Отложение солей мочевой кислоты в суставах: Подагра: симптомы и признаки, диагностика, рекомендации по питанию, лечение подагры при обострении | Сдать анализы на подагру, какой врач ставит диагноз, мочевая кислота при подагре

Подагра: симптомы и признаки, диагностика, рекомендации по питанию, лечение подагры при обострении | Сдать анализы на подагру, какой врач ставит диагноз, мочевая кислота при подагре

Подагра – хроническое воспалительное заболевание суставов с периодическими приступами острой боли. Патология связана с отложением солей мочевой кислоты, которые кристаллизируются в тканях и влияют на поражение суставов при подагре. Болезнь характерна для возрастных пациентов, чаще всего подагрой страдают мужчины. В зону поражения попадают суставы пальцев, локтей, кистей, коленей, ступней.

Факторы риска

Среди пациентов, у которых наблюдается симптоматика заболевания, выделяются носители определенных факторов риска. Это:

• наследственная предрасположенность,
• гипертоническая болезнь,
• сахарный диабет,
• злоупотребление вредными привычками, алкоголем,
• чрезмерное употребление нездоровых продуктов питания, переедание.

В последние десятилетия количество пациентов, страдающих подагрой, возросло. Это связано с неправильным питанием, содержанием в рационе продуктов, богатых пуринами, и отсутствием ограничения вредных привычек. Заболевание часто называют «болезнью образа жизни».

Причины подагры

Основная причина заболевания – высокий уровень мочевой кислоты в крови пациента, который носит постоянный устойчивый характер. Образовавшиеся кристаллы откладываются в суставах, органах и тканях, это приводит к медленному разрушению сустава. Большое количество мочевой кислоты обосновано некорректной работой почек, которые либо не справляются с повышенными объемами, либо просто не в силах полноценно ее выводить.

Симптоматика

Подагра часто поражает суставы ног, как правило, сустав большого пальца. Пораженный сустав краснеет и отекает, в нем появляется острая нарастающая боль. Кроме того, существует ряд сопутствующих симптомов:

• лихорадочные явления,
• озноб,
• общее недомогание.

Если заболевание не лечить, острая фаза отступает через несколько дней, однако через какое-то время все возобновляется. Боль и отечность при подагре возникают и исчезают спонтанно. Приступы приходят чаще в ночное время. При отсутствии лечения приступы учащаются, а их длительность увеличивается. Артрит распространяется на новые, еще не пораженные суставы, захватывая ранее здоровые области и ткани. Внешний вид сустава также может претерпевать деформационные изменения.

Диагностика заболевания

Диагноз ставится на основании клинических и лабораторных обследований. В зависимости от выраженности симптоматики, специалист может назначить:

• анализы мочи и крови,
• УЗИ почек,
• рентгенографическое исследование,
• микроскопию синовиальной жидкости,
• КТ области поражения.

При неясной клинической картине назначается сцинтиграфия с пирофосфатом технеция, введение которого и последующее сканирование тканей организма позволяет максимально достоверно определить локализацию воспалительного процесса.

Лечение подагры

Лечение заболевания направлено на предупреждение повторяющихся приступов, препятствие отложению уратов и стимулирование их рассасывания и выведения. Важнейшей частью лечения считается соблюдение специальной диеты, исключающей употребление жирной и жареной пищи. В рационе должны остаться только белое диетическое мясо и рыба, которые готовятся способом варки или тушения. Алкогольные напитки, крепкий чай и кофе полностью исключаются.

Современные препараты позволяют купировать болевой синдром при приступах подагры, при обострении заболевания врач назначает:

• физиолечение,
• ЛФК,
• массажи,
• обезболивающие препараты,
• средства, нормализующие содержание в крови мочевой кислоты.

В особенно запущенных случаях рекомендовано хирургическое лечение – удаление солевых отложений, ограничивающих функциональность суставов.

Важно знать

Поставить правильный диагноз может только профессиональный специалист. Эффективность лечения зависит от того, насколько своевременно проведена диагностика заболевания. Выбор методов лечения и лекарственных препаратов обоснован индивидуальными особенностями пациента и наличием сопутствующих патологий.

Проконсультироваться со специалистом и записаться на прием вы можете, позвонив в нашу клинику или через форму на сайте.

УЗНАТЬ ЦЕНЫ

Врачи назвали верное средство для профилактики и лечения подагры

Тайваньские ученые доказали: вегетарианская диета снижает риск появления подагры и способствует ее лечению. Из результатов их работы, которая опубликована в журнале Clinical Nutrition, следует, что отказ от мясных продуктов – одно из значимых средств профилактики этой болезни.

Причина подагры – нарушение метаболизма пуриновых оснований, аденина и гуанина, – соединений, входящих в состав РНК и ДНК всех живых существ. В организме человека пурины распадаются до мочевой кислоты и в такой форме выводятся с мочой. При нарушении пуринового метаболизма повышается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и происходит отложение кристаллов ее соли (моноурата натрия) в органах и тканях. Отложение солей в суставах – причина сильных болей при подагре. Первыми страдают от сильных болей пальцы ног, потом болезнь поражает колени, лодыжки.

Это заболевание чаще встречается в промышленно развитых странах и преимущественно у мужчин в относительно молодом возрасте – в 40-50 лет. Но в последнее время подагрой стали болеть и женщины – как правило, после менопаузы.

Последствия этого заболевания могут быть самыми тяжелыми – от поражения почек до инфаркта.

Нарушения пуринового обмена, особенно на ранней стадии развития заболевания, можно устранить с помощью медикаментозного лечения и соответствующей диеты. Особенно способствует лечению и профилактике подагры вегетарианская пища – об этом говорит недавнее исследование тайваньских ученых.

“Мы смогли показать, что вегетарианская диета снижает риск развития подагры и что этот эффект не ограничивается понижением уровня мочевой кислоты”, – говорит Чин-Лон Лин из Католического университета Фу Джен в Тайбэе (Тайвань).

В почти 10-летнем исследовании участвовали в общей сложности 14 000 пациентов, которых разделили на условные группы – среди них были мясоеды, вегетарианцы и веганы. На начало эксперимента ни у одного из них не было симптомов подагры, и они не курили и не употребляли алкоголь в течение как минимум двух лет. Что касается вопросов питания, то около 4700 добровольцев сказали, что они не ели мясо или рыбу.

В течение пяти-девяти лет после начала наблюдений первые 226 пациентов заболели подагрой – это были те, кто употреблял мясные продукты. В группе вегетарианцев риск подагры был на 67% ниже, чем у мясоедов. Исследователи также обнаружили, что уровень мочевой кислоты у вегетарианцев, которые ели яйца и молочные продукты, был значительно ниже, чем у веганов, не употреблявших никаких продуктов животного происхождения.

Интересным был тот факт, что вегетарианцы вместо мяса и рыбы ели больше соевых продуктов, в которых высокое содержание пурина. Однако растительная, богатая пуринами, диета не увеличивала риск подагры. Таким образом, предполагают исследователи, пурины растений безопаснее пуринов животного происхождения.

Более того, соевые продукты и другие растительные компоненты, по всей видимости, подавляют воспаление, связанное с подагрой, уменьшают выработку мочевой кислоты и способствуют ее выведению из организма.

По этой причине, говорится в работе, вегетарианская диета может быть идеальной для лечения и профилактики подагры и одновременно предотвращать сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет и сердечно-сосудистые болезни.

Подагра (подагрический артрит) | Медицинский центр Ваше Здоровье

Подагра (подагрический артрит)  – это обменная патология организма, при которой затрагивается обмен пуринов (производные мочевой кислоты), что приводит к избыточному отложению солей мочевой кислоты в некоторых тканях организма.

Именно в результате этих отложений формируются нарушения функций органов и тканей. Особенно страдают суставы, почки и некоторые другие органы (кости, связки, печень).

Подагра известна давно, протекает с периодами ремиссий и подагрических приступов, чаще поражает мужчин среднего возраста, женщины страдают не более чем в 1-2% от всех случаев подагры.

Причины

Основа подагры – это генетически унаследованный дефект в обменных процессах мочевой кислоты, дефект ферментов, помогающих ее утилизации и выведению, а также дефекты в системе внутреннего синтеза пуриновых веществ.

Помимо генетических причин, для развития подагры не менее важны еще и факторы риска, внешние влияния, которые предрасполагают к развитию подагры:

• повышенное поступление пуриновых оснований с пищей при злоупотреблении мясными продуктами,
• ожирение и избыточный вес,
• алкоголизм, неумеренное употребление вина,
• вредные привычки, малоподвижность.

Возможно развитие и вторичной подагры

• на фоне опухолевых процессов с изменением обмена пуринов,
• на фоне повышенного распада белков тела,
• при лечении тиазидными диуретиками (дихлотиазид, политиазид),
• при применении цитостатиков (доксорубицин, фторурацил, гидроксимочевина, циклофосфан).

Приступы подагры могут провоцироваться стрессовыми реакциями на алкоголь, цитрусы, вирусные инфекции, физические или психические нагрузки, травмы и переохлаждение, ушибы, колебания давления, прием препаратов.

Виды

Чаще всего при подагре поражаются почки и суставы, поэтому, можно выделить

• подагрический артрит
• подагрическое поражение почек.

Также выделяют три типа подагрических нарушений, исходя из уровня мочевой кислоты в моче:

• метаболическая форма с самым высоким количеством мочевой кислоты.
• почечная форма, умеренное количество мочевой кислоты с повышением солей,
• смешанная форма – много и мочевой кислоты и ее солей, которые дают кристаллы.

Симптомы подагры

Подагра это хроническое и прогрессирующее заболевание, оно может протекать в три сменяющихся последовательно стадии –

• острый артрит подагрического происхождения,
• стадия межприступной подагры,
• тофусная хроническая стадия подагры.

Подагрический артрит возникает внезапно: ночью или утром, возникают жгучие, пульсирующие или рвущие боли одного или нескольких суставов, обычно на ногах и поражение их несимметрично.

Достаточно часто первым поражается сустав большого пальца ноги.

Поражение обычно захватывает стопу или голеностоп, колени, суставы пальцев на руках, локти. Может быть набухание вен около сустава, повышение температуры и озноб.

Из-за сильной боли и отека, движения сустава почти невозможны. Днем боли несколько стихают, а к ночи снова возникают, что приводит к неврозу и раздражительности.

Через 3-4 суток боли стихают, сустав приобретает синюшный оттенок, постепенно спадает отек.

Во время приступов изменяются анализы крови — в крови выявляется воспаление с ускорением СОЭ, высокими лейкоцитами и повышением белков острой фазы воспаления.

Приступы могут возникать в разный период — от одного раза в полгода до нескольких лет. По мере прогрессирования подагры частота приступов нарастает, они становятся более длинными и менее острыми, но в процесс вовлекаются все новые суставы.

Хроническая подагра

Хроническая подагра формирует участки тофусов – это узелковые скопления солей в тканях примерно через 5-7 лет от начала заболевания.

Тофусы возникают внутри ушных раковин, в зоне суставов кистей и стоп, локтей, коленей, их размеры могут быть от пары миллиметров до горошины и более. По мере прогрессирования изменяются суставы, возникают их деформации, искривления, ограничение подвижности и боли при движении.

Кроме суставов поражаются почки. Изменения тем сильнее, чем выше уровень мочевой кислоты и уратов в моче, и чем длительнее болезнь.

Возникает так называемая уратная нефропатия с воспалением тканей почек, выделением солей, отложением песка и камушков и формированием мочекаменной болезни.

Возникают периоды почечной колики с болями в пояснице, тошнотой и рвотой, а также может развиться вторичный пиелонефрит, с лихорадкой, лейкоцитами в моче, явлениями дизурии и общим тяжелым состоянием.

Ураты могут откладываться не только в лоханке почки, но и в ткани почки, ее корковом и мозговом слое, это приводит к постепенному атрофированию функций почек и развитию почечной недостаточности.

Могут быть поражения сухожилий с отложением в них солей, при этом развивается краснота и отек в зоне сухожилий, сильная боль и проблемность движений.

Также выше риск развития ишемической болезни сердца, у части больных возникает сильное ожирение.

Диагностика

Основа диагноза – типичные приступы подагры с поражением суставов. Дополняют данные анализов крови с признаками острого воспаления, анализы мочи с высоким уровнем уратов и мочевой кислоты, креатинина, в пунктате из сустава обнаружение уратных солей.

При острой подагре

Для первичной диагностики необходимо исследование суставной жидкости. При приступах подагры она прозрачна, снижена ее вязкость, лейкоцитов в ней до 75%, обнаруживаются кристаллы мочевой кислоты.

При длительно текущей подагре

Обязательно проведение рентгена с обнаружением определенных признаков в клинике:

• максимум воспаления в первые сутки,
• несколько атак артрита,
• поражение одного сустава,
• краснота сустава,
• воспаление в первом суставе большого пальца ноги,
• подозрение на тофус,
• увеличение уровня в крови и моче уратов,
• типичные признаки поражения суставов на рентгене.

Лечение

Одни и те же симптомы могут быть признаками разных заболеваний, а болезнь может протекать не по учебнику. Не пытайтесь лечиться сами — посоветуйтесь с врачом.

При лечении острого подагрического артрита очень важны покой и прохладные обертывания.

Важное место занимает колхицин, назначаемый по 0,5 мг каждый час до стихания артрита, или до появления побочных явлений (рвоты, поноса), но не менее 6–8 мг/сут.

Для лечения острого приступа подагры колхицин применяют не более суток.

Индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам применяют обычно в больших дозах и коротким курсом (2–3 дня). Следует соблюдать особую осторожность при сопутствующих заболеваниях печени и почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Лечение противоподагрическими препаратами проводят при первичной подагре пожизненно, при вторичной – в зависимости от устранимости ситуации, провоцирующей развитие подагры.

При пониженном выведении уратов, сохраненной функции почек и отсутствии мочевых камней возможно применение аллопуринол + бензбромарон, применяемый по 1 таблетке 1 р. /сут., пробенецид.

Общепризнанным урикостатическим (т.е. блокирующим продукцию уратов) препаратом считают аллопуринол.

Аллопуринол назначают в стартовой дозе 100 мг/сут. с последующим постепенным увеличением дозы до 300 мг/сут. за 3-4 нед.

При повышенном выведении мочевой кислоты с мочой и/или подагрическом поражении почек предпочтение отдают аллопуринолу.

Диета при подагре

Продукты, потребление которых необходимо исключить:

• алкогольные напитки (особенно пиво),
• внутренние органы животных (печень, почки).

Пищевые продукты, потребление которых следует ограничить:

• рыба (икра, балтийская сельдь, сардины и др.; в диете допустима более крупная рыба),
• ракообразные,
• мясо (телятина, свинина, птица, бульоны),
• некоторые овощи (горох, бобы, грибы, цветная капуста, спаржа, шпинат).

Пищевые продукты, которые можно употреблять без ограничений:

• зерновые (хлеб, каши, отруби),
• молочные продукты (молоко, сметана, сыр),
• все фрукты и фруктовые соки,
• жиры (масло, маргарин, кулинарный жир),
• кофе, чай,
• шоколад,
• большинство овощей (картофель, салат, капуста, помидоры, огурцы, тыква, лук, морковь, свекла, редис, сельдерей),
• сахар (но: вызывает прибавку массы тела!),
• специи.

Прогноз

Подагра – это хроническое прогрессирующее заболевание, полного излечения добиться нельзя, но можно привести болезнь в состояние длительной ремиссии.

Приступы обычно лечатся за 2-4 недели, но могут возникать раз в полгода и чаще, поэтому прием препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты и ее солей, может быть даже пожизненным.

Источник: diagnos.ru

Подагра

Подагра – это заболевание суставов, вызванное отложением в них солей мочевой кислоты. У больного случаются приступы интенсивных болей в суставах, суставы при этом припухают, кожа над ними краснеет, чаще всего это большой палец ноги.

Синонимы английские

Gout, Podagra.

Симптомы

Симптомыподагры проявляются внезапно, чаще в ночное время.

• Сильная боль в суставах. Как правило, сначала в больших пальцах ног, но иногда и в ступнях, лодыжках, коленях, руках, запястьях. Наиболее интенсивная боль сохраняется в течение первых 12-24 часов с начала приступа.
• Длительная ноющая боль в суставах. После того, как проходят сильные боли, в суставах остаются некоторые неприятные ощущения – от нескольких дней до нескольких недель. Со временем болевые приступы становятся интенсивнее и продолжаются дольше, так как поражается все большее количество суставов.
• Воспаление и покраснение суставов. Пораженные суставы припухают, краснеют, становятся очень чувствительными.
• Бугорки под кожей (тофусы). При длительном течении подагры под кожей могут образоваться бугорки, наиболее часто в области пальцев кистей и стоп, на локтях, коленях, коже ушных раковин.

Общая информация

Подагра возникает, когда в крови повышается уровень мочевой кислоты. Соли мочевой кислоты начинают оседать в суставах и окружающих их тканях, вызывая воспаление и сильную боль. Концентрация мочевой кислоты в крови может повышаться в результате нарушения ее выведения из организма, а также повышенного образования, что связано с чрезмерным употреблением в пищу пуринов.

Пурины представляют собой вещества, из которых образуется мочевая кислота. Некоторые пищевые продукты содержат пурины и, сооветственно, увеличивают количество мочевой кислоты в организме:

• алкоголь (особенно пиво, вино),
• мед, кофе, крепкий чай, шоколад, какао,
• сыры,
• бульоны (мясные, куриные, рыбные),
• сырокопченые продукты,
• субпродукты из внутренних органов (сердца, почек, печени, мозгов, языка),
• рыбные, мясные консервы,
• бобовые (горошек, фасоль, баклажаны, бобы, орехи, семечки, соя),
• щавель, шпинат,
• цветная капуста,
• грибы, грибные бульоны,
• малина, инжир.

Так как мочевая кислота выводится с мочой через почки, то при заболеваниях почек процесс ее выделения может нарушаться, что предрасполагает к подагре.

У некоторых людей подагра обостряется часто, в то время как у других – лишь несколько раз в год. Предотвратить повтор приступов подагры поможет прием лекарств.

При подагре под кожей на пальцах, руках, ногах, локтях иногда появляются узелки (тофусы), состоящие из отложений солей мочевой кислоты. Обычно они не вызывает боли, однако во время приступов подагры становятся очень чувствительными и опухают.

Кристаллы солей мочевой кислоты могут откладываться в мочевыводящих путях больных подагрой, образуя камни. В таких случаях лекарства помогают снизить риск образования камней в почках.

Кто в группе риска?

В группу риска входят люди с высоким содержанием в организме мочевой кислоты.

Уровень мочевой кислоты повышают:

• регулярное употребление алкоголя (особенно пива),
• хронические заболевания (диабет, гиперлипидемия, атеросклероз),
• повышенное кровяное давление,
• прием некоторых лекарств, например используемых для лечения артериальной гипертензии, сердечной недостаточности или предписанных после трансплантации органов,
• наследственная предрасположенность,
• возраст и пол – подагра чаще встречается у мужчин, так как их нормальный уровень мочевой кислоты выше, чем у женщин (однако после наступления климакса уровень мочевой кислоты у женщин повышается; как у женщин, так и у мужчин подагра чаще всего развивается в возрасте 40-50 лет.

Диагностика

Диагноз “подага” чаще всего ставится с учетом характерных симптомов и истории развития заболевания.

