
x +
Биомолекулы | Бесплатный полнотекстовый | Современные синтетические подходы к реактиваторам малых молекул р53
3.1. Производные цис-имидазолина
Еще в 2004 году 1,2,4,5-тетразамещенные-4,5-цис-имидазолины, также известные как Nutlins, были обнаружены в ходе высокопроизводительного скрининга в Hoffman-La Roche. Это семейство соединений является мощными и специфическими ингибиторами p53-MDM2, которые вдохновили на открытие более селективных ингибиторов MDM2 [96,97,98].В этом семействе Nutlin-2 (IC 50 = 140 нМ) и Nutlin-3a (IC 50 = 90 нМ) были соединениями с наивысшим сродством к рекомбинантному белку p53-MDM2. Кристаллические структуры комплекса Nutlin-3 с p53-MDM2 показали, что два 4-хлорфенильных кольца взаимодействуют с остатками Trp23 и Leu26, а изопропоксигруппа другого бензольного кольца взаимодействует в кармане Phe19 (Рисунок 4). Этот тип взаимодействия с тремя отдельными карманами стал известен как «трехпальцевая фармакофорная модель».Синтез Nutlins был первоначально описан в патентах Hoffmann-La Roche, в которых авторы описывают их синтез из бензила 51 в виде рацемической смеси (Схема 14) [99]. Нутлин-3a может быть получен путем конденсации замещенный 1,2-диамин 52 ароматическим эфиром 53 в присутствии триметилалюминия с получением имидазолина 54 . Затем 54 обрабатывают фосгеном в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением рацемического карбамоилхлорида 55 , который можно очистить с помощью хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC).Сочетание рацемического карбамоилхлорида 55 с 2-оксопиперазином дает Nutlin-3 в виде рацемической смеси; затем энантиомеры были разделены с помощью SFC [100,101]. Совсем недавно Джонстон с соавторами сообщили о первом энантиоселективном синтезе (-) – Nutlin-3 [102]. Авторы разработали высоко диастерео- и энантиоселективные аза-Генри присоединения, то есть присоединение с образованием углерод-углеродной связи арилнитрометанов к иминам, с получением аддуктов, которые были использованы для получения ключевого промежуточного предшественника цис-стильбендиамина (схема 15).Аддукт аза-Генри 58 был получен реакцией N-Boc-защищенного имина 56 с арилнитроалканом 57 и хиральным бисамидиновым катализатором BAM. Затем восстановление нитрогруппы давало амин 59 , который ацилировали 2-изопропокси-4-метоксибензойной кислотой, получая 60 , а затем подвергали стандартному TFA-промотированному удалению Boc с получением 61 . Затем моноамид 62 был получен реакцией карбамоилирования 2-оксопиперазином; наконец, соединение Nutlin-3a было получено после дегидративной циклизации Хендриксона [103,104].Позже та же группа сообщила о дальнейшей оптимизации пути синтеза с использованием нового моноамидинового органокатализатора (МАМ), который обеспечивал высокую энантиоселективность при более высокой температуре реакции (-20 ° C) с использованием низких загрузок катализатора. Этот дополнительный усовершенствованный подход привел к синтезу (-) – Nutlin-3 в масштабе партии 17 г с использованием всего трех стадий хроматографической очистки [105]. Совсем недавно Фантинатти и его сотрудники разработали синтез Nutlin-3 как скалемический метод. смесь, в которой был получен левовращающий изомер (-) – Нутлин-3 в соотношении 84:16 (схема 16) [100].Кроме того, был описан синтез энантиообогащенного (+) – Нутлина-3 с использованием катализатора 64 , который был получен с использованием (1S, 2S) -циклогександиамина в качестве исходного материала (схема 16). Синтетический путь в этом случае инициирован 4-хлорбензальдегидом 63 , который приводит к диамину 52 после реакции с ацетатом аммония; затем амид 61 синтезируется из 52 в присутствии 65 и катализатора 64 .После двух дополнительных стадий реакции получают (+) – Нутлин-3 в виде скалемической смеси. Также стоит упомянуть, что ряд биологических тестов показал, что активность скалемического (-) – Нутлина-3 сравнима с активностью коммерческого эутомера в активации пути p53 [104]. Следуя аналогичному пути, были обнаружены многие новые соединения. синтезированы на основе структуры Nutlin-3a, причем некоторые из них показывают многообещающие результаты. Vu и соавторы, например, сообщили о новом члене семейства ингибиторов MDM2 Nutlin, так называемом RG7112 (схема 17) [106,107,108].Это соединение продвинулось до фазы I клинических испытаний в комбинации с цитарабином у пациентов с острым миелогенным лейкозом, новообразованиями и гематологическими новообразованиями [104]. По сути, в качестве стратегии оптимизации структуры исходных соединений Nutlin авторы решили сохранить наиболее важные особенности связывания с MDM2, например, 4-хлорфенильную и изопропоксигруппу, изучая при этом изменения в других участках молекулы. Было предложено три основных изменения в структуре Нутлина: (а) метильные группы были помещены в имидазолиновый цикл, чтобы предотвратить его окисление; (b) различные полярные группы были вставлены в боковую цепь амида, чтобы изучить их возможное влияние на связывание и фармакокинетические свойства; и (c) замену 4-метоксигруппы на трет-бутил благодаря исследованиям метаболизма in vitro, которые идентифицировали это как наиболее лабильный сайт в молекуле.Пример получения таких соединений представлен на схеме 17, на которой показан синтез RG7112 [109]. Первоначально имидазолин 68 получают реакцией диамина 66 и бензоатного эфира 67 в присутствии триметилалюминия. Затем промежуточное соединение 69 получают фосгенированием 68 . Затем реакция 69 с замещенным пиперазином 70 в присутствии триэтиламина приводит к рацемическому соединению RG7112.Позднее энантиомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии. Хотя соединение RG7112 показало высокую аффинность с белком p53-MDM2, результаты фазы I клинического испытания этого соединения отдельно или в комбинации с цитарабином у пациентов с липосаркомой показали ограниченное уменьшение объема опухоли. В настоящее время продолжаются клинические испытания RG7112 в сочетании с доксорубицином [109]. В 2010 году группа Домлинга представила новый процесс для прогнозирования и получения антагонистов взаимодействия p53 / HDM2 [110].Этот подход заключался в использовании многокомпонентных реакций (MCR) для синтеза новых потенциальных ингибиторов p53-HDM2, начиная с фрагмента. Хотя анализов межбелкового взаимодействия не проводилось, компьютерные исследования показали потенциал новых молекул, из которых имидазол PB11 является наиболее многообещающим. Синтез соединения PB11 был осуществлен, начиная с трехкомпонентной реакции Орру между п-хлорбензальдегидом 63 , изоцианоацетатом 71 и циклопропилметиламином 72 с последующей стадией амидирования (схема 18).
3.2. Производные спирооксиндола, индола и карбазола
С момента открытия семейства имидазолинов или Нутлинов многие исследовательские группы вложили средства в поиск новых азотных гетероциклов, которые включают бензодиазепины [111], производные индол-2-карбоновой кислоты [97] и пирролидины [112] и др. Ван и соавторы, например, сообщили о создании ряда спироиндолин-3,3’-пирролидина как мощных, высокоселективных и перорально активных низкомолекулярных ингибиторов взаимодействия MDM2-p53 [98,113].Авторы определили, что природные алкалоиды спиротрипростатин А и альстонизин обладают стерическими препятствиями, которые не позволяют им правильно вписаться в щель MDM2, но представили особенности в их структуре, которые могут быть использованы в качестве вдохновения для разработки новых ингибиторов MDM2 (Схема 19). что кристаллическая структура p53-MDM2 показала, что гидрофобные остатки Phe19, Trp23 и Leu26 в p53 взаимодействуют с гидрофобной щелью в MDM2, авторы разработали небольшие молекулы, которые могут блокировать это взаимодействие [112].В частности, оксиндольный каркас может имитировать боковую цепь Trp23 р53, обеспечивая водородные связи и гидрофобные взаимодействия с MDM2, в то время как спиропирролидоновое кольцо должно обеспечивать жесткую систему, которая может нести гидрофобные группы, которые могут напоминать боковую цепь Phe10 и Leu26. В этом смысле, основываясь на раннем подходе, опубликованном в 2000 г. группой Уильямса для синтеза алкалоидов [114], группа Ванга сообщила о подходе, в котором асимметричная 1,3-диполярная реакция является ключевым этапом для синтеза спирооксиндолов, который был позже был использован в синтезе ряда высокоактивных ингибиторов MDM2 [115].В этом смысле в 2005 году группа Ванга сообщила о синтезе ряда соединений ( 78a – f , схема 19), активность которых была оценена на клетках рака простаты человека WTp53 LNCaP. Примечательно, что соединение 78d оказалось мощным ингибитором MDM2, эффективно подавляя рост клеток со значением IC50 0,83 мкМ, а также представляя низкую токсичность для нормальных клеток [98]. Хотя соединение 78d оказалось высокоактивным и селективный, он все еще имел низкую эффективность по сравнению с наиболее мощными ингибиторами на основе пептидов [98].Принимая во внимание эту предпосылку, группа Ванга провела дальнейшую структурную оптимизацию и достигла соединения MI-63, которое показало высокую эффективность с K i 3 нМ, будучи в 2000 раз более активным, чем природный пептид p53 (Рисунок 5) [116] . Позже в 2008 году, стремясь улучшить PK-профиль MI-63, который не подходил для оценки in vivo, та же группа обнаружила соединение под названием MI-219 (рис. 5), которое также содержит трет-бутильную группу в спиропирролидоновом фрагменте, но имеет другой образец замещения в амидной группе.MI-219 действительно показал многообещающие результаты, будучи высокоактивным в реактивации p53 и представляя очень низкую токсичность [117]. Другим очень интересным соединением в этой серии был MI-147, который показал очень низкие значения Ki, являясь сильнодействующим ингибитором; MI-147 был способен избирательно активировать p53 в клеточных линиях SJSA-1 и дозозависимо индуцировать гибель клеток, будучи также высокоэффективным в ингибировании роста опухоли в модели ксенотрансплантата SJSA-1. Дальнейшая структурная оптимизация MI-219 привела к MI. -888 (схема 20), в которой 1,2-диольный фрагмент молекулы ограничен вставкой циклобутильного кольца, которое блокирует этот метаболический окислительный сайт [118].Кроме того, атом фтора был удален из оксиндольного кольца, что привело к усилению аффинности связывания MDM2 и улучшенному фармакокинетическому профилю. MI-888 показал стабильность в различных растворителях, но при обработке в присутствии MeOH или MeCN / H 2 O образует четыре продукта, которые позже были идентифицированы как стереоизомеры [119]. Таким образом, изомеризация MI-888 была дополнительно проверена, и была оценена активность различных стереоизомеров по восстановлению р53. Интересно, что разные изомеры проявляли заметно разную активность в качестве ингибиторов MDM2.Был предложен механизм изомеризации, в котором транс-цис-изомер первоначально образуется и претерпевает реакцию раскрытия цикла в присутствии MeCN / H 2 O, давая промежуточное соединение имин 79 . Реакция внутримолекулярного замыкания кольца имина 79 приводит к образованию трех оставшихся изомеров (Схема 20). Известно, что MI-219 имеет четкую противоопухолевую активность, основанную на механизме, как in vitro, так и in vivo, однако высокая необходимы дозы, тогда как MI-888 не смог добиться полной регрессии опухоли.Поэтому Ван и его сотрудники попытались дополнительно оптимизировать структуру таких соединений и обнаружили MI-77301, также известный как SAR405838 (рис. 4) [120]. По-прежнему демонстрируя структуру, аналогичную структуре пирролидонов, MI-77301 демонстрирует другую стереохимию в четвертичном атоме углерода и измененные схемы замещения галогенов в обоих фенильных кольцах, а также конформационно-ограниченную циклогексанольную группу (Рисунок 4) [115,121]. Это соединение стабилизирует p53 и активирует его путь, что приводит к прерыванию пролиферации клеток, остановке клеточного цикла и апоптозу, и в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний для лечения рака [122, 123, 124, 125].Другое клиническое испытание было начато с онкологическими пациентами, в котором участвовали безопасность и эффективность MI-77301 [126] и пимасертиба (AS-703026), который является высокоселективным, мощным, неконкурентоспособным АТФ аллостерическим ингибитором MEK1 / 2 [127]. в 2011 году Грейвс и его сотрудники сообщили о синтезе нового ингибитора спироиндолина MDM2, RO8994, который был разработан, сочетая структурные особенности RG7388 и спироиндолиноновую сердцевину структуры MI-888 [128,129]. Действительно, RO8994 оказался таким же активным, как RG7388, и более активным, чем MI-888; соединение показало заметное ингибирование роста опухоли WTp53, модель ксенотрансплантата опухоли остеосаркомы SJSA-1, усиленная MDM2, демонстрируя значительное ингибирование роста опухоли (> 60%) при 1.56 мг кг -1 , застой опухоли при 3,125 мг кг -1 и регресс при 6,25 мг кг -1 . Синтетический путь к RO8994, разработанный группой Грейвса, инициируется реакцией циклоприсоединения между 80 и 81 , промотируемой фторидом серебра, давая соединение 82a в качестве промежуточного соединения (схема 21a). Затем 82a изомеризуется в 82b в присутствии DBU через промежуточное соединение 83 . Наконец, снятие защиты с Boc-группы приводит к 84 , что после стадии амидирования дает RO8994 в виде рацемической смеси.Желаемый энантиомер может быть получен путем разделения с использованием хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC). Некоторыми из недостатков этого пути синтеза является низкий общий выход (около 2%), который является следствием образования сложных смесей на различных стадиях и необходимости выделения энантиомеров, образованных на последней стадии, с помощью SFC. Учитывая эти факторы, Л. Шу и его сотрудники сообщили о новом подходе к получению RO8994 (схема 21b). В этом новом подходе реакция циклоприсоединения 80 с 86 , инициированная DBU, дает 87 с высокой селективностью.Затем гидролиз 87 дает промежуточное кислотное соединение rac- 88 , которое подвергается стадии разделения с N, N-диметил – ((R) -1-фенилэтил) амином с получением соли энантиочистой кислоты 88-. Желаемый продукт RO8994 затем образуется после амидирования соединения 88 гидроксидом аммония. Эта четырехэтапная процедура позволила получить энантиочистку RO8994 с общим выходом 33%, и ее можно было масштабировать для производства до нескольких сотен граммов продукта [130]. Стратегия, изложенная L.