Лабораторная диагностика

• Мочевая кислота в сыворотке. Повышенный уровень мочевой кислоты – аргумент в пользу диагноза “подагра”. Тем не менее не все люди, у которых повышен уровень мочевой кислотой, страдают от подагры. В то же время у небольшого числа пациентов с выраженными проявлениями этого заболевания уровень мочевой кислоты в крови может быть в пределах нормы.
• В острый период заболевания уровень мочевой кислоты в сыворотке не столь важен, так как мочевая кислота выходит в ткани и ее концентрация в крови может снижаться.
• Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) (ОАК). Во время острого приступа подагры уровень лейкоцитов может умеренно повышаться, а скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – значительно увеличиваться.

Другие исследования

• Исследование синовиальной (суставной) жидкости. Обнаружение в ней кристаллов мочевой кислоты является специфичным для подагры.
• Рентген суставов и костей при подагре имеет вспомогательное значение. На поздних стадиях заболевания на рентгенограммах костей могут быть видны крупные бугорки – признаки отложения в них солей мочевой кислоты.

Лечение

Лечение подагры, как правило, заключается в приеме лекарств.

В зависимости от особенностей организма пациента врач определяет наиболее подходящие ему лекарства. Существуют препараты для лечения острых приступов, для предотвращения повторных приступов, для снижения риска осложнений при подагре.

Помимо приема лекарств, облегчить приступ подагры можно с помощью:

• употребления большого количества воды во время приступа (2-4 литра в день),
• полного покоя (при этом рекомендуется разместить пораженную конечность повыше, например, под ступню подкладывают подушку),
• диеты, преимущественно состоящей из жидкой пищи (молока, молочных супов, молочнокислых продуктов, киселя, компота, овощных и фруктовых соков, жидких каш).

Обязателен во время приступа отказ от алкоголя и от продуктов, повышающих уровень мочевой кислоты в крови.

Профилактика

• Употребление достаточного количества жидкости (2-4 литра в день).
• Отказ от алкоголя. Алкогольные напитки, особенно пиво, способствуют повышению уровня мочевой кислоты в крови.
• Здоровое питание. Необходимо употреблять больше фруктов, овощей, цельных злаков, нежирных или маложирных молочных продуктов. Следует ограничить употребление мяса, птицы, рыбы.
• Поддержание нормального веса. При лишнем весе рекомендуется постепенное, плавное его снижение с помощью физических упражнений и здорового питания.

Рекомендуемые анализы

Лечение подагры

 

Подагра – это болезнь обмена веществ, при котором соли мочевой кислоты, еще известные как ураты, откладываются в суставах. Подагру иначе называют «болезнь королей», это старинная болезнь, которая уже была известна во времена Гиппократа. Сейчас подагра считается редким заболеванием, ею страдают 3 человека из 1000. И чаще всего ей подвержены мужчины в возрасте свыше 40 лет, у женщин она чаще всего проявляется после менопаузы. Сама по себе подагра – это одна из разновидностей заболеваний суставов, причиной которой является отложение солей.

От подагры страдают все суставы, начиная от суставов пальцев рук до суставов пальцев ног.

Оно было известно еще во времена Гиппократа и носит название “болезнь королей” из-за того, что основным источником ее возникновения является неумеренность в еде и спиртных напитках. Подагра нередко носит хронический характер.

Причины подагры

Причиной подагры является повышенный и устойчивый уровень мочевой кислоты в крови. Во время течения болезни происходит отложение кристаллов урата (производное мочевой кислоты) в суставах, органах и других системах организма. Урат натрия кристаллизуется и мелкими частичками откладывается в суставах, что и приводит в конечном итоге к частичному или полному разрушению сустава. По этой же причине такие ситуации называются микрокристаллическими.

Большое количество мочевой кислоты в организме может быть по двум причинам: первая причина – это когда здоровые почки не справляются с выводом необычно большого количества мочевой кислоты, вторая причина – это когда мочевая кислота выбрасывается в нормальных количествах, но почки оказываются не в силах выводить её.

С каждым годом больных подагрой становится все больше. Врачи объясняют это явление тем, что в последние годы люди чаще употребляют пищу, богатую пуринами (например, мясо, жирную рыбу) и огромное количество алкогольной продукции. Это подтверждается тем, что во время войн процент людей, больных подагрой, резко сокращался из-за того, что мясные продукты, а, тем более алкоголь, было очень тяжело достать.

Санаторно-курортное лечение алиментарного ожирения

Основная цель санаторно-курортного лечения подагры – уменьшение содержания мочевой кислоты в крови является основополагающим фактором базисной терапии заболевания и должно проводиться длительно (иногда постоянно). Воздействие на гиперурикемию включает в себя уменьшение поступления в организм пуринов путем назначения специальной диеты, применения средств, угнетающих синтез мочевой кислоты (урикодепрессоров), увеличивающих экскрецию мочекислых соединений (урикозурических препаратов) и обеспечивающих их химический распад (урикоразрушающих средств).
Комплексное санаторно-курортное лечение при подагре в виде питьевого лечения, грязелечения и бальнеотерапии два раза в год позволяет достичь стойкой ремиссии в течении подагрической артропатии и предотвратить поражение внутренних органов.
Подагрическим гениям человечества мы во многом обязаны развитием бальнеологии. С древних времен для лечения подагры применяли целебные воды. Как писал Сенека в своих Философских сочинениях «в воде таится надежда будущего мира, а полезные свойства вод не менее разнообразны, чем вкус». Термы, построенные на целебных источниках, служили одной цели – восстановить здоровье августейших особ. Главным курортом древнего Рима были горячие сульфидные Байские источники близ Неаполя, где лечил подагру прокуратор Иудеи Понтий Пилат. Септимий Север лечился от подагры и мочекаменной болезни радоновыми водами болгарского курорта Хисар, а Марк Агриппа сульфидными водами Acque Albule древнего города Тиволи в итальянской провинции Лацио. Микеланджело, страдавший подагрой и мочекаменной болезнью, много лет лечился водами итальянского курорта Фьюджи.
Для санаторно-курортного лечении подагры предпочтительнее курорты с двумя лечебными факторами — с питьевымислабоминерализованными водами, грязями или минеральными водами для бальнеопроцедур.

Больным подагрой показано санаторно-курортное лечение в санаториях и на курортах  грязевых и бальнеотерапевтических с радоновыми, сульфидными, хлоридными натриевыми, азотными кремнистыми,йодобромистыми водами.

При поражении почек исключаются курорты с сульфидными водами.
Противопоказания для санаторно-курортного лечения больных с подагрической нефропатией: хроническая почечная недостаточность и плохо корригируемая артериальная гипертензия. При уролитиазном типе нефропатии на питьевые курорты следует направлять больных без препятствия пассажу мочи со стороны конкрементов, а также лиц после литотомии и литотрипсии.

Питьевое лечение в комплексном санаторно-курортном лечении при подагре

Для питьевого лечения при подагре применяют маломинерализованные щелочные минеральные воды преимущественно гидрокарбонатного или сульфатно-гидрокарбонатного состава. Гипотонические воды, принятые во внутрь, быстро всасываются, увеличивают объем внеклеточной жидкости, мобилизуют метаболические процессы и быстро выводятся из организма, обеспечивая своеобразную «мойку» межклеточного пространства и мочевыводящих путей. Увеличение диуреза способствует снижению гиперурекимии, а ощелачивание мочи повышает растворимость мочевой кислоты и тем самым предупреждает возникновение или прогрессирование тофусных поражений органов мишеней и подагрического нефролитиаза. Эффекты этих вод обусловлены также и минеральным составом, поскольку многие из микроэлементов действуют как катализаторы ферментативных реакций важных биохимических процессов.
Rn Питьевое применение радоновой воды оказывает противовоспалительное, диуретическое, десенсибилизирующее, седативное и анальгезирующее действие. Низкое содержание минеральных веществ в радоновых водах, применяющихся для питьевого лечения, способствуют увеличению диуреза и выведению уратов. Некоторые авторы объясняют это увеличением проницаемости базальных мембран, а также переходом внеклеточной мочевой кислоты в растворимое состояние.  Кроме того, радон оказывает нормализующее влияние на основной (белковый), углеводный, минеральный, холестериновый и водный обмен в организме. При питье радоновой воды наблюдается улучшение обмена мочевой кислоты у больных подагрой, что связывается с нормализацией под действием радоновых процедур функции печени.
HCO3 Гидрокарбонатные ионы ощелачивая мочу, способствует растворению уратов и выведению их с мочой, растворяя слизь в мочевыводящих путях, способствуют разращению воспалительного процесса.
SO4 Серосодержащие сульфатные и сульфидные (h3S) минеральные воды оказывают диуретический, противовоспалительный, холеретический эффекты. Тиосульфаты выполняют роль коферментов для многих биохимических процессов. Сульфатные и слобосульфидные воды оказывают выраженное желчегонное действие, регулируя стул улучшают элиминационную функцию, способствуют снижению геперурекемии.
Mg Присутствие в минеральных водах ионов магния полезно для больных сопутствующим нефролитиазом, который имеют около  25% больных подагрой.  Мочевые камни имеют чаще всего уратное ядро с оксалатной оболочкой. Ионы магния связывают в моче до 40% щавелевой кислоты, а их недостаток проявляется образованием кристаллов оксалата кальция. Кроме того, сульфаты магния оказывают спазмолитический  и атиспастический эффекты.
Ca Присутствие иона кальция повышает растворимость мочевой кислоты в моче, чем объясняется эффективность лечения кальцийсодержащими водами при подагре. Кроме того, ионы Ca оказывают десенсибилизирующий и противовоспалительный эффекты за счет вяжущего и уплотняющего действия на клеточную оболочку. В комплексе с кремнием кальция оказывает антиоксидантное и мембранопротекторное действие.
Si Кремний, обладающий свойством восстанавливать коллоидно-кристаллоидное состояние мочи и мембранопротекторным действием, усиливает диуретический эффект, уменьшает степень кристаллизации минеральных солей, влияет на обменные процессы. Высокое содержание кремния в воде усиливает растворимость кристаллов щавелевой кислоты, предотвращая рост уратных камней, оболочку которых чаще всего составляют оксалаты.
F Терапевтический эффект фторсодержащих вод при подагре связан с тормозящим влиянием фтора на синтез мочевой кислоты.

Бальнеотерапия в комплексном санаторно-курортном лечении при подагре

Бальнеотерапия больных подагрой проводится в межприступном периоде. Бальнеопроцедуры способствуют улучшению микроциркуляции, улучшают кровоснабжение и трофику тканей и синовиальной оболочки пораженных суставов. Под действием радоновых, йодобромных и хлоридных натриевых ванн значительно улучшает функция почек, повышается клиренс мочевой кислоты, увеличивается диурез, что приводит к повышению экскреции уратов из организма. Это в свою очередь способствует удалению солей мочевой кислоты из синовиальных оболочек и тканевых депо. Под влиянием бальнеолечения уменьшаются воспалительные явления в суставах, снижается активность лизосомальных ферментов, повышаются функциональные возможности печени и почек, улучшаются показатели пуринового и липидного обменов.
Rn Радоновые ванны. Радон стимулирует активность тканевых липолитических ферментов, снижает уровень мочевой кислоты в крови. При подагрической атропатии ведущая роль отводится восстановлению адаптационно-трофической функции симпатико-адреналовой системы, местных механизмов регуляции клеточного метаболизма и микроциркуляции в синовиальной оболочке (транспорт пластических и энергетических веществ, гормонов, электролитов, активизация ферментов, усиление эвакуации метаболитов). Существенным в механизме лечебного и физиологического действия радоновых ванн является их влияние на терминальное звено кровообращения — микроциркуляцию в коже. Радоновые ванны улучшают гемодинамику почек и печени, нормализуют обмен мочевой кислоты, улучшают функцию печени, благоприятно влияют на липидный обмен, оказывают противовоспалительный эффект, обладают гипотензивным действием, стимулируют глюкокортикоидную функцию надпочечников, улучшают уродинамику нижних мочевыводящих путей, оказывают урикозурическое действие. Основные саногенетические эффекты радонотерапии при атропатии: десенсибилизирующий, противовоспалительный, трофический, анальгезирующий, восстанавливающий нарушенные функции суставов, предотвращающий прогрессирование процесса обуславливают ее эффективность при применении в виде ванн, в том числе и «сухих» воздушно-радоновых – Реабокс-ВРВ.
h3S Специфическое действие сульфидных ванн обусловлено сероводородом, поступающим, главным образом, через кожу. Сероводород положительно влияет на печень, что отражается на состоянии пуринового и других видов обмена. Кроме того, h3S ванны усиливают микроциркуляцию, трофические процессы в тканях суставов, улучшают питание хряща, снижают уровень мочевой кислоты в крови, оказывают урикозурическое действие. Противопоказаниями к сероводородным ваннам являются: острый приступ подагры и фаза неполной ремиссии, нарушения функции почек, печени, хронический гепатит, желчнокаменная и мочекаменная болезнь.
CO2 Углекислые ванны показаны больным с сопутствующими заболеваниями: ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, нарушением липидного обмена. Неспецифические реакции организма на углекислые ванны в общем сходны с таковыми на сероводородные, однако их специфическое действие различно. Так, если сероводородные ванны влияют в основном на течение обменных процессов, повышая их восстановительные фазы, то углекислые стимулируют кардиальные механизмы самовосстановления и компенсации через вегетативные аппараты регуляции деятельности сердца и состояния сосудистой системы, способствуя улучшению функции окислительно-восстановительных систем за счет утилизации кислорода.
Cl Na Хлоридные натриевые (соляные) ванны оказывают тонизирующее и регулирующее влияние на центральную нервную систему, улучшают почечный кровоток, действуя на организм более мягко, чем другие широко известные ванны.
I Br Йодобромные ванны оказывают сосудорасширяющее, диуретическое и гипотензивное действие, оказывают седативный эффект. Микроэлементы йод и бром, образуя депо в коже, частично проникают в гуморальную среду организма. Входя в состав различных ферментных систем, они влияют на обменные процессы, улучшают функцию почек, увеличивают экскрецию уратов, снижают уровень уратов в крови, нормализуют показатели липидного обмена. Воздействие йодобромных ванн на почки и мочевыводящие пути обусловлено улучшением почечного кровотока, функционального состояния почек, нормализацией обменных процессов в почках.  Противовоспалительное, антитоксическое, бактерицидное действие йодобромных ванн позволяет применять их больным подагрой с наличием свищей в тофусах, способствуя их быстрому очищению и рубцеванию. Йодобромные ванны хорошо переносятся больными. Они показаны при сочетании подагры с гипертонической болезнью I-II ст., ожирением, мочекаменной болезнью, ИБС не выше II ФК без нарушения сердечного ритма.
Гидротерапия в комплексном санаторно-курортном лечение больных подагрой оказывает терапевтическое воздействие за счет сочетания раздражений термического, химического, механического факторов. Широко применяют души (струевой, дождевой, Шарко, подводный душ-массаж), ванны (общие, двух-, четырехкамерные). В результате улучшается крово- лимфообращение трофика тканей, снижается мышечный тонус, уменьшается боль, увеличивается объем движений с суставах. Под влиянием термического раздражения в организме усиливаются обменные процессы, увеличивается скорость течения биохимических реакций, микроциркуляция. Кроме этого, при добавлении в пресные ванны различных отваров трав или активных веществ получается дополнительный желаемый эффект, который помогает улучшить движения в суставах и уменьшить болевой синдром за счет активного вещества.

При лечении подагры в санаториях широко применяют различные методы массажа, ЛФК,  аппаратной физиотерапии,экстракорпоральные методы лечения.
Незаменимым компонентом курортного лечения подагры является организация правильного питания. Несмотря на то, что этот компонент комплексной терапии широко известен, многие пациенты им пренебрегают или неправильно используют его на практике. Герои новеллы О’Генри «Родственные души» считали, что от боли в суставе «только одна вещь на свете помогает. Добрая, старая, горячительная, веселящая сердце выпивка». Они были не правы. Ученые из Бостонского Университета (США) обследовали 179 пациентов, перенесших хотя бы один приступ подагры за год.  Оказалось, что даже небольшие и средние дозы алкоголя способны вызывать обострение заболевания, так как спирт уменьшает выведение мочевой кислоты почками. Диета предполагает ограничение продуктов, содержащих в большом количестве пурины. К ним относятся печень, почки, мозги, мясо, грибы, мясные бульоны, студень, колбасы, ветчина, рыба, фасоль, бобы, чечевица, какао, крепкий чай и кофе, шоколад. Уриконормализующим действием (в основном урикозурическим) обладают виноград, брусника и баклажаны. При артериальной гипертензии следует ограничивать употребление поваренной соли и жидкости, а в случаях снижения функции почек — белковых продуктов. Избыточный вес, а также изнуряющие диеты приводят к повышению концентрации мочевой кислоты в крови.

Сочетание медикаментозных методов, диетотерапии и санаторно-курортного лечения позволяет достичь хороших результатов более чем у 2/3 больных подагрой. Подагра относится к тем «благодарным болезням», раннее распознавание которых и правильная терапевтическая тактика помогают сохранить здоровье и трудоспособность пациентов на долгие годы.

Лечебное питание при заболеваниях суставов

     Заболевания суставов занимают значительное место в общей структуре заболеваемости населения развитых стран.

     Многие заболевания с суставным компонентом приобретают хроническое прогрессирующее течение и находятся среди ведущих причин инвалидизации.

     Диетологическая поддержка в комплексном лечении ревматических болезней может привлекать внимание своим немедикаментозным терапевтическим воздействием. 

Самый частый патологический процесс, повреждающий соединительные ткани при ревматических заболеваниях – воспаление.

     В настоящее время доказана ключевая роль производных жирных кислот, простагландинов, в патогенезе воспалительного процесса. Диета может влиять на продукцию простагландинов и антител при различных заболеваниях.

Хронический воспалительный процесс приводит к метаболическим изменениям с потерей белка и тем самым влияет на иммунную функцию. Дефицит белка и других нутриентов влияет на клетки иммунной системы и их функции.

     В процессе воспаления участвуют биологически активные жирные кислоты, простагландины и лейкотриены, производные арахидоновой кислоты, эта важная жирная кислота включается главным образом в мембраны фосфолипидов. Характер этих активных продуктов может изменяться жирными кислотами, поступающими с пищевыми продуктами.  Конечно, противовоспалительные лекарственные препараты значительно более активно влияют на синтез провоспалительных ферментов, но модификациция диеты может оказаться надежным и эффективным средством в изменении реактивности тканей, вовлеченных в воспалительный процесс.

Лечебное питание при подагре

     Подагра – заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена пуриновых оснований, связано с наследственной (семейной) предрасположенностью и клинически проявляющееся острым или хроническим поражением суставов и внутренних органов вследствие отложения солей мочевой кислоты.

Различают две формы подагры – первичную (идиопатическую) и вторичную, вызванную другими заболеваниями или приемом медикаментов.

Ведущими причинами подагры являются:

• Увеличение образования мочевой кислоты в результате избыточного потребления пищевых продуктов, содержащих пуриновые основания и(или) их увеличенный синтез генетического происхождения.
• Нарушение выведения мочевой кислоты почками.

     До того, как появились эффективные лекарственные средства, диета являлась единственным способом лечения подагры.

     Цель диетотерапии – снижение мочекислых соединений в организме.

     Диетологические подходы в лечении больных должны различаться в зависимости от остроты процесса, частоты возникновения кризов, уровня мочевой кислоты в плазме, массы тела.

      Принципы диетотерапии при подагре:

• Ограничение количества продуктов, богатых пуриновыми основаниями (мясо, рыба).
• Введение продуктов, бедных пуриновыми основаниями (молоко, крупы).
• Введение достаточного количества жидкости.
• При наличии избыточной массы тела требуется ее уменьшение.

 

Лечебное питание при обострении подагры

     При возникновении острого подагрического приступа больному необходимо соблюдать строгую диету и адекватную медикаментозную терапию.