Позднее Шу и его сотрудники были использованы группой Грейвса для производства нового семейства соединений спироиндолинового типа, содержащих биоизостерические замены группы 6-хлороксиндола в RO8994. Это исследование привело к открытию RO5353 и RO2468, которые продемонстрировали большой потенциал для клинической разработки в качестве высокоэффективных, селективных и перорально активных ингибиторов p53-MDM2 (рис. 6) [131]. Позднее в 2015 году группа Иваненкова сообщила о региоселективном синтезе ряд соединений, содержащих спироиндолиноновый каркас из однореакторной реакции коммерчески доступного 2-тиоксоимидазол-4-она 89 , саркозина 90 и изатина 91 (схема 22) [132].Такие молекулы оценивали по их способности индуцировать апоптоз и блокировать пролиферацию клеточных линий HepG2, Hek293, MCF-7, SiHa и HCT116. Интересно, что наилучшую активность продемонстрировало соединение 92a , которое показало сопоставимые с Nutlin-3 характеристики в отношении клеточных линий MCF-7, со значением IC 50 , равным 4,88 ± 1,5 мкМ. Учитывая высокую активность оксиндолов спиропиразолина в реактивация WTp53, группа Сантоса недавно описала синтез этих каркасов с несколькими структурными модификациями, такими как использование различных заместителей в пиразолиновом кольце и их оценка в паре изогенных линий клеток HCT116, в присутствии или в отсутствие TP53.Семейство соединений 95 было синтезировано в результате реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между 3-метилениндолин-2-онами 93 и нитриламинами, которые образовались in situ в результате дегидрогалогенирования гидразоноилхлоридов 94 . Среди 18 протестированных соединений одно показало многообещающие результаты (R 1 = F, R 2 = Ph, R 3 = tBu и R 4 = Ph) в отношении линии раковых клеток, экспрессирующих WT p53, с хорошая активность и низкая цитотоксичность (Схема 23) [133].Совсем недавно были начаты две фазы I клинических испытаний соединения, известного как DS-3032b (рис. 7), с целью изучения его безопасности, переносимости и фармакокинетики у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями [134] и с развитыми солидными опухолями или лимфомами [135]. DS-3032b, по-видимому, является многообещающим соединением для лечения гематологических злокачественных новообразований с помощью экспрессии / амплификации MDM2 в лейкозных бластах. Другим интересным ингибитором MDM2 является MK-8242. Хотя его структура на сегодняшний день недоступна, он был оценен отдельно [136] в клинических испытаниях и в комбинации с цитарабином у взрослых участников с рефрактерным или рецидивирующим острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) [136].Это соединение также хорошо переносится пациентами с липосаркомой и другими развитыми солидными опухолями за счет ингибирования связывания белка MDM2 с доменом активации транскрипции WTp53 [137,138,139,140,141]. Другие типы молекул, содержащие индол / индолиновый фрагмент, также показали многообещающую активность в ингибировании взаимодействия MDM2-p53. Группа Джи и Ли, например, сообщила о синтезе семейства производных (E) -3-бензилидениндолин-2-она 99 путем алкилирования 2,4-дигидроксибензальдегида 96 с алкилйодинами, давая 97 с последующей конденсацией Кневенагеля с замещенными индолинонами 98 (схема 24) [142].Среди всех синтезированных соединений 99a продемонстрировал наивысшее сродство связывания с MDM2, а также наивысшую антипролиферативную активность против HCT116 (WTp53). Другой интересной особенностью этого соединения было его значение Ki (0,093 мМ), которое можно перевести в высокую эффективность лиганда, если учесть количество неводородных атомов в молекуле [40,41]. В 2006 г. Hardcastle, Lunec and соавторы сообщили об открытии ряда соединений типа индолина в качестве мощных ингибиторов p53-MDM2 путем применения скрининга in silico и синтеза небольших библиотек [143].Соединения 105a и 105b показали многообещающие результаты биологической активности в клетках SJSA, вызывая дозозависимое увеличение MDM2 и p21, что связано с высвобождением транскрипционной активности p53. Синтез соединений осуществлен исходя из 2-бензоилбензойной кислоты 100 , которая подверглась внутримолекулярной циклизации, давая 101 (схема 25). Затем стадия амидирования приводит к индолину 102 , который затем превращается в хлорид индолина 103 .После реакции 103 с бензилмеркаптаном образуется 104 , который превращается в желаемый индолиновый продукт 105 после реакции с подходящим спиртом. Позже в 2011 году та же группа сообщила, что небольшие структурные изменения привели к еще более активным индолиноновым каркасам [144]. Другим родственным соединением является JNJ-26854165, также известный как сердеметан, производное триптамина, которое проявляет ярко выраженные реактивирующие свойства р53. В 2011 году Дойч и его сотрудники сообщили о действии JNJ-26854165 против нескольких типов линий раковых клеток человека; хотя механизм действия не был предложен, авторы подтвердили, что это соединение также имеет потенциал в качестве фотосенсибилизатора [145].Также в 2010 году Andreef и соавторы сообщили, что JNJ-26854165 способен индуцировать p53-опосредованный апоптоз в клетках острого лейкоза, а также задержку S-фазы и E2F1-опосредованный апоптоз в мутантных клетках p53, действуя вместе с 1-β. -арабинофуранозил-цитозин или доксорубицин, чтобы вызвать апоптоз, опосредованный р53 [146]. Позже в 2011 году Zhuang и соавторы описали серию фармакодинамических и фармакокинетических анализов, которые были проведены для определения минимальной эффективной дозы JNJ-26854165 у пациентов с тяжелыми / рефрактерными солидными опухолями на поздней стадии [147].Синтетический путь к JNJ-26854165 был описан еще в 2006 году Лакромпом и соавторами [148]; Функционализированный пиридином амид 106 и фторнитробензол 107 использовали в качестве исходных материалов для получения продукта сочетания 108 в присутствии медного катализатора (схема 26). Затем стадия снятия защиты в основной среде приводит к 109 , которая подвергается восстановлению с помощью никеля Ренея с получением соединения 110 . Наконец, восстановление индола 111 с последующей его реакцией с соединением 110 в присутствии цианоборгидрида на полимерной основе (PSCBH) в кислой среде приводит к продукту JNJ-26854165.В 2014 году группа Буоламвини и Чжана сообщила об активности пиридо [b] индола SP-141 в качестве возможного химиотерапевтического агента молекулярной направленности [149]. SP-141 был способен напрямую связываться с MDM2, ингибировать его экспрессию и вызывать его аутоубиквитинирование и протеасомную деградацию. Важно отметить, что эта молекула продемонстрировала сильную активность против рака груди in vitro и in vivo без явной токсичности для хозяина. О синтезе SP-141 и нескольких аналогов недавно сообщила группа Хиллера и Малкахи, которые оценили такие молекулы в качестве зондов для рецептора 5-гидрокситриптамина (схема 27) [150].Синтетический путь начинается с реакции Бишлера-Наперальского между индолом 112 и трифосгеном, давая промежуточное соединение 113 . Затем 113 окисляется DDQ, что приводит к пиридону 114 , который затем превращается в соответствующий трифлат 115 . Наконец, катализируемое палладием перекрестное связывание Сузуки между 115 и бороновой кислотой 116 дает SP-141.
3.3. Производные пиррола / пирролидина, пиперидина и морфолина
На основе MI-219 и его аналога MI-77301, Грейвс и соавторы сообщили в 2013 году об открытии ингибитора MDM2 второго поколения с превосходной эффективностью и селективностью, названного RO5503781 (также известный как RG7388, схема 28) [151,152].Ключевым этапом в синтезе этого соединения является образование пирролидинового ядра посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между (Z) -α-цианостильбеном 119 (образованным посредством конденсации Кневенагеля между 117 и 118 . ) и имин 122 (полученный в результате реакции между амином 119 и альдегидом 120 ), промотированный AgF, с образованием замещенного пирролидинового промежуточного соединения 123 . После стадии снятия защиты Boc с использованием стандартных условий, что дает 124 , и последующего амидирования с использованием HATU в качестве связующего агента, продукты были получены в виде рацемической смеси.Затем для разделения двух энантиомеров использовали хиральный SFC (схема 28). RG7388 прошел фазу I клинических испытаний в качестве отдельного агента или в комбинации с цитарабином у пациентов с острым миелогенным лейкозом, новообразованиями и гематологическими новообразованиями [153]. Другим классом соединений, которые успешно применялись в качестве ингибиторов MDM2, являются пиперидиноны. Поппе и его коллеги, например, сообщили в 2012 году, что новый класс пиперидинонов, которые способны связываться с теми же тремя карманами, что и ранее сообщалось для Нутлинов, спирооксиндолов и пирролидинов, а также взаимодействуют в N-концевой области. MDM2 человека, в частности Val14 и Thr16 [154].В самом деле, синтез и начальная SAR жестких ядер, способных удерживать два ароматических кольца в непосредственной близости, привели Сан и его сотрудников ранее в том же году к идентификации производного пиперидинона как нового ингибитора белок-белка MDM2-p53. взаимодействие [155]. Расчетный докинг показал, что п-хлорзамещенное фенильное кольцо занимает карман Trp23, тогда как м-хлорзамещенное находится в кармане Leu26, а циклопропильная группа занимает карман Phe19. Группа карбоновой кислоты в 3-положении пиперидинона также имеет дополнительное взаимодействие с остатком His96 в MDM2.В этом смысле серия оптимизаций привела к производному пиперидинона, содержащему хиральный трет-бутил 2-бутаноат 126 , который в 8 раз более эффективен, чем 127 по отношению к MDM2 (схема 29a). Кристаллическая структура 126 показала, что две фенильные группы имели гошеподобную ориентацию, которая была менее предпочтительной по сравнению с более стабильной антиподобной конформацией, как предполагают квантово-механические расчеты. Затем дополнительная метильная группа была вставлена в C3 вместе с дальнейшей модификацией трет-бутилового эфира в гидроксильную группу, давая AM-8553, который оказался высокоэффективным, селективным и биодоступным перорально ингибитором MDM2-p53.Важность фрагмента карбоновой кислоты была подтверждена путем его удаления из молекулы, что привело к 44-кратной потере аффинности связывания [156]. Эта же группа позже сообщила о прототипе пиперидона AMG 232, который был создан на основе структуры AM-8553 (Схема 29a) [157]. Синтез AMG 232 был осуществлен путем первоначальной реакции соединения 127 с метилметакрилатом в наличие прочной базы, дающей 128 . Асимметричное восстановление 128 дало 129 , которое затем подвергалось стадии внутримолекулярной циклизации с получением лактона 130 (схема 29b).Лактон 130 затем алкилировали аллибромидом с получением 131 , после реакции амидирования валинолом с получением 132 . После другой внутримолекулярной циклизации, которая приводит к 133 и реакции вставки / окисления тиола, получают AMG 232. AMG 232 в настоящее время проходит клинические испытания в фазе исследования 1b / 2a для оценки его активности у пациентов с метастатической меланомой в сочетании с траметинибом и дабрафенибом по сравнению с траметинибом в сочетании с дабрафенибом [158].Позже в 2014 году Рью и его сотрудники также сообщили об открытии AM-7209, другого пиперидона, который ингибирует взаимодействие MDM2-p53 путем ингибирования MDM2 [159]. Это соединение структурно связано со своими предшественниками, но изопропилсульфонильная группа была заменена бутилсульфонильной группой, а изопропильная группа – циклопропильной группой, чтобы улучшить взаимодействия с карманом Phe19 (p53) в MDM2. Кроме того, группа м-фтора была вставлена в фенильное кольцо C6, и карбоновая кислота была преобразована во вторичный амид.Структурные изменения привели к более высокой активности против модели ксенотрансплантата колоректальной карциномы HCT-116 (SJSA-1 EdU IC50 = 1,6 нМ). Синтез AM-7209 был осуществлен с использованием фторированного аналога соединения 131 (см. Синтез 131 на схеме 29) в качестве исходного материала (схема 30) [159]. После превращения 131 в амид 137 посредством реакции с аминоспиртом 136 , 137 проходит стадию внутримолекулярной циклизации в присутствии п-толуолсульфонового ангидрида, что приводит к лактаму 138 . 138 затем дает бициклическое промежуточное соединение 139 после реакции с п-толуолсульфоновой кислотой, которая затем дает промежуточное соединение 140 в две стадии. Фрагмент карбоновой кислоты в 140 впоследствии превращается в амидную группу посредством реакции с 4-аминобензойной кислотой 141 в присутствии EDC в качестве связующего агента, в конечном итоге давая продукт AM-7209. Еще одно соединение, достигшее клинической стадии. Стадия испытаний – CGM097, который был разработан Holzer и соавторами из Novartis и проходит испытания на пациентах с развитыми солидными опухолями, которые прогрессировали, несмотря на стандартную терапию, или для которых не существует стандартной терапии [160].Исследование фазы I повышения дозы CGM097 у взрослых пациентов было также запланировано для отдельных пациентов с запущенными солидными опухолями, характеризующимися WTp53-зависимым статусом [161, 162]. Синтез CGM097, проводимый с использованием конвергентного пути, представлен на схеме 31.
Синтетический путь начинается с соединения 142 , которое первоначально подвергается алкилированию йодпропаном, давая 143 . Затем реакция карбонилирования приводит к 144 , с последующим сульфонилированием, приводящим к 145 .Асимметричное восстановление имина с использованием оловоорганического соединения и родиевого комплекса в качестве катализатора затем дает 146 , который подвергается стадии внутримолекулярной асимметричной циклизации с получением фрагмента 147 . Синтез другой части молекулы начинается с восстановительного аминирования альдегида 148 , давая 149 . Алкилирование аминогруппы дает 150 , который подвергают стадии снятия защиты Boc с получением 151 , что приводит к 152 на стадии нуклеофильного замещения метил 2-бромацетатом.Впоследствии восстановительное аминирование альдегида 153 соединением 152 приводит к образованию 154 , которое затем подвергают реакции внутримолекулярной циклизации с получением 155 . Наконец, реакция сочетания 155 с фрагментом 147 дает желаемое соединение CGM097.