     На весь период обострения назначается диета  , состоящая преимущественно из жидкой пищи: молоко, молочнокислые напитки, кисели, компоты, овощные и фруктовые соки (цитрусовые), овощные супы и жидкие каши. На период обострения подагры категорически запрещаются любые мясные и рыбные продукты. Необходимо следить, чтобы больной не страдал от голода и употреблял до 2 л жидкости в сутки. Особенно полезно в такие дни употребление щелочных минеральных вод. Такая диета назначается на 1—2 недели.

     В период затихания обострения разрешается ограниченное количество мясных блюд (один-два раза в неделю по 100—150 г отварного мяса). В остальные дни рекомендуются молочные продукты, яйца, крупы, картофель, овощи и фрукты.

Лечебное питание при подагре вне острого приступа

     Рекомендуется некоторое ограничение белков, жиров (особенно тугоплавких). При наличии сопутствующего ожирения следует ограничить и легкоусвояемые углеводы. Умеренно ограничивается поваренная соль (до 5—7 г вместе с содержащейся в продуктах), увеличивается процентное соотношение в суточном рационе овощей, фруктов и молочных продуктов, которые приводят к сдвигу показателей мочи в щелочную сторону. Для коррекции нарушений водно-солевого обмена рекомендуется употребление большого количества жидкости (при отсутствии противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы). Количество свободной жидкости должно достигать 2 л в день.

    Из питания больного подагрой исключают продукты, содержащие большое количество пуринов (более 150 мг на 100 г продукта). К ним относятся: говяжьи внутренности (мозги, почки, печень), мясные экстракты, сардины, анчоусы, мелкие креветки, скумбрия, бобовые культуры. Сокращают потребление продуктов, содержащих в 100 г 50–150 мг пуринов, – мясные изделия (говядина, баранина), птичье мясо, рыба, ракообразные, овощи (горох, фасоль, чечевица). Особо следует подчеркнуть, что мясо молодых животных более богато пуринами, чем мясо взрослых, поэтому его также следует избегать.

     При подагре вне приступа на фоне ожирения рекомендована диета с использованием разгрузочных дней . Снижение энергетической ценности рациона при подагре осуществляется за счет резкого ограничения хлебобулочных изделий и сахара.

При сочетании подагра с сахарным диабетом большее внимание уделяют общей калорийности рациона, количеству потребленного жира и холестерина в диете.

При наличии подагры на фоне поражения почек важно увеличить потребление овощей и уменьшить потребление соли.

    Если подагра сочетается с артериальной гипертензией или ИБС, то показана низкокалорийная диета с низким содержанием холестерина, насыщенных жиров и натрия.

Лечебное питание при остеоартрозе

     Правильное питание при остеоартрозе , особенно коленных и тазобедренных суставов, позволяет избежать проблем с избыточным весом и удовлетворять потребности организма в витаминах и минералах. При остеоартрозе особенно важны антиоксиданты  (витамины А, Е и омега-3 жирные кислоты) и витамин С с марганцем, способствующие выработке хондроитина и глюкозамина.

     В меню должны быть овощи, фрукты, зелень, нежирные молочные продукты, цельные злаки, рыба, оливковое и сливочное масло, орехи.

Лечебное питание при остеопорозе

     Остеопороз – это системное заболевание костного скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема с нарушением микроархитектоники костной ткани. Остеопороз приводит к высокому риску переломов костей. Это одно из наиболее часто встречающихся заболеваний. Часто остеопорозом страдают женщины (80% от всех больных с остеопорозом) и люди старших возрастных групп. Это особенно важно, так как продолжительность жизни населения цивилизованных стран увеличивается. Перелом бедра у людей старше 65 лет является высоким фактором риска смерти, более половины больных никогда не возвращаются к их первоначальному функциональному состоянию.

ВОЗ ставит проблему остеопороза на четвертое место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета.

     Наиболее частыми причинами развития остеопороза являются нарушения потребления кальция и витамина D с продуктами питания, постменопаузальный переход, прием глюкокортикоидов и чрезмерного количества алкоголя.

     Диетотерапия при остеопорозе используется на фоне медикаментозной терапии, а также в качестве профилактики развития остеопороза. В диетотерапии остеопороза основную роль отводят таким веществам, как кальций и витамин D, использование которых может ослабить процесс прогрессирования остеопороза, хотя алиментарных факторов, которые влияют на развитие кости, много (белки, витамины и минеральные вещества).

     По содержанию и полноте усвоения лучшими источниками кальция являются молоко и молочные продукты. Если дневной рацион включает 0,5 литра молока и кисломолочных напитков, 50 г творога и 10 г твердого сыра, то это обеспечивает более половины рекомендуемого потребления кальция, причем в легкоусвояемой форме. Содержание кальция в зеленой массе растений значительно уступает содержанию в молочных продуктах.

    Суточное количество кальция трудно покрыть только пищевыми продуктами. В связи с этим с лечебными целями используют соли кальция.

Важно употреблять продукты с повышенным содержанием магния, элемента, входящего в состав костной ткани и обеспечивающего усвоение кальция организмом. Наиболее богатыми магнием такие продукты как кунжут, орехи (миндаль, фундук), семена подсолнечника, арбуз, овсянка.

    Анализ многочисленных исследований женщин в постменопаузе показал, что адекватное потребление витамина D уменьшало риск развития переломов бедра.

Лучшими источниками витамина D в питании являются жирная рыба, печень, икра рыб, молочные жиры, яйца. Дефицит витамина D легко предотвращается за счет указанных пищевых продуктов и (или) приема небольших доз препаратов витамина D.

    Содержание белка в пищевом рационе больных остеопорозом должно находится на физиологическом уровне, так как дефицит белка приводит к отрицательному азотистому балансу и снижению репаративных процессов, а избыток может способствовать повышенному выведению кальция с мочой. Последние годы частое применение в лечении и профилактике остеопороза находят продукты сои. Известно, что в состав соевых белков входят изофлавоны – растительные эстрогены, которые обладают эстрогеноподобным действием. В ряде исследований показано, что включение продуктов сои женщинам в постменопаузальном периоде приводит к уменьшению частоты переломов костей.

    Потребление поваренной соли должно быть снижено, так как натрий увеличивает экскрецию кальция с мочой.

    Умеренное потребление кофе является незначительным фактором риска развития остеопороза.

Лечебное питание при ревматоидном артрите

    Ревматоидный артрит – системное заболевание, в основе патогенеза которого лежит сложный комплекс аутоиммунных нарушений.

    Принципы диетотерапии больных ревматоидным артритом

• Адекватное обеспечение потребностей организма в пищевых веществах и энергии.
• Введение в организм физиологической квоты белка с обращением особого внимания на сбалансированность аминокислотного состава.
• Ограничение количества жира в диете, без уменьшения квоты растительного жира (соотношение животного и растительного жира 2:1).
• Сокращение углеводной части рациона в основном за счет легкоусвояемых (сахар, сладости).
• Уменьшение количества поваренной соли (до 3-5 г в сутки).
• Обеспечение поступления в организм адекватного количества витаминов, в том числе, обладающих антиоксидантным.
• Соблюдение принципа механического и химического щажения с максимальным удалением экстрактивных веществ за счет исключения крепких мясных и рыбных бульонов, копчёностей.
• Соблюдение частого и дробного питания (приём пищи не менее 5-6 раз в день).

    У больных ревматоидным артритом с ожирением или при наличии избыточной массой тела блюда из круп и макаронных изделий (каши, гарниры) необходимо заменить на овощи (сырые или вареные), количество хлеба уменьшить до 100 г в день, сахар исключить.

Причины и осложнения подагры, диагностика и лечение в Анапе

Подагра – ревматическое заболевание, вызываемое отложением солей мочевой кислоты в суставах. Во время острого приступа беспокоят сильные резкие боли в области опухшего сустава. Обострение длится несколько дней, затем стихает, но периодически возвращается. Чтобы избежать опасных необратимых осложнений, необходим регулярный контроль содержания мочевой кислоты и ее вывод из организма. Получить консультацию и начать лечение подагры в Анапе можно в медицинском центре «НеоМед».

Особенности и причины заболевания

Основная причина подагры – гиперурикемия, устойчиво повышенный уровень мочевой кислоты в крови. Он может повышаться как по причине ее чрезмерного образования, так и при проблемах с утилизацией и выводом почками.

Мочевая кислота образуется при распаде пуринов и нуклеиновых кислот. Она содержит ураты – нерастворимые соли, которым свойственно кристаллизоваться и накапливается в суставах, разрушая их. При периартрической форме подагры отложение происходит в сухожилиях. Процесс развивается медленно, до первых симптомов может пройти 10-20 лет.

Спровоцировать отложение солей могут другие заболевания: болезни почек, сахарный диабет, гипотиреоз, артериальная гипертензия, ожирение. Не последнюю роль играет питание. Пуринами богаты мясо, морепродукты, алкоголь, пиво. Сладкие газированные напитки затрудняют вывод мочевой кислоты. Некоторые медикаменты, включая мочегонные, могут провоцировать подагру.

Как правило, во время приступа воспаляется один сустав, чаще беспокоит большой палец на ноге, запястье, локоть, кисть. Реже процесс затрагивает колени, свод стоп, голеностоп. Возникает нестерпимая давящая боль, место воспаления опухает, становится горячим, кожа краснеет.

После острого периода состояние нормализуется, но соли продолжают накапливаться. Следующее обострение может наступить через несколько месяцев и позже. В неосложненных случаях в промежутках физиологическая подвижность суставов сохраняется, недомогания нет.

У пациентов «со стажем» соляные отложения видны невооруженным глазом – в области суставов и не только образуются тофусы – наросты, которые беспокоят и мешают выполнять повседневные дела. Тофусы уродуют пальцы рук и ног, стопы, локти. Такое течение болезни называют тофусной подагрой.

Осложнения без должного лечения

Отсутствие лечения на ранних стадиях практически всегда приводит к осложнениям. Они могут появиться через годы и даже при бессимптомной форме заболевания.

Подагрические нерастворимые узлы (тофусы) откладываются в других суставах или околосуставных тканях, начинается воспалительный процесс. Развивается хронический подагрический артрит, при котором повреждаются суставные хрящи и связки, суставы разрушаются, деформируются кости. Человек теряет способность нормально передвигаться, боли становятся постоянными.

Уратные соли могут откладываться в почках,                    приводя к мочекаменной болезни, нефропатии и подагрическому нефриту. Со временем возможна почечная недостаточность. Почки не справляются с работой, что становится причиной стойкой артериальной гипертензии.

Диагностика подагры и осложнений

С подозрением на подагру необходимо обратиться к ревматологу. В период обострения выявить заболевание легко. В первую очередь врач осматривает воспаленный сустав, оценивает состояние кожи, степень припухлости, другие признаки.

Для диагностики подагры назначают:

• Общий анализ крови. Во время приступа отмечается повышенный СОЭ.
• Биохимическое исследование крови.
• Определение сывороточного уровня мочевой кислоты.
• Рентген сустава. Изменения появляются через несколько лет и указывают на запущенность заболевания и осложнения – подагрический полиартрит и остеопороз.
• Пункцию для выявления в синовиальной жидкости урата натрия и микрофлоры.
• УЗИ почек для выявления камней.

Подагра носит наследованный характер, поэтому всем членам семьи важно регулярно обследоваться, даже если пока нет признаков. Развития подагры можно избежать, если заранее принять меры.

Методы терапия

Лечение подагры направлено на контроль уровня мочевой кислоты в организме и купирование острых приступов. Медикаментозную терапию назначают в периоды обострения, чтобы снять воспаление и уменьшить боль. Существуют препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты и стимулирующие ее выведение.

Для снижения выработки также назначают диету с пониженным содержанием соли, исключающую продукты и напитки, богатые пуринами.

Хирургическое лечение проводят для удаления подагрических тофусов, если они воспаляются, сдавливают мягкие ткани и нервные окончания, мешают кровообращению.

Чтобы не допустить осложнений и разрушения суставов, когда от инвалидности спасает только имплантат, регулярно посещайте ревматолога и не отказывайтесь от лечения, даже если обострения бывают нечасто. В диагностическом центре «НеоМед» назначат эффективное лечение, которое поможет улучить качество жизни и избежать последствий.

Забытый кристаллический артрит: отложение пирофосфата кальция

Mo Med. 2012 январь-февраль; 109 (1): 64–68.

Дедри Айвори, доктор медицины, является научным сотрудником, а Селсо Р. Веласкес, доктор медицины, доцент кафедры клинической медицины, оба работают в Медицинской школе Университета Миссури, Отделение иммунологии и ревматологии

Соответствующий автор Авторские права 2012 Медицинская ассоциация штата Миссури. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Кристаллы пирофосфата кальция связаны с множеством суставных проявлений, известных как артрит с отложением пирофосфата кальция (CPPD).Острый артрит CPPD обычно известен как псевдоподагра, но есть и другие проявления. Различные эндокринные и метаболические заболевания могут быть связаны с артритом CPPD. Септический артрит является дифференциальным диагнозом острого артрита CPPD. Варианты лечения артрита CPPD включают нестероидные противовоспалительные препараты и стероиды.

Введение

Самым известным кристаллическим артритом является подагра, вызываемая кристаллами мононатриевого урата, но другие кристаллы также вызывают симптомы со стороны скелетно-мышечной системы. Например, кристаллы основного фосфата кальция вызывают острый кальцифицирующий тендинит и синдром плеча Милуоки. Что еще более важно, кристаллы пирофосфата кальция связаны с различными суставными проявлениями, известными как артрит с отложением пирофосфата кальция (CPPD). Артрит CPPD очень распространен, и его частота увеличивается с возрастом. Острый артрит CPPD известен как псевдоподагра, но есть и другие проявления, менее знакомые клиницистам, включая бессимптомное отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция в фиброхрящах и гиалиновом хряще (хондрокальциноз).1 Этот обзор будет сосредоточен на различных клинических проявлениях, диагностике и лечении артрита CPPD.

Патогенез

Самым важным фактором риска развития артрита CPPD является старение. До 36% пациентов старше 75 лет имеют рентгенологические доказательства отложения CPPD (в основном хондрокальциноза) .2 Пациенты мужского и женского пола страдают одинаково. Факторами риска также являются остеоартрит, травмы суставов и операции на суставах.

Важным аспектом артрита CPPD является его связь с метаболическими и эндокринными нарушениями (см.).Существуют четкие ассоциации с гемохроматозом, первичным гиперпаратиреозом и гипомагниемией, но патогенные механизмы остаются неясными. Пациенты с этими заболеваниями имеют повышенный риск развития артрита CPPD. Скрининг этих состояний следует рассматривать у всех пациентов, но наиболее результативен у молодых пациентов и у пациентов с полиартикулярным заболеванием3. Особенно важно оценить гемохроматоз, потому что раннее лечение предотвратит цирроз, даже если оно не приведет к обратному развитию артрита.Другие состояния, которые, как считается, связаны с артритом CPPD, но без доказанной связи, включают гипотиреоз, подагру и болезнь Вильсона. Семейные формы артрита CPPD встречаются редко и включают мутацию мембранного белка, участвующего в транспорте фосфора.

Таблица 1

Ассоциации заболеваний и скрининговые тесты

Гиперпаратизм

Интактный паратиреоидный гормон (PTHi)

Синдром Гитлемана

Вероятный

Болезнь	Ассоциация	Скрининговые тесты
Гемохроматоз	Определенный	Насыщенность трансферрина, ферритин
Гиперпаратизм
Гипофосфатазия	Определенный	Фосфор сыворотки
Гипомагниемия	Определенный	Магний в сыворотке
Синдром Гитлемана	Определенный	Определение туберкулезного синдрома	ТТГ и свободный T4
Подагра	Возможно	Сыворотка Мочевая кислота

Точный механизм отложения кристаллов пирофосфата кальция в хрящах неизвестен . Попадание этих кристаллов в сустав может быть вызвано травмой, сепсисом или совместным лаважем. Когда кристаллы высвобождаются, они захватываются фагоцитарными клетками в суставе, которые выделяют провоспалительные цитокины, активируют воспалительные клетки и вызывают миграцию лейкоцитов и мононуклеарных клеток. Микротравмы и обычная износостойкая дегенерация могут объяснить высокую распространенность артрита CPPD у пожилых людей.

Клинические проявления

Артрит CPPD включает несколько различных проявлений (см.).Они различаются по количеству и типу пораженных суставов и по интенсивности воспаления, начиная от острого артрита CPPD (известного как псевдоподагра) до бессимптомных рентгенологических данных.4

Таблица 2

Представления артрита CPPD

нейропатия

Псевдопатия

Псевдопатия

Общие
Псевдоподагра
Псевдоревматоидный артрит
Псевдоостеоартрит
Бессимптомный (часто с хондрокальцинозом на рентгенограммах)
Реже	Псевдогемартроз
Псевдосептический артрит

Псевдогемартроз характеризуется острым артритом, как правило, одного сустава. Это может быть вызвано травмой, тяжелой болезнью или серьезной операцией. Пациентом часто бывает взрослый мужчина с сильной болью в суставах и отеком, который достигает максимальной интенсивности в течение нескольких часов. Чаще всего поражается колено, но может быть поражен любой сустав, включая первый плюсневой сустав (псевдоподагра). Сустав выглядит опухшим, красным, теплым и болезненным и может иметь большой выпот. Лихорадка – не редкость. Острый артрит CPPD обычно разрешается спонтанно через одну или две недели и не оставляет остаточных опухолей или деформации.У некоторых пациентов развивается псевдоподагра в нескольких суставах, сопровождающаяся лихорадкой и иногда изменениями психического статуса, особенно у пожилых людей.

Хронический полиартикулярный артрит CPPD может имитировать ревматоидный артрит (псевдоревматоидный артрит). Типичным пациентом является пожилая женщина с болью и опуханием в нескольких суставах в течение нескольких месяцев. Запястья обычно поражены болезненностью и синовиальным утолщением (синовит). Это может привести к снижению сгибания и разгибания.Двустороннее поражение плеча и колена также является обычным явлением и в длительных случаях может сопровождаться атрофией мышц. У пациентов могут быть выраженные воспалительные симптомы утренней скованности и усталости, но лихорадка бывает редко.

Другая форма артрита CPPD возникает, когда поражено несколько суставов, но воспалительные симптомы (например, утренняя скованность) и воспалительные признаки (синовит) отсутствуют. Это состояние получило название псевдоостеоартроза. Он может вызывать медленно прогрессирующую дегенерацию суставов, которая может быть неотличима от остеоартрита (ОА), с двусторонним поражением множества различных суставов, включая запястья, бедра, колени, плечи и локти.

Бессимптомный артрит – четвертая распространенная форма артрита CPPD. Большинство пациентов диагностируются, когда рентгенограммы выявляют хондрокальциноз или другие типичные признаки артрита CPPD. Распространенность бессимптомного артрита CPPD значительно увеличивается с возрастом и может сосуществовать с ОА и другими артропатиями.

Менее распространенные формы артрита CPPD включают псевдоневропатическое заболевание суставов с тяжелым дегенеративным и деструктивным артритом, идентичным таковому при диабете и спинном мозге.Поражение позвоночника с отложением пирофосфата кальция вдоль желтой связки может вызвать симптомы компрессии спинного мозга. В редких случаях при аспирации суставов обнаруживается кровянистая жидкость (псевдогемартроз) или гнойный материал (псевдосептический артрит).