Помимо пиперидонов, структурно родственные производные морфолина также оказались эффективными и селективными ингибиторами MDM2-p53 [163, 164].В 2014 году Гонсалес и его сотрудники описали открытие AM-8735, мощного и селективного ингибитора MDM2 (SJSA-1 EdU IC50 = 25 нМ), который продемонстрировал замечательные фармакокинетические свойства и эффективность in vivo, а также продемонстрировал значительное улучшение стабильности гепатоцитов, когда по сравнению с родственными ингибиторами пиперидинона. Синтетический путь к AM-8735 начинается с превращения 4-хлорбензилбромида 156 в нитроалкан 157 , который претерпевает реакцию Генри с 3-хлорбензальдегидом с образованием аминоспирта, который впоследствии подвергается защите in situ до соответствующего ему силиловый эфир 158 (Схема 32) [163].Впоследствии восстановление нитрогруппы в 158 приводит к 159 , который после стадии хирального разделения дает желаемый аминоспирт 160 с 97% энантиомерным избытком (ее). Альтернативно, 160 можно получить из коммерчески доступных аминокислот в пять стадий (не показано на схеме 32). Затем морфолин 161 получают реакцией аминоспирта 160 с хлорацетилхлоридом в основной среде. 161 затем подвергают реакции алкилирования бромидом 162 с получением 163 в виде смеси взаимопревращаемых диастереоизомеров.После разделения 163b восстанавливают до спирта 164 супергидридом и далее превращают в тиоэфир в условиях Мицунобу. Наконец, AM-8735 получают после последовательности алкилирования / окисления.
3.4. Производные пиримидина и хиназолина
В последние годы пиримидины и молекулы хиназолинового типа также были названы многообещающими ингибиторами p53-MDM2. Еще в 2005 году Вейсман и его сотрудники идентифицировали серию соединений 7-нитро-5-деаза-флавина, так называемый ингибитор HDM2-лигазы 98 (HLI98) [165].Интересно, что соединения HLI98 были в некоторой степени специфичны для HDM2 / MDM2, но также наблюдались эффекты на HECT E3 (убиквитинлигаза) как in vitro, так и в клетках. Фишер и его сотрудники сообщили о синтезе соединений HLI98, исходя из 2,4,6-трихлорпиримидина 165 , который был преобразован в 2-хлороурацил 166 посредством основного гидролиза (схема 33) [166]. Затем реакция 166 с замещенными анилинами дает 6-анилиноурацилы 167 , которые при конденсации с 2-галоген- или 2-тозилальдегидами 168 дают продукты HLI98.В 2009 году высокопроизводительные скрининговые исследования, проведенные Алленом и его сотрудниками, идентифицировали хроменотриазолопиримидины как возможные ингибиторы p53-MDM2 [167]. В этом случае считалось, что жесткое ядро соединений проецирует заместители в ключевые карманы связывания p53 MDM2. Действительно, клеточные анализы доказали, что такие соединения способны активировать белок р53 и передачу сигналов, вызывая зависимое от р53 ингибирование пролиферации и апоптоза. Синтез этих соединений осуществлялся исходя из замещенного бензальдегида 169 и 2′-гидроксиацетофенона 170 , которые реагировали в основной среде с образованием производного халкона 171 (схема 34). 171 затем подвергается циклизации с 3-амино-1,2,4-триазолом 172 , что приводит к промежуточному соединению 173 , которое подвергается циклизации с производными бензальдегида с получением 174 . Наконец, алкилирование 174 приводит к 175 в виде смеси диастереоизомеров. HDM201 – еще один низкомолекулярный ингибитор p53-MDM2, способный восстанавливать нормальную функцию WTp53, что было вдохновлено семейством Nutlins (рис. 8). [168]. Это соединение проходит фазу I клинических испытаний в качестве противоракового препарата у пациентов с липосаркомой [169].В 2011 году Лу, Лим и его коллеги сообщили о своих открытиях по разработке пирролопиримидинов, которые действуют как миметики R-спирали, способные прерывать опосредованные R-спиралью межбелковые взаимодействия, действуя как двойные ингибиторы MDMX / MDM2 [170]. Важно отметить, что группа разработала твердофазный метод дивергентного синтеза широкой библиотеки пирролопиримидинов (схема 35). Синтетический путь к пирролопиримидинам 184 начинается с бромацетилирования амидной смолы Ринка MBHA 176 , что приводит к 177 .Затем группа брома была замещена аминами, давая 178 , которые подвергались тем же процедурам, давая 179 . Затем 179 подвергают взаимодействию с 4,6-дихлор-2- (метилтио) пиримидин-5-карбальдегидом 180 , получая 181 , который подвергается внутримолекулярной циклизации в присутствии DBU, давая 182 . Тиоэфирная группа в 182 затем окисляется до соответствующего сульфона 183 , который подвергается замещению несколькими аминами с последующим расщеплением связанных со смолой соединений трифторуксусной кислотой (TFA) с образованием пирролопиримидинов 184 в качестве продуктов.
3,5. Производные пиразола и пирролона
MDMX является другим ключевым регулятором путей p53 и имеет гомологию с MDM2 в его p53-связывающих доменах [171, 172]. Однако считается, что MDMX регулирует p53 посредством различных механизмов: в то время как MDM2 в основном регулирует стабильность и субклеточную локализацию p53, MDMX напрямую регулирует транскрипцию p53. Подобно MDM2, MDMX генетически амплифицирован при нескольких типах рака, и поэтому считается, что инактивация как MDM2, так и MDMX имеет решающее значение для индукции эффективного ответа p53 в опухолевых клетках, которые экспрессируют p53 дикого типа.В этом смысле в 2010 году Дайер и его сотрудники сообщили об идентификации и характеристике первого низкомолекулярного ингибитора MDMX, пиразола, названного SJ-172550 [173]. Это соединение было способно обратимо связываться с p53-связывающим карманом MDMX, вытесняя p53 и эффективно убивая клетки ретинобластомы, в которых экспрессия MDMX была увеличена. Важно отметить, что в сочетании с ингибитором MDM2 нутлином-3a SJ-172550 показал превосходную цитотоксичность в отношении клеток, экспрессирующих p53 дикого типа. Синтез SJ-172550 был описан Расселом, Хубером и сотрудниками (схема 36) [174].Первоначально 3-этокси-4-гидроксибензальдегид 185 хлорируется с образованием 186 , который затем подвергается реакции с метил 2-бромацетатом, давая метил 2- (2-хлор-6-этокси-4-формилфенокси) ацетат 187 [175]. Параллельно фенилгидразин 188 реагирует с этилацетоацетатом с образованием пиразолона 189 . Катализируемая основанием реакция 189 с фрагментом 187 дает продукт SJ-172550. В 2013 году Sheng, Zhang и соавторы сообщили о синтезе набора производных пирроло [3,4-c] пиразола. 197 , которые были превосходными одновременными ингибиторами p53-MDM2 и NF-κB (пяти ДНК-связывающих белков, которые часто гиперактивны при раке и воспалительных процессах) [176].Разработанные молекулы были способны эффективно ингибировать рост опухоли в модели ксенотрансплантата A549. Кроме того, соединение 197 показало высокую пероральную биодоступность (72,9%). Синтез таких производных начинается с образования метилпируватов 192 в результате конденсации Клайзена диэтилоксалата 191 и ацетофенона 190 (схема 37). Затем реакция 192 с 4-бромбензальдегидом 193 и N- (3-аминопропил) имидазолом 194 приводит к 195 , который затем превращается в пирролопиразол 196 после реакции с гидразином в кислой среде.Наконец, реакция 196 с различными галогеналканами приводит к желаемым продуктам 197 . Аналогичным образом та же группа позже описала серию пирролонов 199 , которые показали поразительную активность в качестве двойных ингибиторов MDM2 / MDMX. , препятствуя росту опухоли в модели ксенотрансплантата A549 (схема 38) [177]. Соединения могут быть синтезированы аналогично пирролопиразолам 197 , но здесь промежуточное соединение 198 подвергалось реакции Мицунобу с различными спиртами с получением соответствующих производных простого эфира и пирролидона 199 .
Потеря ресничек повышает чувствительность клеток к трансформации за счет активации мевалонатного пути | Журнал экспериментальной медицины
Хотя потеря ресничек и трансформация клеток часто наблюдаются на ранней стадии онкогенеза, роль ресничек в трансформации клеток неизвестна. В этом исследовании нарушенный цилиогенез наблюдался в раковых клетках и тканях рака поджелудочной железы, что способствовало индуцированной онкогеном трансформации нормальных клеток поджелудочной железы (HPDE6C7) и клеток NIh4T3 за счет активации мевалонатного (MVA) пути.Нарушение активности ферментов MVA, регулируемых цилиогенезом, посредством передачи сигналов β-катенин-Т-клеточного фактора (TCF), которая синхронизируется с фактором транскрипции 2 (SREBP2), связывающим регуляторный элемент, и регуляция MVA посредством передачи сигналов β-катенин-TCF была повторена в мышиная модель протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) и образцы PDAC человека. Более того, нарушение цилиогенеза за счет истощения Tg737 резко стимулировало онкогенез в модели мышей PDAC, управляемый Kras G12D , который ингибировался статином, ингибитором пути MVA.В совокупности это исследование подчеркивает решающую роль ресничек в управлении ранними этапами трансформации путем активации пути MVA, предполагая, что статины обладают терапевтическим потенциалом для лечения рака поджелудочной железы.
Изменение клеточного метаболизма является одним из отличительных признаков раковых клеток (Hsu and Sabatini, 2008; Hanahan and Weinberg, 2011). Многие ключевые онкогенные сигнальные пути сходятся, чтобы регулировать метаболизм, чтобы способствовать выживанию и росту раковых клеток (Israelsen and Vander Heiden, 2010; Lyssiotis and Cantley, 2012).Путь мевалоната (MVA) участвует в производстве нескольких основных метаболитов, включая холестерин, изопреноиды и убихинон (Gruenbacher and Thurnher, 2015). Ограничивающий скорость фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза (HMGCR) строго регулируется фактором транскрипции 2, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP2; Popják et al., 1985). Статин подавляет активность HMGCR и запускает устойчивую гомеостатическую обратную связь для стабилизации уровня холестерина (Jawaid et al., 2010). Недавно путь MVA был связан с онкогенезом (Wejde et al., 1992; Clendending et al., 2010; Karlic et al., 2015; Pandyra et al., 2015). Соответственно, статин считается противораковым средством (Gutt et al., 2010; Nam et al., 2014; Warita et al., 2014). Однако механизмы активации пути MVA при раке до конца не изучены.
Превращение нормальных клеток в раковые требует широкого спектра молекулярных изменений.Клетки полностью трансформируются до неопластической стадии только тогда, когда они приобретают способность выживать, размножаться и распространяться. Предыдущее исследование проиллюстрировало уникальные метаболические особенности полностью трансформированных клеток (Lu et al., 2010), но мало внимания уделялось метаболическим путям, которые управляют ранними этапами трансформации клеток от пренеопластических поражений до злокачественного новообразования.
Первичные реснички представляют собой органеллы на основе микротрубочек, которые происходят из материнской центросомы и выходят во внеклеточную среду.В качестве центров передачи сигналов первичные реснички координируют ряд путей передачи сигналов, включая передачу сигналов Hedgehog и Wnt, каждый из которых важен для нормального развития и при нарушении вызывает серьезные нарушения или заболевания (теперь обычно называемые цилиопатиями) (Praetorius et al., 2004; Rohatgi et al., 2007; Schneider et al., 2010; Lancaster et al., 2011; Pal and Mukhopadhyay, 2015), подчеркивая физиологические и патологические роли первичных ресничек.
При раке наблюдается нарушение регуляции цилиогенеза.Первичные реснички, как было установлено, опосредуют или подавляют зависимый от пути Hedgehog туморогенез в базальноклеточной карциноме и медуллобластоме человека, подтверждая роль первичных ресничек в онкогенезе (Han et al., 2009). Кроме того, нарушение цилиогенеза было обнаружено при интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы (PanIN), предшественнике инвазивной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), что указывает на то, что потеря ресничек является ранним онкогенным событием и может контролировать начальные этапы злокачественной трансформации (Seeley et al., 2009). Более того, сборка ресничек регулирует аутофагию и наоборот (Pampliega et al., 2013; Tang et al., 2013), а активация пути аутофагия-лизосома приводит к метаболическому репрограммированию в PDAC (Perera et al., 2015), что указывает на потенциальную регуляцию. метаболизма рака ресничками. Основываясь на этих ассоциациях, разумно, что реснички могут участвовать в онкогенезе путем модуляции клеточного метаболизма. В этом исследовании мы анализируем биологические функции ресничек во время злокачественной трансформации нормальных клеток и исследуем лежащий в основе механизм.
Для изучения взаимосвязи между первичными ресничками и туморогенезом первичные реснички исследовали с помощью иммунофлуоресценции. Нормальные клетки MEF (фибробласт мыши), NIh4T3 (фибробласт мыши), Bease-2B (легкое человека), IOSE80 (яичник человека) и HPDE6C7 (поджелудочная железа человека) сохранили первичные реснички с аксонемами, происходящими из центросом и выступающими из базальных тел клеток. . Однако цилиогенез был аномальным в раковых клетках 4T1 (грудь мыши), Hepa1-6 (печень мыши), A549 (легкое человека), Ovca429 (яичник человека) и Capan-1 (поджелудочная железа человека) (рис.1 А).
Затем определяли количество и распределение первичных ресничек в нормальных тканях поджелудочной железы, PanIN и PDAC тканях. Представительные изображения окрашивания первичных ресничек в нормальных и раковых тканях показаны на рис. 1 B. Первичные реснички в нормальных тканях поджелудочной железы часто расширяются по направлению к просвету. Статистический анализ показал, что большинство тканей PanIN и почти 100% тканей PDAC лишены первичных ресничек (рис.1 В). Эти находки предполагают, что отсутствие первичных ресничек может быть высококонсервативным признаком злокачественных новообразований.
Для изучения причинной связи между потерей ресничек и злокачественной трансформацией клетки NIh4T3 трансформировали с использованием онкогенов E1A и H-Ras и отбирали на основе независимого от закрепления роста на мягком агаре (рис. S1 A). Три клона с избыточной экспрессией E1A-H-Ras показали преимущества в образовании колоний в жидкой культуре, росте на мягком агаре, не зависящем от закрепления, и формировании фокуса, что указывает на злокачественную трансформацию этих клеток (рис.1 D). Поразительно, что цилиогенез оказался нарушенным в этих трансформированных клетках (Fig. 1 D). Более того, злокачественность отдельных клонов, измеренная по количеству колоний, образованных на мягком агаре, отрицательно коррелировала с обилием ресничек (рис. 1 D). Затем мы исследовали, вызывает ли трансформация нормальных клеток поджелудочной железы (HPDE6C7) потерю ресничек, основываясь на наблюдениях, что реснички теряются во время прогрессирования PDAC, как показано на рис. 1 (B и C). Точно так же злокачественная трансформация HPDE6C7 с помощью K-Ras V12 привела к потере ресничек и преимуществу роста как в жидкой культуре, так и в мягком агаре (рис.1 E). Эти наблюдения показывают, что злокачественная трансформация вызывает потерю ресничек.
Инактивация VHL посредством мутации часто приводит к потере ресничек, развитию кист и нейроэндокринному онкогенезу (Lutz and Burk, 2006; Thoma et al., 2007). Пониженные уровни белка Vhl были обнаружены в трансформированных клетках (фиг. S1 B). Важно отметить, что MEF, трансформированные большим Т-антигеном (LT), показали уменьшенную длину ресничек и остановку цилиогенеза в 25% клеток, а эктопическая экспрессия Vhl почти полностью восстановила дефект цилиогенеза в этих трансформированных клетках (рис.S1, C и D). Соответственно, активация Vhl-спасенного цилиогенеза в E1A-H-Ras-трансформированных клетках NIh4T3 (Fig. S1, E and F). В совокупности эти находки подтверждают, что злокачественная трансформация ведет к потере первичных ресничек, возможно, за счет снижения уровней белка Vhl.
Чтобы исследовать лежащие в основе молекулярные механизмы, был выполнен анализ микроматрицы для идентификации генов, регулируемых первичными ресничками, путем перекрывания дифференциально экспрессируемых генов, регулируемых с помощью Kif3a или Tg737 в MEFs.Было идентифицировано 1026 генов, связанных с Kif3a, и 484 гена, связанных с Tg737, среди которых 110 генов перекрываются (78 генов с пониженной регуляцией и 32 гена с повышенной регуляцией) в клетках с нокдауном Kif3a или Tg737 (рис. 3, A и B). Эти дифференциально экспрессируемые гены можно разделить на 13 категорий в соответствии с их различными клеточными функциями (рис. 3 C и таблица S1). Интересно, что около 20% дифференциально экспрессируемых генов были ферментами, участвующими в метаболизме клеток, указывая тем самым, что нарушение цилиогенеза может репрограммировать метаболические пути.
Эти дифференциально экспрессируемые ферменты участвуют во многих метаболических путях. Удивительно, но около 50% дифференциально экспрессируемых ферментов были специфичны для биосинтеза холестерина (путь MVA), и их экспрессия значительно увеличилась после нарушения образования первичных ресничек (рис. 3 C), что было подтверждено количественной ПЦР (рис. S2). А). Интересно, что наблюдалась потеря ресничек и повышенная экспрессия ферментов MVA в LT-трансформированных клетках MEF (рис.S1 C и рис. S2 B). Кроме того, подавление экспрессии Tg737 в MEF приводит к усиленной регуляции уровней белка Hmgcr, который является ферментом, ограничивающим скорость в пути MVA (рис. S2 C). Более того, подавление экспрессии KIF3A и Tg737 приводило к усиленной регуляции уровней мРНК ферментов MVA и уровней белка HMGCR в нормальных клетках поджелудочной железы человека (HPDE6C7; рис. 3 D). Каскад AURA-HEF1 играет ключевую роль в деградации ресничек (Pugacheva et al., 2007). Анализ базы данных интерактивного анализа профилей экспрессии генов показал, что экспрессия HFE1 и AURA положительно коррелировала с экспрессией ферментов MVA при раке поджелудочной железы, адренокортикальной карциноме и серозной цистаденокарциноме яичников, соответственно (Таблица S2 и Таблица S3).Эти находки указывают на то, что повышение регуляции ферментов MVA за счет потери ресничек не было специфичным для клеточного типа.
Однако сверхэкспрессия устойчивой к siRNA конструкции Kif3a устраняет дефицит цилиогенеза, вызванный нокдауном Kif3a, и подавляет экспрессию ферментов MVA (Fig. S2 D), подтверждая активацию этого специфического метаболического пути после потери ресничек. Более того, истощение Tg737 в тканях поджелудочной железы увеличивало массу тела мышей и соотношение между массой поджелудочной железы и массой тела, индуцировало образование кист в тканях поджелудочной железы, а также увеличивало уровни мРНК некоторых ферментов в пути MVA. как уровни белка Hmgcr (рис.3, E и F; и рис. S2, E и F). В совокупности эти находки указывают на то, что ингибирование цилиогенеза активирует путь MVA.
Затем мы исследовали роль пути MVA в злокачественных трансформациях. Обработка статинами значительно нарушала повышенную способность к нокдауну клеток HPDE6C7 Kif3a или Tg737 и MEFs (фиг. 4 A и фиг. S2 G), предполагая, что клетки, в которых ингибируется цилиогенез, в большей степени зависят от пути MVA для выживания и роста.В соответствии с этим представлением, полумаксимальная ингибирующая концентрация статина в MEFs с нарушенным цилиогенезом была намного ниже, чем в контрольных клетках (Fig. 4 B).
Фарнезилдифосфат (FPP) и геранилгеранилпирофосфат (GGPP) являются двумя последующими метаболическими промежуточными продуктами фермента HMGCR. И FPP, и GGPP, но не холестерин, преодолели ингибирующие эффекты статина на образование колоний в клетках HPDE6C7 и MEF с нарушенным цилиогенезом (рис.4 C и рис. S2, H и I). Более того, как показано на фиг. 2 (C, E и F), статин эффективно ингибировал онкогенность клеток HPDE6C7 и NIh4T3 с нарушением цилиогенеза в мягком агаре и модели ксенотрансплантата мыши соответственно. Эти результаты демонстрируют, что активация пути MVA после нарушения цилиогенеза вносит вклад в трансформацию клеток in vivo.
Промежуточные продукты метаболизма пути MVA ответственны за полную активацию белка Ras (Cuthbert and Lipsky, 1995).Затем мы исследовали, регулирует ли нарушение цилиогенеза передачу сигналов Ras-Erk. Анализ глутатион S -трансфераза (GST) –Ras-связывающий домен (RBD) и иммуноблоттинг показали, что отключение Kif3a или Tg737 усиливает активацию Ras (рис. 4 D) и способствует фосфорилированию Erk ( Рис. 4 E) в обработанных эпидермальным фактором роста (EGF) MEFs и HPDE6C7 клетках, указывая тем самым, что передача сигналов Ras-Erk усиливается за счет блокирования цилиогенеза в этих клетках. В соответствии с предыдущим исследованием, воздействие статинов уменьшало фосфорилирование Erk в контрольных клетках (Wu et al., 2004). Однако усиление фосфорилирования Erk в MEFs после нокдауна Tg373 ингибируется статином и спасается с помощью FPP (Fig. 4 F), подтверждая, что нарушение цилиогенеза усиливает передачу сигналов Ras-Erk за счет увеличения активности пути MVA. Вместе эти результаты указывают на то, что активация пути MVA после потери ресничек может опосредовать индуцированную онкогеном трансформацию путем активации передачи сигналов Ras-Erk.
Затем было исследовано, как путь MVA активируется в клетках с нарушенным цилиогенезом.Ингибирование цилиогенеза ведет к активации передачи сигналов β-catenin-TCF (Fig. S3 A; Lancaster et al., 2011). Однако оставалось неизвестным, может ли передача сигналов β-catenin-TCF потенцировать активность пути MVA. MEF обрабатывали 25 мМ лития (LiCl; ингибитор GSK3-β) для стимуляции передачи сигналов β-катенин-TCF и множественных ферментов, участвующих в пути MVA (особенно Hmgcs1, Hmgcr, Idi1 и Cyp51), а также известных Было обнаружено, что ген-мишень Axin имеет повышенную регуляцию (рис.5 А). Обработка LiCl не индуцировала расщепление SREBP2, что свидетельствует об усилении регуляции ферментов MVA обработкой LiCl независимо от активации SREBP2 (фиг. S3 B). Более того, ответ экспрессии этих генов на LiCl был сопоставим с ответом на статин (рис. S3C).
Точно так же сверхэкспрессия β-катенина в MEF активировала уровни мРНК Hmgcs1, Hmgcr, Idi1 и Cyp51 (рис. S3 D), тогда как подавление экспрессии β-катенина подавляло экспрессию этих ферментов (рис.5 В). Эти наблюдения показывают, что передача сигналов β-catenin-TCF регулирует экспрессию ферментов, участвующих в пути MVA. Кроме того, несколько β-катенин-TCF-связывающих элементов (TBE) были идентифицированы в промоторах Hmgcs1 , Hmgcr , Idi1 и Cyp51 , и сверхэкспрессия β-катенина значительно активировала эти промоторы в анализах люциферазы. (Рис. S3 E). Хорошо изучено, что передача сигналов Hedgehog регулируется первичными ресничками.Однако Gli1 не активировал промоторы Hmgcs1 , Hmgcr , Idi1 и Cyp51 (рис. S3 E). Более того, сверхэкспрессия Gli1 в клетках HPDE6C7 резко повышала экспрессию его гена-мишени (FOXM1), но не ферментов MVA (рис. S3 F). Кроме того, не наблюдали положительной корреляции между экспрессией Gli1 и HMGCR в тканях рака поджелудочной железы (рис. S3 G). Промоторы с мутированными последовательностями ТВЕ не активировались β-катенином (рис.S3 H) и иммунопреципитация хроматина (ChIP) продемонстрировали, что β-катенин образует ДНК-белковые комплексы на промоторах HMGCS , HMGCR , IDI1 , CYP51 и мыши Hmgcr (рис. 5). C), предполагая, что передача сигналов β-catenin напрямую регулирует транскрипцию Hmgcs1, Hmgcr, Idi1 и Cyp51.
Затем второй TBE (TBE2) в эндогенной области промотора HMGCR был отредактирован с помощью dCas9 / small guide RNA (sgRNA), чтобы блокировать его связывание с комплексом β-catenin-TCF.Как показано на фиг. 5 (D и E), сверхэкспрессия β-катенина в клетках HPDE6C7 (промотор HMGCR WT) индуцировала более высокий уровень мРНК и уровень белка HMGCR по сравнению с таковым в клетках HPDE6C7 (промотор HMGCR, редактируемый dCas9). Соответственно, уровень мРНК HMGCR в HPDE6C7 (с промотором WT HMGCR) индуцировался во временном окне после стимуляции LiCl и статином. Однако в клетках с промотором HMGCR, редактируемым dCas9, не наблюдалось ответа или более слабого ответа уровней мРНК HMGCR (рис. S3, I и J). Более того, TBE2, редактируемый dCas9, ингибировал связывание β-катенина с промотором HMGCR (рис.5 F). Кроме того, редактирование TBE2 в промоторе HMGCR с помощью системы dCas9 не повлияло на экспрессию c-Jun в клетках HPDE6C7 при обработке литием (рис. S3 K), что свидетельствует о снижении экспрессии HMGCR в клетках HPDE6C7 (с редакцией dCas9 Промотор HMGCR) не был вызван снижением уровня белка β-катенина. В совокупности эти данные ясно демонстрируют, что β-катенин непосредственно регулирует экспрессию HMGCR.
Затем мы исследовали, синхронизируется ли β-catenin с N концом SREBP2 (SREBP2N), чтобы регулировать экспрессию HMGCR.В репортерном анализе мутация TBE2 (mTBE2) ослабляла активацию промотора HMGCR, индуцированную SREBP2N (рис. 5 G). Более того, анализ иммунопреципитации и анализ GST pull-down продемонстрировали, что β-катенин взаимодействует с SREBP2N (фиг. 5 H). Более того, dCas9-опосредованное редактирование TBE2 не только нарушает взаимодействие между SREBP2N и промотором HMGCR (Fig. 5 I), но также притупляет индукцию HMGCR с помощью экзогенного SREBP2N (Fig. 5 J). Таким образом, эти данные предполагают, что связывание β-catenin в области TBE2 активирует экспрессию HMGR за счет синхронизации с N-концом SREBP2.
Кроме того, избыточная экспрессия доминантно-отрицательного β-catenin или ICAT (два негативных регулятора передачи сигналов β-catenin-TCF) ингибирует повышенную экспрессию Hmgcs1, Hmgcr, Idi1 и Cyp51, индуцированную нарушенным цилиогенезом (Fig. 5 K). Более того, ядерная локализация β-катенина хорошо коррелировала с повышающей регуляцией Hmgcr в тканях поджелудочной железы мышей Tg737 KO (рис. S3 L), что дополнительно подтверждает мнение о том, что ингибирование цилиогенеза регулирует экспрессию ферменты, участвующие в пути MVA, активируя передачу сигналов β-катенина.
Kras G12D вызывает поражения протоков, которые воспроизводят полный спектр PanIN человека (Hingorani et al., 2003). Соответственно, более высокое отношение веса поджелудочной железы к телу и более активный белок Ras были обнаружены в поджелудочной железе Pdx-Cre; Kras G12D мышей (рис. S4, A и B). По мере старения мышей (через 8 месяцев после рождения) PanIN наблюдались в Pdx-Cre; Крас G12D мышей на возрастающей частоте (рис.S4 C). Эти наблюдения предполагают, что условный аллель Kras G12D эффективно рекомбинировал в поджелудочной железе Pdx-Cre; Kras G12D мыши.