Диагноз

Анамнез и физикальное обследование

Практикующий должен помнить о разнообразных проявлениях артрита CPPD, чтобы правильно его диагностировать. Анамнез и физикальное обследование являются ключевыми и должны быть сосредоточены на: какие суставы поражены, начале и продолжительности симптомов, а также наличии суставного отека, тепла, болезненности и излияний.5, 6 Артрит CPPD следует заподозрить у следующих пациентов:

• Острый моно- или олигоартрит (псевдоподагра)

• Хронический полиартрит с синовиальным отеком суставов, обычно вовлеченных в ревматоидный артрит (псевдо-артрит 166)

• Хроническая боль в суставах, обычно не связанная с ОА (псевдоостеоартроз)

Лабораторная оценка

Скорость оседания эритроцитов и уровень С-реактивного белка могут быть повышены у пациентов с псевдоподагрой, но не позволяют отличить артрит ХПЛД от других причины острого артрита. Уровни мочевой кислоты в норме, если не существует одновременной гиперурикемии и подагрического артрита.

Сопутствующие метаболические и эндокринные нарушения обычно не наблюдаются, скрининг может иметь более высокий результат у молодых пациентов или пациентов с полиартикулярным заболеванием. Уровни кальция, фосфора и магния, а также уровни интактного паратироидного гормона (ПТГ) являются адекватным скринингом на эндокринопатии. Исследования железа (ферритин сыворотки и насыщение трансферрина) выявят наследственный гемохроматоз.7

При остром опухании сустава требуется неотложная медицинская помощь, и необходимо срочно выполнить аспирацию, чтобы исключить септический артрит, который может привести к быстрому разрушению сустава, если его не лечить.Аспирация и анализ синовиальной жидкости важны для подтверждения диагноза артрита CPPD и исключения других состояний, таких как подагра и инфекция. При остром заболевании CPPD количество лейкоцитов обычно колеблется от 5000 до 25000 клеток / мкл. Более низкое количество лейкоцитов наблюдается у пациентов с хроническим полиартритом, а очень высокое количество (до 100 000 лейкоцитов / мкл) наблюдается при псевдосептических проявлениях. Всем пациентам с острым моноартритом необходимо провести окрашивание синовиальной жидкости по грамму и посев для исключения инфекции.Кристаллы часто обнаруживаются в жидкости септического сустава, поэтому не исключают инфицирование. Кроме того, количество лейкоцитов в синовиальной жидкости варьирует у пациентов с септическим артритом. Консервативное эмпирическое правило предполагает, что все синовиальные жидкости, содержащие более 2000 лейкоцитов / мкл, должны считаться септическими, пока не будет доказано обратное.8

Анализ кристаллов с помощью поляризационного микроскопа показывает кристаллы дигидрата пирофосфата кальция в виде ромбовидных и имеющих положительное двулучепреломление -образные, отрицательно двулучепреломляющие кристаллы уратов подагры.) 9 (См.). Этот анализ выполняется в большинстве коммерческих и институциональных лабораторий, но даже в лучших руках результаты могут быть ложноотрицательными (слишком мало кристаллов) или ложноположительными (артефакты или мусор могут имитировать кристаллы). Поэтому, даже если кристаллы не идентифицированы, Возможен артрит CPPD, особенно у пожилых пациентов с типичными клиническими и рентгенологическими данными.

Кристаллический анализ с помощью поляризационного микроскопа показывает кристаллы дигидрата пирофосфата кальция как ромбовидные и с положительным двойным лучепреломлением (в отличие от игольчатых кристаллов урата с отрицательным двойным лучепреломлением подагры.)

(c) Американский колледж ревматологии, 2012 г. Используется с разрешения.

Визуальные исследования

Обычные рентгенограммы демонстрируют типичные отклонения у большинства пациентов с артритом CPPD и обычно достаточны для подтверждения клинического впечатления. Результаты при артрите CPPD аналогичны результатам при первичном ОА с сужением суставной щели, остеофитами и субхондральными кистами, однако есть различия.10 Наиболее характерной аномалией является хондрокальциноз, видимый в виде тонкой рентгеноконтрастной линии (кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) внутри хряща. (Видеть ). Кроме того, для артрита CPPD характерно поражение суставов, которые не поражены первичным остеоартрозом, включая пястно-фаланговые, запястные, локтевые, плечевые и пателло-бедренные суставы. Когда на рентгенограмме описывается остеоартрит этих суставов, следует подозревать артрит CPPD. Ни подагра, ни ревматоидный артрит не демонстрируют хондрокальциноза. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография обычно не нужны. Критерии диагностики с помощью ультразвука разработаны, но используются редко.11

Наиболее характерной аномалией является хондрокальциноз, проявляющийся в виде тонкой рентгеноконтрастной линии (кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) внутри хряща.

(c) Американский колледж ревматологии, 2012 г. Используется с разрешения.

Дифференциальный диагноз

Артрит CPPD может проявляться как острый моноартрит, полиартикулярный или олигоартикулярный артрит, нейропатическое заболевание суставов или как бессимптомное обнаружение на рентгенограммах. Его дифференциальная диагностика может быть обширной, включая травмы, кровотечения и инфекции, а также другие болезни, связанные с кристаллами (например,g., подагра) или другие воспалительные заболевания суставов.

Острые моноартикулярные приступы псевдоподагры часто ошибочно принимают за подагру. Пациенты с острым артритом CPPD могут не иметь обычных факторов риска гиперурикемии (ожирение, гипертония, чрезмерное употребление алкоголя) и могут не иметь семейного анамнеза, характерного для подагры. Tophi не обнаруживаются при артрите CPPD. Анализ кристаллической жидкости является окончательным, но не исключает септического сустава. Поэтому для исключения инфекционной этиологии необходимы окрашивание по Граму и посев суставной жидкости и крови.

Полиартикулярные или олигоартикулярные воспалительные проявления могут имитировать ревматоидный артрит (РА) и другие воспалительные заболевания суставов. У значительной части здоровых пожилых людей может быть положительный ревматоидный фактор (РФ), затрудняющий диагностику. Псевдоревматоидный артрит может привести к диагностической дилемме, когда воспаление сустава симметрично и присутствует RF. Высокие титры РФ при синовите кистей и стоп и характерные рентгенологические эрозии указывают на истинный РА, а не на псевдоревматоидный артрит.Присутствие антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-CCP) также указывает на RA.

Псевдоостеоартрит – еще одно проявление псевдоподагры, которое бывает трудно отличить от первичного или посттравматического ОА. Отложение кристаллов CPPD часто связано с хондрокальцинозом и обильным образованием остеофитов на рентгенограммах. CPPD следует рассматривать, когда рентгенологические признаки ОА возникают в суставах, которые обычно не поражаются при первичном ОА. Диагностика может быть затруднена, если картина распространения остеоартрозных изменений аналогична таковой при типичном ОА.Однако можно сделать некоторые различия. Например, в коленях при первичном ОА чаще поражается медиальный отдел, что приводит к варусным изменениям. Псевдоостеоартрит чаще поражает латеральный отдел, вызывая вальгусные изменения. Изолированный пателлофеморальный остеоартрит также является частым проявлением. Однако важно помнить, что артрит CPPD и OA могут сосуществовать.

Псевдоневропатическая болезнь суставов может напоминать невропатическую артропатию с характерным разрушением суставов.Невропатическая артропатия (сустав Шарко) обычно ассоциируется с сахарным диабетом, спинным мозгом, сирингомиелией и травмами спинного мозга. Истинная нейропатическая артропатия вызывает нарушение болевых ощущений, включая вибрацию и проприоцепцию. Пациенты с псевдоневропатическим заболеванием суставов CPPD имеют нормальное восприятие боли. Это важное различие, поскольку пациентам с псевдоневропатическими суставами предлагается замена суставов, а пациентам с истинными невропатическими суставами – нет.

Лечение

Лечение CPPD болезни включает лечение острых приступов, профилактику повторяющихся острых приступов и лечение хронических симптомов12 (см. ).Это лечение включает в себя как фармакологические, так и немедикаментозные варианты. Если присутствует заболевание, связанное с отложением CPPD, следует начать специфическую терапию, направленную на основное заболевание, хотя обычно она не устраняет артрит CPPD.

Таблица 3

Лечение болезни отложения кристаллов CPPD

Лечение	Дозирование	Побочные эффекты
Пероральные нестероидные противовоспалительные препараты	Различаются	Желудочно-кишечные расстройства, печень, почечная токсичность, шум в ушах
Пероральный колхицин	0. 6 мг два раза в день	Диарея, боль в животе
Внутрисуставное введение кортикостероидов	Различается. Для крупных суставов: триамцинолона ацетонид 40–80 мг, смешанный с 1 или 2 мл 1% лидокаина. Меньше для небольших суставов.	Атрофия кожи, местная депигментация и телеангиэктазия, инфекции
Пероральный препарат глюкокортикоидов	Различается	Увеличение веса, гипертония, непереносимость глюкозы, остеопороз, катаракта
Метотрексат	7. 5–20 мг один раз в неделю	Нарушения функции печени, стоматит, инфекции, цитопения
Гидроксихлорохин	200–400 мг в день	Нарушение цветового зрения, аномальная пигментация сетчатки, атрофия сетчатки

Неотложная помощь

Доступно несколько подходов к лечению острых приступов моноартикулярной псевдоподагры, включая удаление кристаллов путем аспирации суставов, введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или колхицина, внутрисуставные инъекции глюкокортикоидного препарата, холодные компрессы и иммобилизацию суставов. .Когда воспалено более двух суставов, инъекция в сустав нецелесообразна. В этой ситуации предпочтительными методами лечения являются пероральные НПВП или пероральный колхицин. Если НПВП или колхицин противопоказаны, можно назначить системные глюкокортикоиды.

Профилактика рецидивирующих атак

У пациентов, страдающих рецидивирующими приступами псевдоподагры, колхицин может быть эффективным в качестве профилактического средства в дозировке 0,6 мг два раза в день. Профилактическая терапия может быть показана пациентам с тремя и более приступами ежегодно.Если возникают побочные эффекты в виде расстройства брюшной полости или диареи, может быть эффективным снижение дозы до 0,6 мг один раз в день или через день. В качестве альтернативы можно попробовать пероральные НПВП с гастропротекторным лечением. И НПВП, и колхицин следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и заболеваниями печени.

Ведение хронических заболеваний

В отличие от подагрического артрита, не существует терапии для предотвращения отложения кристаллов пирофосфата кальция или удаления уже имеющихся отложений пирофосфата кальция.Пациентам с хронической артропатией, вызванной ХПБЛ в форме псевдоостеоартрита или псевдоревматоидного паттерна, назначают физиотерапию, анальгетики или НПВП. Некоторым людям со стойким хроническим воспалением могут быть полезны кортикостероиды в низких дозах, метотрексат или гидроксихлорохин.

У пациентов с сопутствующими эндокринными или метаболическими нарушениями, такими как гемохроматоз, гиперпаратиреоз или гипотиреоз, успешное лечение основного заболевания не привело к исчезновению кальцификации хряща.Фактически, у некоторых людей могут развиться новые кальцификаты. Бессимптомное отложение CPPD обычно обнаруживается при случайном обнаружении хондрокальциноза на рентгенограммах. Специфического лечения не требуется.

Заключение

Артрит CPPD очень распространен, и его частота увеличивается с возрастом. Наиболее частым проявлением является острый моноартрит, но пациенты могут имитировать ОА и ревматоидный артрит. Метаболические и эндокринные нарушения могут быть связаны с артритом CPPD.Существует множество вариантов лечения острого артрита, но никакие лекарства не предотвращают отложение кристаллов кальция.

Биография

•

Дедри Айвори, доктор медицины, является научным сотрудником, а Селсо Р. Веласкес, доктор медицины, является доцентом кафедры клинической медицины. Оба работают в Медицинской школе Университета Миссури, отдел иммунологии и ревматологии.

Контактное лицо: ude.iruossim.htlaeh@czeuqzalev

Ссылки

1. Розенталь А., Райан Л. Артрит и сопутствующие заболевания.15 изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2005. Болезнь отложений кристаллов пирофосфата кальция, псевдоподагра и суставной хондрокальциноз; С. 2373–2396. [Google Scholar] 2. Фелсон Д., Андерсон Дж., Наймарк А., Каннел В., Минан Дж. Распространенность хондрокальциноза у пожилых людей и его связь с остеоартрозом коленного сустава: исследование Фрамингема. Журнал ревматологии. 1989; 16: 1241–1245. [PubMed] [Google Scholar] 3. Чжан В., Доэрти М., Бардин Т. и др. Рекомендации Европейской лиги против ревматизма по отложению пирофосфата кальция.Часть I: терминология и диагностика. Анналы ревматических болезней. 2011; 70 (4): 563–570. [PubMed] [Google Scholar] 4. Доэрти М, Дьеп Поль. Клинические аспекты отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция. Клиники ревматических заболеваний Северной Америки. 1988. 14 (2): 395–414. [PubMed] [Google Scholar] 5. Пиналс Р. Полиартрит и лихорадка. Медицинский журнал Новой Англии. 1994; 330: 769–774. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бейкер Д., Шумахер Х. Острый моноартрит. Медицинский журнал Новой Англии. 1993; 329: 1013–1020.[PubMed] [Google Scholar] 7. Казим А., Аронсон М., Фиттерман Н. и др. Скрининг наследственного гемохроматоза: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей. Анналы внутренней медицины. 2005. 143 (7): 517–521. [PubMed] [Google Scholar] 8. Шмерлинг RH, Delbanco TL, Tosteson ANA, Trentham DE. Тесты синовиальной жидкости. JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации. 1990. 264 (8): 1009–1014. [PubMed] [Google Scholar] 9. Паскаль Э., Сивера Ф., Андрес М. Анализ синовиальной жидкости для кристаллов.Текущее мнение в ревматологии. 2011; 23: 161–169. [PubMed] [Google Scholar] 10. Стейнбах Л. Заболевания, связанные с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция и гидроксиапатита кальция: перспективы визуализации. Радиологические клиники Северной Америки. 2004. 42 (1): 185–205. [PubMed] [Google Scholar] 11. Фредиани Б., Филиппоу Г., Фальсетти П. и др. Диагностика болезни отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция: предложены ультразвуковые критерии. Анналы ревматических болезней. 2005. 64 (4): 638–640. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.Чжан В., Доэрти М., Паскуаль Э. и др. Рекомендации EULAR по отложению пирофосфата кальция. Часть II: Менеджмент. Анналы ревматических болезней. 2011; 70 (4): 571–575. [PubMed] [Google Scholar]

Забытый кристаллический артрит: отложение пирофосфата кальция

Mo Med. 2012 январь-февраль; 109 (1): 64–68.

Дедри Айвори, доктор медицины, является научным сотрудником, а Селсо Р. Веласкес, доктор медицины, доцент кафедры клинической медицины, оба работают в Медицинской школе Университета Миссури, отдел иммунологии и ревматологии

Автор, отвечающий за переписку.© Медицинская ассоциация штата Миссури, 2012 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Кристаллы пирофосфата кальция связаны с множеством суставных проявлений, известных как артрит с отложением пирофосфата кальция (CPPD). Острый артрит CPPD обычно известен как псевдоподагра, но есть и другие проявления. Различные эндокринные и метаболические заболевания могут быть связаны с артритом CPPD. Септический артрит является дифференциальным диагнозом острого артрита CPPD.Варианты лечения артрита CPPD включают нестероидные противовоспалительные препараты и стероиды.

Введение

Самым известным кристаллическим артритом является подагра, вызываемая кристаллами мононатриевого урата, но другие кристаллы также вызывают симптомы со стороны скелетно-мышечной системы. Например, кристаллы основного фосфата кальция вызывают острый кальцифицирующий тендинит и синдром плеча Милуоки. Что еще более важно, кристаллы пирофосфата кальция связаны с различными суставными проявлениями, известными как артрит с отложением пирофосфата кальция (CPPD).Артрит CPPD очень распространен, и его частота увеличивается с возрастом. Острый артрит ХПБП известен как псевдоподагра, но существуют и другие проявления, менее знакомые клиницистам, в том числе бессимптомное отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция в фиброхряще и гиалиновом хряще (хондрокальциноз) .1 В этом обзоре основное внимание будет уделено различным клиническим проявлениям, диагностике и лечению ХПБП. артрит.

Патогенез

Самым важным фактором риска развития артрита CPPD является старение.До 36% пациентов старше 75 лет имеют рентгенологические доказательства отложения CPPD (в основном хондрокальциноза) .2 Пациенты мужского и женского пола страдают одинаково. Факторами риска также являются остеоартрит, травмы суставов и операции на суставах.

Важным аспектом артрита CPPD является его связь с метаболическими и эндокринными нарушениями (см.). Существуют четкие ассоциации с гемохроматозом, первичным гиперпаратиреозом и гипомагниемией, но патогенные механизмы остаются неясными. Пациенты с этими заболеваниями имеют повышенный риск развития артрита CPPD. Скрининг этих состояний следует рассматривать у всех пациентов, но наиболее результативен у молодых пациентов и у пациентов с полиартикулярным заболеванием3. Особенно важно оценить гемохроматоз, потому что раннее лечение предотвратит цирроз, даже если оно не приведет к обратному развитию артрита. Другие состояния, которые, как считается, связаны с артритом CPPD, но без доказанной связи, включают гипотиреоз, подагру и болезнь Вильсона. Семейные формы артрита CPPD встречаются редко и включают мутацию мембранного белка, участвующего в транспорте фосфора.

Таблица 1

Ассоциации заболеваний и скрининговые тесты

Гиперпаратизм

Интактный паратиреоидный гормон (PTHi)

Синдром Гитлемана

Вероятный

Болезнь	Ассоциация	Скрининговые тесты
Гемохроматоз	Определенный	Насыщенность трансферрина, ферритин
Гиперпаратизм
Гипофосфатазия	Определенный	Фосфор сыворотки
Гипомагниемия	Определенный	Магний в сыворотке
Синдром Гитлемана	Определенный	Определение туберкулезного синдрома	ТТГ и свободный T4
Подагра	Возможно	Сыворотка Мочевая кислота

Точный механизм отложения кристаллов пирофосфата кальция в хрящах неизвестен . Попадание этих кристаллов в сустав может быть вызвано травмой, сепсисом или совместным лаважем. Когда кристаллы высвобождаются, они захватываются фагоцитарными клетками в суставе, которые выделяют провоспалительные цитокины, активируют воспалительные клетки и вызывают миграцию лейкоцитов и мононуклеарных клеток. Микротравмы и обычная износостойкая дегенерация могут объяснить высокую распространенность артрита CPPD у пожилых людей.

Клинические проявления

Артрит CPPD включает несколько различных проявлений (см.).Они различаются по количеству и типу пораженных суставов и по интенсивности воспаления, начиная от острого артрита CPPD (известного как псевдоподагра) до бессимптомных рентгенологических данных.4

Таблица 2

Представления артрита CPPD

нейропатия

Псевдопатия

Псевдопатия

Общие
Псевдоподагра
Псевдоревматоидный артрит
Псевдоостеоартрит
Бессимптомный (часто с хондрокальцинозом на рентгенограммах)
Реже	Псевдогемартроз
Псевдосептический артрит

Псевдогемартроз характеризуется острым артритом, как правило, одного сустава. Это может быть вызвано травмой, тяжелой болезнью или серьезной операцией. Пациентом часто бывает взрослый мужчина с сильной болью в суставах и отеком, который достигает максимальной интенсивности в течение нескольких часов. Чаще всего поражается колено, но может быть поражен любой сустав, включая первый плюсневой сустав (псевдоподагра). Сустав выглядит опухшим, красным, теплым и болезненным и может иметь большой выпот. Лихорадка – не редкость. Острый артрит CPPD обычно разрешается спонтанно через одну или две недели и не оставляет остаточных опухолей или деформации.У некоторых пациентов развивается псевдоподагра в нескольких суставах, сопровождающаяся лихорадкой и иногда изменениями психического статуса, особенно у пожилых людей.

Хронический полиартикулярный артрит CPPD может имитировать ревматоидный артрит (псевдоревматоидный артрит). Типичным пациентом является пожилая женщина с болью и опуханием в нескольких суставах в течение нескольких месяцев. Запястья обычно поражены болезненностью и синовиальным утолщением (синовит). Это может привести к снижению сгибания и разгибания.Двустороннее поражение плеча и колена также является обычным явлением и в длительных случаях может сопровождаться атрофией мышц. У пациентов могут быть выраженные воспалительные симптомы утренней скованности и усталости, но лихорадка бывает редко.

Другая форма артрита CPPD возникает, когда поражено несколько суставов, но воспалительные симптомы (например, утренняя скованность) и воспалительные признаки (синовит) отсутствуют. Это состояние получило название псевдоостеоартроза. Он может вызывать медленно прогрессирующую дегенерацию суставов, которая может быть неотличима от остеоартрита (ОА), с двусторонним поражением множества различных суставов, включая запястья, бедра, колени, плечи и локти.

Бессимптомный артрит – четвертая распространенная форма артрита CPPD. Большинство пациентов диагностируются, когда рентгенограммы выявляют хондрокальциноз или другие типичные признаки артрита CPPD. Распространенность бессимптомного артрита CPPD значительно увеличивается с возрастом и может сосуществовать с ОА и другими артропатиями.

Менее распространенные формы артрита CPPD включают псевдоневропатическое заболевание суставов с тяжелым дегенеративным и деструктивным артритом, идентичным таковому при диабете и спинном мозге.Поражение позвоночника с отложением пирофосфата кальция вдоль желтой связки может вызвать симптомы компрессии спинного мозга. В редких случаях при аспирации суставов обнаруживается кровянистая жидкость (псевдогемартроз) или гнойный материал (псевдосептический артрит).

Диагноз

Анамнез и физикальное обследование

Практикующий должен помнить о разнообразных проявлениях артрита CPPD, чтобы правильно его диагностировать. Анамнез и физикальное обследование являются ключевыми и должны быть сосредоточены на: какие суставы поражены, начале и продолжительности симптомов, а также наличии суставного отека, тепла, болезненности и излияний.5, 6 Артрит CPPD следует заподозрить у следующих пациентов:

• Острый моно- или олигоартрит (псевдоподагра)

• Хронический полиартрит с синовиальным отеком суставов, обычно вовлеченных в ревматоидный артрит (псевдо-артрит 166)

• Хроническая боль в суставах, обычно не связанная с ОА (псевдоостеоартроз)

Лабораторная оценка

Скорость оседания эритроцитов и уровень С-реактивного белка могут быть повышены у пациентов с псевдоподагрой, но не позволяют отличить артрит ХПЛД от других причины острого артрита. Уровни мочевой кислоты в норме, если не существует одновременной гиперурикемии и подагрического артрита.

Сопутствующие метаболические и эндокринные нарушения обычно не наблюдаются, скрининг может иметь более высокий результат у молодых пациентов или пациентов с полиартикулярным заболеванием. Уровни кальция, фосфора и магния, а также уровни интактного паратироидного гормона (ПТГ) являются адекватным скринингом на эндокринопатии. Исследования железа (ферритин сыворотки и насыщение трансферрина) выявят наследственный гемохроматоз.7

При остром опухании сустава требуется неотложная медицинская помощь, и необходимо срочно выполнить аспирацию, чтобы исключить септический артрит, который может привести к быстрому разрушению сустава, если его не лечить.Аспирация и анализ синовиальной жидкости важны для подтверждения диагноза артрита CPPD и исключения других состояний, таких как подагра и инфекция. При остром заболевании CPPD количество лейкоцитов обычно колеблется от 5000 до 25000 клеток / мкл. Более низкое количество лейкоцитов наблюдается у пациентов с хроническим полиартритом, а очень высокое количество (до 100 000 лейкоцитов / мкл) наблюдается при псевдосептических проявлениях. Всем пациентам с острым моноартритом необходимо провести окрашивание синовиальной жидкости по грамму и посев для исключения инфекции.Кристаллы часто обнаруживаются в жидкости септического сустава, поэтому не исключают инфицирование. Кроме того, количество лейкоцитов в синовиальной жидкости варьирует у пациентов с септическим артритом. Консервативное эмпирическое правило предполагает, что все синовиальные жидкости, содержащие более 2000 лейкоцитов / мкл, должны считаться септическими, пока не будет доказано обратное.8

Анализ кристаллов с помощью поляризационного микроскопа показывает кристаллы дигидрата пирофосфата кальция в виде ромбовидных и имеющих положительное двулучепреломление -образные, отрицательно двулучепреломляющие кристаллы уратов подагры.) 9 (См.). Этот анализ выполняется в большинстве коммерческих и институциональных лабораторий, но даже в лучших руках результаты могут быть ложноотрицательными (слишком мало кристаллов) или ложноположительными (артефакты или мусор могут имитировать кристаллы). Поэтому, даже если кристаллы не идентифицированы, Возможен артрит CPPD, особенно у пожилых пациентов с типичными клиническими и рентгенологическими данными.

Кристаллический анализ с помощью поляризационного микроскопа показывает кристаллы дигидрата пирофосфата кальция как ромбовидные и с положительным двойным лучепреломлением (в отличие от игольчатых кристаллов урата с отрицательным двойным лучепреломлением подагры.)

(c) Американский колледж ревматологии, 2012 г. Используется с разрешения.

Визуальные исследования

Обычные рентгенограммы демонстрируют типичные отклонения у большинства пациентов с артритом CPPD и обычно достаточны для подтверждения клинического впечатления. Результаты при артрите CPPD аналогичны результатам при первичном ОА с сужением суставной щели, остеофитами и субхондральными кистами, однако есть различия.10 Наиболее характерной аномалией является хондрокальциноз, видимый в виде тонкой рентгеноконтрастной линии (кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) внутри хряща. (Видеть ). Кроме того, для артрита CPPD характерно поражение суставов, которые не поражены первичным остеоартрозом, включая пястно-фаланговые, запястные, локтевые, плечевые и пателло-бедренные суставы. Когда на рентгенограмме описывается остеоартрит этих суставов, следует подозревать артрит CPPD. Ни подагра, ни ревматоидный артрит не демонстрируют хондрокальциноза. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография обычно не нужны. Критерии диагностики с помощью ультразвука разработаны, но используются редко.11

Наиболее характерной аномалией является хондрокальциноз, проявляющийся в виде тонкой рентгеноконтрастной линии (кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) внутри хряща.

(c) Американский колледж ревматологии, 2012 г. Используется с разрешения.

Дифференциальный диагноз

Артрит CPPD может проявляться как острый моноартрит, полиартикулярный или олигоартикулярный артрит, нейропатическое заболевание суставов или как бессимптомное обнаружение на рентгенограммах. Его дифференциальная диагностика может быть обширной, включая травмы, кровотечения и инфекции, а также другие болезни, связанные с кристаллами (например,g., подагра) или другие воспалительные заболевания суставов.

Острые моноартикулярные приступы псевдоподагры часто ошибочно принимают за подагру. Пациенты с острым артритом CPPD могут не иметь обычных факторов риска гиперурикемии (ожирение, гипертония, чрезмерное употребление алкоголя) и могут не иметь семейного анамнеза, характерного для подагры. Tophi не обнаруживаются при артрите CPPD. Анализ кристаллической жидкости является окончательным, но не исключает септического сустава. Поэтому для исключения инфекционной этиологии необходимы окрашивание по Граму и посев суставной жидкости и крови.

Полиартикулярные или олигоартикулярные воспалительные проявления могут имитировать ревматоидный артрит (РА) и другие воспалительные заболевания суставов. У значительной части здоровых пожилых людей может быть положительный ревматоидный фактор (РФ), затрудняющий диагностику. Псевдоревматоидный артрит может привести к диагностической дилемме, когда воспаление сустава симметрично и присутствует RF. Высокие титры РФ при синовите кистей и стоп и характерные рентгенологические эрозии указывают на истинный РА, а не на псевдоревматоидный артрит.Присутствие антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-CCP) также указывает на RA.

Псевдоостеоартрит – еще одно проявление псевдоподагры, которое бывает трудно отличить от первичного или посттравматического ОА. Отложение кристаллов CPPD часто связано с хондрокальцинозом и обильным образованием остеофитов на рентгенограммах. CPPD следует рассматривать, когда рентгенологические признаки ОА возникают в суставах, которые обычно не поражаются при первичном ОА. Диагностика может быть затруднена, если картина распространения остеоартрозных изменений аналогична таковой при типичном ОА.Однако можно сделать некоторые различия. Например, в коленях при первичном ОА чаще поражается медиальный отдел, что приводит к варусным изменениям. Псевдоостеоартрит чаще поражает латеральный отдел, вызывая вальгусные изменения. Изолированный пателлофеморальный остеоартрит также является частым проявлением. Однако важно помнить, что артрит CPPD и OA могут сосуществовать.

Псевдоневропатическая болезнь суставов может напоминать невропатическую артропатию с характерным разрушением суставов.Невропатическая артропатия (сустав Шарко) обычно ассоциируется с сахарным диабетом, спинным мозгом, сирингомиелией и травмами спинного мозга. Истинная нейропатическая артропатия вызывает нарушение болевых ощущений, включая вибрацию и проприоцепцию. Пациенты с псевдоневропатическим заболеванием суставов CPPD имеют нормальное восприятие боли. Это важное различие, поскольку пациентам с псевдоневропатическими суставами предлагается замена суставов, а пациентам с истинными невропатическими суставами – нет.

Лечение

Лечение CPPD болезни включает лечение острых приступов, профилактику повторяющихся острых приступов и лечение хронических симптомов12 (см. ).Это лечение включает в себя как фармакологические, так и немедикаментозные варианты. Если присутствует заболевание, связанное с отложением CPPD, следует начать специфическую терапию, направленную на основное заболевание, хотя обычно она не устраняет артрит CPPD.

Таблица 3

Лечение болезни отложения кристаллов CPPD

Лечение	Дозирование	Побочные эффекты
Пероральные нестероидные противовоспалительные препараты	Различаются	Желудочно-кишечные расстройства, печень, почечная токсичность, шум в ушах
Пероральный колхицин	0. 6 мг два раза в день	Диарея, боль в животе
Внутрисуставное введение кортикостероидов	Различается. Для крупных суставов: триамцинолона ацетонид 40–80 мг, смешанный с 1 или 2 мл 1% лидокаина. Меньше для небольших суставов.	Атрофия кожи, местная депигментация и телеангиэктазия, инфекции
Пероральный препарат глюкокортикоидов	Различается	Увеличение веса, гипертония, непереносимость глюкозы, остеопороз, катаракта
Метотрексат	7. 5–20 мг один раз в неделю	Нарушения функции печени, стоматит, инфекции, цитопения
Гидроксихлорохин	200–400 мг в день	Нарушение цветового зрения, аномальная пигментация сетчатки, атрофия сетчатки

Неотложная помощь

Доступно несколько подходов к лечению острых приступов моноартикулярной псевдоподагры, включая удаление кристаллов путем аспирации суставов, введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или колхицина, внутрисуставные инъекции глюкокортикоидного препарата, холодные компрессы и иммобилизацию суставов. .Когда воспалено более двух суставов, инъекция в сустав нецелесообразна. В этой ситуации предпочтительными методами лечения являются пероральные НПВП или пероральный колхицин. Если НПВП или колхицин противопоказаны, можно назначить системные глюкокортикоиды.

Профилактика рецидивирующих атак

У пациентов, страдающих рецидивирующими приступами псевдоподагры, колхицин может быть эффективным в качестве профилактического средства в дозировке 0,6 мг два раза в день. Профилактическая терапия может быть показана пациентам с тремя и более приступами ежегодно.Если возникают побочные эффекты в виде расстройства брюшной полости или диареи, может быть эффективным снижение дозы до 0,6 мг один раз в день или через день. В качестве альтернативы можно попробовать пероральные НПВП с гастропротекторным лечением. И НПВП, и колхицин следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и заболеваниями печени.

Ведение хронических заболеваний

В отличие от подагрического артрита, не существует терапии для предотвращения отложения кристаллов пирофосфата кальция или удаления уже имеющихся отложений пирофосфата кальция.Пациентам с хронической артропатией, вызванной ХПБЛ в форме псевдоостеоартрита или псевдоревматоидного паттерна, назначают физиотерапию, анальгетики или НПВП. Некоторым людям со стойким хроническим воспалением могут быть полезны кортикостероиды в низких дозах, метотрексат или гидроксихлорохин.

У пациентов с сопутствующими эндокринными или метаболическими нарушениями, такими как гемохроматоз, гиперпаратиреоз или гипотиреоз, успешное лечение основного заболевания не привело к исчезновению кальцификации хряща.Фактически, у некоторых людей могут развиться новые кальцификаты. Бессимптомное отложение CPPD обычно обнаруживается при случайном обнаружении хондрокальциноза на рентгенограммах. Специфического лечения не требуется.

Заключение

Артрит CPPD очень распространен, и его частота увеличивается с возрастом. Наиболее частым проявлением является острый моноартрит, но пациенты могут имитировать ОА и ревматоидный артрит. Метаболические и эндокринные нарушения могут быть связаны с артритом CPPD.Существует множество вариантов лечения острого артрита, но никакие лекарства не предотвращают отложение кристаллов кальция.

Биография

•

Дедри Айвори, доктор медицины, является научным сотрудником, а Селсо Р. Веласкес, доктор медицины, является доцентом кафедры клинической медицины. Оба работают в Медицинской школе Университета Миссури, отдел иммунологии и ревматологии.

Контактное лицо: ude.iruossim.htlaeh@czeuqzalev

Ссылки

1. Розенталь А., Райан Л. Артрит и сопутствующие заболевания.15 изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2005. Болезнь отложений кристаллов пирофосфата кальция, псевдоподагра и суставной хондрокальциноз; С. 2373–2396. [Google Scholar] 2. Фелсон Д., Андерсон Дж., Наймарк А., Каннел В., Минан Дж. Распространенность хондрокальциноза у пожилых людей и его связь с остеоартрозом коленного сустава: исследование Фрамингема. Журнал ревматологии. 1989; 16: 1241–1245. [PubMed] [Google Scholar] 3. Чжан В., Доэрти М., Бардин Т. и др. Рекомендации Европейской лиги против ревматизма по отложению пирофосфата кальция.Часть I: терминология и диагностика. Анналы ревматических болезней. 2011; 70 (4): 563–570. [PubMed] [Google Scholar] 4. Доэрти М, Дьеп Поль. Клинические аспекты отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция. Клиники ревматических заболеваний Северной Америки. 1988. 14 (2): 395–414. [PubMed] [Google Scholar] 5. Пиналс Р. Полиартрит и лихорадка. Медицинский журнал Новой Англии. 1994; 330: 769–774. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бейкер Д., Шумахер Х. Острый моноартрит. Медицинский журнал Новой Англии. 1993; 329: 1013–1020.[PubMed] [Google Scholar] 7. Казим А., Аронсон М., Фиттерман Н. и др. Скрининг наследственного гемохроматоза: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей. Анналы внутренней медицины. 2005. 143 (7): 517–521. [PubMed] [Google Scholar] 8. Шмерлинг RH, Delbanco TL, Tosteson ANA, Trentham DE. Тесты синовиальной жидкости. JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации. 1990. 264 (8): 1009–1014. [PubMed] [Google Scholar] 9. Паскаль Э., Сивера Ф., Андрес М. Анализ синовиальной жидкости для кристаллов.Текущее мнение в ревматологии. 2011; 23: 161–169. [PubMed] [Google Scholar] 10. Стейнбах Л. Заболевания, связанные с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция и гидроксиапатита кальция: перспективы визуализации. Радиологические клиники Северной Америки. 2004. 42 (1): 185–205. [PubMed] [Google Scholar] 11. Фредиани Б., Филиппоу Г., Фальсетти П. и др. Диагностика болезни отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция: предложены ультразвуковые критерии. Анналы ревматических болезней. 2005. 64 (4): 638–640. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.Чжан В., Доэрти М., Паскуаль Э. и др. Рекомендации EULAR по отложению пирофосфата кальция. Часть II: Менеджмент. Анналы ревматических болезней. 2011; 70 (4): 571–575. [PubMed] [Google Scholar]

Забытый кристаллический артрит: отложение пирофосфата кальция

Mo Med. 2012 январь-февраль; 109 (1): 64–68.

Дедри Айвори, доктор медицины, является научным сотрудником, а Селсо Р. Веласкес, доктор медицины, доцент кафедры клинической медицины, оба работают в Медицинской школе Университета Миссури, отдел иммунологии и ревматологии

Автор, отвечающий за переписку.© Медицинская ассоциация штата Миссури, 2012 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Кристаллы пирофосфата кальция связаны с множеством суставных проявлений, известных как артрит с отложением пирофосфата кальция (CPPD). Острый артрит CPPD обычно известен как псевдоподагра, но есть и другие проявления. Различные эндокринные и метаболические заболевания могут быть связаны с артритом CPPD. Септический артрит является дифференциальным диагнозом острого артрита CPPD.Варианты лечения артрита CPPD включают нестероидные противовоспалительные препараты и стероиды.

Введение

Самым известным кристаллическим артритом является подагра, вызываемая кристаллами мононатриевого урата, но другие кристаллы также вызывают симптомы со стороны скелетно-мышечной системы. Например, кристаллы основного фосфата кальция вызывают острый кальцифицирующий тендинит и синдром плеча Милуоки. Что еще более важно, кристаллы пирофосфата кальция связаны с различными суставными проявлениями, известными как артрит с отложением пирофосфата кальция (CPPD).Артрит CPPD очень распространен, и его частота увеличивается с возрастом. Острый артрит ХПБП известен как псевдоподагра, но существуют и другие проявления, менее знакомые клиницистам, в том числе бессимптомное отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция в фиброхряще и гиалиновом хряще (хондрокальциноз) .1 В этом обзоре основное внимание будет уделено различным клиническим проявлениям, диагностике и лечению ХПБП. артрит.

Патогенез

Самым важным фактором риска развития артрита CPPD является старение.До 36% пациентов старше 75 лет имеют рентгенологические доказательства отложения CPPD (в основном хондрокальциноза) .2 Пациенты мужского и женского пола страдают одинаково. Факторами риска также являются остеоартрит, травмы суставов и операции на суставах.

Важным аспектом артрита CPPD является его связь с метаболическими и эндокринными нарушениями (см.). Существуют четкие ассоциации с гемохроматозом, первичным гиперпаратиреозом и гипомагниемией, но патогенные механизмы остаются неясными. Пациенты с этими заболеваниями имеют повышенный риск развития артрита CPPD. Скрининг этих состояний следует рассматривать у всех пациентов, но наиболее результативен у молодых пациентов и у пациентов с полиартикулярным заболеванием3. Особенно важно оценить гемохроматоз, потому что раннее лечение предотвратит цирроз, даже если оно не приведет к обратному развитию артрита. Другие состояния, которые, как считается, связаны с артритом CPPD, но без доказанной связи, включают гипотиреоз, подагру и болезнь Вильсона. Семейные формы артрита CPPD встречаются редко и включают мутацию мембранного белка, участвующего в транспорте фосфора.