Чтобы исследовать взаимосвязь между цилиогенезом и прогрессией индуцированной Kras G12D трансформации клеток, мы сначала измерили цилиогенез в поджелудочной железе Pdx-Cre; Kras G12D мышей в разном возрасте и наблюдали резкое снижение образования ресничек с ~ 70 до 15% в возрасте 8 месяцев, когда наблюдались многочисленные поражения PanIN (рис.6 A и Рис. S4 D). Экспрессия ферментов, участвующих в пути MVA, таких как Hmgcr, была повышена (фиг. 6 B и фиг. S4 E). Кроме того, потеря ресничек и активация Hmgcr и Cyp51 в тканях PanIN одновременно наблюдались посредством иммуноокрашивания последовательных срезов (фиг. 6 C). Чтобы оценить корреляцию между трансформацией клеток и активностью путей β-катенина и MVA, мы использовали муцин 5 (Muc5), биомаркер PanIN, для оценки трансформации клеток и исследовали уровни экспрессии Muc5, Hmgcr и β-катенина. в Pdx-Cre; Kras G12D мыши.По мере увеличения частоты образования PanIN в поджелудочной железе Pdx-Cre; Kras G12D мышей в возрасте 2–13 мес. Были обнаружены одновременная повышающая регуляция экспрессии Muc5 и Hmgcr и ядерная локализация β-катенина (рис. 6 D и рис. S4, F и G). Уровни экспрессии Muc5, Hmgcr и β-catenin положительно коррелировали (рис. 6 E), а уровень цилиогенеза отрицательно коррелировал с экспрессией Muc5 и ядерным β-catenin (рис. 6 F). В совокупности эти результаты подтверждают, что существуют сильные корреляции между потерей ресничек и активацией путей β-catenin и MVA во время туморогенеза в модели мышей PanIN.
Затем мы попытались изучить, приводит ли потеря ресничек к активации пути MVA в образцах PDAC человека, основываясь на потере ресничек в PDAC человека (Fig. 1, B and C). Было обнаружено, что уровень мРНК ферментов MVA повышен в 64 образцах PDAC человека по сравнению с парными нормальными тканями (рис. 7 A). Более того, потеря ресничек в тканях PanIN и PDAC человека хорошо коррелировала с повышением уровня белка HMGCR (рис.7 В). Кроме того, накопление в цитоплазме и ядерная локализация β-катенина положительно коррелировали с экспрессией HMGCR в образцах PDAC человека (фиг. 7 C). Эти результаты убедительно указывают на клиническое значение передачи сигналов β-catenin-MVA, опосредованной потерей ресничек, во время прогрессирования опухоли у пациентов с PDAC.
Для дальнейшего анализа роли потери ресничек во время туморогенеза PDAC и терапевтических эффектов статина, образование PanIN было исследовано в 8-месячном образце Pdx-Cre; Kras G12D ; Tg737 loxp / loxp мышей и Pdx-Cre; Kras G12D мышей, получавших и не леченных статинами.По сравнению с Pdx-Cre; Kras G12D мыши, Pdx-Cre; Kras G12D ; Мыши Tg737 loxp / loxp представили больше PanIN (фиг. 7, D и E), что позволяет предположить, что нарушение цилиогенеза способствует образованию PanIN в онкогенном онкогенезе, обусловленном Kras G12D . Интересно, что введение статинов эффективно ингибирует образование PanIN, указывая на критическую роль пути MVA во время прогрессирования опухоли. В соответствии с этими наблюдениями, экспрессия Muc5 была увеличена в Pdx-Cre; Kras G12D ; Tg737 loxp / loxp мышей и снизился после лечения статинами (рис.7, Г и Д). Более того, экспрессия Hmgcr была усилена в тканях поджелудочной железы Pdx-Cre; Kras G12D ; Tg737 loxp / loxp мышей, что может объяснить терапевтические эффекты статинов (рис. 7 F). В совокупности эти результаты показывают, что активация пути MVA после потери ресничек способствует онкогенезу PDAC.
Многочисленные исследования показывают перепрограммированные метаболические пути при раке (Gordan et al., 2007; Лу и др., 2010). Однако большинство этих исследований было выполнено с использованием полностью трансформированных раковых клеток в качестве моделей, а перепрограммирование метаболических путей на ранней стадии трансформации и его конкретный вклад в канцерогенный процесс остаются в значительной степени неописанными. В этом исследовании мы показываем, что путь MVA активируется нарушенным цилиогенезом и может ускорять индуцированную онкогеном трансформацию нормальных клеток как in vitro, так и in vivo (рис. 7 G). Хотя сообщалось о сотрудничестве между путем MVA и Ras в трансформации клеток (Clendenning et al., 2010), наше исследование обнаруживает связь между потерей ресничек, активацией пути MVA и трансформацией клеток.
В этом исследовании более короткие реснички или потеря ресничек наблюдались не только в хорошо зарекомендовавших себя линиях раковых клеток, но также постепенно наблюдались в нормальных клетках поджелудочной железы и клетках NIh4T3 в процессе трансформации, что согласуется с предыдущими сообщениями о дефектах цилиогенеза у человека. глиома, рак груди и почек (Han et al., 2009; Seeger-Nukpezah et al., 2013). Более того, потеря ресничек была обнаружена на мышиной модели PanIN (предшественник PDAC), а процент клеток с ресничками обратно коррелировал с числом PanIN и экспрессией Muc5 (биомаркером PanIN), что позволяет предположить, что потеря ресничек является ранним событием. во время злокачественной трансформации. Фактически, в каждом установленном нами трансформированном клоне NIh4T3 небольшая фракция клеток обладала первичными ресничками. Однако чем больше ресничек сохранялось в клетках, тем менее злокачественным был их фенотип.Следовательно, в большинстве случаев потеря ресничек преобладает во время развития опухоли и положительно коррелирует со злокачественностью опухоли, что позволяет предположить, что реснички могут служить потенциальным биомаркером для диагностики и прогноза.
Хотя нарушение цилиогенеза при раке хорошо задокументировано, причинная связь между потерей ресничек и туморогенезом изучена плохо. Чтобы решить эту проблему, реснички были разрушены путем ингибирования экспрессии Tg737 или Kif3a , двух общих генов, участвующих в сборке ресничек.Как и ожидалось, нарушение цилиогенеза не вызывает образование опухолей, что согласуется с предыдущими наблюдениями, что цилиопатии не предрасполагают пациентов к раку, за исключением ограниченного числа случаев (Michaud and Yoder, 2006). Кроме того, хотя мыши Tg737 или Kif3a условно KO показали образование кист, опухолей не наблюдали. Однако нарушение цилиогенеза сенсибилизирует нормальные клетки к трансформации, индуцированной онкогеном Ras или LT. Эти результаты показывают, что реснички могут защищать клетки от злокачественной трансформации, а клетки с нарушенным цилиогенезом могут стать склонной к трансформации субпопуляцией внутри ткани.
В этом исследовании потеря ресничек значительно увеличила экспрессию ферментов липидов (таких как Acly) и синтеза холестерина (ферментов, участвующих в пути MVA), что может объяснить наблюдение, что ожирение является частым проявлением цилиопатий человека (Mok et al. ., 2010; Acs et al., 2015). Кроме того, положительная корреляция между активацией пути MVA и потерей ресничек была обнаружена в модели PanIN на мышах и образцах PDAC человека.Эти находки дополнительно подтверждают наше представление о том, что активация пути MVA после нарушения цилиогенеза повышает чувствительность клеток к трансформации.
Что касается трансформации нормальных клеток, перепрограммирование метаболических путей может быть важным для инициации туморогенеза в ужасном микроокружении опухоли (Hanahan and Weinberg, 2011). Хорошо известно, что ангиогенез не участвует в самой ранней стадии онкогенеза, который лишает первоначально трансформированные клетки достаточного количества питательных веществ, включая глюкозу, липиды, холестерин и кислород (Hanahan and Weinberg, 2011).Следовательно, только небольшая часть клеток выживает и формирует клоны, приобретая онкогенные мутации и обходя метаболические препятствия, в то время как остальные клетки могут погибнуть в результате старения и апоптоза. Потеря ресничек активирует путь MVA и увеличивает синтез холестерина, что может первоначально помочь трансформированным клеткам адаптироваться к метаболическому стрессу и повысить эффективность трансформации.
Помимо конечного продукта холестерина, путь MVA продуцирует множество нестероловых изопреноидов, таких как FPP и GGPP, которые опосредуют пренилирование белка посредством ковалентного добавления изопреноидов, что приводит к присоединению гидрофобных пренильных групп, которые закрепляют субстраты на внутриклеточных мембранах.Малые G-белки, такие как Ras, Rho и Rac, которые являются критическими генами, связанными с раком, функции которых сильно зависят от их мембранной локализации, являются одними из наиболее важных субстратов FPP и GGPP (Xu et al., 2015). В этом исследовании было обнаружено, что FPP и GGPP восстанавливают ингибирующий эффект статина, что дополнительно демонстрирует важность пути MVA в злокачественной трансформации клеток без ресничек. Таким образом, активация пути MVA после потери ресничек может усиливать продукцию FPP и GGPP, чтобы активировать онкогенные малые гуанозинтрифосфатазы, которые могут блокироваться обработкой статинами, что приводит к нарушению злокачественной трансформации.
Статин
рассматривался для применения в профилактике и лечении рака (Bardou et al., 2010; D’Amico, 2010; Gutt et al., 2010). В поддержку этого предположения мы обнаружили, что лечение статинами может эффективно обратить вспять онкогенный фенотип, вызванный нарушением цилиогенеза. Более того, статин эффективно нарушал клеточную трансформацию in vitro и развитие опухоли в модели мышей PDAC.Эти наблюдения предполагают, что клетки с нарушенным цилиогенезом больше зависят от пути MVA для выживания и, таким образом, более чувствительны к лечению статинами. В соответствии с этим открытием сообщалось, что опухолевые клетки более чувствительны к лечению статинами, чем нормальные клетки (Wong et al., 2007). Поскольку большинство опухолевых клеток обнаруживают недостаточный цилиогенез, возникает соблазн предположить, что противоопухолевые эффекты статинов необходимы для снижения активности пути MVA, вызванного потерей ресничек.Сообщалось, что путь MVA взаимодействует с несколькими сигнальными путями в онкогенезе (Mullen et al., 2016). Таким образом, эти данные подтверждают потенциальное применение статинов в клинических условиях для химиопрофилактики и, возможно, лечения рака.
Другим важным открытием этого исследования является то, что путь MVA регулируется с помощью передачи сигналов β-catenin-TCF, подчеркивая важную роль этого пути передачи сигналов в регуляции метаболизма рака.Было продемонстрировано, что несколько ферментов пути MVA, включая Hmgcr, являются прямыми генами-мишенями передачи сигналов β-catenin-TCF.
Более того, было обнаружено, что β-катенин образует комплекс с SREBP2 на промоторах генов, участвующих в пути MVA. Соответственно, сообщалось, что передача сигналов SREBP интегрируется с сигнальными путями Wnt-β-катенина и глюкокортикоидных рецепторов во время перинатального созревания легких (Bridges et al., 2014), что указывает на перекрестную связь между передачей сигналов β-catenin и белками SREBP. В соответствии с нашими наблюдениями было показано, что несколько онкогенных белков (например, мутантный P53) усиливают активность белков SREBP (Freed-Pastor et al., 2012; Mullen et al., 2016). Было трудно продвигать низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на сигнальный путь Wnt-β-catenin, к клиническим испытаниям из-за важных физиологических функций этого пути в нормальных клетках. В этом исследовании мы обнаружили, что HMGCR является новым геном-мишенью комплекса β-catenin-TCF.Следовательно, использование статинов для нацеливания на опухоли, вызванное гиперактивацией передачи сигналов β-catenin-TCF, может быть многообещающей альтернативной стратегией.
Клетки культивировали на покровных стеклах. После голодания в течение 2 дней клетки фиксировали предварительно охлажденным метанолом при -20 ° C в течение 5 мин. Для окрашивания ткани образцы ткани депарафинизировали и фиксировали 4% параформальдегидом при 4 ° C в течение 30 минут с последующим извлечением антигена в цитрате натрия при 98 ° C в течение 30 минут.Следующая процедура была выполнена согласно стандартному протоколу: вкратце, после промывки в PBS, клетки блокировали PBS, содержащим 3% BSA, в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем инкубировали с антиацетилированным тубулином (1: 1000; Sigma), анти- γ-тубулин (1: 1000; Sigma) и антитела против Kif3a (1: 2000; Abcam) в блокирующем буфере в течение ночи при 4 ° C с последующей инкубацией с разведением 1: 1000 соответствующего вторичного вещества (Alexa Fluor 488 / 546) антитела в блокирующем буфере при комнатной температуре в течение 120 мин.Окрашивание по Hoechst (1: 2000 в PBS) выполняли для мечения ядра. Флуоресценцию контролировали с помощью инвертированной конфокальной лазерной микроскопии (Carl Zeiss).
Концентрации образцов белка, экстрагированных из образцов тканей и клеточных линий в буфере для лизиса для анализа радиоиммунопреципитации, определяли с использованием реагента Брэдфорда (Sigma) в соответствии с инструкциями производителя. Вестерн-блоттинг выполняли по стандартному протоколу.Были использованы следующие антитела: кроличьи анти-Tg737 (1: 2 000; Protein Tech), анти-Kif3a (1: 2 000; Abcam), анти-SREBP2 (1: 3 000; Abcam), анти-HMGCR (HPA008338; Sigma), антитотный ERK (1: 1000; Cell Signaling Technology), антифосфорилированный ERK (1: 1000; Cell Signaling Technology), анти-β-катенин (1: 1000; Cell Signaling Technology), анти-Ras (1: 3000; BD Bioscience) , антитубулин (1: 3,000; Санта-Крус) и анти-GAPDH (1: 3,000; Санта-Крус). Тотальную РНК экстрагировали из клеток с помощью TRIzol по стандартному протоколу.2 мкг РНК обрабатывали непосредственно в кДНК с использованием набора для обратной транскрипции (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Были проведены реакции амплификации и рассчитаны относительные уровни экспрессии генов, как описано ранее (Deng et al., 2007). Праймеры, использованные в этих экспериментах, перечислены в таблице S5.
Ткани (ткани поджелудочной железы мыши, ткани рака поджелудочной железы человека и парные доброкачественные ткани) фиксировали в формалине, заливали парафином и разрезали на последовательные срезы толщиной 5 мкм.Это исследование было одобрено этическим комитетом Института диетологии Китайской академии наук. После депарафинизации и выделения антигена (в растворе цитрата натрия, pH 6,0, в течение 20 мин при 98 ° C) срезы трижды промывали 0,01 моль / л PBS (8 ммоль / л Na 2 HPO 4 , 2 ммоль / л NaH 2 PO 4 и 150 ммоль / л NaCl) в течение 5 минут каждый, блокировали в течение 1 часа в 0,01 моль / л PBS, содержащем 0,3% тритона X-100 и 5% BSA, и инкубировали с Антитело HMGCR (HPA008338; Sigma), CYP51 (Epitomics), MUC5 (Sigma) и β-катенин (Cell Signaling Technology) в течение ночи при 4 ° C.После коротких промываний 0,01 моль / л PBS срезы инкубировали с 0,01 моль / л PBS, содержащим HRP-конъюгированный IgG (1: 500), в течение 2 часов с последующим проявлением 0,003% H 2 O 2 и 0,03 % 3,3′-диаминобензидина в 0,05 моль / л Трис-HCl, pH 7,6. Иммуногистохимию для каждого образца повторяли три раза.