Таблица 1

Ассоциации заболеваний и скрининговые тесты

Гиперпаратизм

Интактный паратиреоидный гормон (PTHi)

Синдром Гитлемана

Вероятный

Болезнь	Ассоциация	Скрининговые тесты
Гемохроматоз	Определенный	Насыщенность трансферрина, ферритин
Гиперпаратизм
Гипофосфатазия	Определенный	Фосфор сыворотки
Гипомагниемия	Определенный	Магний в сыворотке
Синдром Гитлемана	Определенный	Определение туберкулезного синдрома	ТТГ и свободный T4
Подагра	Возможно	Сыворотка Мочевая кислота

Точный механизм отложения кристаллов пирофосфата кальция в хрящах неизвестен . Попадание этих кристаллов в сустав может быть вызвано травмой, сепсисом или совместным лаважем. Когда кристаллы высвобождаются, они захватываются фагоцитарными клетками в суставе, которые выделяют провоспалительные цитокины, активируют воспалительные клетки и вызывают миграцию лейкоцитов и мононуклеарных клеток. Микротравмы и обычная износостойкая дегенерация могут объяснить высокую распространенность артрита CPPD у пожилых людей.

Клинические проявления

Артрит CPPD включает несколько различных проявлений (см.).Они различаются по количеству и типу пораженных суставов и по интенсивности воспаления, начиная от острого артрита CPPD (известного как псевдоподагра) до бессимптомных рентгенологических данных.4

Таблица 2

Представления артрита CPPD

нейропатия

Псевдопатия

Псевдопатия

Общие
Псевдоподагра
Псевдоревматоидный артрит
Псевдоостеоартрит
Бессимптомный (часто с хондрокальцинозом на рентгенограммах)
Реже	Псевдогемартроз
Псевдосептический артрит

Псевдогемартроз характеризуется острым артритом, как правило, одного сустава. Это может быть вызвано травмой, тяжелой болезнью или серьезной операцией. Пациентом часто бывает взрослый мужчина с сильной болью в суставах и отеком, который достигает максимальной интенсивности в течение нескольких часов. Чаще всего поражается колено, но может быть поражен любой сустав, включая первый плюсневой сустав (псевдоподагра). Сустав выглядит опухшим, красным, теплым и болезненным и может иметь большой выпот. Лихорадка – не редкость. Острый артрит CPPD обычно разрешается спонтанно через одну или две недели и не оставляет остаточных опухолей или деформации.У некоторых пациентов развивается псевдоподагра в нескольких суставах, сопровождающаяся лихорадкой и иногда изменениями психического статуса, особенно у пожилых людей.

Хронический полиартикулярный артрит CPPD может имитировать ревматоидный артрит (псевдоревматоидный артрит). Типичным пациентом является пожилая женщина с болью и опуханием в нескольких суставах в течение нескольких месяцев. Запястья обычно поражены болезненностью и синовиальным утолщением (синовит). Это может привести к снижению сгибания и разгибания.Двустороннее поражение плеча и колена также является обычным явлением и в длительных случаях может сопровождаться атрофией мышц. У пациентов могут быть выраженные воспалительные симптомы утренней скованности и усталости, но лихорадка бывает редко.

Другая форма артрита CPPD возникает, когда поражено несколько суставов, но воспалительные симптомы (например, утренняя скованность) и воспалительные признаки (синовит) отсутствуют. Это состояние получило название псевдоостеоартроза. Он может вызывать медленно прогрессирующую дегенерацию суставов, которая может быть неотличима от остеоартрита (ОА), с двусторонним поражением множества различных суставов, включая запястья, бедра, колени, плечи и локти.

Бессимптомный артрит – четвертая распространенная форма артрита CPPD. Большинство пациентов диагностируются, когда рентгенограммы выявляют хондрокальциноз или другие типичные признаки артрита CPPD. Распространенность бессимптомного артрита CPPD значительно увеличивается с возрастом и может сосуществовать с ОА и другими артропатиями.

Менее распространенные формы артрита CPPD включают псевдоневропатическое заболевание суставов с тяжелым дегенеративным и деструктивным артритом, идентичным таковому при диабете и спинном мозге.Поражение позвоночника с отложением пирофосфата кальция вдоль желтой связки может вызвать симптомы компрессии спинного мозга. В редких случаях при аспирации суставов обнаруживается кровянистая жидкость (псевдогемартроз) или гнойный материал (псевдосептический артрит).

Диагноз

Анамнез и физикальное обследование

Практикующий должен помнить о разнообразных проявлениях артрита CPPD, чтобы правильно его диагностировать. Анамнез и физикальное обследование являются ключевыми и должны быть сосредоточены на: какие суставы поражены, начале и продолжительности симптомов, а также наличии суставного отека, тепла, болезненности и излияний.5, 6 Артрит CPPD следует заподозрить у следующих пациентов:

• Острый моно- или олигоартрит (псевдоподагра)

• Хронический полиартрит с синовиальным отеком суставов, обычно вовлеченных в ревматоидный артрит (псевдо-артрит 166)

• Хроническая боль в суставах, обычно не связанная с ОА (псевдоостеоартроз)

Лабораторная оценка

Скорость оседания эритроцитов и уровень С-реактивного белка могут быть повышены у пациентов с псевдоподагрой, но не позволяют отличить артрит ХПЛД от других причины острого артрита. Уровни мочевой кислоты в норме, если не существует одновременной гиперурикемии и подагрического артрита.

Сопутствующие метаболические и эндокринные нарушения обычно не наблюдаются, скрининг может иметь более высокий результат у молодых пациентов или пациентов с полиартикулярным заболеванием. Уровни кальция, фосфора и магния, а также уровни интактного паратироидного гормона (ПТГ) являются адекватным скринингом на эндокринопатии. Исследования железа (ферритин сыворотки и насыщение трансферрина) выявят наследственный гемохроматоз.7

При остром опухании сустава требуется неотложная медицинская помощь, и необходимо срочно выполнить аспирацию, чтобы исключить септический артрит, который может привести к быстрому разрушению сустава, если его не лечить.Аспирация и анализ синовиальной жидкости важны для подтверждения диагноза артрита CPPD и исключения других состояний, таких как подагра и инфекция. При остром заболевании CPPD количество лейкоцитов обычно колеблется от 5000 до 25000 клеток / мкл. Более низкое количество лейкоцитов наблюдается у пациентов с хроническим полиартритом, а очень высокое количество (до 100 000 лейкоцитов / мкл) наблюдается при псевдосептических проявлениях. Всем пациентам с острым моноартритом необходимо провести окрашивание синовиальной жидкости по грамму и посев для исключения инфекции.Кристаллы часто обнаруживаются в жидкости септического сустава, поэтому не исключают инфицирование. Кроме того, количество лейкоцитов в синовиальной жидкости варьирует у пациентов с септическим артритом. Консервативное эмпирическое правило предполагает, что все синовиальные жидкости, содержащие более 2000 лейкоцитов / мкл, должны считаться септическими, пока не будет доказано обратное.8

Анализ кристаллов с помощью поляризационного микроскопа показывает кристаллы дигидрата пирофосфата кальция в виде ромбовидных и имеющих положительное двулучепреломление -образные, отрицательно двулучепреломляющие кристаллы уратов подагры.) 9 (См.). Этот анализ выполняется в большинстве коммерческих и институциональных лабораторий, но даже в лучших руках результаты могут быть ложноотрицательными (слишком мало кристаллов) или ложноположительными (артефакты или мусор могут имитировать кристаллы). Поэтому, даже если кристаллы не идентифицированы, Возможен артрит CPPD, особенно у пожилых пациентов с типичными клиническими и рентгенологическими данными.

Кристаллический анализ с помощью поляризационного микроскопа показывает кристаллы дигидрата пирофосфата кальция как ромбовидные и с положительным двойным лучепреломлением (в отличие от игольчатых кристаллов урата с отрицательным двойным лучепреломлением подагры.)

(c) Американский колледж ревматологии, 2012 г. Используется с разрешения.

Визуальные исследования

Обычные рентгенограммы демонстрируют типичные отклонения у большинства пациентов с артритом CPPD и обычно достаточны для подтверждения клинического впечатления. Результаты при артрите CPPD аналогичны результатам при первичном ОА с сужением суставной щели, остеофитами и субхондральными кистами, однако есть различия.10 Наиболее характерной аномалией является хондрокальциноз, видимый в виде тонкой рентгеноконтрастной линии (кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) внутри хряща.(Видеть ). Кроме того, для артрита CPPD характерно поражение суставов, которые не поражены первичным остеоартрозом, включая пястно-фаланговые, запястные, локтевые, плечевые и пателло-бедренные суставы. Когда на рентгенограмме описывается остеоартрит этих суставов, следует подозревать артрит CPPD. Ни подагра, ни ревматоидный артрит не демонстрируют хондрокальциноза. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография обычно не нужны. Критерии диагностики с помощью ультразвука разработаны, но используются редко.11

Наиболее характерной аномалией является хондрокальциноз, проявляющийся в виде тонкой рентгеноконтрастной линии (кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) внутри хряща.

(c) Американский колледж ревматологии, 2012 г. Используется с разрешения.

Дифференциальный диагноз

Артрит CPPD может проявляться как острый моноартрит, полиартикулярный или олигоартикулярный артрит, нейропатическое заболевание суставов или как бессимптомное обнаружение на рентгенограммах. Его дифференциальная диагностика может быть обширной, включая травмы, кровотечения и инфекции, а также другие болезни, связанные с кристаллами (например,g., подагра) или другие воспалительные заболевания суставов.

Острые моноартикулярные приступы псевдоподагры часто ошибочно принимают за подагру. Пациенты с острым артритом CPPD могут не иметь обычных факторов риска гиперурикемии (ожирение, гипертония, чрезмерное употребление алкоголя) и могут не иметь семейного анамнеза, характерного для подагры. Tophi не обнаруживаются при артрите CPPD. Анализ кристаллической жидкости является окончательным, но не исключает септического сустава. Поэтому для исключения инфекционной этиологии необходимы окрашивание по Граму и посев суставной жидкости и крови.

Полиартикулярные или олигоартикулярные воспалительные проявления могут имитировать ревматоидный артрит (РА) и другие воспалительные заболевания суставов. У значительной части здоровых пожилых людей может быть положительный ревматоидный фактор (РФ), затрудняющий диагностику. Псевдоревматоидный артрит может привести к диагностической дилемме, когда воспаление сустава симметрично и присутствует RF. Высокие титры РФ при синовите кистей и стоп и характерные рентгенологические эрозии указывают на истинный РА, а не на псевдоревматоидный артрит.Присутствие антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-CCP) также указывает на RA.

Псевдоостеоартрит – еще одно проявление псевдоподагры, которое бывает трудно отличить от первичного или посттравматического ОА. Отложение кристаллов CPPD часто связано с хондрокальцинозом и обильным образованием остеофитов на рентгенограммах. CPPD следует рассматривать, когда рентгенологические признаки ОА возникают в суставах, которые обычно не поражаются при первичном ОА. Диагностика может быть затруднена, если картина распространения остеоартрозных изменений аналогична таковой при типичном ОА.Однако можно сделать некоторые различия. Например, в коленях при первичном ОА чаще поражается медиальный отдел, что приводит к варусным изменениям. Псевдоостеоартрит чаще поражает латеральный отдел, вызывая вальгусные изменения. Изолированный пателлофеморальный остеоартрит также является частым проявлением. Однако важно помнить, что артрит CPPD и OA могут сосуществовать.

Псевдоневропатическая болезнь суставов может напоминать невропатическую артропатию с характерным разрушением суставов.Невропатическая артропатия (сустав Шарко) обычно ассоциируется с сахарным диабетом, спинным мозгом, сирингомиелией и травмами спинного мозга. Истинная нейропатическая артропатия вызывает нарушение болевых ощущений, включая вибрацию и проприоцепцию. Пациенты с псевдоневропатическим заболеванием суставов CPPD имеют нормальное восприятие боли. Это важное различие, поскольку пациентам с псевдоневропатическими суставами предлагается замена суставов, а пациентам с истинными невропатическими суставами – нет.

Лечение

Лечение CPPD болезни включает лечение острых приступов, профилактику повторяющихся острых приступов и лечение хронических симптомов12 (см.).Это лечение включает в себя как фармакологические, так и немедикаментозные варианты. Если присутствует заболевание, связанное с отложением CPPD, следует начать специфическую терапию, направленную на основное заболевание, хотя обычно она не устраняет артрит CPPD.

Таблица 3

Лечение болезни отложения кристаллов CPPD

Лечение	Дозирование	Побочные эффекты
Пероральные нестероидные противовоспалительные препараты	Различаются	Желудочно-кишечные расстройства, печень, почечная токсичность, шум в ушах
Пероральный колхицин	0.6 мг два раза в день	Диарея, боль в животе
Внутрисуставное введение кортикостероидов	Различается. Для крупных суставов: триамцинолона ацетонид 40–80 мг, смешанный с 1 или 2 мл 1% лидокаина. Меньше для небольших суставов.	Атрофия кожи, местная депигментация и телеангиэктазия, инфекции
Пероральный препарат глюкокортикоидов	Различается	Увеличение веса, гипертония, непереносимость глюкозы, остеопороз, катаракта
Метотрексат	7.5–20 мг один раз в неделю	Нарушения функции печени, стоматит, инфекции, цитопения
Гидроксихлорохин	200–400 мг в день	Нарушение цветового зрения, аномальная пигментация сетчатки, атрофия сетчатки

Неотложная помощь

Доступно несколько подходов к лечению острых приступов моноартикулярной псевдоподагры, включая удаление кристаллов путем аспирации суставов, введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или колхицина, внутрисуставные инъекции глюкокортикоидного препарата, холодные компрессы и иммобилизацию суставов. .Когда воспалено более двух суставов, инъекция в сустав нецелесообразна. В этой ситуации предпочтительными методами лечения являются пероральные НПВП или пероральный колхицин. Если НПВП или колхицин противопоказаны, можно назначить системные глюкокортикоиды.

Профилактика рецидивирующих атак

У пациентов, страдающих рецидивирующими приступами псевдоподагры, колхицин может быть эффективным в качестве профилактического средства в дозировке 0,6 мг два раза в день. Профилактическая терапия может быть показана пациентам с тремя и более приступами ежегодно.Если возникают побочные эффекты в виде расстройства брюшной полости или диареи, может быть эффективным снижение дозы до 0,6 мг один раз в день или через день. В качестве альтернативы можно попробовать пероральные НПВП с гастропротекторным лечением. И НПВП, и колхицин следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и заболеваниями печени.

Ведение хронических заболеваний

В отличие от подагрического артрита, не существует терапии для предотвращения отложения кристаллов пирофосфата кальция или удаления уже имеющихся отложений пирофосфата кальция.Пациентам с хронической артропатией, вызванной ХПБЛ в форме псевдоостеоартрита или псевдоревматоидного паттерна, назначают физиотерапию, анальгетики или НПВП. Некоторым людям со стойким хроническим воспалением могут быть полезны кортикостероиды в низких дозах, метотрексат или гидроксихлорохин.

У пациентов с сопутствующими эндокринными или метаболическими нарушениями, такими как гемохроматоз, гиперпаратиреоз или гипотиреоз, успешное лечение основного заболевания не привело к исчезновению кальцификации хряща.Фактически, у некоторых людей могут развиться новые кальцификаты. Бессимптомное отложение CPPD обычно обнаруживается при случайном обнаружении хондрокальциноза на рентгенограммах. Специфического лечения не требуется.

Заключение

Артрит CPPD очень распространен, и его частота увеличивается с возрастом. Наиболее частым проявлением является острый моноартрит, но пациенты могут имитировать ОА и ревматоидный артрит. Метаболические и эндокринные нарушения могут быть связаны с артритом CPPD.Существует множество вариантов лечения острого артрита, но никакие лекарства не предотвращают отложение кристаллов кальция.

Биография

•

Дедри Айвори, доктор медицины, является научным сотрудником, а Селсо Р. Веласкес, доктор медицины, является доцентом кафедры клинической медицины. Оба работают в Медицинской школе Университета Миссури, отдел иммунологии и ревматологии.

Контактное лицо: ude.iruossim.htlaeh@czeuqzalev

Ссылки

1. Розенталь А., Райан Л. Артрит и сопутствующие заболевания.15 изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2005. Болезнь отложений кристаллов пирофосфата кальция, псевдоподагра и суставной хондрокальциноз; С. 2373–2396. [Google Scholar] 2. Фелсон Д., Андерсон Дж., Наймарк А., Каннел В., Минан Дж. Распространенность хондрокальциноза у пожилых людей и его связь с остеоартрозом коленного сустава: исследование Фрамингема. Журнал ревматологии. 1989; 16: 1241–1245. [PubMed] [Google Scholar] 3. Чжан В., Доэрти М., Бардин Т. и др. Рекомендации Европейской лиги против ревматизма по отложению пирофосфата кальция.Часть I: терминология и диагностика. Анналы ревматических болезней. 2011; 70 (4): 563–570. [PubMed] [Google Scholar] 4. Доэрти М, Дьеп Поль. Клинические аспекты отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция. Клиники ревматических заболеваний Северной Америки. 1988. 14 (2): 395–414. [PubMed] [Google Scholar] 5. Пиналс Р. Полиартрит и лихорадка. Медицинский журнал Новой Англии. 1994; 330: 769–774. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бейкер Д., Шумахер Х. Острый моноартрит. Медицинский журнал Новой Англии. 1993; 329: 1013–1020.[PubMed] [Google Scholar] 7. Казим А., Аронсон М., Фиттерман Н. и др. Скрининг наследственного гемохроматоза: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей. Анналы внутренней медицины. 2005. 143 (7): 517–521. [PubMed] [Google Scholar] 8. Шмерлинг RH, Delbanco TL, Tosteson ANA, Trentham DE. Тесты синовиальной жидкости. JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации. 1990. 264 (8): 1009–1014. [PubMed] [Google Scholar] 9. Паскаль Э., Сивера Ф., Андрес М. Анализ синовиальной жидкости для кристаллов.Текущее мнение в ревматологии. 2011; 23: 161–169. [PubMed] [Google Scholar] 10. Стейнбах Л. Заболевания, связанные с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция и гидроксиапатита кальция: перспективы визуализации. Радиологические клиники Северной Америки. 2004. 42 (1): 185–205. [PubMed] [Google Scholar] 11. Фредиани Б., Филиппоу Г., Фальсетти П. и др. Диагностика болезни отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция: предложены ультразвуковые критерии. Анналы ревматических болезней. 2005. 64 (4): 638–640. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.Чжан В., Доэрти М., Паскуаль Э. и др. Рекомендации EULAR по отложению пирофосфата кальция. Часть II: Менеджмент. Анналы ревматических болезней. 2011; 70 (4): 571–575. [PubMed] [Google Scholar]

Клинический центр артрита и ревматологии Северной Вирджинии

Псевдоподагра – это состояние, при котором в суставах образуются кристаллы соли, вызывающие приступы артрита, отек и боль. Псевдоподагра, также известная как болезнь отложения пирофосфата кальция, получила свое название из-за сходства с состоянием подагры.Оба состояния вызывают схожие симптомы, однако причины этих состояний могут отличаться, и кристаллы соли образуются в результате производства различных веществ в организме. В то время как кристаллы соли, образующиеся при подагре, являются результатом перепроизводства мочевой кислоты или мононатрия урата, кристаллы соли, образующиеся при псевдоподагре, состоят из пирофосфата кальция.

Причина псевдоподагры

Псевдоподагра возникает из-за избыточного образования кристаллов дигидрата пирофосфата кальция в суставах.Точная причина этого перепроизводства неизвестна, и хотя эти кристаллы увеличиваются с возрастом, у большинства людей псевдоподагра не развивается. В некоторых случаях псевдоподагра может развиться после операции или травмы сустава. Это чаще встречается у людей с проблемами щитовидной или паращитовидной железы, а также у тех, у кого в крови слишком много кальция или железа.

Симптомы псевдоподагры

Псевдоподагра обычно поражает коленные суставы, хотя может поражать и другие суставы, такие как запястья или лодыжки, и часто характеризуется внезапным и болезненным отеком.Сустав может казаться нежным и теплым на ощупь. Эти эпизоды боли и отека могут длиться несколько дней или недель. Кристаллы, образующиеся в результате псевдоподагры, также могут вызывать повреждение пораженных суставов.

Диагностика псевдоподагры

Для диагностики псевдоподагра проводится анализ симптомов и физическое обследование. Кроме того, для проверки накопления пирофосфата кальция в суставах можно использовать рентгеновские лучи и другие методы визуализации. Анализы крови также могут быть выполнены для проверки на проблемы со щитовидной железой или минеральный дисбаланс в крови.

Лечение псевдоподагры

Хотя от псевдоподагры нет лекарства, существуют эффективные варианты лечения, позволяющие облегчить симптомы. Чтобы облегчить боль, давление и дискомфорт в пораженном суставе, врач может выполнить совместную аспирацию, при которой из сустава удаляется жидкость и некоторые кристаллы соли. Лекарства также обычно используются для лечения псевдоподагры и могут включать:

• Нестероидные противовоспалительные препараты
• Кортикостероиды
• Колхицин, лекарство, используемое для лечения подагры

В большинстве случаев люди могут успешно лечить псевдоподагра с минимальными осложнениями.

Дополнительные ресурсы

Наши врачи

Махназ Момени, доктор медицины

Махназ Момени, доктор медицины, адъюнкт-профессор медицины медицинского факультета Университета Джорджа Вашингтона. Она также

…
Подробнее

Махса Тегерани, доктор медицины

Махса Тегерани, доктор медицины, является соучредителем Клинического центра артрита и ревматологии в Северной Вирджинии. Доктор Тегерани имеет двойной сертификат по внутренней медицине

…
Подробнее

Наше местонахождение

---

Клинический центр артрита и ревматологии Северной Вирджинии
8130 Boone Blvd
Suite 340
Вена, Вирджиния 22182
Телефон: 703-734-2222

% PDF-1.4
%
1 0 obj
>>>
endobj
2 0 obj
> поток
uuid: 3ebc9958-776e-0543-aa7b-eabb3654e15fadobe: docid: indd: 013cb2b0-fca0-11dc-aa6f-dca9a5bd62f8adobe: docid: indd: 013cb2b0-fca9a6-11dc-сохранено pc100a6dc-62dcdc-сохранено.iid: A6C847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T14: 50: 21 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: A7C847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T14: 50: 21 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 / метаданные

savedxmp.iid: A8C847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T15: 45: 48 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: A9C847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T15: 52: 09 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AAC847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T15: 54: 42 + 01: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: ABC847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T15: 56: 31 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: ACC847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T16: 51: 58 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: ADC847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T16: 53: 42 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AEC847C522206811

9ADB2F4453A2010-03-11T17: 30: 06 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 028011740720681197A5BA38C57B5B482010-03-12T09: 12: 37 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 038011740720681197A5BA38C57B5B482010-03-12T09: 21: 53 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 048011740720681197A5BA38C57B5B482010-03-12T09: 46: 02 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 058011740720681197A5BA38C57B5B482010-03-12T10: 04: 14 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 068011740720681197A5BA38C57B5B482010-03-12T10: 57: 42 + 01: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 6D7FA3F64620681197A5BA38C57B5B482010-03-12T16: 39: 39 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B277FA6645206811

D52966DD1182010-04-01T17: 07: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E8D9FCED46206811

D52966DD1182010-04-01T17: 08: 03 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F97F11740720681195FE800AC7A252ED2010-04-14T12: 18: 34 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0C17C40A0C20681195FE800AC7A252ED2010-04-14T12: 28: 08 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1117C40A0C20681195FE800AC7A252ED2010-04-14T12: 32: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1217C40A0C20681195FE800AC7A252ED2010-04-14T12: 33: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0280117407206811994CB74B4D026E832010-04-26T10: 09: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6CC9FB415320681192B0EADF31CE55002010-05-13T17: 36: 24 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0280117407206811994C970C8DF326712010-05-14T08: 31: 37 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0380117407206811994C970C8DF326712010-05-14T08: 33: 09 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0480117407206811994C970C8DF326712010-05-14T08: 52: 29 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0580117407206811994C970C8DF326712010-05-14T08: 58: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0680117407206811994C970C8DF326712010-05-14T09: 13: 52 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0780117407206811994C970C8DF326712010-05-14T09: 14: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5AC699345120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 34: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5BC699345120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 34: 36 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5CC699345120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 34: 42 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 5DC699345120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 34: 53 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5EC699345120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 35: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E2022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 35: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E3022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 35: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: E4022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 35: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E5022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 36: 09 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E6022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 36: 12 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E7022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 36: 42 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E8022E995120681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 36: 44 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 37E63A055220681192B0896611CE1D942010-05-14T17: 50: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: DEBD57441B20681197A59F25ACE07E982010-09-01T10: 47: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: DFBD57441B20681197A59F25ACE07E982010-09-01T11: 00: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F77F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T11: 03: 50 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F87F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T11: 28: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F97F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T11: 51: 03 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FA7F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T11: 53: 12 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FB7F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T12: 00: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FC7F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T12: 34: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: FD7F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T13: 39: 09 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FE7F1174072068119457ABA6641279BF2010-09-01T13: 42: 30 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0180117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 07: 42 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0280117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 08: 05 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0380117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 08: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0480117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 08: 50 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0580117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 09: 03 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0680117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 09: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0780117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 12: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0880117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 16: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0980117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 17: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0A80117407206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 18: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F89D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 18: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F99D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 18: 28 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FA9D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 18: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FB9D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 19: 33 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FC9D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 19: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FD9D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 20: 31 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: FE9D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 21: 19 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FF9D36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 21: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 009E36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 21: 38 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 019E36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 21: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 029E36F108206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 22: 28 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BA125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 22: 40 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BB125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 22: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BC125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 22: 51 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BD125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 23: 02 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: BE125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 23: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BF125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 23: 17 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C0125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 23: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C1125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 23: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: C2125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 23: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C3125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 24: 01 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C4125B8B0

11AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 24: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 426C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 24: 51 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 436C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 24: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 446C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 25: 02 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 456C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 25: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 466C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 25: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 476C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 25: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 486C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 25: 44 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 496C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 25: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4A6C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 26: 12 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4B6C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 28: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4C6C3FD

6811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 28: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0442D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 29: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0542D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 29: 38 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0642D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 29: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0742D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 30: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0842D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 30: 33 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0942D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 31: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0A42D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 32: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0B42D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 32: 33 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0C42D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 32: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0D42D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 33: 17 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0E42D07D0A206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 34: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F610DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 34: 33 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F710DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 34: 40 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F810DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 34: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F910DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 35: 53 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FA10DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 36: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FB10DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 36: 44 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FC10DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 36: 56 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: FD10DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 36: 59 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FE10DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 37: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FF10DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 38: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0011DB330B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 38: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 68D453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 38: 55 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 69D453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 39: 15 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6AD453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 39: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6BD453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 39: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6CD453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 40: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 6DD453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 40: 24 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6ED453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 40: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6FD453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 41: 12 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 70D453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 41: 32 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 71D453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 41: 37 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 72D453D00B206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 41: 50 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5A3CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 41: 57 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5B3CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 42: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5C3CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 42: 36 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 5D3CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 42: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5E3CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 43: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5F3CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 43: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 603CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 44: 03 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 613CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 44: 09 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 623CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 44: 50 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 633CC93C0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 45: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 506E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 45: 33 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 516E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 45: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 526E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 45: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 536E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 46: 18 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 546E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 46: 40 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 556E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 46: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 566E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 47: 15 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 576E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 47: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 586E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 47: 32 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 596E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 47: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5A6E89BD0C206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 05 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: FC34461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 09 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FD34461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 21 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FE34461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 29 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FF34461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0035461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0135461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 48: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0235461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 50: 06 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0335461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 50: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0435461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 50: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0535461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 51: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0635461A0D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 52: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AC8CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 52: 36 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AD8CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 52: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: AE8CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 52: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AF8CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 53: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B08CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 53: 29 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B18CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 54: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B28CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 54: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: B38CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 55: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B48CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 55: 57 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B58CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 56: 26 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B68CB7B90D206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 56: 42 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: A813BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 56: 53 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: A913BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 57: 06 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AA13BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 57: 31 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AB13BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 57: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AC13BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 57: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: AD13BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 58: 28 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AE13BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 58: 40 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AF13BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 59: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B013BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 59: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: B113BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 59: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B213BE520E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 59: 29 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D23183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T09: 59: 52 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D33183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 00: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D43183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 00: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: D53183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 00: 32 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D63183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 00: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D73183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 00: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D83183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 01 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: D93183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 01: 08 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: DA3183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 01: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: DB3183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 01: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: DC3183BD0E206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 01: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C88D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 02: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: C98D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 02: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CA8D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 02: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CB8D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 02: 37 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CC8D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 02: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: CD8D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 03: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CE8D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 03: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CF8D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 03: 42 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D08D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 04: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D18D46110F206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 04: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 3927DA3210206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 12: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3A27DA3210206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 12: 44 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3B27DA3210206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 13: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3C27DA3210206811AB08DB1B181F9A4D2010-10-19T10: 13: 16 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 1BE7BACC25206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T13: 55: 56 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1CE7BACC25206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T13: 56: 27 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1EE7BACC25206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T14: 01: 10 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 36C9

3206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T14: 01: 16 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 37C9

3206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T14: 01: 17 + 01: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 38C9

3206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T14: 02: 10 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3AC9

3206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T14: 03: 13 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3BC9

3206811A961C4C4158D5FD32011-01-31T14: 03: 37 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 02801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 55: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 03801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 56: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 04801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 56: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 05801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 57: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 06801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 57: 14 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 07801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 57: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 08801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 58: 37 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 09801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 58: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0A801174072068119109F697830AE96

-03-28T09: 58: 59 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CA10074B122068119109F697830AE96

-03-28T09: 59: 37 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: CB10074B122068119109F697830AE96

-03-28T09: 59: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CC10074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 00: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CD10074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 00: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CE10074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 00: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CF10074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 00: 57 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: D010074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 02: 02 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D110074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 02: 16 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D210074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 03: 26 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D310074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 04: 40 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: D410074B122068119109F697830AE96

-03-28T10: 05: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C60C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 06: 16 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C70C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 07: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C80C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 07: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C90C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 07: 48 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: CA0C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 08: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CB0C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 09: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CC0C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 09: 37 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CD0C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 10: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: CE0C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 11: 41 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CF0C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 12: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D00C5838132068119109F697830AE96

-03-28T10: 12: 28 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: EE5C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 13: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: EF5C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 14: 31 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: F05C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 14: 53 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F15C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 15: 17 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F25C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 15: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F35C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 16: 55 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F45C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 17: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F55C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 17: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F65C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 17: 17 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F75C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 17: 21 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F85C5431142068119109F697830AE96

-03-28T10: 17: 35 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 40939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 28: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 41939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 30: 02 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 42939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 30: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 43939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 30: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 44939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 31: 01 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 45939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 31: 12 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 46939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 31: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 47939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 31: 50 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 48939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 32: 19 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 49939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 32: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4A939B64162068119109F697830AE96

-03-28T10: 33: 44 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5AF8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 33: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5BF8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 34: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 5CF8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 34: 57 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5DF8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 35: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5EF8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 35: 30 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 5FF8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 36: 03 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 60F8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 36: 17 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 61F8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 36: 39 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 62F8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 36: 59 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 63F8AA11172068119109F697830AE96

-03-28T10: 37: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: DE3539131C2068119109F697830AE96

-03-28T11: 13: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: DF3539131C2068119109F697830AE96

-03-28T11: 13: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E03539131C2068119109F697830AE96

-03-28T11: 14 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E13539131C2068119109F697830AE96

-03-28T11: 14: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E23539131C2068119109F697830AE96

-03-28T11: 14: 15 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 921463B91C2068119109F697830AE96

-03-28T11: 14: 18 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 6CC6F92D1E2068119109F697830AE96

-03-28T11: 25: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F9C282D5222068119109F697830AE96

-03-28T12: 01: 05 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FAC282D5222068119109F697830AE96

-03-28T12: 01: 20 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 269C86B2262068119109F697830AE96

-03-28T12: 27: 46 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 279C86B2262068119109F697830AE96

-03-28T12: 27: 59 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 53067B180C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 06: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 54067B180C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 06: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 55067B180C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 06: 54 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 56067B180C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 06: 59 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 58067B180C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 07: 16 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B6D79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 07: 24 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B7D79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 07: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B8D79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 07: 47 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: B9D79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 07: 50 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BAD79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BBD79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 19 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BCD79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 34 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BDD79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 38 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: BED79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 44 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BFD79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 51 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C0D79C760C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 08: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4E3C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 09: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 4F3C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 09: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 503C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 09: 16 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 513C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 09: 30 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 523C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 18 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 533C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 543C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 31 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 553C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 36 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 563C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 43 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 573C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 48 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 583C53B40C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 10: 52 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B215AAF70C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 11 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B315AAF70C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 11: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: B415AAF70C2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 11: 16 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 137BECD60D2068119457B5F65D657C4A2011-03-30T16: 19: 29 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: A7260295202068119457B5F65D657C4A2011-03-30T18: 32: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1B48461D0A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 31: 52 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1C48461D0A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 32: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1D48461D0A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 32: 13 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 1E48461D0A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 32: 25 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1F48461D0A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 32: 26 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 2048461D0A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 32: 51 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E6D463750A206811958DA8BC30796D4B2011-04-04T16: 33: 08 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FEDFDCAD08206811AB08E6764D73ED852011-04-11T10: 09: 58 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 21CFC1FC1020681193E6FE0F9B0BC7112011-06-21T17: 33: 17 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 6B7B7E8C4720681192B0DB35BD5F68A

-06-22T17: 32: 55 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FA7F1174072068119457CECA23BA8CDA2011-06-23T08: 50: 27 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FB7F1174072068119457CECA23BA8CDA2011-06-23T08: 57: 24 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: FF7F1174072068119457CECA23BA8CDA2011-06-23T09: 35: 38 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 00801174072068119457CECA23BA8CDA2011-06-23T09: 47: 55 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: EE9B154B142068119457CECA23BA8CDA2011-06-23T12: 03: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F88E877A35206811A7BAF6B26B7B44BF2011-07-01T16: 02: 22 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 078011740720681194579C961E1549C12011-07-04T10: 16: 28 + 02: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 01801174072068119457B8D5D64DB9522011-07-05T11: 27: 12 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 03801174072068119457FC67BBC803232011-07-06T07: 52: 55 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 08801174072068119457FC67BBC803232011-07-06T07: 55: 07 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0280117407206811A9618608F05F4EB12011-07-08T08: 04: 45 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0380117407206811A9618608F05F4EB12011-07-08T08: 05: 24 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F97F1174072068119457B7C49C7FF74F2011-10-06T11: 27: 04 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FA7F1174072068119457B7C49C7FF74F2011-10-06T12: 18: 23 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: E34AB7E2472068119457B7C49C7FF74F2011-10-06T17: 45: 10 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 078011740720681195FEF2741327DCAA2011-10-07T10: 06: 25 + 02: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: F77F11740720681192B0B27CF1E9AD1C2011-10-14T10: 12: 24 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: F87F11740720681192B0B27CF1E9AD1C2011-10-14T10: 12: 58 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 05801174072068119109E686969F1D012011-10-17T16: 28: 03 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 08801174072068119109E686969F1D012011-10-17T16: 51: 49 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 32F0715

681195FECBE9F9043F832011-10-18T09: 47: 33 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 8EEAEEAA0F206811945780098DE9E9E82011-10-20T10: 28: 30 + 02: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0480117407206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T12: 32: 47 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0580117407206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T13: 07: 53 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0680117407206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T13: 28: 45 + 01: 00Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0780117407206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T13: 30: 45 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0880117407206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T13: 31: 02 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: BE6C58C41A206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T13: 41: 29 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C16C58C41A206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T13: 45: 32 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: C46C58C41A206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T14: 21: 27 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C66C58C41A206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T14: 40: 52 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C76C58C41A206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T14: 42: 20 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C86C58C41A206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T15: 40: 19 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 83D154302F206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T16: 08: 02 + 01: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 86D154302F206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T16: 35: 18 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 87D154302F206811AB08D094C7E8761C2012-01-10T17: 31: 51 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 01801174072068119457F689721CB5062012-01-11T08: 07: 02 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 02801174072068119457F689721CB5062012-01-11T08: 11: 23 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 843494704B2068119457F689721CB5062012-01-11T17: 03: 20 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 06801174072068119457CF0FD54B6DC12012-01-17T09: 09: 29 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0180117407206811945791D9EA36262F2012-01-18T16: 41: 27 + 01: 00Adobe InDesign 6.0 /

Артикул 72.0072.00 Inchesuuid: 613DFF553D3DE111A1E3F16171712087uuid: 603DFF553D3DE111A1E3F16171712087

ReferenceStream72.0072.00Inchesuuid: 633DFF553D3DE111A1E3F16171712087uuid: 623DFF553D3DE111A1E3F16171712087

Артикул 72.0072.00 Inchesuuid: 8BB77013FD3DE1119276F4F7C87D24BAuuid: 643DFF553D3DE111A1E3F16171712087

2012-01-18T16: 41: 32 + 01: 002012-01-18T16: 41: 34 + 01: 002012-01-18T16: 41: 34 + 01: 00Adobe InDesign CS4 (6.0.6) 11320application / pdfAdobe PDF Library 9.0 Ложь
конечный поток
endobj
24 0 объект
>
endobj
3 0 obj
>
endobj
26 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Thumb 43 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Тип / Страница >>
endobj
27 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties >>> / XObject >>> / Thumb 47 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Type / Page >>
endobj
28 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties >>> / XObject >>> / Thumb 52 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Type / Page >>
endobj
29 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Thumb 55 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Type / Page >>
endobj
30 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Свойства >>> / XObject >>> / Thumb 60 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Тип / Страница >>
endobj
31 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Thumb 62 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Type / Page >>
endobj
32 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Thumb 64 ​​0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Type / Page >>
endobj
33 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Thumb 66 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Type / Page >>
endobj
34 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Thumb 68 0 R / TrimBox [0.0 0.0 566.929 765.354] / Тип / Страница >>
endobj
67 0 объект
> поток
HW [c ~ 7 hTҹLf & C ~ [/ a ‘/ $ Y’8Jut | NhLRT҇Ǖ [? OszWq7! & U

(PDF) Краткий обзор болезни отложения пирофосфата кальция (псевдоподагра)

Распространенность хондрокальциноза коленного сустава (у пациентов с хиенезекальцинозом) 1,8% среди

мужчин, 2,7% среди женщин), чем среди белых субъектов США (6,2% среди мужчин, 7,7% среди

женщин). У китайцев старшего возраста хондрокальциноз запястья был редким

около 0.3% у мужчин и 1,0% у женщин [10].

3.1. Бессимптомный (лантановый) CPDD

Он связан с рентгенологическими данными хондрокальциноза при отсутствии клинических проявлений

и может быть наиболее частой формой

CPDD. Классические рентгенологические данные включают хондрокальциноз

гиалинового хряща и фиброзного хряща колен, фиброзного хряща

треугольной связки запястья, фиброзного хряща

лобкового симфиза и вертлужной впадины бедра.