Немецкую полуколичественную систему оценки использовали для оценки экспрессии Muc5, β-катенина и Hmgcr в иммуногистохимических срезах на основе интенсивности окрашивания и площади.В целом, каждому образцу присваивалась оценка в соответствии с интенсивностью окрашивания (0 = отсутствие окрашивания, 1 = слабое окрашивание, 2 = умеренное окрашивание и 3 = сильное окрашивание) и процент окрашенных клеток (0 = 0%, 1 = 1–24%, 2 = 25–49%, 3 = 50–74% и 4 = 75–100%). Окончательный показатель иммунореактивности определяли путем умножения показателя интенсивности на показатель процента окрашенных клеток. В результате девять оценок были выставлены на 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 12, и впоследствии оценки были проанализированы.
Активацию
Ras оценивали на основании специфического связывания Ras-гуанозинтрифосфата (GTP; активированная форма) с RBD Raf-1. RBD (остатки 1–149 Raf-1) экспрессировали как слитый белок GST. Плазмиду pGEX-RBD, кодирующую RBD (аминокислоты 1–149) Raf-1, слитого с GST-меткой, трансфицировали в Escherichia coli . Экспрессию белка GST-RBD индуцировали 1 мМ изопропил-β-d-тиогалактопиранозидом в течение 2 часов при 37 ° C. E. coli собирали и ресуспендировали в растворе, содержащем 20 мМ Hepes, pH 7,5, 120 мМ NaCl, 10% глицерин, 2 мМ ЭДТА и 10 мкг / мл лейпептина, апротинина и пепстатина A. Клетки лизировали ультразвуком и центрифугировали при 14000 об / мин при 4 ° C в течение 15 мин. Супернатанты инкубировали с шариками глутатион-сефароза в течение 1 ч при 4 ° C, а шарики, связанные с GST-RBD, промывали шесть раз буфером для лизиса, содержащим 0,5% NP-40. Связанный GST-RBD элюировали кипячением в буфере для образца SDS, и концентрацию определяли разделением белков на гелях SDS-PAGE с окрашиванием кумасси бриллиантовым синим.
Для измерения Ras-GTP клетки инкубировали с буфером для лизиса, содержащим 25 мМ Hepes, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 1% NP-40, 0,25% дезоксихолат натрия, 10% глицерин, 25 мМ NaF, 10 мМ MgCl 2 , 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ванадат натрия и по 10 мкг / мл лейпептина, апротинина и пепстатина А в течение 15 минут при 4 ° C. Белки в лизате (500 мкг) инкубировали с равным количеством GST-RBD, предварительно связанного с глутатион-сефарозой, при 4 ° C в течение 2 часов.Связанные белки элюировали кипячением с SDS-буфером Laemmli, а затем подвергали электрофорезу с помощью 12% SDS-PAGE и переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Для иммуноблоттинга в качестве первичного антитела использовали моноклональное антитело против Ras, а в качестве вторичного антитела использовали конъюгированный с HRP антимышиный IgG. После вестерн-блоттинга для обнаружения использовали усиленную хемилюминесценцию (Pierce) в соответствии с протоколом производителя.
Репортеры GLISB-Luc, Topflash и Fopflash были приобретены у Addgene.Промоторы HMGCR человека (от −2 212 до −1), HMGCS (от −3 067 до −1), CYP51 (от −2064 до −1), IDI1 (от −2 306 до −1) и Hmgcr мыши (от −2 448 до −1). были амплифицированы из геномной ДНК и вставлены в базовую плазмиду pGL3. Клетки высевали с субконфлюэнтной плотностью и котрансфицировали 0,05 мкг репортерной плазмиды, 0,5 мкг векторов экспрессии и 0,05 мкг плазмиды pRL-TK люциферазы Renilla reniformis в качестве внутреннего контроля эффективности трансфекции. Лизаты клеток готовили через 24 часа после трансфекции, и репортерную активность измеряли с использованием системы анализа репортеров двойной люциферазы (Promega).Для обработки LiCl в среду добавляли 25 мМ LiCl за 8 ч до сбора клеток. Трансфекцию проводили в трех экземплярах и повторяли три раза для обеспечения воспроизводимости.
Наборы, используемые для выполнения ChIP, были предоставлены Cell Signaling Technology. Приблизительно 6 × 10 6 клеток использовали для каждого анализа ChIP. Клетки сшивали 1% формальдегидом в PBS при комнатной температуре в течение 10 мин.Сшивание останавливали добавлением 1,0 М глицина до конечной концентрации 125 мМ с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем клетки дважды промывали ледяным PBS и соскребали ледяным PBS, содержащим ингибиторы протеиназ (Roche Applied Science). Затем клетки собирали и ресуспендировали в буфере для лизиса (20 мМ Hepes, pH 7,9, 420 мМ NaCl, 0,2 мМ EDTA, 0,5% NP-40, 25% глицерина и 1,5 мМ MgCl 2 ), содержащем ингибиторы протеиназ. Лизат подвергали обработке ультразвуком для разделения хроматина на фрагменты размером 200–1000 п.н.Одну треть лизата инкубировали с 5 M NaCl при 65 ° C, чтобы обратить вспять сшивание, с последующей экстракцией фенолом / хлороформом, осаждением этанолом и хранением при -80 ° C в качестве входного контроля для анализа ПЦР. Оставшиеся две трети лизата подвергали иммунопреципитации антителом против β-катенина (технология Cell Signaling), SREBP2 (Abcam) или IgG (Pierce). Иммунопреципитированные комплексы собирали с использованием гранул белок G-сефароза. Осадки последовательно трижды промывали буфером для лизиса.После последней промывки добавляли 300 мкл буфера для элюции (0,1 M NaHCO 3 и 1% SDS), и шарики вращали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 5 М NaCl, чтобы обратить вспять формальдегидное поперечное сшивание. Наконец, ДНК экстрагировали фенолом / хлороформом, осаждали этанолом и ресуспендировали в бидистиллированной воде для ПЦР-анализа. Последовательности праймеров перечислены в таблице S5.
Эта работа частично поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая 81230058, 81730083, 31520103907, 81572750 и 81372289, фондом 1731517600313-14 Ассоциации содействия инновациям молодежи Китайской академии наук и фондом Шанхайского института биологических наук 2014KIP105.
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.
Вклад авторов: Y.-Z. Дэн, З. Цай и Д. Се разработали эксперименты и написали статью. С. Ши, Х. Цзян, Я.-Р. Шанг и Н. Ма провели эксперименты с опухолями ксенотрансплантата. Ж.-Ж. Ван, Л.-М. Лю, Ю.-Ф. Ронг обработал клинические образцы. Д. Фэн и К.-Л.Чжоу провел эксперименты с ЧИП. Д.-Х. Гуань и Т.-В. Чен проводил эксперименты ПЦР в реальном времени. Э.-Б. Чжан и З.-Й. Цянь провел иммуногистохимический и патологический анализ. Ю.-Н. Ду и X.-X. Хуанг работал с системой dCas9. Э. Чин, Д.-П. Лю, X.-L. Чжан, Д.-С. Ли, Х.-Ф. Ван провел полезное обсуждение.
(PDF) HDAC6-зависимая цилиофагия участвует в потере ресничек и росте холангиокарциномы в человеческих клетках и мышах модели
с уменьшением метастатических стволовых клеток поджелудочной железы при лечении гемцитабином
посредством ингибирования передачи сигналов hedgehog
(17).Кроме того, использование хлорохина и гидроксихлор-
хина подавляет рост клеток рака молочной железы человека
MCF-7 и MDA-MB-231 in vitro (42). Ингибирование HDAC6 с использованием
тубастатина-A или короткой шпилечной РНК вызывало гибицию
клеток CCA (16), а ингибирование HDAC6 с использованием
ACY-1215 приводило к снижению пролиферации клеток плоскоклеточного рака пищевода
(3 ).
Эти результаты показывают, что HDAC6 является ключевым белком для фагии cilio-
, таким образом снижая экспрессию в ресничках и увеличивая ау-
тофагию.Аутофагосомы приводятся к ресничкам частично посредством действия рецептора груза аутофагии NBR1. Когда аутофагия
и HDAC6 ингибируются, происходит снижение жизненного цикла pro
и повышенная экспрессия ресничек, что свидетельствует о важности этой новой цилиотерапии. Итак, настоящая работа
предоставляет доказательства роли аутофагии и HDAC6 в разборке ресничек
и росте опухолей. Кроме того, это исследование
также предполагает, что ингибирование цилиофагии может быть важной терапевтической целью
для CCA.
БЛАГОДАРНОСТИ
Мы благодарим Институт генетики и медицины Telethon Core Bioinformatics Core.
ГРАНТЫ
Эта работа была поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения
R01CA183764 (для SA Gradilone), исследованием рака Рэнди Шейвера и премией фонда
Community Fund (для SA Gradilone), наградой Chainbreaker GOpher
Cure. предоставлено Масонским онкологическим центром Университета Миннесоты,
The Hormel Foundation и Итальянской ассоциацией онкологических исследований
(AIRC), грант IG17711 (B.Франко).
ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ
Ответственность за содержание несут исключительно авторы, и
не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.
РАСКРЫТИЯ ИНФОРМАЦИИ
Авторы не заявляют о конфликтах интересов, финансовых или иных.
ВЗНОС АВТОРОВ
E.P., A.M., N.P., A. Ballabio, B.F., and S.A.G. задумано и разработано
исследований; E.P., S.J., K.T., A. Biswas, M.M., S.Х. и Ф. выполнили
опытов; E.P., S.J., K.T., M.M. и S.H. проанализированные данные; E.P., K.T., M.M., S.H.,
и S.A.G. интерпретированные результаты экспериментов; E.P. и М. подготовленные фигуры;
E.P. составленная рукопись; E.P., S.R., M.M. и S.A.G. отредактировано и отредактировано
рукописи; S.A.G. утвержденная окончательная версия рукописи.
ССЫЛКИ
1. Аяла Д., Blackstock AW. Эффективные стратегии лечения рака холангио-
: проблема остается.Gastrointest Cancer Res 2: 251–252,
2008.
2. Блехач Б. Холангиокарцинома: современные знания и новые разработки –
ments. Кишечная печень 11: 13–26, 2017. DOI: 10.5009 / gnl15568.
3. Cao J, Lv W, Wang L, Xu J, Yuan P, Huang S, He Z, Hu J.
Риколиностат (ACY-1215) подавляет пролиферацию и способствует апоптозу
плоскоклеточного рака пищевода через miR -30d / PI3K / AKT / mTOR
и пути ERK. Cell Death Dis 9: 817, 2018.DOI: 10,1038 / s41419-
018-0788-2.
4. Cardinale V, Semeraro R, Torrice A, Gatto M, Napoli C, Bragazzi
MC, Gentile R, Alvaro D. Внутрипеченочный и внепеченочный холангиокар-
цинома: новый взгляд на эпидемиологию и факторы риска . World J Gastro-
Кишечник Онкол 2: 407–416, 2010. DOI: 10.4251 / wjgo.v2.i11.407.
5. Cloonan SM, Lam HC, Ryter SW, Choi AM. «Цилиофагия»: поглощение компонентов ресничек путем аутофагии.Аутофагия 10: 532–534,
2014. DOI: 10.4161 / auto.27641.
6. Д’Агостино С., Ногальска А., Каччиоттоло М., Кинг Энгель К., Асканас В.
Аномалии NBR1, нового белка, связанного с аутофагией, в мышцах
волокон спорадического миозита с тельцами включения. Acta Neuropathol 122: 627–
636, 2011. DOI: 10.1007 / s00401-011-0874-3.
7. Дере Р., Перкинс А.Л., Бава-Халф Т., Йонаш Д., Уокер К.Л.
-катенин связывает фон Хиппель-Линдау с киназой Aurora A и утратой первичных
ресничек в почечно-клеточной карциноме.J Am Soc Nephrol 26: 553–564, 2015.
DOI: 10.1681 / ASN.20130
8. Эгеберг Д.Л., Летан М., Мангусо Р., Шнайдер Л., Аван А., Йоргенсен
Т.С., Бысков А.Г., Педерсен Л.Б., Кристенсен СТ. Первичные реснички и
аберрантная передача сигналов
клеток при эпителиальном раке яичников. Реснички 1: 15, 2012.
DOI: 10.1186 / 2046-2530-1-15.
9. Fischle W., Emiliani S, Hendzel MJ, Nagase T., Nomura N, Voelter W.,
Verdin E. Новое семейство гистоновых деацетилаз человека, родственное
Saccharomyces cerevisiae HDA1p.J Biol Chem 274: 11713–11720, 1999.
DOI: 10.1074 / jbc.274.17.11713.
10. Фрай AM, Leaper MJ, Bayliss R. Первичная ресничка: хранитель органа
развития и гомеостаза. Органогенез 10: 62–68, 2014. doi: 10.
4161 / org.28910.
11. Галиндо-Морено М., Гиральдес С., Саес С., Джапон М.А., Тортолеро М.,
Ромеро Ф. Как p62 / SQSTM1-HDAC6-зависимая аутофагия, так и агресомный путь
опосредуют деградацию CDK1 при раке груди человека.
Sci Rep 7: 10078, 2017. DOI: 10.1038 / s41598-017-10506-8.
12. Гердес Дж. М., Дэвис Э. Э., Кацанис Н. Первичная ресничка позвоночных в развитии, гомеостазе и болезни
позвоночных. Cell 137: 32–45, 2009. DOI: 10.
1016 / j.cell 2009.03.023.
13. Gerhardt C, Leu T., Lier JM, Rüther U. Регулируемая ресничками протеасома
и ее роль в развитии цилиопатий и рака. Реснички 5: 14,
2016. doi: 10.1186 / s13630-016-0035-3.
14.Градилоне С.А., Хабрингер С, Масюк Т.В., Ховард Б.Н., Масюк А.И.,
Ларуссо Н.Ф. HDAC6 сверхэкспрессируется в кистозных холангиоцитах, и его ингибирование
снижает цистогенез. Am J Pathol 184: 600–608, 2014. DOI:
10.1016 / j.ajpath.2013.11.027.
15. Gradilone SA, Pisarello MJL, LaRusso NF. Первичные реснички опухоли
биология: первичная ресничка как терапевтическая мишень при холангио-
карциноме. Curr Drug Targets 18: 958–963, 2017. DOI: 10.2174 /
1389450116666150223162737.
16. Gradilone SA, Radtke BN, Bogert PS, Huang BQ, Gajdos GB, LaR-
usso NF. Ингибирование HDAC6 восстанавливает экспрессию ресничек и снижает рост опухоли на
. Cancer Res 73: 2259–2270, 2013. DOI: 10.1158 / 0008-5472.
CAN-12-2938.
17. Guo JY, Chen HY, Mathew R, Fan J, Strohecker AM, Karsli-
Uzunbas G, Kamphorst JJ, Chen G, Lemons JM, Karantza V, Coller
HA, Dipaola RS, Gelinas C, Rabinowitz JD, White E. Активированный Ras
требует аутофагии для поддержания окислительного метаболизма и туморогенеза.
Genes Dev 25: 460–470, 2011. DOI: 10.1101 / gad.2016311.
18. Гуо XL, Ли Д., Ху Ф, Сонг Дж. Р., Чжан СС, Дэн В.Дж., Сун К., Чжао К.Д.,
Се XQ, Сон Ю.Дж., Ву М.С., Вэй LX. Нацеливание на аутофагию усиливает
индуцированный химиотерапией апоптоз и ингибирование пролиферации в клетках циномы гепатокар-
. Cancer Lett 320: 171–179, 2012. DOI: 10.1016 / j.canlet.2012.
03.002.
19. Хоу YJ, Dong LW, Tan YX, Yang GZ, Pan YF, Li Z, Tang L, Wang
M, Wang Q, Wang HY.Подавление активной аутофагии вызывает апоптоз
и повышает химиочувствительность холангиокарциномы. Lab Invest 91:
1146 –1157, 2011. doi: 10.1038 / labinvest.2011.97.
20. Хуанг Дж. Л., Хезель А.Ф. Аутофагия при внутрипеченочной холангиокарциноме.
Аутофагия 8: 1148 –1149, 2012. DOI: 10.4161 / auto.20647.
21. Хабберт С., Гвардиола А., Шао Р., Кавагути И, Ито А., Никсон А.,
Йошида М., Ван XF, Яо Т.П. HDAC6 представляет собой деацетилазу
, ассоциированную с микротрубочками.Nature 417: 455–458, 2002. DOI: 10.1038 / 417455a.
22. Исикава Х., Маршалл В.Ф. Цилиогенез: построение антенны клетки. Nat
Rev Mol Cell Biol 12: 222–234, 2011. DOI: 10.1038 / nrm3085.
23. Johnson CA, Collis SJ. Цилиогенез и реакция на повреждение ДНК: стрессовые отношения
. Реснички 5:19, 2016. doi: 10.1186 / s13630-016-0040-6.
24. Кавагути Ю., Ковач Дж., Маклаурин А., Вэнс Дж. М., Ито А., Яо Т.П. Деацетилаза
HDAC6 регулирует образование агресом и жизнеспособность клеток в ответе
на стресс неправильно свернутого белка.Ячейка 115: 727–738, 2003. DOI: 10.
1016 / S0092-8674 (03) 00939-5.
25. Киркин В., Ламарк Т., Су Ю.С., Бьёркёй Г., Нунн Дж. Л., Бруун Дж. А., Швец
E, МакЭван Д.Г., Клаузен Т.Х., Уайлд П., Билусик I, Теуриллат Дж. П.,
Эверватн А., Исии Т., Элазар З., Комацу М., Дикич И., Йохансен Т. Роль
для NBR1 в аутофагосомной деградации убиквитинированных субстратов. Mol
Cell 33: 505–516, 2009. DOI: 10.1016 / j.molcel.2009.01.020.
G1032 ЦИЛИОФАГИЯ ПРИ ХОЛАНГИОКАРЦИНОМЕ
AJP-Gastrointest Liver Physiol • doi: 10.1152 / ajpgi.00033.2020 • www.ajpgi.org
Загружено с сайта journals.physiology.org/journal/ajpgi по адресу (096.042.199.186) 12 июня 2020 г.
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie. - Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере. - Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
женщин, которым есть чему поучиться у
Доброго времени суток, дорогие гости и подписчики моего блога! Я уже писал в одной из статей. И я считаю, что актрисы заслуживают особого внимания. вертикально оспаривается.
Глядя на звезды, понимаешь, что маленький рост не помеха для успеха и стиля. Давайте посмотрим на их наряды и то, как они одеваются на красную дорожку.
Стильные лайфхаки от голливудских актрис
В Голливуде немало миниатюрных красавиц 20 века, а также современных красивых и стильных актрис, сумевших покорить сердца многих поклонников и модниц.
Ведь ни для кого не секрет, что большинство девушек берут пример со своих кумиров. Давайте взглянем на список, я уверен, вы будете приятно удивлены, что эти женщины действительно невысокие!
Риз Уизерспун
Рост знаменитой голливудской актрисы составляет 156 см, а вес – 50 кг. Успех пришел к Риз после того, как она снялась в фильме «Блондинка в законе». Риз уже имеет несколько престижных наград и звезду на аллее славы. А в 2007 году стала самой высокооплачиваемой актрисой мира.
Риз предпочитает выходить на красную дорожку в платьях с небольшим шлейфом.
На заметку выпускнице и невесте: маленький шлейф делает визуально выше!
Если мероприятие не такое торжественное, то Риз выбирает более сдержанные наряды без лишних деталей. Наряды она предпочитает дополнять босоножками или классическими лодочками.
В повседневной жизни Риз одевается с изысканностью и вкусом. На улице можно увидеть, как она разговаривает по телефону или гуляет с мужем.Любимое сочетание Риз: юбка, блузка и лодочки. На фото ниже вы увидите это более наглядно.
Хайден Панеттьери
Рост малышки 155 см, вес 50 кг. В повседневной жизни актриса предпочитает одеваться скромно: топы, джинсы, толстовки, леггинсы, шорты и туники. Единственное, что не меняет Хайден, – это каблуки.
Для особых случаев Хайден выбирает платья в пол, подчеркивающие ее фигуру.Отметим, что она предпочитает модели с чуть завышенной талией. Несмотря на то, что Хайден пухленькая, глядя на нее, сложно об этом думать. И все благодаря правильно подобранному крою и визуальному моделированию тела.
Ева Лонгория
Ева рост 157 см, вес 47 кг. Ева предпочитает носить облегающие платья с глубоким V-образным вырезом. А на ноги ставит туфли на каблуках … И выглядит, заметьте, всегда блестяще!
Анна Седрик
Рост и вес Анны такие же, как у Евы.Анна прославилась после того, как снялась в фильме «Сумерки».
Когда актриса надевает платья для особых случаев, она выбирает модели с акцентом на талии или чуть выше ее естественной линии, а также выбирает платья с разрезами. Так она зрительно удлиняет свой рост.
Зои Кравиц
При росте 157 см и весе 51 кг она выглядит потрясающе. Дочь Ленни Кравица – актриса и певица, снялась в известных голливудских фильмах.Чтобы зрительно увеличить свой рост, она предпочитает одеваться в однотонную одежду, выбирает платья с глубоким V-образным вырезом, разрезами, шлейфом.
В повседневной жизни Зоя предпочитает удобные вещи, в которых ей комфортно.
Кристин Ченовет
Точных данных о ее росте нет, и по разным источникам ее рост колеблется от 148 до 150 см. Кристина – одна из самых маленьких звезд. Актриса совершенно не комплексована своим ростом, и она сделала головокружительную карьеру актрисы и певицы, у нее есть своя звезда на Аллее славы.
В обычной жизни она носит узкие джинсы и высокие каблуки. Она носит платья и юбки чуть выше колена, а также старается выбирать V-образные декольте.
А на красной дорожке ее можно увидеть в красивых гламурных платьях в пол, которые совершенно не скрывают ее рост! Обратите внимание, что Кристина укладывает волосы в высокую прическу, которая создает дополнительный объем в теменной области. Тем самым она прибавляет к своему росту еще пару визуальных сантиметров.
Сальма Хайек
Кто не знает Сальму Хайек? Лично я ее просто обожаю! Горячая мексиканка уже успела поработать продюсером, актрисой и режиссером.В каждой роли она выкладывается на все сто, благодаря чему стала востребованной и популярной актрисой. Ее рост 158 см, вес 46 кг.
В повседневной жизни Сальма предпочитает женственный стиль, но при этом ценит комфорт.
Но на красной дорожке она успешно демонстрирует свой вкус, при этом грамотно расставляя акценты с помощью аксессуаров.
Сара Джессика Паркер
При росте 160 см ее вес 48 кг.Актриса прославилась ролью Кэрри Брэдшоу в сериале «Секс в большом городе». Несмотря на то, что Сара не считается красавицей, но она одна из самых стильных звезд!
В повседневной жизни Сара предпочитает носить удобную одежду: футболки, куртки, джинсы и кроссовки. Давайте посмотрим на фото, как правильно подобрать наряд для маленького роста в стиле Street Style.
На красной ковровой дорожке Сара в основном носит блестящие или пушистые платья… Обратите внимание, что Сара часто поднимает волосы вверх, тем самым делая ее рост визуально выше.
Не только в Голливуде есть маленькие красавицы!
А в России есть актрисы, которые могут похвастаться маленьким ростом!
Анна Хилькевич
Давайте посмотрим на наряды Анны Хилькевич?
При росте 159 кг Анна весит 49 кг. Она прославилась ролью в сериале «Универ». Лично мне стиль Анны не очень нравится, но тем не менее эта привлекательная и талантливая девушка на фотографиях не выглядит низко.Ухоженная и аккуратная внешность и хорошая осанка гораздо важнее низкого роста.
Конечно, российские звезды невысокого роста, меньше, чем на западе, но тем не менее они не боятся быть в центре внимания и считают свою миниатюрность большим преимуществом.
Одри Тоту
Милая французская актриса имеет невысокий рост – 160 см. Одри прославилась благодаря фильму «Амели». А в 2009 году она сыграла Коко Шанель в биографическом фильме!
Одри заслужила внимание модных критиков, которые положительно отзываются о ней.Несмотря на то, что у нее внешность ребенка, она умеет учить себя стильно. Посмотрите, как она одевается на красную дорожку.
Одри не боится миди и заслуживает похвалы за то, что она настолько опасна для миниатюрных девушек, что ее длина не портит и не делает ее ниже. Обратите внимание на обувь – это всегда обувь, не контрастирующая по цвету с ногами: серебристая, золотая или телесная.
Одри умеет чувствовать стиль, при этом она своеобразно одевается.На фото слева смелая рубашка с V-образным вырезом и черные брюки смотрятся стильно и дерзко. Для того, чтобы образ получился интереснее, Одри дополнила его бусинками.
Общие секреты стиля от актрис
Чтобы действительно одеваться со вкусом и шиком не только в повседневной жизни, но и на торжественных вечерах, следует усвоить несколько правил.
Большинство девушек предпочитают одеваться перед выходом на улицу, отдавая предпочтение тому, что они считают модным или удобным.На самом деле они ошибаются. Чтобы хорошо продумать образ, следует заранее создавать удачные сочетания.
- Почему фотографировать полезно?
Если вы еще не сформировали свой собственный стиль, попросите кого-нибудь из близких фотографировать вас каждый раз, когда вы создаете изображение. Когда смотришь на себя в зеркало, трудно себя критиковать. Но на фото – достоинства и недостатки выделить несложно. Поэтому анализируйте каждый образ, и откажитесь от неудачных вариантов луков.Таким образом, рано или поздно вы сможете создавать идеальные комплекты.
Чтобы сформировать свой вкус, нужно определиться, какой стиль вам подойдет, а также «свои» цвета. Таким образом, вы начнете понимать, что именно вам подходит. Смотрите как можно больше фотографий звезд, блогеров, героинь фильмов, листайте модные журналы и выделяйте то, что вам нравится. А потом разберитесь для своего образа: подходит вам этот цвет, фасон, фасон или нет. Пробуйте и экспериментируйте, примеряйте как можно больше одежды в магазинах и фотографируйте удачные образы.
На этом я прощаюсь с вами! Не забывайте комментировать, подписываться на блог и делиться моими статьями с друзьями в социальных сетях!
Пока, пока!
С любовью, автор блога Мария Зеленкова
Начнем с мужчин. Самый маленький из известных россиян – космонавт Юрий Гагарин, рост которого 1 м 57 см.
Некоторые музыканты также отличаются ростом ниже среднего. Например, лидер группы «Любэ» Николай Расторгуев (1 м 58 см), Андрей Губин (1 м 66 см), Владимир Высоцкий (1 м 70 см), Борис Моисеев (1 м 72 см), Николай Басков (1 м. 73 см).Среди актеров в этом списке – Антон Богданов, Евгений Стычкин (оба – 1 м 72 см), Михаил Галустян (1 м 63 см), Александр Якин (1 м 66 см), Александр Цекало (1 м 67 см), Тимур Родригес. (1 м 68 см), Павел Деревянко (1 м 70 см).
Низкий рост и некоторые известные политики. Рост Иосифа Сталина, например, составлял всего 1 м 62 см, Дмитрия Медведева – 1 м 63 см, а Владимира Путина – 1 м 70 см.
Среди писателей и поэтов самые низкие – Николай Васильевич Гоголь (1 м 60 см), Александр Сергеевич Пушкин (1 м 61 см), Федор Михайлович Достоевский и Сергей Есенин ростом 1 м 68 см.
Русские короткие женские звезды
Среди известных женщин самая низкая – участница группы «Тату» Юлия Волкова – ее рост всего 1 м 54 см.
Актриса Светлана Светикова имеет рост 1 м 57 см, а Юлия Савичева и Анна Хилькевич – 1 м 59 см. Рост певца Максима – 1 м 60 см, а примадонны Аллы Пугачевой – 1 м 62 см. Гимнастка. Алина Кабаева и певица Наташа Королева выросли на 1 м 63 см. Певица Глюкоза и актрисы Ксения Бородина и Анфиса Чехова выросли до 1 м 65 см.Рост певицы Сати Казановой – 1 м 67 см, актрис Анны Семенович и Натальи Бочкаревой – 1 м 69 см.