3.2. Острая псевдоподагра

Характеризуется острым моноартикулярным или олигоартикулярным артритом. Это

касается колена или запястья, и может быть задействован любой сустав, включая

первый плюснефаланговый (MTP) сустав, как это происходит у пациентов с подагрой

. На эту форму CPDD приходится 25% случаев. Уровень глюкозы

обычно в норме. Клинические проявления аналогичны таковым при остром

подагрическом артрите с острым моноартритом с менее интенсивной

болью и отеком.Иногда могут возникать полиартикулярные атаки.

Псевдоподагра может быть спровоцирована медицинским заболеванием, таким как травма,

инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, дисбаланс в сыворотке

уровней кальция, нарушение мозгового кровообращения и после операции. Псевдо

подагра может проявляться как псевдосептический синдром с острым артритом,

лихорадкой и лейкоцитозом со сдвигом влево.

3.3. Псевдоостеоартрит

Поражает пястно-фаланговые суставы, запястья, локти и плечи

, суставы, которые вряд ли будут вовлечены в первичный остеоартрит.Он

поражает колени и включает проксимальные межфаланговые суставы (PIP)

и позвоночник, наблюдаемый у пациентов с первичным остеоартритом. На эту форму

CPDD приходится 50% всех случаев. Примерно половина пациентов

страдает псевдоподагрой.

3.4. Псевдо-ревматоидный артрит

Он обнаруживается примерно у 5% пациентов с ДПД и связан с симметричным воспалением

суставов PIP и MCP.Симптомы

включают утреннюю скованность и припухлость суставов.

3.5. Псевдоневропатические суставы

Нейропатическая артропатия наблюдается менее чем у 5% пациентов

с CPDD и чаще всего поражает колено. Это тяжелая деструктивная артропатия

, но явного основного неврологического расстройства

нет. Наличие хондрокальциноза помогает в постановке диагноза.

4. Физикальное обследование

Результаты физикального обследования варьируются в зависимости от формы CPDD

у пациента, у которого может быть острый артрит или различные формы

хронического артрита.

4.1. Острая псевдоподагра

При физикальном осмотре обнаружен остро воспаленный сустав с припухлостью, выпотом, теплом, болезненностью и болью при движении

похож на острый подагрический артрит и обычно возникает в колене, но может присутствовать

в коленях. запястья, плечи, лодыжки, руки и ноги.

4.2. Псевдоостеоартрит

Результаты физикального обследования аналогичны остеоартриту, иногда

с необычной предрасположенностью к суставам.Если у пациента остеоартрит

с поражением суставов MCP и запястий, то следует учитывать, что CPDD составляет

, связанный с основным метаболическим заболеванием.

4.3. Псевдо-ревматоидный артрит

Результаты физикального обследования аналогичны ревматоидному артриту с синовитом

с симметричным полиартикулярным рисунком, охватывающим запястья

и суставы MCP.

4.4. Синдром Гительмана

Синдром Гительмана связан с гипокалиемическим метаболическим ацидозом

и гипомагниемией.У пациентов может быть почечный канальцевый ацидоз и псевдоподагра в анамнезе

–

. Было показано, что синдром Гительмана

связан с мутацией в семействе 12 переносчиков растворенных веществ,

член 3 (SLC12A3). Причина может быть связана с переносчиком хлорида натрия, чувствительным к тиазиду-

. Он может имитировать несколько других

проявлений CPDD, включая остеоартрит, синдром запястного канала

и теносиновит с кальцификациями вдоль влагалища сухожилия

[11].

4.5. Септический артрит

Септический артрит проявляется как моноартикулярный артрит и может имитировать

острую псевдоподагра. Следовательно, окрашивание жидкости по Граму должно выполняться

. Результаты окрашивания по Граму будут отрицательными, если не будет присутствовать сопутствующая инфекция

. Если клинически предполагается септический артрит

, даже если кристаллы видны на компенсированной поляризованной микроскопии

, его необходимо обследовать и, возможно, лечить.

4.6. Другие различия

Дифференциальный диагноз псевдоостеоартрита включает гемохроматоз

, гиперпаратиреоз, гипотиреоз, болезнь отложения фосфата кальция Basic

, артрит Лайма и травматический артрит

.

5. Рассмотрение диагностического подхода

Primers on Rheumatic Diseases (1997) пересмотрели диагностические критерии для

CPDD и используются с разрешения Фонда артрита.

Критерии следующие [12]:

Критерий I: Демонстрация кристаллов пирофосфата кальция

отложения в ткани или синовиальной жидкости определенными средствами

(Характерные рентгенограммы, дифракционный анализ или химический анализ)

Критерий IIa: Идентификация моноклинных или триклинных кристаллов, демонстрирующих

отсутствие или слабоположительное двойное лучепреломление компенсированным поляризованным светом

микроскопия

Критерий IIb: наличие типичных рентгенографических кальцификаций

Критерий IIIa: Острый артрит коленей или других крупных суставов

колена, бедра, запястья, запястья, локтя,

плеча или сустава MCP, особенно если он сопровождается острым обострением

.Он показывает следующие особенности, которые помогают в

, позволяющем дифференцировать его от остеоартрита:

a) Необычные участки – запястье, сустав MCP, локоть, плечо

b) Рентгенографический вид – Радиокарпальный или пателлофеморальный сустав –

Сужение пространства, если изолированный (надколенник, обернутый вокруг бедренной кости)

c) Образование субхондральной кисты

d) Степень дегенерации – прогрессирующая с субхондральным костным отделом

коллапс и фрагментация с образованием внутрисуставных радиоактивных образований

плотных тел

e) Остеофиты – Непостоянные и непостоянные

е) Кальцинозы сухожилий – Трицепс, ахиллово сухожилие, обтураторы

5.1. Категории

Категории, основанные на критериях, включают следующее:

Определенное заболевание – должен выполняться критерий I или IIa плюс IIb

Вероятное заболевание – должен выполняться критерий IIa или IIb

Возможное заболевание – должен насторожить критерий IIIa или IIIb врачу

возможность основного отложения пирофосфата кальция

5.2. Артроцентез

Артроцентез – самая важная процедура, которую необходимо выполнять пациентам

с острой псевдоподагрой.Полученная жидкость может быть исследована с использованием поляризованной микроскопии с компенсацией

, а посев жидкости может быть проведено

.

5.3. Гистологические данные

Гистологические изменения, связанные с CPDD, соответствуют отложениям кальция

и воспалению из-за фрагментов хряща. Эти изменения

неспецифичны, но отложения кальция внутри

8

http://www.pharmascitech.in Volume 4, Issue1, 2014; Журнал PharmaSciTech

Suva & Patel., Краткий обзор болезни отложения пирофосфата кальция (псевдоподагра)

C-реактивный белок (CRP) распознает кристаллы мочевой кислоты и привлекает протеазы C1 и MASP1

Жидкости человеческого тела

Мы использовали оставшиеся диагностические образцы сыворотки и синовиальной жидкости пациент мужского пола с псевдоподагрой и сыворотка мужчины с реакцией острой фазы (CRP около 100 мкг / мл). Нормальную человеческую сыворотку и плазму получали путем забора венозной крови от 4 здоровых доноров (2 мужчин и 2 женщины) в пробирки для забора крови, покрытые гирудином (Sarstedt, # 04.1959.001) или активатор свертывания (Sarstedt, # 02.1388). Оба были собраны центрифугированием при 3000 g в течение 10 минут менее чем через 30 минут при 4 ° C и заморожены при -80 ° C. Все доноры дали информированное письменное согласие.

Пять дополнительных сывороток одного донора были получены от Innovative Research (# ICERS10ML). Пул сыворотки получали смешиванием сыворотки по меньшей мере 3 отдельных донорских сывороток.

Это исследование было одобрено этическим комитетом Ганноверской медицинской школы (Ref. No. 3395-2016) и проводилось в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 года и более поздних поправках к ней.

Регулировка концентрации CRP в жидкостях организма

Где указано, очищенный человеческий CRP (Merck KGaA, # AG723) или рекомбинантный человеческий CRP (Sino Biological, # 11250-HNAH) добавляли к сыворотке или плазме.

Сыворотка с обедненным CRP была приготовлена ​​путем инкубации 100 мкл сыворотки с 35 мкл PC-агарозы (примерно 20 мкл упакованных шариков) (Thermo Fisher Scientific, # 20307) при мягком перемешивании при 4 ° C в течение ночи. PC-агарозу удаляли центрифугированием при 2000 g в течение 2 минут.

МГУ, ЦПНД, Зимозан и

С.cerevisiae

Четкие протоколы кристаллизации использовали для каждой партии кристаллов MSU: Партия 1-3: 20 мМ мочевую кислоту (Merck KGaA, # U0881) растворяли кипячением в сверхчистой воде, содержащей 20 мМ NaOH. После охлаждения до 60 ° C pH доводили до pH 8 (партия 1), pH 9 (партия 2) или pH 7,5 (партия 3), и растворы стерилизовали фильтрованием. Растворы выдерживали при слабом перемешивании при комнатной температуре до образования кристаллов в течение 24–72 ч. Кристаллы собирали на стерильном фильтре, промывали этанолом р.а. и сушили о / н при 60 ° C. Кристаллы анализировали с помощью ИК-Фурье-спектроскопии и помещали в PBS при концентрации 50 мг / мл и хранили при 4 ° C или -20 ° C. Партии 1 и 2 использовали как в готовом виде, так и обработанные ультразвуком для уменьшения размера кристаллов. Партия 4: 10 мМ мочевую кислоту растворяли кипячением в сверхчистой воде, содержащей 10 мМ NaOH. После охлаждения до 60 ° C добавляли 50 мМ NaCl и доводили pH до 8,5. Кристаллы образовывались без перемешивания при комнатной температуре, собирались и непосредственно обрабатывались PBS. Двулучепреломление всех препаратов анализировали с помощью поляризационной микроскопии.Чтобы исключить контаминацию или искажение наших кристаллов, были использованы две дополнительные коммерческие партии кристаллов MSU от InvivoGen (# tlrl-msu; партии MSU-40-02 (com.), MSU-41-01 (com. Lot 2)).

Triclinic-CPPD был от InvivoGen (t-CPPD com.) (# Tlrl-cppd) или был получен (t-CPPD), как ранее опубликовано, с использованием пирофосфата натрия в качестве предшественника вместо калиевого ³⁸ .

Зимозан (Sigma-Aldrich, # Z4250) ресуспендировали в этаноле один раз в день. при 30 мг / мл и хранится при -20 ° C.Перед экспериментами зимозан дважды промывали HBSS. Высушенные S. cerevisiae были от Dr. Oetker GmbH и регидратировали в RPMI1640 в течение одного часа при комнатной температуре, промывали в PBS, ресуспендировали в PBS, инактивировали нагреванием при 80 ° C в течение 10 минут и хранили при -20 ° C. С.

Количественное определение CRP, альбумина, IgM, комплемента C3, общего белка, IL1β

Концентрации CRP, альбумина (HSA), IgM, C3 и общего белка определяли с помощью клинического анализатора cobas p701 (Roche Diagnostics).Используемые реагенты: CRP (CRPL3; # 05172373 190), альбумин (ALBT2; # 05167043 190; обратите внимание, что этот анализ не реагирует перекрестно с BSA), IgM (IGM-2; # 05220726 190), C3 (C3C-2; № 059

190), общий белок (TP2; № 05171385 190). Человеческий IL1β был количественно определен с использованием Ready-Set-Go ELISA (Thermo Fisher Scientific, № 88-7261-88).

Очистка белков, связывающих MSU, зимозан или PC-агарозу

На протяжении всего исследования только HBSS, содержащий 1,26 мМ Ca ²⁺ , 0,9 мМ Mg ²⁺ и 5.Использовали 5 мМ D-глюкозы (Thermo Fisher Scientific, # 14025050), которая была насыщена уратом натрия для предотвращения растворения кристаллов MSU.

Если не указано иное, 100 мкл жидкости организма инкубировали с 8 мг кристаллов MSU, 5 мг зимозана или PC-агарозой (примерно 20 мкл упакованных шариков) в течение 30 минут при 37 ° C с перемешиванием (1200 об / мин). Частицы промывали 6 раз HBSS, насыщенным уратом натрия, центрифугированием при 2000 xg в течение 1 мин и удалением супернатанта. Связанные белки элюировали либо добавлением 50 мкл буфера для образцов 2x SDS-PAGE (+ DTT) и нагреванием при 70 ° C в течение 10 минут, либо инкубированием с HBSS, содержащим 5 мМ EDTA, в течение 5 минут при 37 ° C.

Анализ связывания CRP и SC5b-9 с использованием проточного цитометра.

100 мкг MSU, кристаллы t-CPPD или частицы грибов инкубировали в сыворотке человека с добавлением очищенного CRP или рекомбинантного CRP в течение 30 мин при 37 ° C. Частицы промывали 5% BSA (Roche, # 10735086001) в HBSS (как указано выше) и связанный CRP выявляли инкубацией с антителом CRP (Merck KGaA, # 235752, 10 мкг / мл) или IgG из кроличьей сыворотки (Merck KGaA , # I5006, 10 мкг / мл) в качестве контроля изотипа при 4 ° C в течение 1 ч, и последующая инкубация с PE ослиным антикроличьим IgG (BioLegend, # 406421, 2 мкг / мл) в течение 30 мин при 4 ° C.SC5b-9 детектировали с использованием кроличьих антител против человеческого SC5b-9 Neo (lgG) (Complement Technology, # A227, 10 мкг / мл). Частицы были промыты и помещены в 400 мкл 5% BSA в HBSS и проанализированы с использованием программного обеспечения FACS Canto II (BD Biosciences) и версии 6.1.3 программного обеспечения BD FACSDiva (https://www.bdbiosciences.com/en-eu). Программное обеспечение Flowing версии 2.5.1 (Perttu Terho, Университет Турку, Финляндия, http://flowingsoftware.btk.fi/) использовалось для визуализации и анализа полученных данных.

Флуоресцентная микроскопия

Около 100 мкг кристаллов MSU или t-CPPD инкубировали в сыворотке человека, содержащей очищенный CRP или рекомбинантный CRP, и окрашивали антителом CRP или изотипическим контролем, как описано для анализа проточной цитометрии.C3 окрашивали с использованием 10 мкг / мл антитела C3 / C3b / iC3b / C3d (BioLegend, клон 1H8 / C3b, № 846302). Для микроскопической оценки антикроличий IgG-AF488 (Cell Signaling Technology, # 4412 S, 4 мкг / мл), антикроличий IgG-AF568 (H + L) (Thermo Fisher Scientific, # A11036, 4 мкг / мл) или антимышиный IgG-AF488 (BioLegend, # 405319, 4 мкг / мл) использовали в качестве вторичных антител. После последней стадии промывки частицы помещали в 100 мкл 5% BSA в HBSS (как указано выше). Изображения получали с 60-кратным увеличением и иммерсионным маслом, образцы помещали под покровные стекла на предметные стекла.Для конфокальной лазерной сканирующей микроскопии кристаллы помещали в Immunoselect Antifading Mounting Medium (Dianova, # SCR-038447), все другие образцы помещали в 5% BSA в HBSS (как указано выше).

Изображения были получены с помощью инвертированного микроскопа Olympus IX81 и программного обеспечения Cell ^R (версия 3.2; https://www.olympus-lifescience.com/en/software/) или Zeiss 980 Airyscan 2 в сочетании с Zeiss ZEN Системное программное обеспечение (синее издание версии 3.0; www.zeiss.com/microscopy/int/products/microscope-software/zen.html). Была отрегулирована яркость, в изображение в градациях серого был вставлен псевдоцвет, а масштабная линейка была добавлена ​​с помощью ImageJ (версия 1.52d; https: //imagej.nih.gov/ij/).

SDS-PAGE и LC-MS

SDS-PAGE выполняли либо с 4-20% готовых гелей в трициновом буфере (Merck KGaA, # PCG2008) (Рис. 1), либо в буферной системе на основе Tris с использованием предварительно отлитых гелей из Thermo Fisher Scientific (# XP04205BOX) или SERVA Electrophoresis (# 43289.01) в соответствии с рекомендациями производителя. Обратите внимание, что белки демонстрируют несколько измененную миграцию в буферной системе трицина (рис.1), особенно выраженный при более медленной миграции C1qB (при 35 кДа).

Гели окрашивали кумасси с использованием раствора для окрашивания белков PageBlue (Fermentas, # R0571). Изображения гелей, окрашенных кумасси, были получены на iPhone 6 s или iPhone XR (Apple), а контрастность регулировалась с помощью ImageJ (версия 1.52d).

Идентификация отдельных белковых полос была выполнена Proteome Factory AG (www.proteomfactory.de).

Для глобальной идентификации и количественной оценки MSU-связывающих белков в присутствии или в отсутствие CRP, элюированные белки восстанавливали DTT, алкилировали акриламидом и разделяли на SDS-PAGE (4–20%, Sigma-Aldrich).Целые дорожки были разрезаны на 3 отдельных среза, белки в них были расщеплены трипсином в геле и полученные пептиды были проанализированы с помощью системы ЖХ-МС, состоящей из масс-спектрометра Orbitrap Velos, соединенного с системой нанопотока Ultimate 3000 RSLC (Thermo Fisher Scientific) .

Необработанные данные были проанализированы с помощью поисковой системы Andromeda, реализованной в программном обеспечении MaxQuant (версия 1.5.3.30; www.maxquant.org) ^39,40 . Белки были идентифицированы на основе коэффициента ложного обнаружения (FDR) менее 0.01 на уровне белков и пептидов.

Вестерн-блоттинг

Белки разделяли с помощью SDS-PAGE и переносили на нитроцеллюлозные мембраны (GE Healthcare, # 10600003). Мембраны блокировали в TBST + 5% BSA, инкубировали с первичным антителом в TBST + 5% BSA o / n при 4 ° C. После инкубации с вторичными антителами, связанными с HRP (Cell Signaling Technology, # 7074, # 7076 S), блоты подвергали реакции ECL. Изображения были получены с помощью ChemoStar (INTAS Science Imaging Instruments GmbH), а контраст был скорректирован с помощью ImageJ (версия 1.52d). Полоса с самым сильным сигналом была установлена ​​на максимум (черная). Количественную оценку сигналов вестерн-блоттинга проводили с помощью ImageJ (версия 1.52.d). Первичные антитела и разведения были: C1qA (# 11602-1-AP; 1: 2000), C1qB (# 16919-1-AP; 1: 2000), C1qC (# 66268-1-Ig; 1: 4000), C1R ( # 17346-1-AP; 1: 2000), C1S (# 14554-1-AP; 1: 4000), C3 / C3b / C3 (# 21337-1-AP; 1: 1000), CFP (# 17192-1 -AP; 1: 1000), CRP (# 66250-1-Ig; 1: 10000), F2 (# 24295-1-AP; 1: 5000), F7 (# 23058-1-AP; 1: 1000), FGG (# 15841-1-AP; 1: 2000), MBL2 (# 24207-1-AP; 1: 2000), SAP (# 20773-1-AP; 1: 2000) (все от Proteintech).

APOB (# sc-393636; 1: 200) и MASP-1/3 (# sc-166815; 1: 200) были от Santa Cruz Biotechnology.

Статистический анализ

Если иное не указано в подписях к рисункам, был проведен парный двусторонний t-тест для сравнения двух групп, в которых были спарены либо результаты одной донорской сыворотки, либо результаты одного кристалла MSU. Весь анализ был выполнен с использованием GrapPad Prism версии 5 (программное обеспечение GraphPad; www.