Очевидно, что рост человека никак не влияет на его славу и успех. Поэтому, если у вас этот показатель ниже среднего, не переживайте, но можете радоваться, что вы одного роста с Пушкиным или Алиной Кабаевой!
Приветствую вас, гости и читатели моего блога! Итак, я решил посвятить этот пост такой теме, как маленькие знаменитости.Теперь я объясню, почему я хочу поговорить с вами о звездах.
Эти женщины, несмотря на свой невысокий рост, сумели добиться успеха, сделать головокружительную карьеру, а главное, их стилевому вкусу можно только позавидовать! Обратите внимание, они не стали комплексовать по поводу низкого роста, и неизбежно начинаешь думать, что карьера топ-модели – не самое главное в жизни! Ведь малыши всегда успешнее и моложе! Итак, вам любопытно узнать небольшие истории об их успехе и секретах стиля? Тогда приступим!
Маленький, но удаленный!
Большинство звезд, если раньше у них были комплексы по поводу своего роста, то теперь они гордятся тем, что они выше многих, так как оставили позади многих конкурентов.
Итак, наименьшая высота звезд колеблется от 150 см до 160 см. Для начала познакомимся с зарубежными звездами, завоевавшими себе место под солнцем и признанными иконами стиля.
Шакира
Рост 156 см, вес 46 кг.
Все прекрасно помнят знакомство с Шакирой и ее знаменитую песню «Всегда, когда угодно». Колумбийская певица сумела сделать свою песню Waka Waka одной из самых просматриваемых на Youtube. Певица имеет множество почетных музыкальных наград MTV, Grammy, Latin Grammy, Billboard Music Awards, Billboard Latin Music Awards.
В повседневной жизни Шакира носит джинсы скинни, короткие платья и туфли на высоком каблуке со скрытой платформой. Ее рост визуально кажется выше за счет обуви.
На красной дорожке певица в основном красуется в блестящих платьях с пайетками. Ее стойкому и подтянутому телу сложно испортить блеск, который придает дополнительный объем. Благодаря тому, что она носит такие яркие наряды, она минимизирует количество аксессуаров. Обратите внимание на фото, насколько длиннее выглядят ноги в туфлях, даже с ремешком, но не контрастирующие с цветом ног!
Николь Ричи
Рост – 157 см, вес 42 кг.Совсем миниатюрная Николь тоже сумела покорить шоу-бизнес. Она работает актрисой, певицей, продюсером, манекенщицей и дизайнером. Она приемная дочь Лайонела Ричи. Крестные родители Николь – Майкл Джексон и Куинси Джонс.
Николь долго сомневалась в своем росте, так как считала, что лишний килограмм на ее теле очень заметен. Но теперь она полюбила свое тело и ведет здоровый образ жизни, занимается спортом и воспитывает детей.
Посмотрим, как она одевается в повседневной жизни.
Николь предпочитает удобную одежду, но в последнее время ее можно увидеть в нарядах в стиле бохо. Я уже много раз говорил, что стиль бохо отлично подходит для маленьких!
Но на красной ковровой дорожке Николь носит длинные платья в пол. Еще она старается выпрямить и уложить волосы, чтобы они выглядели аккуратно.
Так вот, лучше не одеваться!
Как видите, Николь на этих фотографиях выглядит короче, а ноги короче.Поэтому старайтесь не «обрезать» длину ног с неправильной обувью и остерегайтесь брюк с «манжетами» и заниженной талией.
Кайли Миноуг
Певица и актриса родом из Австралии, счастливая обладательница небольшого роста, который составляет 152 см, при весе 49 кг. У Кайли насыщенная творческая жизнь, в течение которой ей удается сниматься в кино, давать музыкальные гастроли и снимать видеоклипы. Кайли имеет Орден Британской империи, который ей лично вручил принц Чарльз.Теперь давайте кратко рассмотрим ее стиль.
В повседневной жизни Кайли носит удлиненные юбки и платья. Она выбирает одежду более спокойных цветов. Певица умеет шикарно сочетать свободные брюки и джинсы с классическим пальто или тренчкотами. Модные редакторы назвали стиль Кайли «парижским шиком».
На торжественных мероприятиях певица носит как короткие, так и длинные платья … Обратите внимание на то, что она выбирает слегка свободный крой, изящно подчеркивающий все достоинства ее фигуры.Также Кайли не обременяет свои образы украшениями.
Tila Tequila
Также хочу познакомить вас с рекордсменкой среди малоизвестных женщин – это Tila Tequila. Она скандальная модель, порнозвезда и ведущий, и ее высота не помешала ей стать звездой Playboy и высокооплачиваемой моделью! Вы знаете, какой у нее рост? Всего 150 см, а по некоторым данным даже ниже! В основном в Интернете можно найти обнаженные фото Тилы, но мне все же удалось найти для вас парочку в нарядах.Я думаю, эта женщина доказала всем, что миниатюрные женщины могут быть невероятно горячими и откровенно сексуальными.
Известные светские люди и модельеры
А теперь поговорим о Ким Кардашьян и близнецах Мэри-Кейт и Эшли Фуллер Олсен.
Ким Кардашьян
Ким, в отличие от своих сестер, не имеет модельных параметров и высокий рост, но тем не менее звезда реалити-шоу «Семья Кардашьян» сумела стать одной из самых известных в мире! Светская львица часто появляется на обложках глянцевых изданий мирового формата, а в Instagram у нее 58 миллионов подписчиков! Но так или иначе Ким не сходит с полос глянцевых журналов и интернет-страниц.Рост 159 см.
А теперь давайте рассмотрим секреты стиля на примере Ким Кардашьян.
Как не одеваться!
Раньше Ким носила леггинсы разного покроя, блестящие платья и множество украшений. Такие наряды зрительно сделали ее рост ниже, а саму красавицу толще. Также светская львица отдавала предпочтение неоновым нарядам, расклешенным юбкам и джинсам. Таким образом было видно, что она небольшого роста.
Сейчас ее стиль сильно изменился, и он заслуживает того, чтобы ему последовал пример с Ким.На ней:
- брюки с завышенной талией и юбки-карандаш;
- облегающие платья ниже колена и юбки-карандаш;
Также Ким предпочитает носить наряды нейтральных или приглушенных оттенков.
Мэри-Кейт и Эшли Фуллер Олсен
Несмотря на то, что Мэри-Кейт и Эшли – сестры-близнецы, их рост и вес различаются. Рост первой сестры составляет 157 см, а вес 41 кг, а рост второй сестры – 155 см, а вес – 40 кг.Сестры Олсен сделали головокружительную карьеру в сфере кино, а теперь они дизайнеры, продюсеры и режиссеры.
Предлагаю рассмотреть их стиль.
Сестры отдают предпочтение стритстайл и бохо-шик. Их образ в основном состоит из солнцезащитных очков, большой сумки, большого свитера, ботинок, широких брюк или юбки. Также они часто сочетают в одном наряде дорогую брендовую и недорогую одежду.
Мэри-Кейт считается королевой бохо-шика, поэтому New York Times назвала ее «иконой стиля».
Итак, посмотрим на фото.
Не претенциозно, но эффектно! Мэри-Кейт Олсен создала потрясающий повседневный образ, который в то же время выглядит роскошно.
Глядя на предыдущие фото, становится ясно, что каждая девушка может перенять свой стиль, но сестры предпочитают носить черные наряды для особых мероприятий. Благодаря этому они выглядят стильно и элегантно.
Удачный дуэт – черный цвет и платье в пол.
А у нас красавицы с маленьким ростом!
Хочу отметить, что у нас тоже много российских звезд,
которые имеют небольшой рост.
- Юлия Волкова – 154 см
- Максим – 160 см.
- Юлия Савичева – 153 см.
- Наталья Еприкян – 152 см.
Как видите, в российском шоу-бизнесе немало маленьких и стильных женщин, которые нисколько не сомневаются в своем росте!
Общие правила стиля для маленьких женщин
Проанализировав большинство фотографий звезд, я вынес несколько общих правил, которые вы можете использовать. Если этим известным женщинам мира удалось стать знаменитыми и любимыми, почему бы вам не воспользоваться их правилами и не создать идеальный гардероб?
- Правильно подобранная одежда и обувь Изящные каблуки сделают любую невысокую женщину выше.Если у вас 150 см, и вы надеваете туфли на каблуке до 12 см, то ваш рост будет 162 см. Заодно можно присмотреться к туфлям со скрытой платформой в носке. Одежда должна быть стильной, элегантной и соответствовать вашему типу телосложения. Очень важно, чтобы то, что вы выбираете, хорошо вам нравилось.
- Прическа . Волосы подтянуты вверх, в виде высокой прически или хвоста, а также пучок в теменной области и пучок – визуально увеличивают ваш рост.Если у вас короткие волосы, то можно сделать красивую укладку, при этом приподняв волосы.
- Правильная осанка Ни для кого не секрет, что прямая спина всегда прибавляет роста! Поэтому никогда не сутулитесь и не опускайте голову.
А вот про стильных актрис с маленьким ростом, покоривших Голливуд и щеголяющих на красных дорожках, вы можете прочитать в следующей статье.
На этом я прощаюсь, не забывайте следить за моими постами и подписываться на блог! Также поделитесь этим постом с друзьями в других социальных сетях! До скорого!
С любовью,
автор блога Зеленкова Мария
Рост, несомненно, еще не все.Звезды невысокого роста доказывают, что у них нет таланта, и отсутствие сантиметров не помеха настоящей красоте.
Люси Лю
Рост 44-летней звезды сериала «Элементарно» Люси Лью составляет 160 сантиметров. Однако миниатюрный рост и хрупкое телосложение не помешали актрисе сыграть Ореша Иши, профессионального убийцу и члена якудза в культовом «Убить Билла» Тарантино, или одного из таинственных «ангелов» Чарли.
Ванесса Хадженс
Гламурная икона подростков Ванесса Хадженс стала звездой после того, как снялась в «Школьном мюзикле» – тогда ей было всего 17 лет, но девочка никогда не росла выше 155 сантиметров.
Руни Мара
Девушка с татуировкой дракона и номинант на премию «Оскар» Руни Мара выросла всего на 160 сантиметров. Однако сколько влезло в такой скромный рост – и талант актрисы, и большое сердце (Руни Мара с энтузиазмом помогает народу Кении) и вкус (актриса считается одной из самых стильных звезд).
Леди Гага
Кто бы мог подумать, но суперзвезда Леди Гага это настоящая маленькая девочка в реальной жизни с ней что-то 155 сантиметров! Возможно, поэтому найти певицу в туфлях даже с относительно приемлемым каблуком практически невозможно.
Дженнифер Лав Хьюитт
Звезда сериала «Список клиентов» Дженнифер Лав Хьюитт уверенно стоит на ногах, несмотря на совсем не выдающийся рост в 158 сантиметров, и, мол, даже собирается выйти замуж за коллегу по сериалу и отца своего будущего ребенка. ребенок, Брайан Халлисей.
Аннасофия Робб
19-летняя актриса Аннасофия Робб, играющая юную Кэрри Брэдшоу в сериале «Дневники Кэрри», невысокого роста, между ней и полом – всего 152 сантиметра.
Рэйчел Билсон
Одна из самых известных голливудских миниатюр, Рэйчел Билсон, ростом 155 сантиметров, уже почти шесть лет встречается с «Энакином Скайуокером» Хайденом Кристенсеном, рост которого составляет около 187 сантиметров.
Риз Уизерспун
Американская актриса Риз Уизерспун невысокого роста – всего 155 сантиметров – он не мог замедлить свой рост. У нее есть «Оскар», «Эмми», а также тележка и тележка с различными кино- и телевизионными наградами, активная социальная позиция, выгодный контракт с AVON, трое детей и любимый муж.
Кристина Агилера
Живой гид о том, как похудеть и набрать вес, поп-звезда Кристина Агилера – всего 157 сантиметров.Вот почему даже два-три лишних килограмма выглядят на ней так устрашающе.
Кристен Белл
Хайден Панеттьери
152 сантиметра – много или мало? Наверное, не для игры в баскетбол, а для встречи с боксером ростом более двух метров? В самый раз! Все дело в звезде сериалов «Герои» и «Нашвилл» Хайден Панеттьери, которую все чаще видят вместе с Владимиром Кличко. Их разделяет не менее полуметра вверх и около центнера в ширину.Но любовь такая …
Натали Портман
Говорят, когда Натали Портман готовилась к своей роли на «Оскар» в «Черном лебеде», она похудела почти на семь килограммов, что с ее хрупким телосложением и миниатюрным ростом – всего 160 сантиметров – огромный подвиг.
Джада Пинкетт Смит
Миниатюрная Джада – всего 152 сантиметра – жила в счастливом браке с Уиллом Смитом, который на 36 сантиметров выше ее.И ничего, как-нибудь справиться.
Зои Кравиц
Дочь известного музыканта Ленни Кравица, Зоя, пошла по стопам отца. Нет, не в том смысле, что она стала певицей, а в том, что не пошла на рекорд в росте. Как известно, сам Ленни намного ниже среднего мужского роста – 170 сантиметров. Его дочь чуть-чуть ростом со своими 156 сантиметрами.
Алисса Милано
Звезда сериала «Зачарованные и любовницы», 40-летняя Алисса Милано, в значительной степени успешная женщина.Актриса, бизнесвумен, посол доброй воли Детского фонда ООН – и это при росте 155 сантиметров! Однако Алиссу это мало беспокоит и даже на каблуках она редко носит.
Шакира
Колумбийская певица Шакира не только автор и исполнительница хитовых песен, а также выразительная танцовщица, но и счастливая мама … Рост в 156 сантиметров ее не остановил.
Анна Кендрик
За роль в фильме «Вверху в небе», миниатюра – всего 157 сантиметров – Анна Кедрик была номинирована на «Оскар», «Золотой глобус», премию Гильдии киноактеров и BAFTA.
Сальма Хайек
Самая известная мексиканка в Голливуде и по совместительству жена французского миллиардера Сальма Хайек может похвастаться выдающейся кинематографической карьерой и столь же выдающимся бюстом. Однако с ростом не все так роскошно: актриса выросла всего на 157 сантиметров.
Ева Лонгория
«Отчаянная домохозяйка» Ева Лонгория ростом всего 155 сантиметров, и о ней так много говорят! И даже Джордж Клуни пытался ее ударить, но безуспешно.
.